CN113264900B - 一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途。涉及药物化学领域；本发明所述的苯并异噻唑和苯并噻吩是首类HIF‑2激动剂；相比申请人前期发现的化合物M1001，具有更好的HIF‑2激动活性，对HIF‑2下游的EPO、VGEF、Glut1、NDRG1等mRNA和蛋白的表达具有显著的增强活性，因此可以用于制备治疗和/或预防HIF‑2表达异常引起的慢性肾病/慢性肾贫血、血脂异常以及高胆固醇的药物；具有良好的产业化前景。

Description

一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途；更具体地，涉及一种苯并异噻唑和苯并噻吩或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物、其制备方法及医学用途。
背景技术
肾脏是人体的重要器官，除了具有泌尿系统的基本功能外，还能够分泌促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)促进红细胞生成，是EPO生成的主要场所；慢性肾病(Chronickidney disease,CKD)在全球范围内的发病率超过10％，已成为全球性公共健康问题；肾性贫血是CKD的主要并发症之一，主要由于肾损伤后EPO产出不足所致；目前，肾性贫血的主要治疗方式为注射重组人EPO(recombinant human EPO，rhEPO)及其相关产品，即促红细胞生成药物(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)；ESAs能够增加肾性贫血病人的血红蛋白水平，降低病人输血需求，极大的改善病人的生活质量；然而，临床研究表明对CKD病人注射rhEPO能够导致较高的心血管疾病风险以及死亡率，且rhEPO价格较高，其应用具有局限性；因此，寻找口服易吸收、价格低廉且副作用低的ESAs具有重要意义。
治疗肾性贫血的另一种策略是通过脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domainproteins，PHD)的小分子抑制剂抑制缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor，HIF)2α的泛素化途径从而促进EPO的表达；研究发现，CKD病人中HIF的活性可能受到氧化应激及尿毒症等因素的抑制，从而导致肾性贫血；临床数据显示、Roxadustat、Vadadustat及Daprodustat等PHD抑制剂均能够有效增加病人血液中血红蛋白的水平；目前，Roxadustat已作为I类新药获批上市；由于PHD抑制剂大多为α-酮戊二酸(2-oxoglutarate，2-OG)的结构类似物，很可能影响体内其它依赖于2-OG的酶的活性；因此这类化合物其临床药理机制还需要进一步的完善。
M1001和M1002是首次报道的HIF-2α激动剂(Wu DL et al.Nat.Chem.Biol.2019,15,367)，可直接作用于HIF-2α靶点，激活HIF-2通路，正向调节下游基因EPO的蛋白表达水平；但是M1001和M1002仅在较高的化合物浓度下才能激活HIF-2通路；因此，开发具有更好活性、更理想的HIF-2α激动剂具有重要临床价值和意义。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供了一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途。
技术方案：本发明所述的一种苯并异噻唑和苯并噻吩，其特征在于，所述苯并异噻唑和苯并噻吩的化学结构式如式I所示：
Figure BDA0003103260840000021
/>
其中，所述Y选自S，S和O构成的亚砜，或S和O构成的砜；
所述R1和R2选自H，卤素，氰基，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，苯基，苯基-C1-C4烷基，苯基-C1-C4烷氧基、苯氧基，-CORa1，-CO2Ra2，SORa1，SO2NRa1Ra2，-CONRa1Ra2，NRa1Ra2，5至6元杂芳基，5至6元杂环烷基；其中，Ra1和Ra2各自独立选自H、C1-C4烷基、苯基、Ra1和Ra2与桥接的氮原子形成杂环烷基；
所述R3和R4选自H，氧，C1-C8烷基，单取代的C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C3-C8环烷基，C1-C4烷基单取代的C3-C8环烷基，含有1-2个杂原子的C3-C8的饱和环烷基，单取代的芳香基及单取代的5至6元杂环芳香基；
所述X1选自N或C；所述X2选自N、C或O。
进一步的，所述的苯并异噻唑和苯并噻吩选自：
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(环丙基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
5-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)间苯二甲酸二甲酯
3-((3,5-双(甲基磺酰基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1二氧化物
3-((4-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((2-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,4-二氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-氰基-5-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯
3-((2,4-二氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
1-(3-(((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苯基)乙-1-酮
3-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苄腈
5-((1,1-二氧苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)间苯二甲酸
3-((1,1-二氧苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苄腈
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氟苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-溴-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-溴-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-溴苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-溴苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氰基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-氰基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-氰基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-氰基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-甲氧基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-甲氧基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲氧基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-甲氧基-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[b]噻吩
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[b]噻吩1-氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-甲基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-苯基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(环丙基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(苯基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物。
进一步的，一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：
(2.1)、苯并异噻唑的制备方法如下式所示：
Figure BDA0003103260840000031
其具体合成步骤如下：
Figure BDA0003103260840000032
第一步：称取化合物于密闭的反应容器内，用氮气置换出空气，重复操作三次；在-20℃下加入10倍当量的氯磺酸，反应4h后将反应物缓慢滴入冰水中淬灭，并用乙酸乙酯萃取水层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到反应中间产物I-1；将反应中间产物I-1溶于四氢呋喃中，加入氨水，在室温(20-25℃)下反应4h；反应结束后用水稀释，乙酸乙酯萃取萃取水层；用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩并进行柱层析纯化，最后得到化合物Ⅱ；
