WO2022135601A1

WO2022135601A1 - 5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物及其用途

Info

Publication number: WO2022135601A1
Application number: PCT/CN2021/141415
Authority: WO
Inventors: 盛荣; 王源; 张冯敏
Original assignee: 杭州百新生物医药科技有限公司; 浙江大学
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2021-12-25
Publication date: 2022-06-30
Also published as: CN114685473A

Abstract

提供了一种如式（a）所示的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐等结构形式；该类化合物还可作为抗乙肝病毒药物应用于治疗乙肝疾病。

Description

5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物及其用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体、溶剂化物、及药学上可接受的盐型等结构形式；该类化合物还可作为抗乙肝病毒药物应用于治疗乙肝疾病。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性乙型肝炎(CHB)是世界上主要的传染病之一，乙型肝炎病毒感染严重威胁人类健康，目前全球有约4亿HBV慢性感染患者，每年约有90万人直接或间接死于慢性乙型肝炎。目前，临床上用于治疗慢性乙肝的药物主要有两类药物：核苷(核苷酸)类似物(NAs)和干扰素(IFN)，我国常用的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯等，2016年替诺福韦艾拉酚胺(TAF，又称磷丙替诺福韦)获得FDA批准，是近10年来FDA批准的首个乙肝药物。

核苷类似物(NAs)虽然可以有效降低患者体内的病毒滴度，改善转氨酶指标，但不能有效的清除cccDNA和降低HBeAg和HBsAg，不能提升人体特异性的免疫功能和清除病毒，且容易产生耐药，停药后复发率高。五年治疗后，只有不到10％的患者实现了HBV表面抗原(HBsAg)的丧失。与NAs相比，IFN可以减少cccDNA的数量并导致HBsAg血清清除的频率更高，但其仅对特定类型的患者有效，且耐受性差，限制了其在临床中的应用。

目前临床上现有的抗HBV药物有一定的疗效，但是药物分子仍存在一些副作用和局限性，且现有药物都不能彻底治愈HBV。因此，急需研发针对不同靶点的新型强效抗HBV药物，为HBV的治疗提供更多手段。

近年来，国内外药企针对乙肝新药的研发，陆续开发了进入抑制剂(Entry Inhibitors)、核衣壳抑制剂(Capsid Inhibitors)、SiRNA、表面抗原抑制剂(HBsAg Inhibitors)、免疫调节剂(Immunodulators)、基因编辑(Gene Editing)等产品或技术用于乙肝的治疗，以期通过药物组合实现治愈乙肝或功能性治愈乙肝的目的。

HBV核衣壳在病毒复制和病毒稳定性方面具有多重作用，抑制核衣壳的形成可以抑制HBV病毒组装和DNA复制，从而抑制病毒复制，恢复自主免疫功能，阻断肝细胞的进一步感染，减少并最终消除感染的肝细胞，从而提高乙肝的治愈率。目前全球在研的HBV衣壳蛋白抑制剂从化合物结构上主要分为两大类：杂环二氢嘧啶类(以Roche、东阳光、齐鲁为代表)和磺酰胺类(以Janssen、Arbutus、Assembly为代表)，目前都处于临床前研究或临床研究阶段，尚未有上市药物出现，未来市场的潜力可观。

WO 2007014023A1披露了噻唑烷酮、恶唑烷酮和吡咯烷酮化合物用于HBV的治疗，代表性化合物11的结构如下图所示，显示出良好的体外抗HBV活性。

2019年，上海挚盟医药披露了吡唑-恶唑烷酮化合物作为抗乙肝病毒的专利，公开号为CN109311865A，其通式结构如下所示，其中代表性化合物3对HepG2.2.15细胞HBV DNA的EC ₅₀＝31.2nM。但是该分子的口服生物利用度仅为18％，对于口服药物而言，其生物利用度亟待提升。另外，该类吡唑-恶唑烷酮类分子的2位为手性碳原子，专利中需采用超临界流体色谱法用手性柱进行分离制备立体异构体，给后续的工业化生产带来成本提升和困难。

本专利以上述吡唑-恶唑烷酮化合物作为先导化合物，选择性的在恶唑烷酮的5位引入1个C _1-4烷基，使目标分子中有2个手性碳原子，并利用差向异构体的区别，用柱层析的方法可以快速实现对立体异构体的分离纯化。

一方面，经体外活性测试表明，本专利的绝大多数分子均显示出优良的抗HBV活性；另一方面，在大鼠的药代动力学实验中，本专利的部分目标分子显示出比专利CN109311865A化合物-3更优的药代动力学特性，尤其是生物利用度明显提升，因此具有良好的临床开发前景。

发明内容

本发明旨在提供一种结构全新的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，可作为HBV衣壳蛋白抑制剂用于治疗乙肝。相比于先导分子CN109311865A的吡唑-恶唑啉酮类化合物-3(结构式见上)，本发明提供的化合物更加容易分离纯化立体异构体；并且在大鼠模型上，代表性分子显示出比先导分子更好的口服生物利用度，预期在临床上可能有更加优秀的体内药代动力学特性。

为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：

一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，为式a所示的化合物或其药学上可接受的盐或同分异构体：

其中：

环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或芳杂环，环B选自被至少一个R ₂取代的芳环或芳杂环；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基；

R ₃、R ₄各自独立地选自氢、C _1-6烷基或C _3-6环烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；

R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、羧基、羰基、-COR ₇、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈、芳基或杂环基；或

R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环形成取代或未取代的苯并杂环基，苯并杂环基上的取代基选自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷胺基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；

杂环基为选自一个或多个杂原子的5-8元环，含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种；

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。

优选的，结构通式a中，W选自CH ₂CH ₂、CH(CH ₃)CH ₂或CH ₂CH ₂CH ₂；R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基。

优选的，结构通式a中，R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基。

优选的，结构通式a中，R ₃、R ₄各自独立地选自氢、C _1-2烷基或C ₃环烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢。

优选的，结构通式a中，R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈。

优选的，结构通式a中，R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环一起形成取代或未取代的苯并杂环基，所述的杂环基包括但不限于吲哚啉酮、苯并咪唑啉酮。

一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，为式b所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：

其中：

环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或芳杂环；芳杂环选自吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑或咪唑；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₃、R ₄各自独立地选自氢或C _1-6烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；

R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、氨基、-COR ₇、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈、芳基或杂环基；或

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。

优选的，环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或吡啶；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。

本发明还提供了一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，包括编号为I-1至I-21、II-1至II-2、III-1、IV-1、V-1至V-5、VI-1至VI-6、VII-1至VII-2及VIII-1的化合物或其药学上可接受的盐，具体如下：

化合物I-1：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-2：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

化合物I-3：3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-4：3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-5：3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-6：3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-7：3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-8：3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-9：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-10：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-11：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-12：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-13：3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-14：3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-15：3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-16：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-17：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-18：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-19：3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-20：2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物I-21：2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物II-1：N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

化合物II-2：N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

化合物III-1：3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物IV-1：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物V-1：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物V-2：2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物V-3：2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物V-4：2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物V-5：2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-1：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-2：2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-3：2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-4：2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-5：2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VI-6：2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VII-1：2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VII-2：2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物VIII-1：N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；

前述的编号为I-1至I-21、II-1至II-2、III-1、IV-1、V-1至V-5、VI-1至VI-6、VII-1至VII-2及VIII-1的化合物或其药学上可接受的盐，对应的结构式具体如下：

