CN115677680A - 式i化合物的晶型及其制备和应用 - Google Patents

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梁波
江兆建
陈焕明
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Abstract

本发明涉及式I化合物的晶型及其制备和应用。具体地，本发明公开了式I化合物的多种晶型(尤其是晶型A)，所述晶型具有优异的稳定性、吸湿性和纯度等优点，对于促进式I化合物的后期成药具有重要意义。

Description

式I化合物的晶型及其制备和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及式I化合物的晶型及其制备和应用。
背景技术
式I所代表的化合物系列为乙肝病毒核衣壳抑制剂，由上海挚盟医药科技有限公司开发，是一类在临床实验阶段的新型乙型病毒性肝炎的药物。目前上市的乙肝药物可以有限控制乙肝病毒的复制，并延缓肝硬化的进展，但是很少可以治愈慢性乙肝。式I化合物通过抑制HBV核衣壳形成来提高慢性乙肝的功能性治愈率，临床前研究结果显示其具有很好的安全性和有效性。
Figure RE-RE-GDA0003253336100000011
目前尚无关于上述式I化合物晶型的相关报道，为进一步优化该化合物的成药性、安全性和有效性等，本发明提供了式I化合物的晶型及其制备和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度更高、成药更好的式I化合物的晶型及其制备和应用。
本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的晶型，
Figure RE-RE-GDA0003253336100000012
所述晶型选自下组：
1)晶型A，所述晶型A的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、 11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、 14.924±0.2°；
2)晶型B，所述晶型B的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、 8.812±0.2°、4.645±0.2°；
3)晶型D，所述晶型D的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、 27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°；
4)晶型E，所述晶型E的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、 28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°；
5)晶型F，所述晶型F的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、 10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°；
6)晶型G，所述晶型G的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值： 18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、 23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、 26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、 32.318±0.2°、14.924±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、 26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、 32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、 21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、 26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、 32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、 21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°、 23.19±0.2°、27.974±0.2°、31.068±0.2°、29.139±0.2°、31.535±0.2°、34.775±0.2°、19.912±0.2°、36.58±0.2°、30.187±0.2°、33.534±0.2°、16.939±0.2°、16.688±0.2°、38.988±0.2°、22.276±0.2°、34.067±0.2°、34.54±0.2°、35.551±0.2°、8.783±0.2°、28.632±0.2°、37.874±0.2°、30.526±0.2°、33.098±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱具有下组的2θ值：24.052±0.2°、 17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°、23.19±0.2°、27.974±0.2°、31.068±0.2°、29.139±0.2°、31.535±0.2°、34.775±0.2°、19.912±0.2°、36.58±0.2°、30.187±0.2°、33.534±0.2°、16.939±0.2°、16.688±0.2°、38.988±0.2°、22.276±0.2°、 34.067±0.2°、34.54±0.2°、35.551±0.2°、8.783±0.2°、28.632±0.2°、37.874±0.2°、 30.526±0.2°、33.098±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱具有下组的2θ值：24.052、17.967、17.352、12.414、24.399、26.578、11.764、19.16、16.423、22.67、18.269、32.318、 14.924、18.54、25.687、27.68、9.091、21.275、28.291、27.397、35.136、33.792、 23.702、23.19、27.974、31.068、29.139、31.535、34.775、19.912、36.58、30.187、 33.534、16.939、16.688、38.988、22.276、34.067、34.54、35.551、8.783、28.632、 37.874、30.526、33.098。
在另一优选例中，所述晶型A的XRPD图谱基本如图1所示。
在另一优选例中，所述晶型A为无水晶型。
在另一优选例中，所述晶型A的水含量≤0.5％，较佳地≤0.2％，更佳地≤0.1％。
在另一优选例中，所述晶型A在244-248℃有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型A具有基本如图3所示的TGA/DSC图。
在另一优选例中，所述晶型A的纯度≥99.5％，较佳地≥99.7％，更佳地≥99.9％。