Figure BDA0003103260840000041
第二步：称取化合物Ⅱ于反应容器中，用乙腈溶解；依次加入8倍当量的高碘酸和催化量的三氧化铬，在84℃下回流反应1h；反应结束后向反应体系中加入异丙醇淬灭反应；反应逐渐液冷却至室温(20-25℃)，滤除不溶物，并用丙酮洗涤沉淀；在真空下浓缩滤液，加入2N硫酸溶液，并用乙酸乙酯萃取；最终将国柱层析纯化得到化合物Ⅲ；
Figure BDA0003103260840000042
第三步：称取化合物Ⅲ于两口瓶中，用氮气中置换出空气，重复操作三次；之后加入三氯氧磷，在100℃下反应4-16h，反应结束后在真空下浓缩得到中间产物Ⅲ-1；直接将中间产物Ⅲ-1溶于无水四氢呋喃中，加入5倍当量的三乙胺和化合物B，在室温(20-25℃)下过夜反应；反应结束后，在真空下浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用0.5N盐酸溶液洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤；在真空下浓缩，柱层析分离后得到目标化合物Ⅳ，即苯并异噻唑；
(2.2)、以苯并噻吩1,1-二氧化物为母核结构的衍生物合成方法：
Figure BDA0003103260840000043
第一步：称取化合物Ⅴ于反应容器中，加入DCM使其溶解，于0℃时加入mCPBA，室温(20-25℃)搅拌3h后，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析，得到中间体Ⅵ；
第二步：在氮气保护下将中间体Ⅵ、化合物B、叔丁醇钠、Ruphos和Pd2(dba)3溶于无水甲苯中，在100℃的温度下反应13h；反应完毕后，冷却至室温(20-25℃)，反应液倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化，得到目标化合物Ⅶ，即苯并噻吩1,1-二氧化物；
(2.3)、以苯并噻吩1-氧化物为母核结构的衍生物合成方法：
Figure BDA0003103260840000051
第一步：称取化合物Ⅷ于反应容器中，加入乙酸使其溶解，加入H2O2，在45℃下搅拌4h后，反应结束后，冷却至室温(20-25℃)加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化，得到中间体Ⅸ；
第二步：在氮气保护下将A-2、化合物B、叔丁醇钠、Ruphos和Pd2(dba)3溶于无水甲苯中，在100℃反应13h；反应完毕后，冷却至室温(20-25℃)，反应液倒入水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析纯化，得到目标化合物Ⅹ，即苯并噻吩1-氧化物。
进一步的，本发明的目的在于提供一种药物组合物，包括所述的苯并异噻唑和苯并噻吩或它们在药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物；所述异构体选自对映异构体、非对映异构体、几何异构体或立体异构体中的一种或者几种；
Figure BDA0003103260840000052
/>
Figure BDA0003103260840000061
/>
Figure BDA0003103260840000071
/>
Figure BDA0003103260840000081
/>
Figure BDA0003103260840000091
进一步的，一种药物组合物，包括所述的一种苯并异噻唑和苯并噻吩、其制备方法或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物在制备药物中的用途。
进一步的，一种药物组合物的用途，所述药物选自缺氧诱导因子HIF-2激动剂。
进一步的，一种苯并异噻唑和苯并噻吩、其制备方法或其药学上可接受的盐、异构体、前药、多晶型物或溶剂化物；或者一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防与HIF-2表达异常引起的相关疾病的药物中的用途。
进一步的，本发明的另一目的在于提供所述苯并异噻唑和苯并噻吩或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备缺氧诱导因子HIF-2激动剂中的用途；本发明的化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物对缺氧诱导因子HIF-2下游的EPO、VGEF、Glut1、NDRG1等mRNA和蛋白的表达具有显著的增强活性，因此可以用于制备治疗和/或预防HIF-2表达异常引起的慢性肾病/慢性肾贫血、血脂异常以及高胆固醇的药物。
进一步的，本发明的另一目的在于提供所述苯并异噻唑和苯并噻吩或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备用于治疗肾衰竭、高血压、冠心病的药物中的用途。
本发明的有益效果是：本发明所述的苯并异噻唑和苯并噻吩相比前期发现的化合物M1001，具有更好的HIF-2激动活性，对HIF-2下游的EPO、VGEF、Glut1、NDRG1等mRNA和蛋白的表达具有显著的增强活性，具有良好的产业化前景。
附图说明
图1是本发明的操作流程图；
图2是本发明中786-O细胞系中化合物对HIF-2α下游基因VEGFA转录的影响对比图；
图3是本发明中786-O细胞系中化合物对HIF-2α下游基因NDRG1转录的影响对比图；
图4是本发明中Hep3B细胞系中化合物对HIF-2α下游基因EPO转录的影响对比图；
图5是本发明中化合物对HIF-2α下游基因NDRG1转录的影响对比图；
图6是本发明中化合物对EPO表达的影响对比图。
具体实施方式
本发明中，术语“盐”应当被理解为由本发明使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物可以为离子形式或带电荷或被偶联到反离子(阳离子或阴离子)或在溶液中。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”通常指当以适当的方式用于治疗时(特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时)在生理学上可耐受的任何盐。
本发明中术语“前药”以其最广泛的意义使用，并且包括在体内可以转化为本发明的化合物的那些衍生物；术语“溶剂化物”通常指任何形式的根据本发明的活性化合物通过非共价键与另一分子(通常为极性溶剂)相结合，所获得的物质，具体可以是包括但不限于水化物和醇化物，例如甲醇化物。
本发明中，所述“烷基”通常指饱和脂肪族基团，它们可以是直链或支链。例如，C1-4烷基通常指包括1个、2个、3个、4个碳原子的烷基基团，所述烷基基团具体可以是包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基等。
本发明中，“卤代烷基”通常指卤代的饱和脂肪族基团，它们可以是直链或支链的、并且可选地被独立地选自氟、氯、溴或碘单取代或多取代。
本发明中，所述组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体，其通常指用于治疗剂给药的载体，它们本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。
本发明所提供的药物组合物中，所述化合物可以是单一有效成分，也可以与其他活性组分进行组合，构成联合制剂。所述其他活性组分可以是其他各种可以用于慢性肾病、肾贫血、血脂异常和高胆固醇症状的药物。组合物中活性组分的含量通常为安全有效量，所述安全有效量对于本领域技术人员来说应该是可以调整的。
本发明所提供的化合物可以适应于任何形式的给药方式，可以是口服或胃肠外给药，例如，可以是经肺、经鼻、经直肠和/或静脉注射，更具体可以是真皮内、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下含服、经鼻、经皮、阴道、口服或胃肠外给药。
实施例1
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的(I-1)的制备：
Figure BDA0003103260840000111
1a的合成：醋酸钯(11mg,0.05mmol)和DPPE溶于甲苯(39mg,0.1mmol)中，于110℃搅拌十分钟，将碘苯(204mg,1mmol)和3,5-二三氟甲基苯胺(229mg,1mmol)溶于甲苯(5mL)的混合溶液加入，最后加入甲醇钠(59.4mg,1.1mmol)，反应24h；反应完毕后，冷却到室温，减压浓缩，柱层析(PE:EtOAc＝120:1)得到油状固体，产率70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,2H),7.49(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7.21-7.01(m,3H).
Figure BDA0003103260840000112
I-1的合成：参考方法1，以糖精和1a为原料，得到黄色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.50-8.43(m,1H),8.31(s,2H),8.02(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.49(s,1H),7.41-7.36(m,3H),7.11-6.89(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):159.38,142.36,141.90,141.31,134.35(q,J＝34.6Hz),131.15,130.38×2,129.69×2,127.00×2,126.02,125.00,123.69,122.76(q,J＝214.2Hz)×2,121.99,121.84,120.17×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C21H13F6N2O2S 471.0602；found 471.0612.