前述编号为I-1至I-21、II-1至II-2、III-1、IV-1、V-1至V-5、VI-1至VI-6、VII-1至VII-2及VIII-1的如下所示化合物或其药学上可接受的盐，对应的同分异构体有如下4种形式：(2R，5R)、(2R，5S)、(2S，5R)、(2S，5S)。

优选的，本发明还提供了上述化合物的同分异构体，特别是2位碳原子为R构型、或5位碳原子为S构型的异构体，具体如下：

化合物(2R,5R)-I-1：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-1：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-2：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-2：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-3：(2R，5R)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-3：(2R，5S)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-4：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-4：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-5：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-5：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-6：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-6：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-7：(2R，5R)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-7：(2R，5S)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-8：(2R，5R)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-8：(2R，5S)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-9：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-9：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-10：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-10：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-11：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-11：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-12：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-12：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-13：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-13：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-14：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-14：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-15：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-15：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-16：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-16：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-17：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-17：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-18：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-18：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-19：(2S,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-19：(2R,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-20：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-20：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-21：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-21：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-II-1：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5S)-II-1：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5R)-II-2：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5S)-II-2：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5R)-III-1：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-III-1：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-IV-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-IV-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-3：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-3：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-4：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-4：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-5：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-5：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-3：(2R，5R)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-3：(2R，5S)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-4：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-4：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-5：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-5：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-6：(2R，5R)-2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-6：(2R，5S)-2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VII-1：(2R，5R)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VII-1：(2R，5S)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VII-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉 -6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VII-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VIII-1：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；

化合物(2R,5S)-VIII-1：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。

前述的编号为I-1至I-21、II-1至II-2、III-1、IV-1、V-1至V-5、VI-1至VI-6、VII-1至VII-2及VIII-1的化合物或其药学上可接受的盐的同分异构体，对应的结构式具体如下：

本发明所述的“化合物”，包括但不限于化合物的如下情形：游离碱、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药(酯或磷酸酯)等形式。

本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以通过外消旋混合物拆分、使用手性原料或手性试剂合成的方法获得。

本发明所述的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。例如：碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。

除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。

含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：

术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基(含正丙基和异丙基)、丁基(含正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(含正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基。

术语“环烷基”，指由碳原子和氢原子组成单环或双环烷基，如C3-C8环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。

术语“烷氧基”，指通过氧原子相连的直链或支链烷基，如C1-C6烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(含正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(含正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)、戊氧基(含正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、正己氧基、2-甲基己氧基等。

术语“烷胺基”，指含有氮原子的开链烷基，如C1-C6烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。

术语“芳基”，是指5-12个(整数)碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于苯环、萘环、蒽环。

术语“杂环基”，指具有3-12个(整数)环原子的单环或稠合环，其中有1、2或3个环原子选自N、O中的一个或多个，其余环原子为C，且具有完全共轭或不共轭的π-电子体系。杂环基可以是饱和的、或非饱和的基团。杂环基的实例包括但不限于吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基、吡喃基、吗啉基。

本发明还提供了一种制备如前所述化合物的方法，通过以下步骤制备，包括但不限于以下方法：

路线4：VIII系列化合物的制备

将苯胺衍生物I分别与甲磺酰氯反应，制备得到相应的甲磺酰胺衍生物VIII。

以I-1的立体异构体为原料，按照上述方法可以制备得到立体异构体，制得目标分子，包括但不限于(2R,5R)-VIII-1，(2S,5R)-VIII-1，(2R,5S)-VIII-1，(2S,5S)-VIII-1。

路线1：I系列化合物的制备

具体的反应过程如下：

芳香苯肼类化合物Ia和芳香苯乙酮类Ib反应生成肼中间体Ic，再经过Vilsmeier反应生成中间体Id；取代的硝基苯乙胺Ie和2-羟基-烷基酸If缩合生成中间体Ig；将中间体Id、Ig和对甲苯磺酸在甲苯溶剂中加热回流带水反应制得Ih，后者用氯化亚锡还原得到系列I目标化合物。

对中间体Ih进行柱层析分离纯化，得到相应的2R和2S立体异构体后，再经还原反应，制得目标分子，包括但不限于(2R,5R)-I-1～(2R,5R)-I-15，(2S,5R)-I-1～(2S,5R)-I-15，(2R,5S)-I-1～(2R,5S)-I-15，(2S,5S)-I-1～(2S,5S)-I-15。

对于目标分子I-16～I-21，采用制备中间体Ih相同的步骤，用不同取代的苯乙胺Ie制备对应的Ig,再与Id和对甲苯磺酸在甲苯溶剂中加热回流带水反应，得到相应的2R和2S立体异构体，包括但不限于 (2R,5R)-I-16～(2R,5R)-I-21，(2S,5R)-I-16～(2S,5R)-I-21，(2R,5S)-I-16～(2R,5S)-I-21，(2S,5S)-I-16～(2S,5S)-I-21。

路线2：II、III、IV和V系列化合物的制备

苯胺衍生物I溶于二氯甲烷中，在冰浴下加入乙酸酐，制得乙酰苯胺衍生物II；乙酰苯胺衍生物II溶于浓硫酸中，在低温下缓慢加入发烟硝酸，制得硝化中间体IIIa，后者用氯化亚锡还原得到邻硝基苯胺衍生物III；后者经盐酸水解制得邻苯二胺衍生物IV，再与CDI溶于无水DMF中，60℃反应制得苯并咪唑啉酮衍生物V。

以相对应的立体异构体为原料，按照上述方法可以制备得到立体异构的乙酰苯胺、邻硝基苯胺、邻苯二胺和苯并咪唑啉酮衍生物，包括但不限于(2R,5R)-II-1～(2R,5R)-II-2，(2S,5R)-II-1～(2S,5R)-II-2，(2R,5S)-II-1～(2R,5S)-II-2，(2S,5S)-II-1～(2S,5S)-II-2，(2R,5R)-III-1，(2S,5R)-III-1，(2R,5S)-III-1，(2S,5S)-III-1,(2R,5R)-IV-1，(2S,5R)-IV-1，(2R,5S)-IV-1，(2S,5S)-IV-1，(2R,5R)-V-1～(2R,5R)-V-5，(2S,5R)-V-1～(2S,5R)-V-5，(2R,5S)-V-1～(2R,5S)-V-5，(2S,5S)-V-1～(2S,5S)-V-5。

路线3：VI和VII系列化合物的制备

具体的反应过程如下：5-吲哚啉-2酮乙胺VIa和2-羟基-烷基酸If缩合生成中间体VIb，将中间体Id、VIb和对甲苯磺酸在甲苯溶剂中加热回流带水反应制得5-吲哚啉-2酮-乙胺衍生物VI。

同样的，用6-吲哚啉-2酮乙胺VIIa代替VIa，制得6-吲哚啉-2酮-乙胺衍生物VII。

对中间体5-吲哚啉-2-酮-乙胺衍生物VI进行柱层析分离纯化，得到相应的2R和2S立体异构体，制得目标分子，包括但不限于(2R,5R)-VI-1～(2R,5R)-VI-6，(2S,5R)-VI-1～(2S,5R)-VI-6，(2R,5S)-VI-1～(2R,5S)-VI-6，(2S,5S)-VI-1～(2S,5S)-VI-6。

对中间体6-吲哚啉-2-酮-乙胺衍生物VII进行柱层析分离纯化，得到相应的2R和2S立体异构体，制得目标分子，包括但不限于(2R,5R)-VII-1～(2R,5R)-VII-2，(2S,5R)-VII-1～(2S,5R)-VII-2，(2R,5S)-VII-1～(2R,5S)-VII-2，(2S,5S)-VII-1～(2S,5S)-VII-2。