在另一优选例中，所述晶型B的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、 32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的XRPD图谱具有下组的2θ值：23.947±0.2°、 15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、 4.645±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型B的XRPD图谱具有下组的2θ值：23.947、15.861、17.109、10.066、18.738、32.151、8.812、4.645。
在另一优选例中，所述晶型B的XRPD图谱基本如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型B在210℃前失重4.7-8％。
在另一优选例中，所述晶型B在150-165℃和245-250℃各有一个吸热峰；和/或
所述晶型B在182-192℃有一个放热峰。
在另一优选例中，所述晶型B具有基本如图5所示的TGA/DSC图。
在另一优选例中，所述晶型B为溶剂合物。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、 19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、 19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、 14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、 16.419±0.2°、32.839±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、 19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、 14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、 16.419±0.2°、32.839±0.2°、29.031±0.2°、22.664±0.2°、10.817±0.2°、30.426±0.2°、34.905±0.2°、36.698±0.2°、29.52±0.2°、9.564±0.2°、25.225±0.2°、30.041±0.2°、32.097±0.2°、35.215±0.2°、37.977±0.2°、39.383±0.2°、36.192±0.2°、33.768±0.2°、39.129±0.2°、12.522±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱具有下组的2θ值：24.324±0.2°、 26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、16.419±0.2°、32.839±0.2°、 29.031±0.2°、22.664±0.2°、10.817±0.2°、30.426±0.2°、34.905±0.2°、36.698±0.2°、 29.52±0.2°、9.564±0.2°、25.225±0.2°、30.041±0.2°、32.097±0.2°、35.215±0.2°、 37.977±0.2°、39.383±0.2°、36.192±0.2°、33.768±0.2°、39.129±0.2°、12.522±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱具有下组的2θ值：24.324、26.505、21.737、17.783、16.018、19.383、27.214、13.234、13.446、20.4、14.049、14.874、 24.833、16.882、23.296、28.146、19.888、16.419、32.839、29.031、22.664、 10.817、30.426、34.905、36.698、29.52、9.564、25.225、30.041、32.097、35.215、 37.977、39.383、36.192、33.768、39.129、12.522。
在另一优选例中，所述晶型D的XRPD图谱基本如图10所示。
在另一优选例中，所述晶型D在180℃前失重16.81％。
在另一优选例中，所述晶型D在111-115℃有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型D在243-250℃有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型D具有基本如图11所示的TGA/DSC图。
在另一优选例中，所述晶型D为溶剂合物。
在另一优选例中，所述晶型E的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、 9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、 12.538±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、 9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、 12.538±0.2°、21.701±0.2°、14.006±0.2°、30.392±0.2°、29.151±0.2°、27.509±0.2°、16.057±0.2°、21.085±0.2°、19.39±0.2°、22.872±0.2°、22.327±0.2°、6.984±0.2°、26.431±0.2°、12.824±0.2°、26.802±0.2°、15.066±0.2°、33.301±0.2°、38.968±0.2°、 10.597±0.2°、31.95±0.2°、32.261±0.2°、30.738±0.2°、33.682±0.2°、15.721±0.2°、 37.098±0.2°、25.834±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的XRPD图谱具有下组的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°、21.701±0.2°、 14.006±0.2°、30.392±0.2°、29.151±0.2°、27.509±0.2°、16.057±0.2°、21.085±0.2°、 19.39±0.2°、22.872±0.2°、22.327±0.2°、6.984±0.2°、26.431±0.2°、12.824±0.2°、 26.802±0.2°、15.066±0.2°、33.301±0.2°、38.968±0.2°、10.597±0.2°、31.95±0.2°、 32.261±0.2°、30.738±0.2°、33.682±0.2°、15.721±0.2°、37.098±0.2°、25.834±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型E的XRPD图谱具有下组的2θ值：20.115、18.287、10.002、18.969、16.607、9.132、28.238、25.243、23.626、11.745、24.022、12.538、 21.701、14.006、30.392、29.151、27.509、16.057、21.085、19.39、22.872、22.327、 6.984、26.431、12.824、26.802、15.066、33.301、38.968、10.597、31.95、32.261、 30.738、33.682、15.721、37.098、25.834。
在另一优选例中，所述晶型E的XRPD图谱基本如图14所示。
在另一优选例中，所述晶型E在210℃前失重4.69％。
在另一优选例中，所述晶型E在110-130℃和140-155℃处有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型E在170-188℃有放热峰。
