JP4960254B2 - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)に対するアンタゴニストとして作用するベンズイソチアゾール−1,1−ジオキシドおよびこれらの使用 - Google Patents
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Description
R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
Lは結合もしくはC1−6アルキルであり;
Aはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり;ここで、各々のAはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルSH、−アルキルS(アルキル)、−アルキルS(O)アルキル、−アルキルS(O)2アルキル、−アルキルS(O)2NH2、−アルキルS(O)2N(H)アルキル、−アルキルS(O)2N(アルキル)2、−アルキルNH2、−アルキルN(H)アルキル、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルC(O)OH、−アルキルC(O)O(アルキル)、−アルキルC(O)アルキル、−アルキルC(O)NH2、−アルキルC(O)N(H)アルキルおよび−アルキルC(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Gはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり;ここで、各々のGはアルキル、シアノ、ハロゲン、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、Rc、ハロアルキル、シアノアルキル、−アルキルORa、−アルキルOC(O)Ra、−アルキルOC(O)NRaRb、−アルキルSRa、−アルキルS(O)Ra、−アルキルS(O)2Ra、−アルキルS(O)2NRaRb、−アルキルNRaRb、−アルキルC(O)ORa、−アルキルC(O)Ra、−アルキルC(O)NRaRbおよび−アルキル−Rcからなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Raは、各々の出現時に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキルおよび−C(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Rbは、各々の出現時に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分の各々は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アリール)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキルおよび−C(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;並びに
Rcは、各々の出現時に、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される環であり;ここで、各々のRcはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2;ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルSH、−アルキルS(アルキル)、−アルキルS(O)アルキル、−アルキルS(O)2アルキル、−アルキルS(O)2NH2、−アルキルS(O)2N(H)アルキル、−アルキルS(O)2N(アルキル)2、−アルキルNH2、−アルキルN(H)アルキル、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルC(O)OH、−アルキルC(O)O(アルキル)、−アルキルC(O)アルキル、−アルキルC(O)NH2、−アルキルC(O)N(H)アルキルおよび−アルキルC(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換される。]
の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、このプロドラッグの塩を指向する。
本発明は上述の式(I)を有する化合物に関する。
本明細書および添付の請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明の化合物および方法は、これによって本発明の化合物を調製することができる方法を説明する下記合成スキームと関連して、より良好に理解されるであろう。出発物質は商業的資源から入手することができ、もしくは当分野における通常の技術を有する者に公知の十分に確立された文献法によって調製することができる。
以下の実施例は単に説明のためのものであり、添付の請求の範囲のみによって定義される本発明の範囲およびこれらの等価物に対する限定とみなされるものではないことは理解される。開示される実施形態に対する様々な変更および変種は当業者に明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合および/もしくは使用方法に関連するものを限定なしに含む、このような変更および変種は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成されることができる。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例1A)
3−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン
0.5M Na2CO3(25mL)およびアセトニトリル(25mL)中の2,3−ジクロロピリジン(0.9663g、6.5mmol)、p−トリルボロン酸(0.8569g、6.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3618g、0.31mmol)の溶液をN2でフラッシュして密封し、85℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で容積を半分減少させた。この濃縮物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出して乾燥させ(MgSO4)、濃縮して黄色−緑色油とした。この残渣を、ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン(7:2:1))で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を黄色−オレンジ油として得た。MS(ESI+)m/z 203(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.38(s、3H)、7.30(d、J8.2、2H)、7.42(d、J8.2、1H)、7.59(d、J8.2、2H)、8.03(d、J8.1、1H)、8.62(d、J6.1、1H);C12H10ClN・0.1H2Oについて算出された分析値:C70.15、H5.00、N6.82。実測値:C70.06、H4.67、N6.67。
6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−オール 1,1−ジオキシド