本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。

本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。

本发明还提供了一种如前所述的化合物或药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。

优选的，本发明还提供了一种如前所述的化合物或药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。

优选的，所述药物用于治疗哺乳动物的乙型肝炎病毒感染。

除外，本发明还提供了一种如前所述的化合物与其他药物联合使用在抗乙肝病毒药物中的用途，所述的“其他药物”包括但不限于至少一种如下药物：①核苷(核苷酸)类似物，如恩替卡韦、富马酸替诺福韦、富马酸丙酚替诺福韦等；②干扰素，如干扰素α2a、干扰素α1b、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素等。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明基于HBV抑制剂的靶标出发，开发了一系列的结构新颖的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，并进行了相关的生物学试验，结果表明具有显著的HBV抑制活性，部分分子的生物利用度更是优于现有的已知分子。

说明书附图

图1为目标分子(2R,5S)-I-1的X-射线单晶衍射图。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

实施例1 目标化合物I-1的制备

步骤一：苯基腙(Ic-1)的制备

将乙酸(0.85mL,31.30mmol)滴加到4-溴苯肼(Ia-1)(14.2g,76.01mmol)和4-氟苯乙酮(Ib-1)(8.75mL,72.39mmol)的无水乙醇溶液(100mL)中，加热回流反应。反应完全后，待体系冷却至室温，浓缩至干，将残余物溶于乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相经无水Na ₂SO ₄干燥、浓缩，得到粗品，用石油醚纯化,得到化合物1-(4-溴苯基)-2-(1-(4-氟苯基))亚乙基)肼(Ic-1)，为白色固体，14.4g，收率:65.0％。ESI-MS:m/z＝307[M+H] ⁺。-＝

步骤二：化合物Id-1的制备

将1-(4-溴苯基)-2-(1-(4-氟苯基)亚乙基)肼(Ic-1)(10.00g,32.55mmol)溶于DMF(30.00mL)中，并在冰浴条件下向其中加入POCl ₃(8.80mL,97.66mmol)，然后在80℃加热反应，反应完全后，将反应混合物冷却，倒入冰水中，NaHCO ₃调节pH至8，分离固体，用水洗涤并干燥得粗产物，石油醚打浆纯化，得到1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)，为白色固体，10.72g，收率:95.0％， ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ10.03(s,1H),8.51(s,1H),7.91–7.79(m,2H),7.66(dd,J＝16.7,7.9Hz,4H),7.20(t,J＝8.1Hz,2H)，ESI-MS:m/z＝389[M+H] ⁺。

步骤三：化合物Ig-1的制备

将N-甲基炔甲苯磺酰胺(MYTsA)(11.62g,55.51mmol)和(S)-2-羟基丙酸(If-1)(4.15mL,55.51mmol)溶于CH ₂Cl ₂(50.00mL)，室温下搅拌至MYTsA被完全反应，将对硝基苯乙胺(Ie-1)(9.22g,55.51mmol)加到体系中，继续在室温下反应直至完全，浓缩反应混合物，残留物用硅胶柱层析分离得到(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，白色固体，11.60g，收率:87.5％，ESI-MS:m/z＝239[M+H] ⁺。

步骤四：化合物(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的制备

1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)(2.00g,5.79mmol)、(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)(1.52g,6.37mmol)和对甲苯磺酸(28.90mg,0.17mmol)溶于甲苯(20.00mL)中,加热回流反应，并用分水器分出水分，反应结束后，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化，得一对差向异构体化合物。其中化合物(2R,5S)-Ih-1,为白色固体，1.58g，收率:48.3％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(s,1H),7.63-7.60(m,6H),7.17-7.11(m,4H),5.80(d,J＝1.0Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.87-2.75(m,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝565[M+H] ⁺。

化合物(2S,5S)-Ih-1,为白色固体，1.47g，收率:45.0％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.60(s,4H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(t,J＝8.5Hz,2H),5.86(d,J＝1.5Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.93-2.80(m,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝565[M+H] ⁺。

步骤五：目标化合物(2R,5S)-I-1和(2S,5S)-I-1的制备

上述化合物(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1(1.0g,1.77mmol)分别和二水合氯化亚锡(2.00g,8.84mmol)、乙醇(10mL)混合，加热回流反应，减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物(2R,5S)-I-1:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮,为白色固体，0.9g，收率:95％； ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.76(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.64-7.61(m,2H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝8.5Hz,2H),5.95(d,J＝1.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.35-4.30(m,1H),3.65-3.59(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.44-2.38(m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝535[M+H] ⁺。

其中，目标分子(2R,5S)-I-1的立体结构采用X-射线单晶衍射确证，见图1。

目标化合物(2S,5S)-I-1:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，收率：93.0％； ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.71(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.72(d,J＝9.0 Hz,2H),7.66-7.63(m,2H),7.36(t,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.00(d,J＝1.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.42-4.38(m,1H),3.72-3.66(m,1H),2.86-2.81(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.48-2.42(m,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝535[M+H] ⁺。

同样，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替代(S)-2-羟基丙酸(If-1)可以制备得到(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2),与化合物1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)缩合，柱层析分离得到(2R,5R)-I-1:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-1:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例2 目标化合物I-2的制备

参考实施例1的方法，采用(R)-2-羟基丁酸(If-3)替代(R)-2-羟基丙酸(If-2)，制备得到(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丁酰胺(Ig-3),与化合物1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)缩合，柱层析分离得到可以制备得到(2R,5R)-I-2:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；(2S,5R)-I-2:(2S,5R)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

采用(S)-2-羟基丁酸(If-4)替代(R)-2-羟基丙酸(If-2)，制备得到(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丁酰胺(Ig-4),与化合物1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)缩合，柱层析分离得到可以制备(2R,5S)-I-2:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；(2S,5S)-I-2:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮。

实施例3 目标化合物I-3的制备

参考实施例1的方法，以3-硝基苯乙胺(Ie-2)代替对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(R)-2-羟基丙酸(If-2)反应制得(R)-2-羟基-N-(3-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-5)，随后与Id-1缩合、再经还原反应制得目标化合物(2R,5R)-I-3:(2R,5R)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；(2S,5R)-I-3:(2S,5R)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以3-硝基苯乙胺(Ie-2)代替对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(S)-2-羟基丙酸(If-1)反应制得(S)-2-羟基-N-(3-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-6)，随后与Id-1缩合、再经还原反应制得目标化合物(2R,5S)-I-3:(2R,5S)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；(2S,5S)-I-3:(2S,5S)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

表1.目标化合物I-1～I-3立体异构体产物结构

实施例4 目标化合物I-4的制备

步骤一：化合物Ij-1的制备

将3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)(4.24g，27.30mmol)，NBS(4.88g，27.4mmol)和AIBN(0.506mg，3.08mmol)溶于CCl ₄(100.00mL)中,回流反应，反应完成后，冷至室温，滤去沉淀，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到化合物Ij-1，为黄色固体，3.71g，收率:58.0％，ESI-MS:m/z＝233[M+H] ⁺。

步骤二：化合物Ik-1的制备

将化合物Ij-1(3.00g,12.87mmol)、三甲基氰硅烷(2.42mL,19.31mmol)和碳酸钾(2.67g,19.31mmol)溶于乙腈(30.00mL)中，回流反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，Na ₂SO ₄干燥，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析纯化，得到化合物Ik-1，为类白色固体，1.85g，收率:80％，ESI-MS:m/z＝181[M+H] ⁺。