在另一优选例中，所述晶型E在240-250℃有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型E的TGA/DSC图基本如图15所示。
在另一优选例中，所述晶型F的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、 11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、 19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、 11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、 19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、 11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°、15.057±0.2°、23.846±0.2°、14.252±0.2°、7.498±0.2°、5.193±0.2°、13.804±0.2°、25.474±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的XRPD图谱具有下组的2θ值：11.228±0.2°、 18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、 9.246±0.2°、17.255±0.2°、15.057±0.2°、23.846±0.2°、14.252±0.2°、7.498±0.2°、 5.193±0.2°、13.804±0.2°、25.474±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型F的XRPD图谱具有下组的2θ值：11.228、18.503、21.753、16.737、20.331、19.21、10.153、22.536、16.05、10.749、20.687、11.851、 12.692、9.246、17.255、15.057、23.846、14.252、7.498、5.193、13.804、25.474。
在另一优选例中，所述晶型F在210℃之前存在2.695％的失重。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2 θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、 20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、 20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、 20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、 20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱具有10个或10个以上选自下组的 2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、 20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、 20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°、13.815±0.2°、24.935±0.2°、27.652±0.2°、21.088±0.2°、26.177±0.2°、17.534±0.2°、30.889±0.2°、 35.293±0.2°、33.922±0.2°、29.875±0.2°、16.334±0.2°、38.674±0.2°、38.538±0.2°、 14.587±0.2°、7.041±0.2°、10.559±0.2°、5.489±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱具有下组的2θ值：18.452±0.2°、 22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、 23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°、13.815±0.2°、24.935±0.2°、27.652±0.2°、 21.088±0.2°、26.177±0.2°、17.534±0.2°、30.889±0.2°、35.293±0.2°、33.922±0.2°、 29.875±0.2°、16.334±0.2°、38.674±0.2°、38.538±0.2°、14.587±0.2°、7.041±0.2°、 10.559±0.2°、5.489±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱具有下组的2θ值：18.452、22.004、24.202、26.664、15.905、20.186、23.922、12.411、14.045、18.872、29.075、 20.847、28.137、23.682、32.077、30.333、13.815、24.935、27.652、21.088、26.177、17.534、30.889、35.293、33.922、29.875、16.334、38.674、38.538、 14.587、7.041、10.559、5.489。
在另一优选例中，所述晶型G的XRPD图谱基本如图19所示。
在另一优选例中，所述晶型G在218-222℃和245-250℃处有吸热峰；和/ 或
所述晶型G在220-224℃有一个尖锐的放热峰。
在另一优选例中，所述晶型G的TGA/DSC图基本如图20所示。
在另一优选例中，所述晶型G为无水晶型。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：
1)本发明第一方面所述的一种或多种晶型；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述晶型的用途，用于制备抗乙型肝炎病毒的药物。
在另一优选例中，所述药物用于治疗哺乳动物的乙型肝炎病毒感染。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是实施例1所得晶型A的XRPD图谱。
图2是晶型A的PLM图(200×)。
图3为晶型A的TGA/DSC图。
图4是晶型B的XRPD图谱。
图5是晶型B(D220-PS-03-A6)的TGA/DSC图。
图6是晶型B(D220-PS-03-A6)加热前后的XRPD对比图。
图7为晶型B(D220-PS-03-A6)的H-NMR图。
图8为晶型B(D220-PS-05-A1)的TGA/DSC图。
图9为晶型B(D220-PS-05-A1)的H-NMR图。
图10为晶型D(D220-PS-08-A17)的XRPD图。
图11为晶型D(D220-PS-08-A17)的TGA/DSC图。
图12为晶型D(D220-PS-08-A17)加热前后的XRPD对比图。
图13为晶型D(D220-PS-08-A17)的H-NMR图。
图14为晶型E(D220-PS-06-A1)的XRPD图。
图15为晶型E(D220-PS-06-A1)的TGA/DSC图。
图16和图17为晶型E(D220-PS-06-A1)加热前后的XRPD对比图(I/II)。
图18为晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室温放置前后的XRPD对比图。
图19为晶型G的XRPD图。
图20为晶型G的TGA/DSC图。
图21为晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室温放置转成晶型E的TGA图。
图22是晶型A/B/D/E/F/G的XRPD对比图。