クロロスルホン酸(3.0mL、45.1mmol)を滴下により20分にわたり、実施例1Aの生成物(2.3g、11.3mmol)に約0℃で添加した。次に、この反応混合物を115℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷/氷水で処理した。生じる黒色油性残渣をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、単離された有機抽出物を濃縮した。この残渣を30mLのエーテル:NH4OH水溶液(1:1)に入れ気体放出が止むまで攪拌し、H2O(40mL)で希釈して酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機画分を食塩水(1×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濾過し、濃縮して白色固体、2.08gとした。この白色固体を1M NaOH(25mL)に懸濁させ、80℃に加熱した。過マンガン酸カリウム(3.55g、22.5mmol)を少量ずつ40分にわたって添加した。この反応混合物をさらに20分間攪拌した後、イソプロパノール(25mL)でクエンチさせ、セライト栓を通して濾過した。この溶液を濃HCl(10mL)で処理し、1.24gの標題の化合物を白色固体として得た(收率37%)。MS(ESI+)m/z 294(M+H)+;(ESI−)m/z 292(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ7.57(dd、J4.7、8.1、1H)、8.09(d、J8.5、1H)、8.17(m、2H)、8.37(s、1H)、8.71(dd、J1.4、4.4、1H);C12H7ClN2O3Sについて算出された分析値:C48.91、H2.39、N9.51。実測値:C48.87、H2.28、N 9.25。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
POCl3(4.0mL、42.9mmol)中の実施例1Bの生成物(0.1507g、0.51mmol)の懸濁液を90℃で90分間攪拌して室温に冷却し、過剰のPOCl3を真空下で除去した。生じた残渣をテトラヒドロフラン(3mL)中の4−tert−ブチルアニリン(0.1027g、0.69mmol)で処理した後、テトラヒドロフラン(2mL)中のトリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(5mL)でクエンチさせ、ジクロロメタン(5mL)で希釈した。単離された水相をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、濾過して濃縮した。この残渣を、酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+;(ESI−)m/z 424(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.32(s、9H)、7.55(m、3H)、7.79(m、2H)、8.16(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、8.22(d、J=8.1Hz、1H)、8.30(s、1H)、8.60(d、J=8.1Hz、1H)、8.71(dd、J=4.7、1.4Hz、1H)、10.94(s、1H)。
6−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物(0.1521g、0.52mmol)を4−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン(0.1417g、0.63mmol)と反応させることによって調製した。MS(ESI+)m/z 454(M−47)+;(ESI−)m/z 500(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.58(dd、J=8.3、4.6Hz、1H)、8.18(m、1H)、8.28(m、3H)、8.39(m、3H)、8.65(d、J=8.1Hz、1H)、8.72(dd、J=4.6、1.5Hz、1H)、11.42(s、1H)。
1−(4−{[6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,1−ジオキシド−1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル]アミノ}フェニル)エタノン
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物(0.1574g、0.53mmol)および4’−アミノアセトフェノン(0.0876g、0.65mmol)を反応させることによって調製した。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+;(ESI−)m/z 410(M−H)−;1H NMR(300MHz、CD3OD)δ2.63(s、3H)、7.51(dd、J=8.1、4.7Hz、1H)、8.07(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.11(s、4H)、8.19(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)、8.30(dd、1H)、8.45(d、J=8.1Hz、1H)、8.65(dd、J=4.7、1.4Hz、1H)。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物(0.1507g、0.51mmol)を4−tert−ブチルベンジルアミン(0.1070g、0.66mmol)と反応させることによって調製した。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+;(ESI−)m/z 438(M−H)−;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.33(s、9H)、4.79(d、J=5.4Hz、2H)、6.14(t、J=5.3Hz、1H)、7.32(dd、J=8.0、4.6Hz、1H)、7.37(m、2H)、7.44(m、2H)、7.57(d、J=8.1Hz、1H)、7.85(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.03(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.34(d、J=1.0Hz、1H)、8.62(dd、J=4.4、1.4Hz、1H)。
N−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物(0.1523g、0.52mmol)および2−(4−tert−ブチルフェニル)エチルアミン(0.1210g、0.68mmol)を反応させることによって調製した。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+;(ESI−)m/z 452(M−H)−;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.33(s、9H)、3.04(t、J=7.0Hz、2H)、3.92(q、J=6.6Hz、2H)、6.15(s、1H)、7.19(m、2H)、7.33(dd、J=8.1、4.7Hz、1H)、7.38(m、2H)、7.51(d、J=7.8Hz、1H)、7.86(dd、J=8.1、1.0Hz、1H)、8.03(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.33(d、J=1.4Hz、1H)、8.62(dd、J=4.6、0.8Hz、1H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)フェニル]−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例6A)