步骤三：化合物Ie-3的制备

将NaBH ₄(1.51g，40.00mmol)和ZrCl ₄(2.39g，10.00mmol)溶于THF(35.00mL)溶液中，在氮气保护下室温搅拌。将化合物Ik-1(1.40g，8.00mmol)的THF(10.00mL)溶液加入上述混合物中，室温下搅拌。反应完全后，用冰水(20.00mL)淬灭反应，用28％氨水碱化至pH 9，然后EtOAc萃取,有机层依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na ₂SO ₄干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得到化合物Ie-3，为淡黄色固体，1.18g，收率:80.0％，ESI-MS:m/z＝185[M+H] ⁺。

步骤四：化合物Ig-7的制备

将N-甲基炔甲苯磺酰胺(MYTsA)(1.16g,5.55mmol)和(S)-2-羟基丙酸(If-1)(0.42mL,5.55mmol)溶于CH ₂Cl ₂(5.0mL)，室温下搅拌至MYTsA被完全反应。将3-氟-4-硝基苯基乙胺(Ie-3)(5.55mmol)添加到体系中，室温搅拌直至反应完全。浓缩反应混合物，残留物用硅胶色谱柱纯化，得到化合物Ig-7，白色固体；收率95.0％，ESI-MS:m/z＝257[M+H] ⁺。

步骤五：化合物(2R,5S)-Ih-4和(2S,5S)-Ih-4的制备

操作参考实施例1步骤四，将(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)替换为(S)-N-(3-氟-4-硝基苯乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-7)，终产物经柱层析分离，分别制得(2R,5S)-Ih-4和(2S,5S)-Ih-4；

化合物(2R,5S)-Ih-4，白色固体；收率40.0％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.20(s,1H),8.15(dd,J＝15.0,10.0Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.87-7.81(m,4H),7.37-7.19(m,4H),6.60(d,J＝1.0Hz,1H),4.34(q,J＝12.0Hz,1H),3.85-2.80(m,4H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝583[M+H] ⁺。

化合物(2S,5S)-Ih-4，白色固体；收率42.0％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.25(s,1H),8.11(dd,J＝14.5,10.0Hz,1H),7.97-7.95(m,2H),7.80-7.76(m,4H),7.36-7.25(m,4H),6.65(s,J＝1.5Hz,1H),4.34(q,J＝11.5Hz,1H),3.90-2.83(m,4H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝583[M+H] ⁺。

步骤六：化合物(2R,5S)-I-4和(2S,5S)-I-4的制备

以(2R,5S)-Ih-4和(2S,5S)-Ih-4为原料，操作参考实施例1的步骤五，分别制得化合物(2R,5S)-I-4:(2R,5S)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮,白色固体；收率95.0％； ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.04(d,J＝15.0Hz,2H),7.90-7.83(m,4H),7.58(s,1H),7.33(dd,J＝16.0,15.0Hz,2H),6.83-6.78(m,1H),6.80-6.76(m,3H),4.34(q,J＝11.0Hz,1H),3.69(t,J＝10.0Hz,1H),3.60(t,J＝10.0Hz,1H),3.62(s,2H),3.13(t,J＝10.0Hz,2H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝553[M+H] ⁺。

化合物(2S,5S)-I-4:(2S,5S)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮,白色固体；收率95.0％； ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ7.99(d,J＝15.0Hz,2H),7.89-7.81(m,4H),7.56(s,1H),7.31(dd,J＝16.0,15.0Hz,2H),6.71-6.60(m,1H),6.73-6.62(m,3H),4.37(q,J＝11.0Hz,1H),3.68(t,J＝10.0Hz,1H),3.11(t,J＝10.0Hz,1H),2.88(s,2H),2.90(t,J＝10.0Hz,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝553[M+H] ⁺。

同样，以化合物Id-1，3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)为原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)代替(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备Ig-8，再与Id-1缩合，柱层析分离得到(2R,5R)-I-4:(2R,5R)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮,和(2S,5R)-I-4:(2S,5R)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例5 目标化合物I-5的制备

参照实施例4的方法，以化合物Id-1为原料，用2-氟-4-硝基甲苯(Ii-2)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，(R)-2-羟基丙酸(If-2)代替(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-5：(2R,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-5:(2S,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以化合物Id-1和(S)-2-羟基丙酸(If-1)为原料，采用2-氟-4-硝基甲苯(Ii-2)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，(S)-2-羟基丙酸(If-1)代替(R)-2-羟基丙酸(If-2)，可以制备得到(2R,5S)-I-5：(2R,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-5：(2S,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例6 目标化合物I-6的制备

参照实施例4的方法，以化合物Id-1为原料，采用3-氯-4-硝基甲苯(Ii-3)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，(R)-2-羟基丙酸(If-2)代替(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-6:(2R,5R)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-6:(2S,5R)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以化合物Id-1，(S)-2-羟基丙酸(If-1)为原料，采用3-氯-4-硝基甲苯(Ii-3)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，可以制备得到(2R,5S)-I-6:(2R,5S)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-6:(2S,5S)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例7 目标化合物I-7的制备

参照实施例4的方法，以化合物Id-1为原料，采用3-氟-5-甲基苯胺(Ii-4)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，(R)-2-羟基丙酸(If-2)代替(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-7：(2R,5R)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-7：(2S,5R)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以化合物Id-1，(S)-2-羟基丙酸(If-1)为原料，采用3-氟-5-甲基苯胺(Ii-4)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，可以制备得到(2R,5S)-I-7：(2R,5S)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-7：(2S,5S)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例8 目标化合物I-8的制备

参照实施例4的方法，以化合物Id-1为原料，采用3-氯-5-甲基苯胺(Ii-5)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，(R)-2-羟基丙酸(If-2)代替(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-8:(2R,5R)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-8:(2S,5R)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以化合物Id-1，(S)-2-羟基丙酸(If-1)为原料，采用3-氯-5-甲基苯胺(Ii-5)代替3-氟-4-硝基甲苯(Ii-1)，可以制备得到(2R,5S)-I-8:(2R,5S)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-8:(2S,5S)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

表2.目标化合物I-4～I-8立体异构体产物结构

实施例9 化合物I-9的制备

步骤一：化合物Ic-2的制备

将4-溴苯肼(Ia-1)(3.50g,15.87mmol)、3-乙酰基噻吩(Ib-2)(2.00g,15.87mmol)和醋酸钾(1.56g,15.87mmol)溶解于无水乙醇溶液(50.00mL)中，加热回流反应。反应完全后，待体系冷却至室温，将反应混合物浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯，依次采用水、饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na ₂SO ₄干燥、浓缩，粗品用石油醚打浆纯化,得到化合物Ic-2，为白色固体，3.51g，收率:75.0％，ESI-MS:m/z＝295[M+H] ⁺。

步骤二：化合物Id-2的制备

化合物Id-2的制备参考实施例1步骤二的合成，将化合物Ic-1替换为1-(4-溴苯基)-2-(1-(噻吩-3-基)亚乙基)肼化合物(Ic-2)，得化合物Id-2，白色固体；收率90.0％，ESI-MS:m/z＝333[M+H] ⁺。

步骤三：化合物(2R,5S)-Ih-9和(2S,5S)-Ih-9的制备

操作参考实施例1步骤四的合成，将化合物Id-1替换为化合物Id-2，与Ig-1发生缩合反应，制得一对差向异构体：

化合物(2R,5S)-Ih-9，白色固体；收率：42.0％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.61-7.59(m,4H),7.42-7.41(m,1H),7.29(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.12-7.10(m,1H),6.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.91-2.81(m,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝553[M+H] ⁺。