图23是晶型A/G混悬竞争实验的XRPD对比图。
图24和图25是室温关键水活度实验所得固体的XRPD图。
图26为晶型A的DVS图。
图27为晶型A DVS测试前后的XRPD对比图。
图28为晶型A一周稳定性的XRPD对比图。
图29为晶型A两周稳定性的XRPD对比图。
图30为式I化合物的六种晶型转化关系图。
图31为WO2017173999 A1实施例3所得化合物I的XRPD图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过大量筛选、工艺优化获得了一种纯度更高、成药性能更优的式I化合物的晶型。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n 的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”等范围。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”等范围。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)相比WO2017173999 A1公开的化合物，本发明的晶型为最稳定的晶型；同时，本发明公布的结晶和纯化方法成本更低，更利于放大生产的操作过程；
(2)相比WO2017173999 A1，本发明通过优化工艺获得了一种纯度高、收率高、且杂质含量显著降低的晶型；
(3)相比WO2017173999 A1，其获得的无定形产品在放置过程中会有析晶的风险，固态稳定性较差。通过本发明获得的晶型，其固态稳定性更高，更利于长期储存。数据同时显示该晶型化学稳定性能很好，期间产生的杂质少，且具有统计学意义，使得原料药的储存期更长。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用测试方法
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用布鲁克D2型号X-射线粉末衍射仪，在环境条件下收集样品的X-射线粉末衍射数据，X-射线发射器功率为300W。样品台无背景信号，步速为0.15s/步，总步数为1837步，步长为2θ＝0.02°，电压为30kV，电流为10mA。X-射线管采用 Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1强度比为0.50
Figure RE-RE-GDA0003253336100000111
高效液相色谱(HPLC)
使用安捷伦1260型号高效液相色谱仪(配有DAD探测器)收集样品的纯度和溶解度数据。测试方法见表A。
表A HPLC测试样品纯度和溶解度的方法总结
Figure RE-RE-GDA0003253336100000112
偏光显微镜(PLM)
使用Olympus生产的BX53M型号偏光显微镜在室温条件下收集样品的显微照片。
热重(TGA)
使用TA Discovery系列的热重仪(TGA)收集样品的热重数据。取几毫克样品放入Tzero铝盘中，在N2保护下从室温加热到400℃，N2流速为25mL/分钟，加热速率为10℃/分钟。
差示扫描量热仪(DSC)
使用TA Discovery系列的差式扫描量热仪(DSC)收集样品的热数据。称量几毫克样品在Tzero铝盘中，用Tzero密封盖密封。在N2保护下加热，N2流速为50mL/ 分钟，加热速率为10℃/分钟。
动态气相吸附仪(DVS)
使用ADVENTURE系列动态气相吸附仪(DVS)在N2保护下收集样品的吸湿性数据。样品用量～30mg。无水晶型的测试方法如下：
1)相对湿度增加过程：0％RH至90％RH，速率为10％RH/阶段；90％RH至 95％RH，速率为5％RH/阶段；
2)相对湿度降低过程：95％RH至90％RH，速率为5％RH/阶段；90％RH至5％RH，速率为10％RH/阶段。
核磁共振氢谱(H-NMR)
使用Agilent VNMR 400MR收集样品的核磁共振氢谱数据。取几毫克样品，在DMSO-d6试剂中溶清，通过仪器进行检测。
Figure RE-RE-GDA0003253336100000121
原料制备例
实施例A-1合成化合物32
Figure RE-RE-GDA0003253336100000131
室温下，反应釜中依次加入甲苯(303kg)、化合物31(35kg)和对甲苯磺酸(7kg)，升温至105～115℃，搅拌分水1小时。降温至60～80℃，将化合物24(28.33kg)加入反应釜，升温至110～120℃，回流分水反应12个小时。降温至78～80℃，加入额外的对甲苯磺酸(180g)和化合物24(505g)继续加热回流分水7-8h，HPLC中控表明化合物31转化为完全；反应体系降温至50-55 ℃，加入甲醇(35.4kg)并搅拌2小时，降温后过滤，所得滤饼用少量甲苯/ 甲醇溶液淋洗。滤饼干燥后得到40.5kg化合物32，收率72.5％，HPLC纯度98％。 MS:[M+H]+＝551.4/553.4
实施例A-2合成化合物33
Figure RE-RE-GDA0003253336100000132
室温下，在反应瓶中加入乙酸乙酯(8L,44.8V)、化合物32(178.3g, 1.0eq.)、三乙胺(80mL,0.45V)和雷尼镍(48g,27％)。反应体系用氢气置换三次，室温反应8h,HPLC中控表明化合物32转化完全。过滤，滤液浓缩得到160.4g的化合物33。收率95.1％，HPLC纯度98.2％。 MS:[M+H]+＝521.5/523.5
实施例A-3拆分化合物33
Figure RE-RE-GDA0003253336100000133
取5g消旋的化合物33，使用手性色谱柱拆分，以甲醇为主要流动相。经过手性拆分得到1.3g化合物34(ee>99％)和1.78g化合物34-S。
实施例A-4化合物17的合成
Figure RE-RE-GDA0003253336100000141
将二氯甲烷(6L)加到反应釜中，降温到-10℃左右。向其中加三光气 (BTC)(170.75g,0.58mol)。将化合物34(600g,1.15mol)的二氯甲烷(4.8 L)溶液，缓慢滴加到上述三光气的二氯甲烷溶液中。搅拌30分钟。保持-5℃以下，滴加吡啶(273.07g,3.45mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液，加完保持搅拌 20分钟以上。保持-5℃以下，滴加氨水(0.9L)，继续保持反应不少于30分钟。
HPLC监控反应完成后，用水洗涤两遍后浓缩。所得产物用乙酸乙酯溶解后加入正庚烷打浆。收集滤饼，烘干得到590g化合物17，收率：90.86％，纯度： 98.45％。MS:[M+H]+＝563.01/565.02
实施例A-5化合物9的合成
Figure RE-RE-GDA0003253336100000142
将化合物17(190g,0.337mol)溶解在乙腈(1.3L)中，加入PPTS(即吡啶对甲苯磺酸盐)(42.3g,0.168mol),NIS(即N-碘代丁二酰亚胺)(90.88g, 0.4mol)。56℃反应过夜后有大量固体析出。HPLC检测合格后，降温到20-30 ℃，向其中加5％的亚硫酸钠溶液洗涤。抽滤收集固体，所得固体用MTBE(甲基叔丁醚)洗涤。烘干得到202g化合物9(即化合物II)，收率：86.9％，纯度：98.75％。 MS:[M+H]+＝689.84/691.84
关于化合物制备的更多细节，请参见本发明同日提交的如下申请：
发明名称：一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法
申请日：2021年07月23日
申请人：上海挚盟医药科技有限公司
晶型制备例
实施例1晶型A的制备和表征
Figure RE-RE-GDA0003253336100000151