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
0℃の1,2−ジクロロエタン(500mL)中のトロパン(19.5g、0.156mol)の溶液に、1−クロロエチルクロロホルメート(19.5mL、0.179mol)を5分にわたって添加した。この混合物を還流下で4時間加熱し、周囲温度に冷却して濃縮し、シリカを通して濾過した(50%ジエチルエーテル/ヘキサンで溶出)。次に、この残渣をメタノール(150mL)中で45分間還流し、濃縮して標題の化合物の塩酸塩を明黄色固体として得た(19.2g、0.130mol、83%):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ9.47(brs、2H)、4.03(m、2H)、2.18−2.33(m、4H)、1.81−1.89(m、2H)、1.55−1.77(m、4H)。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)アニリン
ジメチルスルホキシド(7mL)中の4−フルオロ−ニトロベンゼン(0.72mL、6.8mmol)、実施例6Aの生成物(1.01g、6.82mmol)、およびK2CO3(1.87g、13.5g)の混合物を110℃で3時間加熱した。この混合物をジエチルエーテル(60mL)で希釈し、水(40mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、ヘキサンと共に粉砕して1.27gの黄色固体を得た。この固体、HCO2NH4(1.45g、23.0mmol)、および10%Pd/C(触媒量)のメタノール(20mL)中の混合物を周囲温度で一晩攪拌し、濾過して濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。単離した有機層を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して標題の化合物を暗色固体として得た(0.665g、3.29mmol、48%):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.66(s、4H)、4.07(brs、2H)、3.14(brs、2H)、1.74−2.09(m、7H)、1.44(m、1H)、1.22(m、2H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)フェニル]−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用い、4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例6Bの生成物を用いて調製した。MS(ESI+)m/z 479(M+H)+;(ESI−) m/z 477(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.29(s、2H)、1.42(s、1H)、1.83(s、5H)、1.99(s、2H)、4.24(s、2H)、6.88(d、J=8.5Hz、1H)、7.56(dd、J=7.8、4.1Hz、1H)、7.69(d、J=8.5Hz、2H)、8.17(m、2H)、8.26(s、1H)、8.56(d、J=8.5Hz、1H)、8.71(d、J=3.4Hz、1H)、10.80(s、1H)。
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例7A)
2−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン
標題の化合物を、実施例1Aの生成物の調製について記述される手順を用い、2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。
6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−オール 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Bの生成物の調製について記述される手順を用い、実施例1Aの生成物の代わりに実施例7Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 329(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ7.77(m、1H)、7.94(d、J7.8、1H)、8.05(d、J7.8、1H)、8.17(s、1H)、8.40(dd、J1.3、7.8、1H)、8.97(d、J4.7、1H)。
N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−クロロ−3−フルオロアニリンを用いて調製した。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+、(ESI−)m/z 453(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ7.77(m、3H)、8.01(m、2H)、8.18(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.55(d、J7.8、1H)、8.99(d、J4.1、1H)、11.17(s、1H)。
N−[4−(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例8A)
4−(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)アニリン
濃硝酸(0.35mL)を無水酢酸(2mL)中の(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピル)−ベンゼン(1.00g、4.97mmol)に0℃で添加した。この混合物を30分間攪拌して室温に暖め、4時間攪拌して1N NaOHおよび酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製してニトロフェニル生成物を透明油として得た(0.583g、2.37mmol)。単離された油およびSnCl2(4.71g、25mmol)のメタノール(30mL)および水(0.5mL)中の混合物を3時間還流して周囲温度に冷却し、濃縮して飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルで希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過し、分離した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濾過して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して標題の化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.11(d、2H)、6.75(d、2H)、1.88(d、1H)、1.63(s、3H)、1.53(d、1H)。
N−[4−(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例8Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 526(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.67(s、3H)、1.82(d、J8.1、1H)、2.22(d、J7.8、1H)、7.51(d、J8.8、2H)、7.78(m、1H)、7.87(d、J8.5、2H)、8.02(d、J8.2、1H)、8.15(s、1H)、8.42(d、J8.2、1H)、8.59(d、J8.5、1H)、8.99(d、J4.8、1H)、10.99(s、1H)。