化合物(2S,5S)-Ih-9，白色固体；收率：45.0％； ¹H NMR(500MHz,CDCl ₃)δ8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(s,1H),7.59(s,4H),7.41-7.40(m,1H),7.31-7.30(m,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),7.12-7.11(m,1H),6.02(d,J＝1.5Hz,1H),4.53-4.49(m,1H),3.,99-3.94(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.97-2.85(m,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝553[M+H] ⁺。

步骤四：化合物(2R,5S)-I-9和(2S,5S)-I-9的制备

操作参考实施例1的合成方法，制备得到化合物(2R,5S)-I-9:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，为白色固体，收率：95.0％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.74(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H), 6.14(s,1H),4.93(s,2H),4.39-4.33(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝523[M+H] ⁺。

化合物(2S,5S)-I-9:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，为白色固体，收率：93.0％；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ8.70(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(s,1H),4.91(s,2H),4.46(q,J＝6.4Hz,1H),3.77-3.70(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.67-2.60(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝523[M+H] ⁺。

同样，以化合物Id-2为原料，采用(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-9:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-9:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例10 化合物I-10的制备

参照实施例9的方法，以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用3-乙酰基呋喃(Ib-3)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-10:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-10:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以4-溴苯肼(Ia-1)，(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)为原料，采用3-乙酰基呋喃(Ib-3)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2)，可以制备得到(2R,5S)-I-10:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；以及(2S,5S)-I-10:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例11 化合物I-11的制备

参照实施例9的方法，以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用3-乙酰基吡咯(Ib-4)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-11:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-11:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以4-溴苯肼(Ia-1)，(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)为原料，采用3-乙酰基吡咯(Ib-4)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2)，可以制备得到(2R,5S)-I-11:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-11:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例12 化合物I-12的制备

参照实施例9的方法，以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(Ib-5)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-12:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-12:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以4-溴苯肼(Ia-1)，(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)为原料，采用1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(Ib-5)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2)，可以制备得到(2R,5S)-I-12:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-12:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例13 化合物I-13的制备

参照实施例9的方法，以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(Ib-6)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-2)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-13:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-13:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；。

以4-溴苯肼(Ia-1)，(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)为原料，采用1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(Ib-6)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2)，可以制备得到(2R,5S)-I-13:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-13:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例14 化合物I-14的制备

参照实施例9的方法，以3-乙酰基噻吩(Ib-2)原料，采用4-氟苯肼(Ia-2)代替4-溴苯肼(Ia-1),(R)-N-(4-硝基-2-氟苯乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-8)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-14:(2R,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-14:(2S,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以为3-乙酰基噻吩(Ib-2)原料，采用4-氟苯肼(Ia-2)代替4-溴苯肼(Ia-1)，(S)-N-(4-硝基-2-氟苯乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-7)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5S)-I-14:(2R,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-14:(2S,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例15 化合物I-15的制备

参照实施例9的方法，以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用3-乙酰基吡咯(Ib-4)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(R)-N-(4-硝基-2-氟苯乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-8)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5R)-I-15:(2R,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-I-15:(2S,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以4-溴苯肼(Ia-1)为原料，采用3-乙酰基吡咯(Ib-4)代替3-乙酰基噻吩(Ib-2),(S)-N-(4-硝基-2-氟苯乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-7)代替(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)，可以制备得到(2R,5S)-I-15:(2R,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-I-15:(2S,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

表3.目标化合物I-9～I-15立体异构体产物结构

实施例16 化合物I-16的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，以2-(4-甲氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-8)代替实施例1步骤三的对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(S)-2-羟基丙酸(If-1)反应，制得(S)-2-羟基-N-(4-甲氧苯乙基)丙酰胺(Ig-17)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-16：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.71(s,1H),7.94–7.89(m,2H),7.74–7.70(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.01–6.97(m,2H),6.76–6.71(m,2H),5.92(d,J＝2.0Hz,1H),4.44–4.38(m,1H),3.75(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.66(s,3H),2.91(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),2.71–2.65(m,1H),2.62–2.57(m,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝550/552[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-16：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.78(s,1H),7.93–7.90(m,2H),7.74–7.71(m,2H),7.65–7.60(m,2H),7.34–7.29(m,2H),6.94–6.91(m,2H),6.72–6.68(m,2H),5.83(d,J＝1.5Hz,1H),4.37–4.32(m,1H),3.72–3.66(m,1H),3.65(s,3H),2.95–2.90(m,1H),2.67–2.61(m,1H),2.58–2.52(m,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝550/552[M+H] ⁺；

同样，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替代(S)-2-羟基丙酸(If-1)，与2-(4-甲氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-8)反应，可以制备得到(R)-2-羟基-N-(4-甲氧苯乙基)丙酰胺(Ig-18)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-16:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-16:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例17 化合物I-17的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，以2-(4-乙氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-9)代替实施例1步骤三的对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(S)-2-羟基丙酸(If-1)反应，制得(S)-2-羟基-N-(4-乙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-19)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-17：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.68(s,1H),7.93–7.88(m,2H),7.74–7.69(m,2H),7.68–7.63(m,2H),7.35–7.29(m,2H),6.99–6.95(m,2H),6.74–6.69(m,2H),5.90(d,J＝1.5Hz,1H),4.43–4.39(m,1H),3.93–3.87(m,2H),3.77–3.72(m,1H),2.95–2.89(m,1H),2.70–2.65(m,1H),2.62–2.56(m,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝564/566[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-17：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.73(s,1H),7.93–7.89(m,2H),7.74–7.70(m,2H),7.65–7.60(m,2H),7.32–7.27(m,2H),6.93–6.88(m,2H),6.70–6.66(m,2H),5.82(d,J＝2.0Hz,1H),4.34(qd,J＝6.5,1.5Hz,1H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.70–3.65(m,1H),2.96–2.90(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.57–2.53(m,1H),1.31–1.27(m,6H)，ESI-MS:m/z＝564/566[M+H] ⁺；

同样，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替代(S)-2-羟基丙酸(If-1)，与2-(4-乙氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-9)反应，可以制备得到(R)-2-羟基-N-(4-乙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-20)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-17:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-17:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例18 化合物I-18的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，以2-(4-异丙氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-10)代替实施例1步骤三的对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(S)-2-羟基丙酸(If-1)反应，制得(S)-2-羟基-N-(4-异丙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-21)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-18：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.70(s,1H),7.93–7.89(m,2H),7.73–7.70(m,2H),7.69–7.65(m,2H),7.34–7.28(m,2H),6.99–6.94(m,2H),6.75–6.70(m,2H),5.97(d,J＝2.0Hz,1H),4.49(h,J＝6.0Hz,1H), 4.43–4.38(m,1H),3.77–3.72(m,1H),2.95–2.89(m,1H),2.71–2.65(m,1H),2.60–2.55(m,1H),1.24–1.21(m,6H),1.20(d,J＝2.0Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝578/580[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-18：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.80(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.75–7.71(m,2H),7.67–7.62(m,2H),7.34–7.29(m,2H),6.93–6.89(m,2H),6.71–6.67(m,2H),5.88(d,J＝1.7Hz,1H),4.47(p,J＝6.0Hz,1H),4.35(qd,J＝6.5,1.5Hz,1H),3.71–3.65(m,1H),2.96–2.90(m,1H),2.67–2.61(m,1H),2.56–2.52(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)，ESI-MS:m/z＝578/580[M+H] ⁺；