向反应釜中加入DMSO(二甲亚砜)25.760kg，氮气保护，开启搅拌。保持40℃以下向反应釜中加入2.9kg化合物II，保持搅拌。向同一反应釜中加入 DBU 0.74kg。向同一反应釜中加入铜粉0.27kg。加完开始升温到70℃反应8 小时以上。检测化合物II转化完全后，降温到30℃以下，向反应釜中加活性炭 0.3kg，搅拌30分钟后过滤，除去活性炭和铜粉。用少量二甲亚砜洗涤滤饼。将滤液合并，并向滤液中加入10％醋酸水溶液32kg。加完保持40℃以内搅拌 1小时后过滤。用少量饮用水洗涤滤饼后收集滤饼。所得滤饼使用66kg乙酸乙酯：四氢呋喃(4：1)混合溶剂打浆后过滤，并用少量四氢呋喃洗涤滤饼。将滤液转移到反应釜中。所得溶液分别用10％醋酸水溶液16.4kg、1％碳酸钾水溶液15kg和5％氯化钠水溶液15.6kg洗涤。将有机用无水硫酸钠干燥后过滤。收集滤液，减压浓缩除去有机溶剂，直到无溶剂流出。称取丙酮6.8kg，带蒸溶剂，直到无溶剂流出。称取4.6kg丙酮加到残余物中，加热回流1小时。降温到5-10℃。搅拌1小时后过滤。用少量丙酮洗涤滤饼。将所得固体湿品干燥至水分≤1％。得到化合物I粗品1.655Kg，呈灰黄色至淡黄色固体粉末。收率70.3％，纯度99.68％。
向反应瓶中加入醋酸6.2Kg和1.655Kg化合物I粗品，加热到80±5℃至溶清。不低于50℃过滤后，降温到25℃过滤。用少量水洗涤滤饼。将所得固体湿品烘干，得化合物I(一精)1.538Kg，呈淡黄色至类白色固体粉末，收率 93.1％，纯度：99.9％。
向反应釜中加入丙酮2.432Kg和化合物I(一精)1.538Kg。开始升温到回流。保持回流搅拌1小时以上。降温过滤。用少量丙酮洗涤滤饼。将所得固体湿品烘干得到化合物I晶型A成品1.458Kg，呈类白色固体粉末，收率：94.8％，纯度：99.90％。
结果
1)在固态性质方面，经重复，WO2017173999 A1实施例3中经手性拆分得到的化合物I白色固体为无定形(其XRPD结果请参见本发明图31)。
具体地，WO2017173999 A1实施例3中制得的化合物I白色固体为无定形，未能得到单一性状稳定的晶型，其固态稳定性较差。此类方法制备的原料药存在固态稳定性的不确定性，长期放置也存在进一步析晶的风险。对应样品的溶解度和生物利用度存在不确定性，成药性较差。
2)在化学纯度方面，WO2017173999 A1实施例3中报道的产品纯度仅为 98.47％。与本发明实施例1中得到的产品纯度99.90％相比，纯度差距较大。鉴于WO2017173999 A1实施例3的合成中最后三个化学步骤的中间体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯乙基)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷 -4-酮、3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑 -4-基)噁唑烷-4-酮、2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3， 4-二氨基苯乙基)噁唑啉-4-酮在AMES实验中均显示为阳性，存在潜在风险。在原料药中这三种杂质的残留会严重影响原料药的质量。而本发明公开的晶型A 及其制备和纯化有效避免了相关中间体的使用，同时纯度普遍在99.5％以上，更优的可以达到99.90％，有效减少了各种有害杂质在原料药中的残留。
表M-1显示了实施例1所得晶型A的测试结果。
表M-1
批号R191043
外观 类白色粉末
水分(KF) 0.09％
炽灼残渣(ROI) 0.02％
比旋度[α]<sub>D</sub><sup>20</sup>(c＝0.25，四氢呋喃) +50.4°
杂质总量 0.10％
对映异构体(HPLC) 未检出
含量(HPLC)(按无水物计) 99.3％
表M-2实施例1晶型A影响因素试验结果(高温、高湿条件)
批号：R191042 批量：1.206kg 规格：原料药(裸样)
Figure RE-RE-GDA0003253336100000161
Figure RE-RE-GDA0003253336100000171
表M-3实施例1晶型A影响因素试验结果(高温高湿、光照条件)
批号：R191042 批量：1.206kg 规格：原料药(裸样)
Figure RE-RE-GDA0003253336100000172
Figure RE-RE-GDA0003253336100000181
根据以上影响因素实验的对比数据可以看出，对比WO2017173999 A1实施例3中得到的化合物I样品98.47％的纯度，晶型A的起始纯度(99.75％)更高。同时，在高温高湿条件下晶型A均呈现了较好的化学稳定性，成药性好。
图1是实施例1所得晶型A的XRPD图谱。
表1-1列出了晶型A的XRPD数据汇总，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-1晶型A的XRPD数据汇总
No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度
1 8.783 1.90％ 13 19.16 15.30％ 25 27.68 8.20％ 37 33.792 5.20％
2 9.091 7.50％ 14 19.912 3.60％ 26 27.974 4.50％ 38 34.067 2.10％
3 11.764 18.10％ 15 21.275 7.10％ 27 28.291 6.20％ 39 34.54 2.00％
4 12.414 31.50％ 16 22.276 2.40％ 28 28.632 1.90％ 40 34.775 3.80％
5 14.924 10.20％ 17 22.67 12.30％ 29 29.139 3.80％ 41 35.136 5.40％
6 16.423 13.10％ 18 23.19 4.50％ 30 30.187 3.40％ 42 35.551 2.00％
7 16.688 2.70％ 19 23.702 5.10％ 31 30.526 1.20％ 43 36.58 3.50％
8 16.939 2.80％ 20 24.052 100.0％ 32 31.068 4.30％ 44 37.874 1.70％
9 17.352 41.50％ 21 24.399 21.80％ 33 31.535 3.80％ 45 38.988 2.50％
10 17.967 41.90％ 22 25.687 8.30％ 34 32.318 11.00％
11 18.269 11.50％ 23 26.578 20.20％ 35 33.098 1.00％
12 18.54 8.70％ 24 27.397 5.90％ 36 33.534 2.90％
图2是晶型A的PLM图(200×)。
从图2可知：晶型A为微小颗粒状。
图3为晶型A的TGA/DSC图。
从图3可知：样品在分解前几乎无失重，在246.2℃(起始温度)有一个尖锐的熔融峰。
以上结果表明，晶型A为无水晶型。
实施例2更多晶型筛选结果讨论
多晶型筛选
根据化合物I的相关性质，考虑溶剂种类和温度等条件，共设置了65个晶型筛选实验。方法包括反溶剂添加、气固扩散、气液扩散、缓慢挥发、高聚物诱导、室温/50℃搅拌和缓慢降温。具体方法描述见下文。
应理解，如下晶型筛选所用化合物I均为通过本发明所示制备方法制得的化合物I。
反溶剂添加法
称取～15mg化合物I样品，加入下表2中的正溶剂，室温搅拌实验得到澄清的储备液。将储备液分装在20mL玻璃瓶中，在磁力搅拌条件下，向玻璃瓶中逐步加入0.2～0.5mL相应的反溶剂直至出现固体或溶剂总体积达到15.0mL。结果表明(表1)，反溶剂添加法中得到晶型A、晶型B、晶型A和B的混合，以及晶型E和A的混合。
表1反溶剂添加实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000191
#：反溶剂添加/5℃/-20℃后澄清，固体为室温挥发得到。
气固扩散法
在4mL玻璃瓶中称量～12mg化合物I晶型A样品，并将其放入装有3mL易挥发溶剂的20mL玻璃瓶中。将20mL玻璃瓶盖紧，在室温条件下放置约两周，用XRPD表征所得固体。结果表明(表2)，气固扩散法中得到晶型A和D。