2−[4−({1,1−ジオキシド−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル
(実施例9A)
2−(4−アミノフェニル)−2−メチルプロパンニトリル
(4−ニトロフェニル)−アセトニトリル(4.33g、27mmol)、NaOH(3.24g、81mmol)、ヨードメタン(5.5mL、88mmol)、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.56g、1.5mmol)の混合物を水(35mL)およびジクロロメタン(35mL)中で24時間、約25℃で攪拌し、ジクロロメタンで抽出して乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、Celite(登録商標)を通して濾過し、濃縮し、ジクロロメタンと共にCeliteを通して再濾過して濃縮した。この生成物を酢酸エチルに溶解し、SnCl2(20g、106mmol)で処理した。この混合物を70℃で一晩攪拌し、濃縮して酢酸エチルおよび1N NaOH水溶液に分配した。有機層を単離し、食塩で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題の化合物を得た(3.69g)。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.24(d、2H)、6.68(d、2H)、1.68(s、6H)。
2−[4−({1,1−ジオキシド−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパンニトリル
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例9Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 471(M+H)+(90%)、m/z 488(M+NH4)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ1.73(s、6H)、7.67(d、J8.8、2H)、7.78(dd、J5.1、7.8、1H)、7.93(d、J8.5、2H)、8.02(d、J8.5、1H)、8.15(s、1H)、8.42(dd、J1.3、8.1、1H)、8.60(d、J8.1、1H)、8.99(d、J3.8、1H)、11.06(s、1H)。
N−(4−クロロフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 438(M+H)+(32%)、m/z 252(M−185)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ7.58(d、J8.9、2H)、7.78(dd、J4.7、7.1、1H)、7.92(d、J9.1、2H)、8.01(d、J7.8、1H)、8.15(s、1H)、8.41(dd、J1.7、8.2、1H)、8.57(d、J9.5、1H)、8.98(d、J4.0、1H)、11.05(s、1H)。
N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−トリフルオロメチルアニリンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 472(M+H)+(40%)、m/z 489(M+NH4)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ7.78(dd、J5.1、8.1、1H)、7.90(d、J8.5、2H)、8.04(d、J7.5、1H)、8.13(d、J8.2、2H)、8.18(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.62(d、J8.8、1H)、8.99(d、J4.1、1H)、11.20(s、1H)。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用い、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 460(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.32(s、9H)、7.53(d、J6.8、2H)、7.78(m、3H)、8.01(d、J8.2、1H)、8.13(s、1H)、8.42(d、J8.2、1H)、8.59(d、J8.1、1H)、8.99(d、J4.8、1H)、10.95(s、1H)。
N−(4−アゼパン−1−イルフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例13A)
4−アゼパン−1−イルアニリン
標題の化合物を、実施例6Aおよび6Bに記載される手順を用い、トロパンの代わりにヘキサメチレンイミンを用いて調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.65(d、2H)、6.57(d、2H)、3.38(t、4H)、1.71−1.80(m、4H)、1.50−1.55(m、4H)。
N−(4−アゼパン−1−イルフェニル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例13Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 501(M+H)+(30%)、m/z 310(M−190)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ1.48(m、4H)、1.75(bs、4H)、3.49(t、J6.1、4H)、6.79(d、J9.5、2H)、7.65(d、J9.2、2H)、7.77(dd、J5.1、7.8、1H)、7.97(d、J8.8、1H)、8.08(s、1H)、8.41(d、J8.1、1H)、8.54(d、J8.2、1H)、8.98(d、J4.7、1H)、10.78(s、1H)。
6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルアミンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 473(M+H)+(4%)、m/z 252(M−220)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ7.79(dd、J4.7、8.1、1H)、8.08(t、J8.5、2H)、8.21(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.59(d、J8.2、1H)、8.66(dd、J2.0、8.5、1H)、8.99(d、J4.0、1H)、9.16(d、J2.4、1H)、11.44(s、1H)。
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンゾイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イルアミンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 484(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ7.56(d、J8.8、1H)、7.65(dd、J2.3、8.8、1H)、7.78(dd、J4.7、8.1、1H)、7.94(d、J2.3、1H)、8.03(d、J8.2、1H)、8.16(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.55(d、J8.2、1H)、8.99(d、J4.8、1H)、11.14(s、1H)。