同样，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替代(S)-2-羟基丙酸(If-1)，与2-(4-异丙氧苯基)乙烷-1-胺(Ie-10)反应，可以制备得到(R)-2-羟基-N-(4-异丙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-22)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-18:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-18:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例19 化合物I-19的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，以2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙烷-1-胺(Ie-11)代替实施例1步骤三的对硝基苯乙胺(Ie-1)，与(S)-2-羟基丙酸(If-1)反应，制得(S)-N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-23)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-19：(2S,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.69(s,1H),7.93–7.88(m,2H),7.73–7.69(m,2H),7.69–7.65(m,2H),7.35–7.30(m,2H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.53(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.95(d,J＝2.0Hz,1H),5.91(d,J＝1.0Hz,1H),5.88(d,J＝1.0Hz,1H),4.43–4.39(m,1H),3.76–3.70(m,1H),2.95–2.89(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.61–2.55(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝564/566[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-19：(2R,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，白色固体。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.76(s,1H),7.93–7.90(m,2H),7.74–7.70(m,2H),7.67–7.63(m,2H),7.34–7.29(m,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(d,J＝1.5Hz,1H),6.46(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),5.88(d,J＝1.0Hz,1H),5.87(d,J＝2.0Hz,1H),5.87(d,J＝1.0Hz,1H),4.37–4.32(m,1H),3.70–3.65(m,1H),2.97–2.91(m,1H),2.64–2.59(m,1H),2.56–2.50(m,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝564/566[M+H] ⁺；

同样，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替代(S)-2-羟基丙酸(If-1)，与2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙烷-1-胺(Ie-11)反应，可以制备得到(R)-N-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-羟基丙酰胺(Ig-24)，随后与Id-1缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-19：(2R,5R)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-19：(2S,5R)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例20 化合物I-20的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，以4-氟苯肼(Ia-2)代替实施例1步骤一的4-溴苯肼(Ia-1)，与4-氟苯乙酮(Ib-1)反应，制得1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-9)，再与(S)-2- 羟基-N-(4-甲氧苯乙基)丙酰胺(Ig-17)缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-20：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，淡黄色油状物，ESI-MS:m/z＝490[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-20：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，淡黄色油状物；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.71(s,1H),8.01–7.93(m,2H),7.67–7.58(m,2H),7.43–7.34(m,2H),7.35–7.25(m,2H),6.95–6.90(m,2H),6.73–6.67(m,2H),5.83(d,J＝1.5Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),3.65(s,3H),2.99–2.86(m,1H),2.78–2.52(m,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),ESI-MS:m/z＝490[M+H] ⁺；

同样，用1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-9)与(R)-2-羟基-N-(4-甲氧苯乙基)丙酰胺(Ig-18)缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-20：(2R,5R)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-20：(2S,5R)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例21 化合物I-21的制备

参照实施例1步骤四的中间体(2R,5S)-Ih-1,(2S,5S)-Ih-1的方法，用1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-9)与(S)-2-羟基-N-(4-乙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-19)缩合，经柱层析分离得到化合物(2S,5S)-I-21：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，淡黄色固体，ESI-MS:m/z＝504[M+H] ⁺；

化合物(2R,5S)-I-21：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，淡黄色固体；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.71(s,1H),8.04–7.92(m,2H),7.62(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.38(t,J＝8.5Hz,3H),7.31(t,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,2H),5.80(s,1H),4.39–4.29(m,1H),3.88(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H),3.34(s,3H),2.92(dt,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.63(dt,J＝14.5,7.5Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),1.30–1.29(m,3H),ESI-MS:m/z＝504[M+H] ⁺；

同样，用1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-9)与(R)-2-羟基-N-(4-乙氧苯乙基)丙酰胺(Ig-20)缩合，经柱层析分离得到化合物化合物(2R,5R)-I-21：(2R,5R)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和化合物(2S,5R)-I-21：(2S,5R)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

表4.目标化合物I-16～I-21立体异构体产物结构

实施例22 化合物II-1、III-1、IV-1和V-1的制备

步骤一：化合物(2R,5S)-II-1的制备

将化合物(2R,5S)-I-1(1.00g，1.68mmol)溶解于二氯甲烷(10.00mL)中，在冰浴条件下，将醋酸酐(7.78mL，8.40mmol)滴加到体系中。投料完毕，室温反应。反应完全后，浓缩，将残余物加入水(30.00mL)中，搅拌30min,过滤得到化合物(2R,5S)-II-1:N-(4-(2-((2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺，为白色固体，收率98.0％.

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ9.79(s,1H),8.76(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.63-7.60(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.85(s,1H),4.36-4.33(m,1H),3.72-3.67(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.01(s,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),ESI-MS:m/z＝577[M+H] ⁺。

步骤二：化合物(2R,5S)-IIIa-1的制备

将化合物(2R,5S)-II-1(2.00g,3.47mmol)溶于浓硫酸(10.00mL)中，在0℃下，缓慢将发烟硝酸(10.00mL)滴加入体系中，投料完毕，室温搅拌。反应完全后，将反应液缓慢加入冰水(20.00mL)中，搅拌15min，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得化合物(2R,5S)-IIIa-1，白色固体，1.95g，收率90.0％；ESI-MS:m/z＝622[M+H] ⁺。

步骤三：化合物(2R,5S)-III-1的制备

化合物(2R,5S)-III-1的制备参考实施例1步骤五，将(2R,5R)-Ih-1替换为(2R,5S)-II-1，得到化合物(2R,5S)-III-1:(2R,5S)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，为白色固体，收率92.0％；ESI-MS:m/z＝580[M+H] ⁺。

步骤四：化合物(2R,5S)-IV-1的制备

将化合物(2R,5S)-III-1(1.80g,2.89mmol)溶于盐酸(6M，20.00mL),加热至120℃反应，反应完全后，浓缩，加饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机层依次采用水、饱和食盐水洗涤，Na ₂SO ₄干燥，浓缩，得化合物(2R,5S)-IV-1:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，直接用于下一步反应。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.73(s,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.62-7.59(m,2H),7.35(t,J＝9.0Hz,2H),6.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.23(d,J＝1.5Hz,1H),6.05-6.04(m,1H),5.94(d,J＝1.5Hz,1H),4.40-4.33(m,5H),3.63-3.57(m,1H),2.86-2.80(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39-2.33(m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),ESI-MS:m/z＝550[M+H] ⁺。

步骤五：化合物(2R,5S)-V-1的制备

将化合物(2R,5S)-IV-1(1.50g,2.08mmol)溶于无水DMF(15.00mL)中,搅拌下加入N,N-羰基二咪唑(405.00mg,2.50mmol)加热至60℃反应，反应完全后，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化，得化合物 (2R,5S)-V-1:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮，白色固体，1.08g，收率90.0％.