表2气固扩散实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000192
Figure RE-RE-GDA0003253336100000201
气液扩散法
在4mL玻璃瓶中称量～15mg化合物I样品，加入下表4中相应的溶剂溶清样品，并将其放入装有4mL反溶剂的20mL玻璃瓶中。将20mL玻璃瓶盖紧，放置在室温条件下，直至有固体析出。对所得固体进行XRPD表征。结果表明(表 3)，气液扩散法中得到晶型A和B。
表3气液扩散实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000202
*：21天后样品澄清，固体为室温挥发得到。
室温缓慢挥发法
在4mL玻璃瓶中称量～15mg化合物I样品，加入下表5中相应的溶剂使其溶清。用封口膜封口，并扎4～6个针孔，在室温条件下缓慢挥发。对最终得到的固体进行XRPD表征。结果表明(表4)，室温缓慢挥发法得到三种晶型，分别为晶型A/B/E。
表4室温缓慢挥发实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000203
Figure RE-RE-GDA0003253336100000211
高聚物诱导法
在4mL玻璃瓶中称量8-15mg化合物I晶型A样品，加入相应的溶剂使其溶解。若不能溶清，则对悬浊液进行膜过滤处理(尼龙膜，膜孔径0.22μm)。向滤液中加入1-2mg高聚物(PVC/PVP 1:1,w/w)。用封口膜密封4mL玻璃瓶，并在封口膜上留4～6个针孔，在室温条件下缓慢挥发。对最终得到的固体进行 XRPD表征。结果表明(表5)，高聚物诱导法仅得到晶型A。
表5高聚物诱导实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000212
室温搅拌法
在HPLC小瓶中称量～15mg化合物I晶型A样品，加入0.4mL相应溶剂，并在室温条件下进行磁力搅拌，得到悬浊液。约一周后分离固体进行XRPD表征。结果表明(表6)，室温搅拌法得到两种晶型，分别为晶型A和D。
表6室温搅拌实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000213
Figure RE-RE-GDA0003253336100000221
50℃搅拌法
在HPLC玻璃瓶中称量～15mg化合物I晶型A样品，加入0.4mL相应的溶剂，并在50℃条件下进行磁力搅拌，得到悬浊液。3天后对悬浊液中的固体进行XRPD 表征。结果表明(表7)，50℃搅拌法仅得到晶型A。
表7 50℃搅拌实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000222
缓慢降温法
在4mL玻璃瓶中称量～20mg化合物I晶型A样品，加入0.6～0.8mL相应的溶剂，在50℃条件下磁力搅拌3小时得到悬浊液。对悬浊液进行膜过滤处理(尼龙膜，膜孔径0.22μm)。将滤液从50℃缓慢降温冷却到5℃，冷却速率为0.1 ℃/min。样品在5℃条件下储存～2天后，转入-20℃诱导析晶。样品在-20℃条件下储存～5天后，进行室温挥发。最终将得到的固体进行XRPD表征。实验结果表明(表8)，通过缓慢降温法筛选得到晶型A、B和E。
表8缓慢降温实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000223
Figure RE-RE-GDA0003253336100000231
所有样品在缓慢降温至-20℃后均澄清，固体为室温挥发得到。
溶剂名称中英文对照见表B。
表B溶剂名称中英文对照表
Figure RE-RE-GDA0003253336100000232
结果表明，化合物I共有六种晶型，包括晶型筛选实验中发现的四种(命名为晶型A/B/D/E)和后续晶型鉴定中发现的两种(命名为晶型F/G)。其中，无水晶型有三种(晶型A/F/G)，水合物有一种(晶型E)，溶剂合物有两种(晶型B/D)。筛选实验结果总结见表10。六种晶型的表征数据汇总见表11，XRPD 对比图见图22。
表10式I化合物的晶型筛选实验结果汇总
Figure RE-RE-GDA0003253336100000233
Figure RE-RE-GDA0003253336100000241
表11式I化合物的六种晶型表征数据汇总
Figure RE-RE-GDA0003253336100000242
批号前缀：D220-PS-；[]：终点温度；
@：样品为晶型E+F的混合；--：晶型F室温下不稳定，未作进一步表征；
*：为放热信号；#：峰值温度；&：数据来源于晶型E(D220-PS-06-A1)加热实验。
晶型B
图4是晶型B的XRPD图谱。
表1-2示出了晶型B的XRPD数据，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-2晶型B的XRPD数据汇总
2θ(°) 强度
4.645 1.60％
8.812 2.70％
10.066 13.80％
15.861 17.70％
17.109 16.10％
18.738 13.10％
23.947 100.00％
32.151 4.20％
图5是晶型B(D220-PS-03-A6)的TGA/DSC图。
从图5可知：样品在210℃前失重4.9％，在151.1℃和245.8℃(起点)处有吸热峰，在185.3℃(起点)处有一个放热峰。
图6是晶型B(D220-PS-03-A6)加热前后的XRPD对比图。
从图6可知：N2保护下，加热晶型B(D220-PS-03-A6)至170℃冷却至室温，转变为无定形；加热至210℃冷却至室温，转变为晶型A，表明DSC上第一个吸热峰为脱水或脱溶剂，放热信号为无定形重结晶，第二个吸热峰为晶型A的熔点。
图7为晶型B(D220-PS-03-A6)的H-NMR图。
从图7可知：样品(D220-PS-03-A6)中存在4.3％的Toluene，与TGA失重接近，表明晶型B为溶剂合物。
图8为晶型B(D220-PS-05-A1)的TGA/DSC图。
从图8可知：样品在210℃前失重7.9％，在153.4℃(起点)处有一个吸热峰，结合TGA失重，推测为脱水或脱溶剂；在246.3℃(起点)有一个尖锐的吸热峰，推测为熔化。
图9为晶型B(D220-PS-05-A1)的H-NMR图。
从图9可知：样品(D220-PS-05-A1)中存在6.5wt％的1,4-Dioxane，与TGA 失重接近，表明晶型B为溶剂合物。
根据以上数据，晶型B为溶剂合物，且存在类质同晶现象。
晶型D
图10为晶型D(D220-PS-08-A17)的XRPD图。
表1-3示出了晶型D的XRPD数据，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-3晶型D的XRPD数据
No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度
1 9.564 4.40％ 14 20.4 15.00％ 27 30.426 6.20％
2 10.817 7.20％ 15 21.737 44.90％ 28 32.097 3.40％
3 12.522 2.10％ 16 22.664 8.60％ 29 32.839 10.30％
4 13.234 21.40％ 17 23.296 12.40％ 30 33.768 2.20％
5 13.446 20.20％ 18 24.324 100.00％ 31 34.905 5.50％
6 14.049 14.10％ 19 24.833 12.70％ 32 35.215 3.40％
7 14.874 14.10％ 20 25.225 3.50％ 33 36.192 2.70％
8 16.018 29.30％ 21 26.505 91.10％ 34 36.698 4.70％
9 16.419 10.50％ 22 27.214 25.90％ 35 37.977 3.10％