N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−メタンスルホニル−アニリンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 482(M+H)+(7%)、m/z 252(M−229)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ3.25(s、3H)、7.79(dd、J4.7、8.1、1H)、8.06(m、3H)、8.17(m、3H)、8.42(d、J8.2、1H)、8.63(d、J8.2、1H)、8.99(d、J4.8、1H)、11.25(s、1H)。
N−[4−(アゼパン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例17A)
4−(アゼパン−1−イルスルホニル)アニリン
ジクロロメタン(22mL)中の塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(1.78g、8.0mmol)、ピリジン(0.78mL、9.6mmol)、およびヘキサメチレンイミン(0.796g、8.02mmol)の混合物を0℃で5時間攪拌して1N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕して1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アゼパンを褐色固体として得た。この固体をメタノール(20mL)および酢酸エチル(4mL)中のHCO2NH4(1.91g、30.3mmol)および10%Pd/C(触媒量)の混合物に添加して約25℃で一晩攪拌し、濾過して濃縮し、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.35(d、2H)、7.97(d、2H)、3.31(t、4H)、1.70−1.79(m、4H)、1.56−1.63(m、4H)。
N−[4−(アゼパン−1−イルスルホニル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例17Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 565(M+H)+(6%)、m/z 252(M−312)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ1.52(m、4H)、1.65(bs、4H)、3.24(t、J5.7、4H)、7.78(dd、J4.8、7.5、1H)、7.93(d、J8.9、2H)、8.04(d、J8.2、1H)、8.13(d、J8.8、2H)、8.18(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.62(d、J7.8、1H)、8.99(d、J4.0、1H)、11.20(s、1H)。
1−[4−({1,1−ジオキシド−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル}アミノ)フェニル]エタノン
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4’−アミノアセトフェノンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 446(M+H)+(50%)、m/z 252(M−193)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ2.61(s、3H)、7.78(dd、J5.1、8.2、1H)、8.06(m、5H)、8.18(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.63(d、J8.2、1H)、8.99(d、J4.7、1H)、11.16(s、1H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例19A)
4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロ−フェニルアミン
標題の化合物を、実施例6Bの生成物の調製について記述される手順を用い、4−フルオロニトロベンゼンの代わりに3,4,5−トリフルオロニトロベンゼンを用いて調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.17(d、2H)、3.90(brs、2H)、3.50(brs、2H)、1.36−2.03(m、10H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物(0.1320g、0.403mmol)を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例19Aの生成物(0.2306g、0.968mmol)を用いて調製した。MS(ESI+)m/z 549(M+H)+、m/z 547(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ1.53(m、3H)、1.92(m、7H)、4.16(bs、2H)、7.54(d、J12.9、2H)、7.72(dd、J5.1、7.8、1H)、7.94(d、J8.1、1H)、8.06(s、1H)、8.35(d、J8.2、2H)、8.91(d、J4.8、1H)。
6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cの手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物(0.1476g、0.450mmol)を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン(0.2571g、1.14mmol)を用いて調製した。MS(ESI+)m/z 536(M+H)+、m/z 534(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ7.73(dd、J4.7、8.1、1H)、7.99(d、J8.2、1H)、8.12(s、1H)、8.19(d、J9.2、2H)、8.38(m、3H)、8.46(d、J7.8、1H)、8.92(d、J4.4、1H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロフェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例21A)
4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロ−フェニルアミン
標題の化合物を、実施例6Bの生成物の調製について記述される手順を用い、4−フルオロニトロベンゼンの代わりに3,4−ジフルオロニトロベンゼンを用いて調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ6.69(m、1H)、6.40(m、2H)、4.00(brs、2H)、3.42(brs、2H)、1.86−2.03(m、4H)、1.65−1.77(m、3H)、1.32−1.57(m、3H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−3−フルオロフェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例21Aの生成物を用いて調製した。MS(DCI+)m/z 531(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.42(m、3H)、1.79(m、5H)、1.98(m、2H)、4.23(bs、2H)、7.09(t、J9.5、1H)、7.53(dd,J2.1、8.5、1H)、7.74(m、2H)、8.00(d、J7.8、1H)、8.12(s、1H)、8.41(d、J7.8、1H)、8.54(d、J8.1、1H)、8.98(d、J4.7、1H)、10.92(s、1H)。