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ10.47(d,J＝15.0Hz,2H),8.76(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),6.71(d,J＝7.5Hz,1H),6.60(s,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.38-4.32(m,1H),3.70-3.66(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.61-2.58(m,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝576[M+H] ⁺。

同样，将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-1，经乙酰化后，得到化合物(2R,5R)-II-1:N-(4-(2-((2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基后，得到化合物(2R,5R)-III-1:(2R,5R)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；后者经过还原反应得到化合物(2R,5R)-IV-1：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-V-1:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-1，经乙酰化后，得到化合物(2S,5R)-II-1:N-(4-(2-((2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基后，得到化合物(2S,5R)-III-1:(2S,5R)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；后者经过还原反应得到化合物(2S,5R)-IV-1:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-V-1:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-1，经乙酰化后，得到化合物(2S,5S)-II-1：N-(4-(2-((2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；再经硝化、脱乙酰基后，得到化合物(2S,5S)-III-1:(2S,5S)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；后者经过还原反应得到化合物(2S,5S)-IV-1:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-V-1:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例23 化合物II-2的制备

参照实施例22的方法，将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-5:(2R,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化后，得到化合物(2R,5R)-II-2:N-(4-(2-((2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-5:(2S,5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化后，得到化合物(2S,5R)-II-2：N-(4-(2-((2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5S)-I-5:(2R,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化后，得到化合物(2R,5S)-II-2:N-(4-(2-((2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-5:(2S,5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化后，得到化合物(2S,5S)-II-2:N-(4-(2-((2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺。

实施例24 化合物V-2的制备

参照实施例22的方法，将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-13:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-V-2:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-13:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-V-2:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5S)-I-13:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-V-2:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-13:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-V-2:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例25 化合物V-3的制备

参照实施例22的方法，将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-9:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-V-3:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-9:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-V-3:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5S)-I-9:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-V-3:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-9:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-V-3:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例26 化合物V-4的制备

参照实施例22的方法，将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-10:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-V-4:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-10:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-V-4:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5S)-I-10:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-V-4:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-10:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-V-4:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例27 化合物V-5的制备

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5R)-I-12:(2R,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5R)-V-5:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5R)-I-12:(2S,5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5R)-V-5:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2R,5S)-I-12:(2R,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2R,5S)-V-5:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

将化合物(2R,5S)-I-1替换为化合物(2S,5S)-I-12:(2S,5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，经乙酰化、硝化、脱乙酰基、还原反应，最后与CDI缩合得到化合物(2S,5S)-V-5:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

表5.目标化合物II-1～II-2、III-1、IV-1和V-1～V-5立体异构体产物结构

实施例28 化合物VI-1的制备

步骤一：化合物VIb-1的制备

化合物VIb-1制备参考实施例1步骤三的合成，将对硝基苯乙胺(Ie-1)替换为5-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮(VIa)，得化合物VIb-1，白色固体；收率95.0％；ESI-MS:m/z＝249[M+H] ⁺。

步骤二：化合物(2S,5S)-VI-1和(2R,5S)-VI-1的制备

操作参考实施例1步骤四的合成，将(S)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)丙酰胺(Ig-1)替换为(S)-2-羟基-N-(2-(2-氧代吲哚-5-基)乙基)丙酰胺(VIb-1)。其中，化合物(2S,5S)-VI-1:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率40.0％；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.59(s,1H),7.99(s,2H),7.90-7.80(m,4H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝15.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.89(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.34(q,J＝11.5Hz,1H),3.70(t,J＝10.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.61(t,J＝10.0Hz,1H),3.14(t,J＝10.5Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝575[M+H] ⁺。

化合物(2R,5S)-VI-1:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮，为白色固体；收率42.0％；

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝15.0Hz,2H),7.87-7.79(m,4H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,1H),7.31(dd,J＝16.0,15.2Hz,2H),6.85(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.34(q,J＝11.5Hz,1H),3.94(t,J＝15.0Hz,1H),3.70-3.60(m,3H),2.63(t,J＝15.0Hz, 2H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H)，ESI-MS:m/z＝575[M+H] ⁺。

同样，以化合物VIa和Id-1为原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-1:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-1:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例29 化合物VI-2的制备

参考实施例28的方法，以化合物VIa原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-2:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-2:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

以化合物VIb-1原料，采用1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VI-2:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VI-2:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3,4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮。

实施例30 化合物VI-3的制备

参考实施例28的方法，以化合物VIa原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-3:(2R,5R)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-3:(2S,5R)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物VIb-1原料，采用1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VI-3:(2R,5S)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VI-3:(2S,5S)-2-(1-(3,4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例31 化合物VI-4的制备

参考实施例28的方法，以化合物VIa原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-4：(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-4：(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物VIb-1原料，采用1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VI-4：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VI-4：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例32 化合物VI-5的制备

参考实施例28的方法，以化合物VIa原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-5:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-5:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物VIb-1原料，采用1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VI-5:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VI-5:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例33 化合物VI-6的制备

参考实施例28的方法，以化合物VIa原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VI-6:(2R,5R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VI-6:(2S,5R)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物VIb-1原料，采用1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VI-6:(2R,5S)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VI-6:(2S,5S)-2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

；

实施例34 化合物VII-1的制备

参考实施例28的方法，以化合物6-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮(VIIa)原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，1-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5R)-VII-1：(2R,5R)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VII-1：(2S,5R)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物6-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮(VIIa)和(S)-2-羟基丙酸(If-1)原料，采用1-(3-氟-5-甲基苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-甲醛替换化合物Id-1，可以制备得到化合物(2R,5S)-VII-1：(2R,5S)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VII-1：(2S,5S)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

实施例35 化合物VII-2的制备

参考实施例28的方法，以化合物6-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮(VIIa)和1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)为原料，采用(R)-2-羟基丙酸(If-2)替换(S)-2-羟基丙酸(If-1)，可以制备得到化合物(2R,5R)-VII-2:(2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5R)-VII-2:(2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

以化合物6-(2-氨基乙基)吲哚-2-酮(VIIa)、1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(Id-1)和(S)-2-羟基丙酸(If-1)原料，可以制备得到化合物(2R,5S)-VII-2:(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮和(2S,5S)-VII-2:(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮。

表6.目标化合物VI-1～VI-6和VII-1～VII-2立体异构体产物结构

实施例36 化合物VIII-1的制备

化合物(2R,5S)-VIII-1的制备:

将化合物(2R,5S)-I-1(1.00g，1.68mmol)和甲磺酰氯溶于吡啶中。室温反应，反应结束后，快速柱层析得化合物(2R,5S)-VIII-1:N-(4-(2-((2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；白色固体，收率89.0％。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ9.62(s,1H),8.81(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.73-7.66(m,4H),7.34(t,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.00(m,4H),6.00(s,1H),4.36-4.34(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.36(s,3H),2.98-2.89(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H),ESI-MS:m/z＝613[M+H] ⁺。

同理，将化合物(2R,5S)-I-1替换成化合物(2R,5R)-I-1，按本实施例的方法，可以制备得到化合物(2R,5R)-VIII-1:N-(4-(2-((2R,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。

同理，将化合物(2R,5S)-I-1替换成化合物(2S,5R)-I-1，按本实施例的方法，可以制备得到化合物(2S,5R)-VIII-1:N-(4-(2-((2S,5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。

同理，将化合物(2R,5S)-I-1替换成化合物(2S,5S)-I-1，按本实施例的方法，可以制备得到化合物(2S,5S)-VIII-1:N-(4-(2-((2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。

表7.目标化合物VIII-1立体异构体产物结构

实施例37 本发明化合物的体外抗HBV活性

将目标化合物在HepG2.2.15细胞中培养7天后后，收集细胞上清液，采用实时荧光定量PCR法检测细胞上清液中HBV-DNA含量水平进行检测，得到HBV-DNA拷贝数，并计算出化合物对HBV-DNA拷贝的抑制率，进而评价化合物抑制HBV病毒复制的体外细胞活性，结果见表8。

表8.部分目标化合物体外抗HBV活性(EC ₅₀,nM)

【注】“++++”代表：≤5nM；“+++”代表：≤25nM，但>5nM；“++”代表≤125nM，但>25nM；“+”代表≤625nM，但>125nM；“0”代表>625nM。