实施例2
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(环丙基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-5)制备：
Figure BDA0003103260840000113
2a的合成：2b(200mg,1.2mmol)和3,5-二三氟甲基苯胺(229mg,1mmol)溶于甲醇(4mL)后加入醋酸(5mL)，于80℃搅拌2.5h，室温加入氰基硼氢化钠(126mg,2mmol)，于80℃搅拌3h；反应完毕后，冷却到室温，使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，然后乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝120:1)得到黄色油状固体，产率为55％。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.25(s,1H),7.05(s,2H),2.25(m,1H),0.90-0.80(m,2H),0.69-0.60(m,2H).
Figure BDA0003103260840000121
I-2的合成：参考方法1，以2a和糖精为原料，得到黄色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.02(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(s,2H),7.67-7.43(m,3H),4.12(m,1H),1.43-1.30(m,2H),1.21-0.96(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):161.38,144.96,144.31,135.25(q,J＝35.7Hz),133.95,132.38×2,129.08,127.90,124.69,123.76(q,J＝234.0Hz)×2,122.84,121.17×2,32.82,7.90×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H13F6N2O2S 422.0524；found 422.0529.
实施例3
5-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)间苯二甲酸二甲酯(I-3)的制备：
Figure BDA0003103260840000122
I-3的合成：参考方法1，以3a和糖精为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.16(s,1H),8.82(s,2H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(m,2H),3.95(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.49×2,157.52,140.89,139.50,134.41,134.01,131.44×2,128.59,126.56,126.35×2,124.18,122.08,53.22×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H15N2O6S 375.0651；found 375.0644.
实施例4
3-((3,5-双(甲基磺酰基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1二氧化物(I-4)的制备：
Figure BDA0003103260840000123
I-4的合成：参考方法1，以4a和糖精为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.43(s,1H),8.81(s,2H),8.49(d,J＝8Hz,1H),8.33(s,1H),8.16(d,J＝8Hz,1H),7.97(m,2H),3.41(s,6H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ(ppm):157.83,143.29×2,140.82,134.69,134.22,124.52×2,124.22,122.58,122.27,43.85×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H15N2O6S3 415.0092；found 415.0083.
实施例5
3-((4-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-5)的制备：
Figure BDA0003103260840000131
I-19的合成：参考方法1，以5a和糖精为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.93(s,1H),8.46(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.84-7.90(m,4H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ(ppm):159.89(d,J＝243.2Hz),157.30,141.22,134.24×2,133.82,128.61,124.64(d,J＝8.3Hz)×2,124.01,121.96,116.35,116.17.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H10FN2O2S 277.0447；found277.0442.
实施例6
3-((3-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-6)的制备：
Figure BDA0003103260840000132
I-6的合成：参考方法1，以6a和糖精为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.10-8.11(m,1H),7.89-7.96(m,2H),7.79-7.82(m,1H),7.68-7.71(m,1H),7.52-7.57(q,1H),7.11-7.15(m,1H).13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):162.40(d,J＝242.7Hz),157.40,140.97,139.61(d,J＝10.8Hz),134.37,133.92,131.27(d,J＝9.4Hz),128.52,124.14,122.07,118.31(d,J＝2.9Hz),112.72(d,J＝21.0Hz),109.38(d,J＝26.5Hz).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC13H10FN2O2S 277.0447；found 277.0442.
实施例7
3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物的(I-7)制备：
Figure BDA0003103260840000133
I-7的合成：参考方法1，以7a和糖精为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.08(s,1H),8.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.92-7.98(m,2H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.57,140.98,138.85,134.42,133.97,130.89,130.09(q,J＝31.9Hz),128.48,126.07,124.38(q,J＝272Hz),124.14,122.38(d,J＝4.0Hz),122.09,118.61(d,J＝4.3Hz).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H10F3N2O2S327.0415；found 327.0408.
实施例8
3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-8)的制备：
Figure BDA0003103260840000141
I-8的合成：参考方法1，以8a和糖精为原料，得到黄色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.01(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.12(d,J＝8Hz,3H),7.96-7.88(m,4H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ(ppm):157.60,141.62,140.97,134.43,133.95,128.52,126.78,126.75,125.72,125.69,125.70(q,J＝24Hz),124.28,122.53×2,122.10×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H10F3N2O2S 327.0415；found 327.0400.
实施例9
3-((2-氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-9)的制备：
Figure BDA0003103260840000142
I-9的合成：参考方法1，以9a和糖精为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s,1H),8.38-8.39(q,1H),8.05-8.07(m,1H),7.90-7.93(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.36-7.32(m,1H).13C NMR(126MHz，DMSO-d6)δ(ppm):159.41,156.43(d,J＝249.1Hz),142.15,134.48,133.99,129.71(d,J＝7.9Hz),128.45,127.86,125.31(d,J＝3.6Hz),124.64(d,J＝12.4Hz),123.95,122.00,116.82(d,J＝19.3Hz).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H10FN2O2S 277.0447；found 277.0442.
实施例10
3-((3,4-二氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-10)的制备：
Figure BDA0003103260840000151
I-10的合成：参考方法1，以10a和糖精为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.44(d,J＝7.5Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.94-7.91(m,3H),7.94-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.45,150.33(d,J＝13.4Hz),148.31(dd,J＝20.2,12.9Hz),146.28(d,J＝12.6Hz),141.03,134.91(dd,J＝8.8,3.1Hz),134.38,133.91,128.42,124.05,122.06,119.25,118.32(d,J＝18.1Hz).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H9F2N2O2S 295.0353；found295.0339.
实施例11
3-氰基-5-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(I-11)的制备：
Figure BDA0003103260840000152
I-11的合成：参考方法1，以11a和糖精为原料，得到黄色固体，产率35％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.24(s,1H),8.74(s,1H),8.62(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.72,157.74,140.80,139.54,134.58,134.10,132.17,129.38,128.86,128.23,126.75,124.18,122.19,113.10,53.38.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H12N23O4S 342.0533；found 342.0549.