N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−トリフルオロメトキシアニリンを用いて調製した。MS(DCI+)m/z 488(M+H)+(50%)、m/z 309(M−177)+(100%);1H NMR(DMSO−d6)δ7.53(d、J8.5、2H)、7.78(dd、J5.1、7.2、1H)、8.01(m、3H)、8.15(s、1H)、8.42(d、J8.1、1H)、8.57(d、J7.1、1H)、8.99(d、J4.7、1H)、11.11(s、1H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルスルホニル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例23A)
4−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル)−フェニルアミン
ジクロロメタン(22mL)中の塩化4−ニトロベンゼンスルホニル(1.78g、8.0mmol)、ピリジン(0.78mL、9.6mmol)、および8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.796g、8.02mmol)の混合物を0℃で5時間攪拌して1N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕して1−(4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンを褐色固体として得た。この固体をメタノール(20mL)および酢酸エチル(4mL)中のHCO2NH4(1.91g、30.3mmol)および10%Pd/C(触媒量)の混合物に添加して約25℃で一晩攪拌し、濾過して濃縮し、水で希釈してジクロロメタンで抽出した。単離した有機層を乾燥(Na2SO4)させて濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.74(d、2H)、7.02(d、2H)、4.17(brs、2H)、1.42−1.86(m、10H)。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルスルホニル)フェニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに実施例23Aの生成物を用いて調製した。MS(ESI+)m/z 253(M−323)+(100%) m/z 577(M+H)+(20%);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.29(m、2H)、1.50(m、6H)、1.67(m、2H)、4.17(s、2H)、7.78(dd、J=7.6、4.6Hz、2H)、8.01(m、2H)、8.12(m、2H)、8.18(s、1H)、8.41(d、J=8.1Hz、1H)、8.62(d、J=8.1Hz、1H)、8.99(d、J=4.7Hz、1H)、11.20(s、1H)。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−ピリミジン−2−イル−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
(実施例24A)
6−ピリミジン−2−イル−1,2−ベンズイソチアゾール−3−オール 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Aおよび1Bに記載される手順を用い、2,3−ジクロロピリジンの代わりに2−クロロピリミジンを用いて調製した。MS(APCI+)m/z 262(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm 7.60(t、J=4.7Hz、1H)、8.07(d、J=7.8Hz、1H)、8.79(s、1H)、8.82(dd、J=8.0、1.5Hz、1H)、9.02(d、J=4.7Hz、2H)。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−ピリミジン−2−イル−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用い、実施例1Bの生成物の代わりに実施例24Aの生成物を用いて調製した。MS(ESI+)m/z 393(M+H)+、m/z 391(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.32(s、9H)、7.53(d、J=8.8Hz、2H)、7.61(t、J=4.9Hz、1H)、7.80(d、J=8.5Hz、2H)、8.66(d、J=8.5Hz、1H)、8.80(s、1H)、8.90(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、9.04(d、J=5.1Hz、2H)、11.00(s、1H)。
6−ピリミジン−2−イル−N−{(4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例24Aの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに4−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルアミンを用いて調製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.63(t、J=4.9Hz、1H)、8.29(m、2H)、8.39(m、2H)、8.70(d、J=8.1Hz、1H)、8.86(s、1H)、8.95(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、9.05(d、J=5.1Hz、2H)、11.46(s、1H)。
6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド
標題の化合物を、実施例1Cに記載される手順を用いて、実施例1Bの生成物の代わりに実施例7Bの生成物を用い、および4−tert−ブチルアニリンの代わりに2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.92(d、1H)、8.72(d、1H)、8.67(s、1H)、8.45(brs、1H)、8.15−8.19(m、2H)、8.11(dd、1H)、7.95(d、1H)、7.89(d、1H)、7.57(dd、1H)。MS(m/z)473.1。
インビトロデータ−阻害効力の決定
(a)インビトロデータ−阻害効力の決定
ダルベッコ変性イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLグルコースを含む)およびウシ胎児血清はHyclone Laboratories,Inc.(Logan、Utah)から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)(1mg/mLグルコースおよび3.6mg/lピルビン酸Naを含む)(フェノールレッド非含有)、L−グルタミン、ハイグロマイシンB、およびLipofectamine(商標)はLife Technologies(Grand Island、NY)から入手した。G418硫酸塩はCalbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego、CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)はSigma−Aldrich,Co.(St.Louis、MO)から入手した。fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)はMolecular Probes(Eugene、OR)から購入した。