10 16.882 12.60％ 23 28.146 12.20％ 36 39.129 2.20％
11 17.783 36.10％ 24 29.031 9.70％ 37 39.383 2.80％
12 19.383 27.00％ 25 29.52 4.50％
13 19.888 11.50％ 26 30.041 3.50％
图11为晶型D(D220-PS-08-A17)的TGA/DSC图。
从图11可知：样品在180℃前失重16.8％，在113.1℃(起点)处有吸热峰，结合TGA失重，推测为脱水或脱溶剂；在245.9℃(起点)有一个尖锐的吸热峰，推测为熔化。
图12为晶型D(D220-PS-08-A17)加热前后的XRPD对比图。
从图12可知：N2保护下，加热晶型D(D220-PS-08-17)至150℃冷却至室温，转变为晶型A，表明晶型D是水合物或溶剂合物。
图13为晶型D(D220-PS-08-A17)的H-NMR图。
从图13可知：样品中存在16.6wt％的CH3COOH，与TGA结果相近，由此表明晶型D为乙酸溶剂合物。
晶型E
图14为晶型E(D220-PS-06-A1)的XRPD图。
表1-4示出了晶型E的XRPD数据，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-4晶型E的XRPD数据
No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度
1 6.984 3.20％ 14 18.969 41.90％ 27 27.509 6.40％
2 9.132 20.40％ 15 19.39 5.10％ 28 28.238 18.80％
3 10.002 59.70％ 16 20.115 100.00％ 29 29.151 7.10％
4 10.597 1.50％ 17 21.085 5.70％ 30 30.392 7.80％
5 11.745 13.70％ 18 21.701 8.70％ 31 30.738 1.20％
6 12.538 11.70％ 19 22.327 3.80％ 32 31.95 1.30％
7 12.824 2.20％ 20 22.872 4.30％ 33 32.261 1.30％
8 14.006 8.00％ 21 23.626 13.80％ 34 33.301 1.80％
9 15.066 1.80％ 22 24.022 12.50％ 35 33.682 1.00％
10 15.721 0.90％ 23 25.243 14.40％ 36 37.098 0.80％
11 16.057 5.70％ 24 25.834 0.70％ 37 38.968 1.60％
12 16.607 33.40％ 25 26.431 3.20％
13 18.287 59.90％ 26 26.802 2.10％
图15为晶型E(D220-PS-06-A1)的TGA/DSC图。
从图15可知：样品在210℃前失重4.7％，在115.1℃和145.6℃(起点) 处有吸热峰，结合TGA失重，推测为分步脱水或脱溶剂；172.9℃(起点)处有放热峰，推测为无定形重结晶；在220.3℃/222.3℃(峰值)处分别有吸热峰 /放热峰，推测为固相转变；在245.4℃(起点)有一个尖锐的吸热峰，推测为熔点。
图16和图17为晶型E(D220-PS-06-A1)加热前后的XRPD对比图(I/II)。
从图16和图17可知：在N2保护下，加热至130℃，部分转为新晶型F，表明晶型E为水或溶剂合物；加热至170℃，样品为弱结晶度；加热至210℃，样品大部分转变为晶型A，同时观察到新的衍射峰命名为晶型G；加热至230℃，转变为晶型A。
晶型F
晶型F可通过水合物晶型E脱水得到，未从溶液法中得到。N2保护下，加热晶型E(D220-PS-06-A1)到130℃冷却至室温后观察到新的衍射峰，命名为晶型F，推测为无水晶型。
晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室温(18～20℃/45～75％RH)放置约3天转变为晶型E(图18)，表明该晶型在室温条件下不稳定。
图21为晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室温放置转成晶型E的TGA图。
从图21可知：在210℃之前存在2.7％的失重，由此表明晶型E是水合物。
表1-5示出了晶型F的XRPD数据，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-5晶型F的XRPD数据
No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度
1 5.193 9.10％ 12 16.05 40.40％
2 7.498 10.00％ 13 16.737 69.00％
3 9.246 26.20％ 14 17.255 22.20％
4 10.153 41.10％ 15 18.503 96.80％
5 10.749 36.40％ 16 19.21 41.70％
6 11.228 100.00％ 17 20.331 63.60％
7 11.851 31.70％ 18 20.687 35.00％
8 12.692 30.10％ 19 21.753 76.70％
9 13.804 8.60％ 20 22.536 41.00％
10 14.252 13.00％ 21 23.846 14.00％
11 15.057 18.30％ 22 25.474 7.50％
晶型G
晶型G可通过水合物晶型E脱水后固相转晶得到，未从溶液法中得到。N2保护下，加热水合物晶型E到210℃冷却至室温后得到新晶型G，XRPD结果见图19。
表1-6示出了晶型G的XRPD数据，2θ值误差范围为±0.2°。
表1-6晶型G的XRPD数据
No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度 No. 2θ(°) 强度
1 5.489 1.80％ 12 18.872 27.00％ 23 27.652 18.40％
2 7.041 3.40％ 13 20.186 41.80％ 24 28.137 23.70％
3 10.559 3.40％ 14 20.847 23.70％ 25 29.075 26.20％
4 12.411 36.80％ 15 21.088 12.10％ 26 29.875 5.10％
5 13.815 19.80％ 16 22.004 82.00％ 27 30.333 20.10％
6 14.045 31.10％ 17 23.682 22.90％ 28 30.889 6.10％
7 14.587 3.60％ 18 23.922 37.50％ 29 32.077 21.10％
8 15.905 47.90％ 19 24.202 75.90％ 30 33.922 5.40％
9 16.334 5.00％ 20 24.935 18.90％ 31 35.293 5.90％
10 17.534 6.70％ 21 26.177 8.00％ 32 38.538 4.50％
11 18.452 100.00％ 22 26.664 75.90％ 33 38.674 5.00％
图20为晶型G的TGA/DSC图。
从图20可知：分解前几乎无失重，在220.3℃和222.0℃(峰值)处分别有吸热峰/放热峰，在246.1℃(起点)有一个尖锐的吸热峰。
结合图17，表明晶型G为无水晶型。
图22是晶型A/B/D/E/F/G的XRPD对比图。
从图22可知：化合物I共有六种晶型，包括晶型筛选实验中发现的四种(命名为晶型A/B/D/E)和后续晶型鉴定中发现的两种(命名为晶型F/G)。其中，无水晶型有三种(晶型A/F/G)，水合物有一种(晶型E)，溶剂合物有两种(晶型B/D)。
实施例3晶型关系研究
无水晶型关系研究