实施例12
3-((2,4-二氟苯基)氨基)苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-12)的制备：
Figure BDA0003103260840000153
I-12的合成：参考方法1，以12a和糖精为原料，得到白色固体，产率20％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.03(s,1H),8.40-8.35(m,1H),8.08(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),7.97-7.88(m,2H),7.72(td,J＝8.9,6.0Hz,1H),7.52(ddd,J＝10.7,9.0,2.9Hz,1H),7.30-7.21(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.45,150.33(d,J＝13.4Hz),148.31(dd,J＝20.2,12.9Hz),146.28(d,J＝12.6Hz),141.03,134.91(dd,J＝8.8,3.1Hz),134.38,133.91,128.42,124.05,122.06,119.72–119.07(m),118.63–111.15(m).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H9F2N2O2S 295.0353；found 295.0339.
实施例13
1-(4-(((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苯基)乙-1-酮(I-13)的制备：
Figure BDA0003103260840000161
I-13的合成：参考方法1，以13a和糖精为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.21(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.98–7.87(m,3H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):197.89,157.44,141.10,138.46,137.93,134.32,133.90,130.07,128.59,126.78,126.18,124.12,122.02,121.41,27.29.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H13N2O3S 301.0647；found 301.0633.
实施例14
4-((1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)苄腈(I-14)的制备：
Figure BDA0003103260840000162
I-14的合成：参考方法1，以14a和糖精为原料，得到灰白色固体，产率50％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.11(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(m,2H),7.94(m,2H),7.80-7.68(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.68,141.01,138.85,134.47,133.98,131.01,129.52,128.37,127.10,125.36,124.17,122.11,118.81,112.30.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H10N3O2S 284.0479；found 284.0494.
实施例15
5-((1,1-二氧苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)间苯二甲酸(I-15)的制备：
Figure BDA0003103260840000163
I-15的合成：I-3(583mg,1.56mmol)溶于MeOH/THF(20ml,2:1)，加入2M NaOH(7mL)，于80℃搅拌24h。反应完毕后，冷却到室温，旋蒸除去有机溶剂，调解pH＝4，将析出沉淀过滤，用水洗涤沉淀后烘干，得到白色固体，产率80％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.54(s,2H),11.16(s,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,2H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.00–7.88(m,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.65,157.47,140.85,138.90,134.42,134.02,132.55×2,128.50,126.94,126.50×2,124.22,122.08.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H11N2O6S 347.0338；found 347.0331.
实施例16
3-((1,1-二氧苯并[d]异噻唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)苄腈(I-16)的制备：
Figure BDA0003103260840000171
I-16的合成：参考方法1，以16a和糖精为原料，得到白色固体，产率30％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.43(s,1H),8.63(s,2H),8.55(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(dt,J＝20.3,7.4Hz,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.98,140.84,140.15,134.65,134.13,131.44-131.15(m),129.01,128.31,125.92,124.48(d,J＝7.5Hz),123.06(d,J＝4.1Hz),122.28,122.21,117.66,113.78.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H9F3N3O2S 352.0356；found 352.0368.
实施例17
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氟苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-17)的制备：
Figure BDA0003103260840000172
17a的合成：将3-氟甲苯(0.118mL,1mmol)和氯磺酸(0.66mL,10mmol)加入到反应瓶中，于-20℃搅拌1h，升温至室温后搅拌2h；反应结束后，缓慢加入到25g冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，无需进一步纯化，直接用于下一步。向反应瓶中加入四氢呋喃(5mL)后加入氨水(1mL)，于室温下反应4h。反应完毕后，加水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗涤，干燥，在真空下浓缩得到白色固体，产率75％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6))δ(ppm):8.04(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.16(dd,J＝9.6,2.5Hz,2H),7.09(td,J＝8.5,2.7Hz,1H),2.71(s,3H).
Figure BDA0003103260840000181
17b的合成：将17a(0.25mmol)、高碘酸(456mg,2mmol)、三氧化铬(1.24mg,0.0125mmol)加入到乙腈(2.5mL)中，回流1h后，加异丙醇(0.25mL)，回流十分钟，然后冷却到室温后，过滤掉溶液中的沉淀，将滤液减压浓缩，然后加2N H2SO4至沉淀析出，得到白色固体，产率81％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.08(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.79-7.70(m,2H).
Figure BDA0003103260840000182
I-17的合成：称取化合物17b(201mg,1.0mmol)于两口瓶中，用N2置换出容器内的空气，加入5ml的三氯氧磷在100℃反应8h。反应结束后在真空下除去三氯氧磷，得到淡黄色固体。不用进一步纯化，溶于5ml的无水四氢呋喃中，之后依次加入3,5-二氟苯胺(155mg，1.2mmol)和416μl三乙胺，在室温下反应过夜。直接过滤得到白色固体，产率55％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.39(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,2H),8.39(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(td,J＝8.5,2.3Hz,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):166.14,164.13,156.54,156.52,139.96×2,136.98,131.46(q,J＝33.0Hz)×2,123.75,121.87×2,119.00,112.04,111.83.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor C15H8F7N2O2S 413.0195；found 413.0189.
实施例18
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-18)的制备：
Figure BDA0003103260840000183
18a的合成：同17a的合成方法，以3-氯甲苯为原料，得到白色固体，产率75％。1HNMR(500MHz,MeOD-d6))δ(ppm):8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),2.33(s,3H).
Figure BDA0003103260840000191
18b的合成：同17b的合成方法，以18a为原料，得到白色固体，产率78％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.19(s,1H),7.89-7.80(m,2H).
Figure BDA0003103260840000192
I-18的合成：参考I-17的合成，以18b和3,5-二氟甲苯为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.19(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.29(s,2H),7.27(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.98,139.00×2,133.01,132.99,132.11(q,J＝43Hz)×2,130.97,129.80,127.22,125.01×2,122.47,113.09,115.90.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H8ClF6N2O2S 428.9899；found428.9892.
实施例19
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-19)的制备：
Figure BDA0003103260840000193
19a的合成：同17a的合成方法，以间二甲苯为原料，得到白色固体，产率70％。1HNMR(500MHz,MeOD-d6))δ(ppm):7.70(d,J＝6.5Hz,1H),7.54(s,2H),7.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.24(dd,J＝1.2,6.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.33(s,3H).
Figure BDA0003103260840000194
19b的合成：同17b的合成方法，以19a为原料，得到白色固体，产率58％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.09(s,1H),7.93(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H).