体重20−25gの成体オス129Jマウス(Jackson laboratories、Bar Harbor、ME)に対して実験を行った。マウスを、22℃に維持され、12時間交替の明暗サイクルがあり、食料および水が随意に摂取可能である飼育施設内に保持した。すべての実験は明サイクル中に行った。動物を各々10匹のマウスの別個の群に無作為に分けた。各々の動物は1回の実験のみに用い、実験の完了後直ちに犠牲にした。すべての動物の取り扱いおよび実験手順はIACUC委員会による認可を受けた。
Claims (10)
- 式(I)を有する化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩。
R1、R2およびR3は水素、ハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され;
LはC 1−6アルキルであり;
Aはシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される環であり;ここで、各々のAはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルSH、−アルキルS(アルキル)、−アルキルS(O)アルキル、−アルキルS(O)2アルキル、−アルキルS(O)2NH2、−アルキルS(O)2N(H)アルキル、−アルキルS(O)2N(アルキル)2、−アルキルNH2、−アルキルN(H)アルキル、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルC(O)OH、−アルキルC(O)O(アルキル)、−アルキルC(O)アルキル、−アルキルC(O)NH2、−アルキルC(O)N(H)アルキル、および−アルキルC(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Gはアリールであり;シアノ、ハロゲン、−ORa、−OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb、−SRa、−S(O)Ra、−S(O)2Ra、−S(O)2NRaRb、−NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、−C(O)NRaRb、Rc、シアノアルキル、−アルキルORa、−アルキルOC(O)Ra、−アルキルOC(O)NRaRb、−アルキルSRa、−アルキルS(O)Ra、−アルキルS(O)2Ra、−アルキルS(O)2NRaRb、−アルキルNRaRb、−アルキルC(O)ORa、−アルキルC(O)Ra、−アルキルC(O)NRaRbおよび−アルキル−Rcからなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Raは、各々の出現時に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキルおよび−C(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;
Rbは、各々の出現時に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分およびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分の各々は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アリール)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキルおよび−C(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換され;並びに
Rcは、各々の出現時に、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される環であり;ここで、各々のRcはアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−SH、−S(アルキル)、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2NH2、−S(O)2N(H)アルキル、−S(O)2N(アルキル)2、−NH2、−N(H)アルキル、−N(アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O(アルキル)、−C(O)アルキル、−C(O)NH2、−C(O)N(H)アルキル、−C(O)N(アルキル)2;ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、−アルキルSH、−アルキルS(アルキル)、−アルキルS(O)アルキル、−アルキルS(O)2アルキル、−アルキルS(O)2NH2、−アルキルS(O)2N(H)アルキル、−アルキルS(O)2N(アルキル)2、−アルキルNH2、−アルキルN(H)アルキル、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルC(O)OH、−アルキルC(O)O(アルキル)、−アルキルC(O)アルキル、−アルキルC(O)NH2、−アルキルC(O)N(H)アルキルおよび−アルキルC(O)N(アルキル)2からなる群より選択される0、1、2、3、4もしくは5つの置換基で独立して置換される。) - Aがヘテロアリールである、請求項1の化合物。
- Aがピリジルである、請求項2の化合物。
- N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシドである化合物。
- 6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド;および
6−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−N−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド、
からなる群より選択される化合物。 - Gがフェニルである、請求項3の化合物。
- N−(4−tert−ブチルベンジル)−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド;および
N−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−6−(3−クロロピリジン−2−イル)−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド、
からなる群より選択される化合物。 - Aがピリミジニルである、請求項2の化合物。
- N−(4−tert−ブチルフェニル)−6−ピリミジン−2−イル−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド;および
6−ピリミジン−2−イル−N−{4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}−1,2−ベンズイソチアゾール−3−アミン 1,1−ジオキシド、
からなる群より選択される化合物。 - 治療上有効な量の、請求項1において定義される式(I)の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
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