晶型研究中共发现三种无水晶型，其中晶型F室温条件下不稳定，放置后转成水合物晶型E。为了研究其余无水晶型间(晶型A/G)的稳定性关系，在室温和60℃条件下选择ACN和EtOAc为溶剂设置了混悬竞争实验。具体操作为：称量4份过量晶型A到4个HPLC小瓶中，2份加入0.5mL ACN，另2份加入0.5mL EtOAc，分别放置在室温和60℃磁力搅拌～2小时，用预热的尼龙膜(孔径0.22μm)过滤得到饱和溶液；向饱和滤液中加入化合物I无水晶型A/G各～4mg，在室温或 60℃磁力搅拌～2天，离心分离固体用于XRPD测试。
结果(表1-7)表明，室温和60℃条件下两种溶剂中所得固体均为晶型A，结合晶型G熔化后重结晶转为晶型A，说明晶型A比晶型G热力学更稳定，XRPD结果见图23。
表1-7室温和60℃条件下化合物I无水晶型A/G混悬竞争结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000291
关键水活度研究
无水晶型关系研究表明化合物I无水晶型A室温下最稳定，因此选择晶型A 与水合物晶型E进行关键水活度研究。具体为，室温条件下配制目标水活度(aw为0/0.2/0.4/0.6/0.8/1.0)的Acetone/H2O混合溶剂待用，Acetone/H2O体积比对应的体系水活度见表1-8；分别称～20mg晶型A样品到对应溶剂中，室温搅拌～2小时后得到悬浊液，用尼龙膜(孔径0.22μm)过滤；称取～4mg水合物晶型 E和化合物I无水晶型A到HPLC小瓶中，对应加入上述滤液，室温搅拌3～13天收集XRPD数据。
实验结果(表1-8和图24/图25)显示，水活度(aw)为0～0.8时，所得固体为化合物I无水晶型A；水活度为1.0时，所得固体为水合物晶型E。由此说明室温下水活度为0～0.8时，化合物I无水晶型A更稳定，水活度为1.0时，水合物晶型E更稳定，化合物I无水晶型A和水合物晶型E的关键水活度为0.8～1.0。
表1-8化合物I无水晶型A和水合物晶型E的室温关键水活度实验结果
Figure RE-RE-GDA0003253336100000301
实施例4成药性能研究
吸湿性
采用DVS在25℃下对化合物I无水晶型A进行吸湿性评估。评估前，化合物I 无水晶型A在0％RH条件下平衡，以脱去吸附在表面的水或溶剂。
由图26可知，化合物I无水晶型A在80％RH时增重为0.14％，表明样品几乎不吸湿，测试后样品的晶型不变(图27)，表明具有良好的晶型稳定性。
固态稳定性
为评估优选晶型(化合物I无水晶型A)的固态稳定性，称取～20mg样品在 HPLC小瓶中，敞口置于1)25℃/60％RH，2)40℃/75％RH，3)60℃三种条件下。对起始样品、储存一周和两周的样品进行纯度测试(HPLC)和晶型检测(XRPD)。
结果显示，晶型A在所选条件下放置一周和两周后晶型均不变(图28和图 29)，纯度无明显变化(表1-9)，表明晶型A具有良好的固态稳定性。
表1-9晶型A的两周稳定性数据汇总
Figure RE-RE-GDA0003253336100000302
Figure RE-RE-GDA0003253336100000311
结果显示：
1)化合物I无水晶型A几乎不吸湿，且DVS测试前后晶型不变，证明具有良好的晶型稳定性；
2)晶型A在25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃敞口放置两周后，晶型和纯度均无明显变化，表现出良好的固态稳定性。
溶解性
室温下，测试化合物I晶型A(D220-PS-01-A)在以下21种溶剂中的粗略溶解度。具体为，在HPLC小瓶中称量～2mg起始物料，逐次(50/50/200/700μL) 加入下表中的溶剂，直至固体完全溶解或总体积达到1.0mL。所得数据汇总于表1-10。
表1-10化合物I晶型A在室温下的粗略溶解度
Figure RE-RE-GDA0003253336100000312
化合物I晶型A在水中的溶解度较低，易溶于DMSO、DMF、THF和乙酸。所以针对晶型A的提纯重结晶工艺，选择在醋酸中进行。化合物I晶型A在丙酮中的溶解度中等，所以选择在丙酮中打浆进一步提纯，以去除结构类似的杂质以及相关中间体。
结论
通过对化合物I进行的一系列晶型筛选实验，共发现六种晶型，包括三种无水晶型(晶型A/F/G)、一种水合物晶型E和两种溶剂合物(晶型B/D)。无水晶型间的关系通过熟化/加热和混悬竞争进行研究，结果表明化合物I无水晶型A在室温(～18℃)/60℃最为稳定。化合物I无水晶型A和水合物晶型E的稳定性关系在不同水活度下进行研究，结果表明，室温下水活度0～0.8时，化合物I无水晶型A更稳定；水活度1.0时，水合物晶型E更稳定，表明化合物I无水晶型A和水合物晶型E的关键水活度为0.8～1.0。化合物I无水晶型A的吸湿性评估表明，晶型A几乎不吸湿，DVS测试前后晶型不变；同时化合物I无水晶型A的固态稳定性评估表明，在25℃/60％RH、40℃/75％RH和60℃下敞口放置两周后晶型和纯度均无明显变化，表现出较好的固态稳定性。
晶型F和G未从溶液法中获得，晶型F在室温(18～20℃，45％～75％RH)放置3 天转为水合物晶型E，表明室温下不稳定；晶型G熔融后重结晶可转成晶型A。对晶型A和G进行混悬竞争，结果表明，在室温和60℃下ACN和EtOAc中晶型G均能转成晶型A，表明晶型A相比晶型G热力学更稳定。
各晶型间的相互转化关系可参考图30，条件说明见表1-11。
表1-11
Figure RE-RE-GDA0003253336100000321
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的晶型，其特征在于，
Figure FDA0003178451050000011
所述晶型选自下组：
1)晶型A，所述晶型A的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°；
2)晶型B，所述晶型B的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°；
3)晶型D，所述晶型D的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°；
4)晶型E，所述晶型E的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°；
5)晶型F，所述晶型F的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°；
6)晶型G，所述晶型G的XRPD图谱具有3个或3个以上选自下组的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型B的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型D的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型E的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°。
6.如权利要求1所述晶型，其特征在于，所述晶型F的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°。
7.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型G的XRPD图谱具有6个或6个以上选自下组的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
1)权利要求1所述的一种或多种晶型；和
2)药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种权利要求1所述晶型的用途，其特征在于，用于制备抗乙型肝炎病毒的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物用于治疗哺乳动物的乙型肝炎病毒感染。
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