Figure BDA0003103260840000201
I-19的合成：参考I-17的合成，以19b和3,5-二氟甲苯为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝6.7Hz,1H),7.62(d,J＝6.7Hz,1H),2.42(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.98,145.00,143.51,132.99,132.91,132.17×2,131.40,130.82,128.30,127.34,124.41×2,123.67×2,113.09,21.90.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10F6N2O2S 409.0367；found409.0401.实施例20
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-甲基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-20)的制备：
Figure BDA0003103260840000202
20a的合成：同17a的合成方法，以对二甲苯为原料，得到白色固体，产率70％。1HNMR(500MHz,MeOD-d6))δ(ppm):7.65(s,1H),7.52(s,2H),7.32～7.38(m,2H),2.64(s,3H),2.33(s,3H).
Figure BDA0003103260840000203
20b的合成：同17b的合成方法，以20a为原料，得到白色固体，产率58％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(d,J＝6.4Hz,1H),2.36(s,3H).
Figure BDA0003103260840000204
I-20的合成：参考I-17的合成，以20b和3,5-二氟甲苯为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s,1H),8.11(d,J＝7.0Hz),8.03(s,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),2.36(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.89,145.07,140.51,135.89,134.11,132.14×2,127.90,127.81,127.00,124.44×2,123.77×2,113.09,21.90.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10F6N2O2S 409.0367；found 409.0401.
实施例21
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-溴苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-21)的制备：
Figure BDA0003103260840000211
21a的合成：同17a的合成方法，以3-溴甲苯为原料，得到白色固体，产率70％。1HNMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.07(t,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),2.60(d,J＝2.8Hz,3H).
Figure BDA0003103260840000212
21b的合成：同17b的合成方法，以21a为原料，得到白色固体，产率81％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.72(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),8.70(d,J＝1.7,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H).
Figure BDA0003103260840000213
I-21的合成：参考I-17的合成，以21b和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s,1H),8.32(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.29(s,1H),7.27(s,2H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.92,145.2,138.11,136.72,132.35(q,J＝33Hz)×2,130.65,129.25,129.37,125.52,124.44(q,J＝272.9Hz)×2,123.12,113.57×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H8BrF6N2O2S 472.9394；found472.9395.
实施例22
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-溴-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-22)的制备：
Figure BDA0003103260840000214
I-22的合成：参考I-17的合成，以21b和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.09(s,1H),8.72(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝1.7,8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(m,2H),7.23(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.80,161.82,156.35,140.31,139.85,137.03,130.68,127.27×2,123.88,105.30×2,101.51,.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H7BrF2N2O2S 372.9394；found372.9395.
实施例23
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-溴苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-23)的制备：
Figure BDA0003103260840000221
23a的合成：同17a的合成方法，以4-溴甲苯为原料，得到白色固体，产率80％。1HNMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.60(dd,J＝7.9,2.3Hz 1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),2.65(s,3H).
Figure BDA0003103260840000222
23b的合成：同17b的合成方法，以23a为原料，得到白色固体，产率76％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.84(d,J＝1.7Hz,1H),8.63(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3 1H).
Figure BDA0003103260840000223
I-23的合成：参考I-17的合成，以23b和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.36(s,1H),8.56(s,2H),8.54(d,J＝1.7Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),8.04(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.92,145.02,138.11,132.09×2,130.60,129.95,129.37,125.52,124.45×2,123.74×2,113.17.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H8BrF6N2O2S472.9394；found 472.9395.
实施例24
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-溴-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-24)的制备：
Figure BDA0003103260840000231
I-24的合成：参考I-17的合成，以23b和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.07(s,1H),8.47(d,J＝1.8Hz,1H),8.34(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.15(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.72,161.78,156.89,142.61,140.32,137.01,128.58,127.66,125.61×2,105.40×2,101.41,.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H7BrF2N2O2S 372.9394；found372.9395.
实施例25
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-25)的制备：
Figure BDA0003103260840000232
25b的合成：称取化合物21b(804mg,3.06mmol)于两口瓶中，依次加入Pd(PPh3)4(353mg,0.3mmol)和氰化锌(718mg,6.13mmol)，并用氮气置换出瓶内的空气，加入无水30mlDMF，在130℃下反应10h。反应结束后，滤除不溶物。滤液用2N的硫酸溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，在真空下减压浓缩，过硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1～1:1),产物为白色固体，产率为62％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.38(s,1H),8.63(m,1H),7.45(m,1H).
Figure BDA0003103260840000233
I-25的合成：参考I-17的合成，以25b和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率55％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.07(s,1H),8.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,2H),7.27(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):157.92,145.08,140.29,134.61,132.1×2,131.61,130.38,129.16,124.41×2,123.68×2,118.60,117.71,113.10.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC16H7F6N3O2S 420.3014；found 420.0197.
实施例26
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-氰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-26)的制备：
Figure BDA0003103260840000241
I-26的合成：参考I-17的合成，以25b和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率55％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s,1H),8.91(s,1H),8.38～8.43(m,2H),7.61(m,2H),7.22(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.80,161.85,156.12,144.03,140.16,138.37,129.40,128.60,123.35,117.72,116.35,105.40×2,101.41.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H7F2N3O2S 320.2858；found 320.0261.
实施例27
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)-6-氰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-27)的制备：
Figure BDA0003103260840000242
/>
27b的合成：参考25b的合成过程，产物为白色固体，产率为62％。1H NMR(500MHz,MeOD-d6)δ(ppm):8.79(d,J＝1.4Hz,1H),8.34(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H).
Figure BDA0003103260840000243
I-27的合成：参考I-17的合成，以27b和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率55％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),8.84(d,J＝1.4Hz 1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(s,2H),8.49(dd,J＝1.4,8.0Hz 1H),8.05(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):156.71,141.20,139.85,138.60,131.88,131.36×2,126.30,125.25,124.60,122.43×2,119.35,117.57,116.83.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H7F6N3O2S420.0197；found 420.0261.
实施例28
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-氰基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-28)的制备：
Figure BDA0003103260840000251
I-28的合成：参考I-17的合成，以25b和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率55％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.81(m,1H),8.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.46(m,1H),7.66(m,2H),7.20(m,1H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.73,161.78,156.38,141.28,140.26,138.39,132.00,126.17,125.50,117.59,116.67,105.61×2,101.68.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H7F2N3O2S 320.0227；found 320.0261.