由表9中的体外抗HBV活性数据可知，大多数化合物呈现出较强的抗HBV抑制活性，部分化合物活性更优于专利CN109311865B中的最佳化合物(即实施3的R异构体)，具有良好的应用前景。

实施例38 化合物(2R,5S)-V-1的药代动力学测定

SD雄性大鼠体重(180-220g)随机分为两组，分别单次口服(po，10mg/kg)和单次静脉注射(iv，2mg/kg)给药。每只动物给药后眼眶取血约300μL血液，EDTA-Na2抗凝，iv组采集时间点为：给予受试物后2min，10min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h和24h；po组采集时间点为：给予受试物后5min，15min，30min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，12h和24h。血液样本采集后于1小时之内离心分离血浆。然后，收集10μL血浆和立即用ACN/MeOH沉淀蛋白质分析，使用LC-MS测试化合物(2R,5S)-V-1的血浆浓度，计算药代参数。

表9.化合物(2R,5S)-V-1的药代动力学参数

实施例39 化合物(2R,5S)-I-1的药代动力学测定

SD雄性大鼠体重随机分为两组，静脉组给药剂量为0.5mg/kg，灌胃给药组剂量为5mg/kg，单次给药。静脉组静脉推注给药，于药前，给药后2min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h的时间点采集血样；灌胃组于药前，给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h的时间点采集血样，并在2000×g，4℃，离心10min分离血浆，保存于-20℃冰箱。

采用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中(2R,5S)-I-1的浓度，采用代谢动力学数据分析软件WinNonlin(6.1)的非房室模型法(NCA)对血浆浓度数据进行分析，计算药代参数。

表10.化合物(2R,5S)-I-1的药代动力学参数

实施例40 化合物(2R,5S)-I-16的药代动力学测定

采用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中(2R,5S)-I-16的浓度，采用代谢动力学数据分析软件WinNonlin(6.1)的非房室模型法(NCA)对血浆浓度数据进行分析，计算药代参数。

表11.化合物(2R,5S)-I-16的药代动力学参数

从实施例38、实施例39和实施例40的结果可以发现，化合物(2R,5S)-V-1、(2R,5S)-I-1和(2R,5S)-I-16口服生物利用度分别为40.62％、56.14％和48.90％，显著优于专利CN109311865B中的实施例3化合物的口服生物利用度18.55％(见CN109311865B中的说明书实施例27的药代动力学测定结果)。

Claims

一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，为式a所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：

其中：

环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或芳杂环，环B选自被至少一个R ₂取代的芳环或芳杂环；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基；

R ₃、R ₄各自独立地选自氢、C _1-6烷基或C _3-6环烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；

R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、羧基、羰基、-COR ₇、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈、芳基或杂环基；或

R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环形成取代或未取代的苯并杂环基，所述的苯并杂环基上的取代基选自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷胺基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；

所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的5-8元环，含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种；

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
根据权利要求1所述的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，所述的结构通式a中，W选自CH ₂CH ₂、CH(CH ₃)CH ₂或CH ₂CH ₂CH ₂；R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基；R ₃、R ₄各自独立地选自氢、C _1-2烷基或C ₃环烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、羟基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈。
根据权利要求1所述的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，所述的结构通式a中，R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环一起形成取代或未取代的苯并杂环基，所述的杂环基包括但不限于吲哚啉酮、苯并咪唑啉酮。
根据权利要求1～3中任一项所述的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，为式b所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同分异构体：

其中：

环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或芳杂环；所述的芳杂环选自吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑或咪唑；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基；

R ₃、R ₄各自独立地选自氢或C _1-6烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；

R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、氨基、-COR ₇、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈、芳基或杂环基；或

R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环形成取代或未取代的苯并杂环基，所述的苯并杂环基上的取代基选自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷胺基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；

所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的5-8元环，含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种；

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
根据权利要求4所述的5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，其特征在于，环A选自被至少一个R ₁取代的芳环或吡啶；

W选自选自C _2-4烷基；

R ₀选自氢、C _1-4烷基、卤代C _1-4烷基或C _1-4烷氧基；

R ₁、R ₂各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、C _2-4烯基、C _2-4炔基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、氰基、酰胺基、C _1-6烷胺基或杂环基；

R ₃、R ₄各自独立地选自氢或C _1-6烷基，且R ₃、R ₄不同时为氢；

R ₅、R ₆各自独立地选自氢、卤素、C _1-6烷基、C _3-6环烷基、卤代C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、卤代C _1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、羧基、羰基、-COR ₇、-COOR ₇、-CONR ₇R ₈、-(CH ₂) _nOR ₇、-CR ₇R ₈或-NR ₇R ₈、芳基或杂环基；或

R ₅和R ₆可以成环，与所连接的苯环形成取代或未取代的苯并杂环基，所述的苯并杂环基上的取代基选自C _1-6烷基、C _1-6烷氧基、C _1-6烷胺基、羟基、氨基、酰胺基中的一种或几种；

所述的杂环基为选自一个或多个杂原子的5-8元环，含有至少一个杂原子，杂原子选自N、O、S原子中的一种或几种；

R ₇、R ₈各自独立地选自C _1-4烷基；

n各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6。
一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，为如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

N-(4-(2-(2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。
一种5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物，为如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

化合物(2R,5R)-I-1：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-1：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-2：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-2：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-3：(2R，5R)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-3：(2R，5S)-3-(3-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-4：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-4：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-5：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-5：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-6：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-6：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-7：(2R，5R)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-7：(2R，5S)-3-(3-氨基-5-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-8：(2R，5R)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-8：(2R，5S)-3-(3-氨基-5-氯苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-9：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-9：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-10：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-10：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-11：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-11：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-12：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-12：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-13：(2R，5R)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-13：(2R，5S)-3-(4-氨基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-14：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-14：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-I-15：(2R，5R)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-15：(2R，5S)-3-(4-氨基-2-氟苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-16：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-16：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-17：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-17：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-18：(2S,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-18：(2R,5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-异丙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-19：(2S,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-19：(2R,5S)-3-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-20：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-20：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2S,5S)-I-21：(2S,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-I-21：(2R,5S)-2-(1,3-双(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(4-乙氧苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-II-1：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5S)-II-1：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5R)-II-2：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5S)-II-2：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-2-氟苯基)乙酰胺；

化合物(2R,5R)-III-1：(2R，5R)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-III-1：(2R，5S)-3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-IV-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-IV-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)-5-甲基恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-3：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-3：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-4：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-4：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-V-5：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-V-5：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代-2， 3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-1：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-1：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-3：(2R，5R)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-3：(2R，5S)-2-(1-(3，4-二氟苯基)-3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-4：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-4：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-5：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-5：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VI-6：(2R，5R)-2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VI-6：(2R，5S)-2-(1-(3，5-二氟苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VII-1：(2R，5R)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VII-1：(2R，5S)-2-(1-(3-氟-5-甲苯基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VII-2：(2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5S)-VII-2：(2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-3-(2-(2-氧代吲哚啉-6-基)乙基)恶唑烷-4-酮；

化合物(2R,5R)-VIII-1：N-(4-(2-((2R，5R)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺；

化合物(2R,5S)-VIII-1：N-(4-(2-((2R，5S)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代恶唑烷-3-基)乙基)苯基)甲基磺酰胺。
一种药物组合物，包含如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其对映异构体作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
一种药物组合物，包含如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
一种如权利要求1～7中任一项所述的化合物或权利要求8～9中任一项所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。
根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的抗病毒药物为治疗乙型肝炎病毒的药物。
根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗哺乳动物的乙型肝炎病毒感染。