实施例29
3-((3,5-二三氟甲基苯基)氨基)-5-甲氧基基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-29)的制备:
Figure BDA0003103260840000252
29a的合成：将21b(684mg,2.61mmol)溶于10ml的DMF中，依次加入530μl的PMB-Cl和碳酸钾(1.1g,7.83mmol)，在70℃下反应6h。反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用大量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。硅胶柱层析纯化(PE:EA＝8:1～6:1)，产物为白色固体，产率为68％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.42(m,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),4.42(s,2H),3.81(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000253
29b的合成：将29a(215mg,0.56mmol)、B2pin2(214mg,0.84mmol)、PdCl2(dppf)(41mg,0.056mmol)和乙酸钾(165mg,1.68mmol)加入两口瓶中，用氮气置换出容器内的空气，加入5ml的无水DMSO，在80℃下反应7h。反应结束后用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用大量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1～4:1)，产物为白色固体，产率为62％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(m,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),4.45(s,2H),3.81(s,3H),1.24(s,12H)。
Figure BDA0003103260840000261
29c的合成：将29b(132mg,0.307mmol)溶于3ml的THF中，在0℃下依次加入30％H2O2(283μl)和1N氢氧化钠水溶液(310μl)，反应1h。反应结束后用0.5N的稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5N的稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。硅胶柱层析纯化(PE:EA＝4:1)，产物为白色固体，产率为72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(m,1H),7.31(m,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),4.47(s,2H),3.81(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000262
29d的合成：将29c(293mg,0.92mmol)溶于6ml的THF中，依次加入CH3I(229μl)和碳酸钾(506mg,3.67mmol)，在70℃反应3h。反应结束直接在真空下除去溶剂。硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1)，产物为白色固体，产率为92％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(m,1H),7.27(m,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),4.44(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000263
29e的合成：将29d(261mg,0.78mmol)溶于8ml的乙腈/水(3：1)中，在0℃加入CAN(1.28g,2.35mmol),逐渐由0℃升至室温反应5h。反应结束后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。硅胶柱层析纯化(PE:EA＝6:1)，产物为白色固体，产率为70％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(m,1H),7.48(m,1H),3.81(s,3H).
Figure BDA0003103260840000264
I-29的合成：参考I-17的合成，以29e和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.08(s,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(m,1H),7.45(m,1H),7.31(s,2H),7.27(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.38,157.85,145.02,136.90,132.12×2,128.09,124.41×2,123.65×2,123.19,119.40,113.11,112.43,55.89.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10F6N2O3S425.0316；found 425.0350.
实施例30
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-5-甲氧基基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-30)的制备：
Figure BDA0003103260840000271
I-30的合成：参考I-17的合成，以29e和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率40％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.02(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.42(m,1H),6.66(m,2H),6.14(m,1H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):165.73,158.55×2,157.92,147.61,131.91,129.39,128.21,116.70,111.19,106.78×2,94.71,55.81.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H10F2N2O3S 325.0380；found 325.0414.
实施例31
3-((3,5-二三氟甲基苯基)氨基)-6-甲氧基基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-29)的制备：
Figure BDA0003103260840000272
31a的合成：参考29a的合成方法，产物为白色固体，产率为65％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),4.86(s,2H),3.81(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000273
/>
31b的合成：参考29b的合成方法，产物为白色固体，产率为62％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.86(s,2H),3.80(s,3H),1.39(s,12H)。
Figure BDA0003103260840000281
31c的合成：参考29b的合成方法，产物为白色固体，产率为72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(bar，1H)4.84(s,2H),3.81(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000282
31d的合成：参考29b的合成方法，产物为白色固体，产率为92％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(s,2H),3.97(s,3H),3.81(s,3H)。
Figure BDA0003103260840000283
31e的合成：参考29b的合成方法，产物为白色固体，产率为70％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.42(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.5,8.6Hz,1H),4.54(s,3H).
Figure BDA0003103260840000284
I-31的合成：参考I-17的合成，以31e和3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到白色固体，产率42％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.18(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(m,1H),7.45(m,1H),7.29(s,2H),7.27(s,1H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.43,157.85,145.03,136.90,132.17×2,128.09,124.31×2,123.75×2,123.39,119.40,113.05,112.41,55.87.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10F6N2O3S425.0316；found 425.0350.
实施例32
3-((3,5-二氟苯基)氨基)-6-甲氧基基苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物(I-32)的制备：
Figure BDA0003103260840000291
I-32的合成：参考I-17的合成，以31e和3,5-二氟苯胺为原料，得到白色固体，产率42％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.12(s,1H),8.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(m,1H),7.34(m,1H),6.66(m,2H),6.14(m,1H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.43,158.55×2,157.92,147.56,136.91,128.19,123.21,119.40,112.19,106.78×2,94.71,55.81.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H10F2N2O3S 325.0380；found 325.0414.
实施例33
3-(((3,5-双(三氟甲基)苯基)亚氨基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩(I-33)的制备：
Figure BDA0003103260840000292
I-33的合成：3,5-二三氟甲基苯胺(229mg,1.2mmol)、33a(0.13mL,1mmol)、叔丁醇钠(134.5mg,1.2mmol)、Ruphos(37.3mg,0.08mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)加入无水甲苯(2mL)中，于氮气保护和100℃环境下搅拌13h。反应完毕后，冷却到室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝80:1)，得到黄色固体，产率62％。1H NMR(500MHz,CHCl3)δ(ppm):7.94–7.87(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.49–7.37(m,2H),7.33(s,1H),7.28(s,2H),7.25(s,1H).
实施例34
3-(((3,5-双(三氟甲基)苯基)亚氨基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1-氧化物(I-34)的制备：
Figure BDA0003103260840000293
34b的合成：I-33(361mg,1mmol)溶于DCM(6.6mL)中加入DMAP(0.25mmol)和三乙胺(2.5mmol)，搅拌十分钟后加入(Boc)2O(4.3mmol)，室温搅拌3.5h，然后加入1N HCl搅拌五分钟后加入饱和碳酸氢钠溶液中和，DCM萃取三次，有机相使用饱和食盐水洗涤，无硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体，产率100％。1H NMR(500MHz,CHCl3)δ(ppm):7.93-7.88(m,1H),7.79(s,2H),7.63(s,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.39(s,1H),1.43(s,9H).
Figure BDA0003103260840000301
/>
34c的合成：34b(23mg,0.05mmol)溶于醋酸(0.62mL)后加入双氧水(0.28mL)，于45℃搅拌4.5h。反应结束后，冷却到室温，减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝8:1)得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,CHCl3)δ(ppm):7.97(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,3H),7.52(m,2H),7.15(dd,J＝7.4,1.3Hz,1H),6.90(s,1H),1.47(s,9H).
Figure BDA0003103260840000302
I-34的合成：34c(477mg,1mmol)溶于干燥THF(10mL)后加入TBAF(1.3g,5mmol。氮气保护，回流4h。反应结束后，冷却到室温，用乙酸乙酯和水萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，无硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝2:1)得到白色固体，产率45％。1H NMR(500MHz,CHCl3)δ(ppm):8.18(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.39(s,2H),4.26(dd,J＝17.3,1.0Hz,1H),3.68(dd,J＝17.2,1.0Hz,1H).13C NMR(126MHz,CHCl3)δ(ppm):157.39,145.00,132.16,130.22×2,128.65,127.93,127.27,127.56,123.73,124.44(q,J＝272.9Hz)×2,121.91×2,113.12,85.80.
实施例35
3-(((3,5-双(三氟甲基)苯基)亚氨基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-35)的制备：
Figure BDA0003103260840000303
35a的合成：将33a(426mg,2mmol)溶于DCM(14mL)中，于0℃时加入mCPBA(1.38g,8mmol)，室温搅拌3h后，加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取水相，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝40:1)得到白色固体，产率71％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.67–7.62(m,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(s,1H).
I-35的合成：将35a(244mg，1mmol)、3,5-二三氟甲基苯胺(275mg,1.2mmol)、叔丁醇钠(134.5mg，1.4mmol)、Ruphos(37.3mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3(18.3mg,0.02mmol)溶于无水甲苯(2mL)中，在氮气保护下，于100℃搅拌13h。反应完毕后，冷却到室温，使用乙酸乙酯和水萃取，有机相使用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝12:1)，得到黄色固体，产率50％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝7.3Hz,1H),8.00–7.93(m,1H),7.93–7.82(m,2H),7.76(s,1H),7.36(s,2H),4.07(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):157.98,151.04,143.90,135.02,134.31×2,133.92,133.01,124.37,122.89(q,J＝272.9Hz)×2,121.48,119.22(d,J＝3.9Hz),119.00×2,52.88.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H10F6NO2S 394.0336；found 394.0330.
实施例36
N-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-胺(I-36)的制备：
Figure BDA0003103260840000311
I-36的合成：向3,5-二三氟甲基苯胺(229mg,1mmol)的甲醇(3ml)溶液中添加36a(200mg,1.1mmol)和乙酸(120mg,2mmol)，搅拌混合物1小时，加入十硼烷(183mg,1.5mmol)，并于40℃继续搅拌10小时。反应完毕后，混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(PE:EtOAc＝5:1)得到白色固体，产率50％。1H NMR(500MHz,CHCl3)δ(ppm):8.04(s,1H),7.83-7.63(m,4H),7.25(s,1H),7.05(s,2H),4.05(m,1H),3.90-3.81(m,2H).
实施例37
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-37)的制备：
Figure BDA0003103260840000312
37a的合成：参考1e的合成方法，以3,5-二三氟甲基苯胺为原料，得到黄色油状固体，产率55％。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.17(s,1H),6.94(s,2H),4.18(brs,1H),2.92(s,3H).
Figure BDA0003103260840000321
I-37的合成:参考I-36的合成方法，以35a和37a为原料，得到黄色固体，得到产率50％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.59(s,2H),7.52-7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.35-6.33(d,J＝8Hz,1H),6.09(s,1H),3.48(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):148.73,147.15,140.05,133.38,132.17×2,130.79×2,128.71,124.05,123.67,122.37(q,J＝204.1Hz)×2,121.32,107.46,99.99,44.30.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C17H12F6NO2S 408.0493；found 408.0485.
实施例38
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-甲基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-38)的制备：
Figure BDA0003103260840000322
38b的合成：参考35a的合成方法，以38a为原料，得到白色固体，产率70％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75-7.70(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.59(m,1H),2.82(s,3H)。
I-38的合成:参考I-36的合成方法，以38b和37a为原料，得到黄色固体，得到产率55％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71(s,1H),7.59(s,2H),7.69-7.49(m,2H),7.29-7.21(t,J＝8.6Hz,1H),6.55-6.52(d,J＝8Hz,1H),3.48(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):150.83,148.95,144.15,136.18,133.17,131.29×2,129.21,128.60,126.08,125.01,124.47,121.32(q,J＝214.1Hz)×2,119.71×2,46.32,4.89.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H14F6NO2S 422.0649；found 422.0649.
实施例39
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(甲基)氨基)-2-苯基苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-39)的制备：
Figure BDA0003103260840000331
39b的合成：参考35a的合成方法，以39a为原料，得到白色固体，产率70％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.81-7.53(m,3H),7.31-7.15(m,6H).
I-39的合成:参考I-36的合成方法，以39b和37a为原料，得到黄色固体，得到产率45％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82-7.50(m,6H),7.39-7.25(m 6H),3.31(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):150.83,148.95,144.15,136.18,133.17,131.29×2,129.21×2,129.00(q,J＝214.1Hz)×2,128.88,128.60×2,127.90,126.06,125.08,124.47,124.01,121.32,119.71×2,46.97.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H16F6NO2S484.0806；found 484.0801.
实施例40
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(环丙基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-40)的制备：
Figure BDA0003103260840000332
/>
I-40的合成:参考I-36的合成方法，以2a和35a为原料，得到黄色固体，得到产率43％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,2H),7.52-7.43(t,J＝8Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),6.41-6.35(d,J＝8Hz,1H),6.09(s,1H),1.43-1.30(m,2H),1.21-0.96(m,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):149.83,147.95,141.25,134.28,132.17,131.19,129.51,125.95,124.05(q,J＝226.2Hz)×2,122.97,121.32,119.71×2,107.46,40.30×2,10.11×2.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H14F6NO2S 434.00649；found 434.0659.
实施例41
3-((3,5-双(三氟甲基)苯基)(苯基)氨基)苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(I-41)的制备：
Figure BDA0003103260840000333
I-41的合成:参考I-13的合成方法，以1a和35a为原料，得到黄色固体，得到产率40％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.69(s,2H),7.52-7.43(t,J＝8Hz,1H),7.41-7.36(m,3H),7.29-7.25(m,1H),7.11-6.89(m,2H),6.41-6.35(d,J＝8Hz,1H),6.09(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm):150.83,149.85,142.90,141.25,136.32,132.17×2,130.99,129.60×2,128.87,127.00×2,125.95,124.05×2,123.07,122.25,121.32,119.71×2,107.46.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H14F6NO2S 470.0649；found 470.0659.
实施例42
化合物对786-O细胞系HIF-2α下游基因转录的影响
1、实验材料人肾透明细胞癌细胞786-O：RPMI1640培养基(凯基生物)，trypsin-EDTA(0.25％，Gibco)，胎牛血清(Cellmax,SA211.02)；Trizol试剂(Takara)，反转录试剂盒(Takara)，SYBR GREEN荧光定量试剂盒(翌圣生物)。
2、实验方法荧光定量PCR
2.1、细胞培养与给药：将786-O细胞使用含10％胎牛血清的RPMI1640培养基培养于100mm皿中，生长至90％时，将其接种至12孔板。待细胞密度约60％，给药10μM的PT2385或20μM的化合物(DMSO终浓度1‰)，培养24h后收样。
2.2、RNA提取：使用Trizol法抽提RNA，具体步骤如下：
a、样品匀浆：对于12孔板培养的贴壁细胞，移除培养基，用1mL PBS清洗细胞。移除PBS，每孔加入500μL Trizol试剂，吹吸混匀后转移至1.5mL EP管，室温静置2min，待核蛋白复合物完全解离；
b、相分离：向细胞裂解液中加入200μL氯仿，涡旋混匀15s，室温静置2min。4℃，12,000rpm离心10min。此时，样品分为三相，上层水相、中间相和下层酚-氯仿相。此时，RNA全部位于上层水相，将200μL上层水相转移至新EP管中；
c、分离RNA：向EP管中加入400μL异丙醇，涡旋混匀15s，4℃，12,000rpm离心8min收集RNA沉淀。弃上清，用800μL 75％乙醇清洗沉淀两次，4℃，12,000rpm离心8min，弃上清，打开EP管盖室温放置5-10min待乙醇挥发，干燥后的RNA为无色透明状。加入20μL无菌水溶解RNA，测量浓度。
2.3、反转录
表一反转录体系
Figure BDA0003103260840000341
Figure BDA0003103260840000352
2.4、荧光定量PCR
表二荧光定量PCR体系
Figure BDA0003103260840000351
使用ΔΔCT法比较不同处理的组间靶基因表达差异。数据处理用mean±SEM表示。
使用qPCR检测化合物对786-O细胞系中HIF-2α下游基因VEGFA和NDRG1转录的影响。
如图2和3所示，对于VEGFA和NDRG1的转录，共筛选到5个激动效果较好的化合物，分别为I-1，I-2，I-18，I-21和I-37其中，I-21激动效果显著优于M1002。
实施例43化合物对Hep3B细胞系中HIF-2α下游基因转录的影响：
1、实验材料人肝细胞癌Hep3B细胞(鼎国昌盛，CS0172)；
DMEM培养基(凯基生物)，trypsin-EDTA(0.25％，Gibco)，胎牛血清(Cellmax,SA211.02)；Trizol试剂(Takara)，反转录试剂盒(Takara)，SYBR GREEN荧光定量试剂盒(翌圣生物)。
2、实验方法荧光定量PCR
2.1、细胞培养与给药：将Hep3B细胞使用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养于100mm皿中，生长至90％时，将其接种至12孔板。待细胞密度约为60％时，给药10μM罗沙司他(PHD抑制剂)预处理8h，然后给药10μM的PT2385或20μM的其他化合物(DMSO终浓度1‰)，培养24h后收样。
2.2、RNA提取同实施例42；
2.3、反转录同实施例42；
2.4、荧光定量PCR同实施例42；
使用qPCR检测化合物对Hep3B细胞系中HIF-2α下游基因EPO和NDRG1转录的影响。
如图4所示，对EPO的转录，共筛选到8个具有激动效果的活性化合物，分别为I-3，I-5，I-7，I-8，I-22，I-24，I-26和I-28；其中，I-24，I-26和I28激动效果优于M1001。
如图5所示，对于NDRG1的转录，共筛选到7个具有激动效果的活性化合物，分别为I-7，I-8，I-24，I-25，I-27和I-28；其中，I-24和I-27激动效果优于M1001。
实施例44化合物对HIF-2α下游基因EPO表达的影响
1、实验材料人肝细胞癌Hep3B细胞(鼎国昌盛，CS0172)；
DMEM培养基(凯基生物)，trypsin-EDTA(0.25％，Gibco)，胎牛血清(Cellmax,SA211.02)；酶联免疫吸附试剂盒(恒远生物)。
2、实验方法酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)；
a、将人肝细胞癌Hep3B细胞使用含10％胎牛血清的DMEM培养基培养于100mm皿中，生长至90％时，将其接种至12孔板；
b、待细胞密度约60％，给药10μM罗沙司他(PHD抑制剂)预处理8h，然后给药10μM的PT2385或20μM的其它化合物(DMSO终浓度1‰)；
c、培养24h后，取培养基，4℃，12,000rpm离心10min，取上清液冰上放置待用；
d、梯度稀释标准品，在酶标包被板上分别加入50μL标准品或待测样品，37℃温育30min，洗涤5次；e、每孔加入酶标试剂50μL，37℃温育30min，洗涤5次；
f、每孔先加入显色剂A50μL，再加入显色剂B50μL，轻轻震荡混匀，37℃避光显色10min，加终止液50μL，终止反应，酶标仪测定450nm处光吸收；
g、使用Excel绘制标准曲线回归方程，计算各样品的EPO浓度。使用使用GraphPadPrism绘图；数据处理用mean±SEM表示。
使用ELISA检测EPO蛋白的表达。
如图6所示，对EPO的蛋白表达，共筛选到5个有激动效果的阳性化合物，分别为I-5，I-7，I-8，I-24和I-26；其中，I-7激动效果优于M1001。

Claims (6)

1.一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的苯并异噻唑为：
Figure FDA0004183835700000011
2.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐或者如权利要求2所述的一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防与HIF-2表达异常引起的相关疾病的药物中的用途。
4.如权利要求1所述的一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐或者如权利要求2所述的一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIF-2表达异常引起的慢性肾病、血脂异常以及高胆固醇症状的药物中的用途。
5.如权利要求1所述的一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐或者如权利要求2所述的一种药物组合物在制备用于治疗和/或预防HIF-2表达异常引起的慢性肾贫血的药物中的用途。
6.如权利要求1所述的一种苯并异噻唑或其药学上可接受的盐或者如权利要求2所述的一种药物组合物在制备用于治疗肾衰竭、高血压、冠心病的药物中的用途。
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