TWI827152B - 式i化合物的晶型及其製備和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及式I化合物的晶型及其製備和應用。具體地，本發明公開了式I化合物的多種晶型（尤其是晶型A），所述晶型具有優異的穩定性、吸濕性和純度等優點，對於促進式I化合物的後期成藥具有重要意義。

Description

式I化合物的晶型及其製備和應用
本發明涉及藥物化學領域，具體地涉及式I化合物的晶型及其製備和應用。
式I所代表的化合物系列為B肝病毒核衣殼抑制劑，由上海摯盟醫藥科技有限公司開發，是一類在臨床實驗階段的新型B型病毒性肝炎的藥物。目前上市的B肝藥物可以有限控制B肝病毒的複製，並延緩肝硬化的進展，但是很少可以治癒慢性B肝。式I化合物通過抑制HBV核衣殼形成來提高慢性B肝的功能性治癒率，臨床前研究結果顯示其具有很好的安全性和有效性。
Figure 111127511-A0305-02-0002-1
目前尚無關於上述式I化合物晶型的相關報導，為進一步優化該化合物的成藥性、安全性和有效性等，本發明提供了式I化合 物的晶型及其製備和應用。
本發明的目的在於提供一種純度更高、成藥更好的式I化合物的晶型及其製備和應用。
本發明的第一方面，提供了一種式I化合物的晶型，
Figure 111127511-A0305-02-0003-2
所述晶型選自下組：1)晶型A，所述晶型A的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°；2)晶型B，所述晶型B的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°； 3)晶型D，所述晶型D的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°；4)晶型E，所述晶型E的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°；5)晶型F，所述晶型F的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°；6)晶型G，所述晶型G的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、 23.702±0.2°、23.19±0.2°、27.974±0.2°、31.068±0.2°、29.139±0.2°、31.535±0.2°、34.775±0.2°、19.912±0.2°、36.58±0.2°、30.187±0.2°、33.534±0.2°、16.939±0.2°、16.688±0.2°、38.988±0.2°、22.276±0.2°、34.067±0.2°、34.54±0.2°、35.551±0.2°、8.783±0.2°、28.632±0.2°、37.874±0.2°、30.526±0.2°、33.098±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜具有下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°、23.19±0.2°、27.974±0.2°、31.068±0.2°、29.139±0.2°、31.535±0.2°、34.775±0.2°、19.912±0.2°、36.58±0.2°、30.187±0.2°、33.534±0.2°、16.939±0.2°、16.688±0.2°、38.988±0.2°、22.276±0.2°、34.067±0.2°、34.54±0.2°、35.551±0.2°、8.783±0.2°、28.632±0.2°、37.874±0.2°、30.526±0.2°、33.098±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜具有下組的2θ值：24.052、17.967、17.352、12.414、24.399、26.578、11.764、19.16、16.423、22.67、18.269、32.318、14.924、18.54、25.687、27.68、9.091、21.275、28.291、27.397、35.136、33.792、23.702、23.19、27.974、31.068、29.139、31.535、34.775、19.912、36.58、30.187、33.534、16.939、16.688、38.988、22.276、34.067、34.54、35.551、8.783、28.632、37.874、30.526、33.098。
在另一優選例中，所述晶型A的XRPD圖譜基本如圖1所示。
在另一優選例中，所述晶型A為無水晶型。
在另一優選例中，所述晶型A的水含量
Figure 111127511-A0305-02-0007-47
0.5%，較佳地
Figure 111127511-A0305-02-0007-48
0.2%，更佳地
Figure 111127511-A0305-02-0007-49
0.1%。
在另一優選例中，所述晶型A在244-248℃有一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述晶型A具有基本如圖3所示的TGA/DSC圖。
在另一優選例中，所述晶型A的純度
Figure 111127511-A0305-02-0007-50
99.5%，較佳地
Figure 111127511-A0305-02-0007-51
99.7%，更佳地
Figure 111127511-A0305-02-0007-52
99.9%。
在另一優選例中，所述晶型B的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型B的XRPD圖譜具有下組的2θ值：23.947±0.2°、15.861±0.2°、17.109±0.2°、10.066±0.2°、18.738±0.2°、32.151±0.2°、8.812±0.2°、4.645±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型B的XRPD圖譜具有下組的2θ值：23.947、15.861、17.109、10.066、18.738、32.151、8.812、4.645。
在另一優選例中，所述晶型B的XRPD圖譜基本如圖4所示。
在另一優選例中，所述晶型B在210℃前失重4.7-8%。
在另一優選例中，所述晶型B在150-165℃和245-250℃各有一個吸熱峰；和/或所述晶型B在182-192℃有一個放熱峰。
在另一優選例中，所述晶型B具有基本如圖5所示的TGA/DSC圖。
在另一優選例中，所述晶型B為溶劑合物。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、16.419±0.2°、32.839±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、16.419±0.2°、32.839±0.2°、29.031±0.2°、22.664±0.2°、10.817±0.2°、30.426±0.2°、34.905±0.2°、36.698±0.2°、29.52±0.2°、9.564±0.2°、25.225±0.2°、30.041±0.2°、32.097±0.2°、 35.215±0.2°、37.977±0.2°、39.383±0.2°、36.192±0.2°、33.768±0.2°、39.129±0.2°、12.522±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜具有下組的2θ值：24.324±0.2°、26.505±0.2°、21.737±0.2°、17.783±0.2°、16.018±0.2°、19.383±0.2°、27.214±0.2°、13.234±0.2°、13.446±0.2°、20.4±0.2°、14.049±0.2°、14.874±0.2°、24.833±0.2°、16.882±0.2°、23.296±0.2°、28.146±0.2°、19.888±0.2°、16.419±0.2°、32.839±0.2°、29.031±0.2°、22.664±0.2°、10.817±0.2°、30.426±0.2°、34.905±0.2°、36.698±0.2°、29.52±0.2°、9.564±0.2°、25.225±0.2°、30.041±0.2°、32.097±0.2°、35.215±0.2°、37.977±0.2°、39.383±0.2°、36.192±0.2°、33.768±0.2°、39.129±0.2°、12.522±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜具有下組的2θ值：24.324、26.505、21.737、17.783、16.018、19.383、27.214、13.234、13.446、20.4、14.049、14.874、24.833、16.882、23.296、28.146、19.888、16.419、32.839、29.031、22.664、10.817、30.426、34.905、36.698、29.52、9.564、25.225、30.041、32.097、35.215、37.977、39.383、36.192、33.768、39.129、12.522。
在另一優選例中，所述晶型D的XRPD圖譜基本如圖10所示。
在另一優選例中，所述晶型D在180℃前失重16.81%。
在另一優選例中，所述晶型D在111-115℃有一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述晶型D在243-250℃有一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述晶型D具有基本如圖11所示的TGA/DSC圖。
在另一優選例中，所述晶型D為溶劑合物。
在另一優選例中，所述晶型E的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型E的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°、21.701±0.2°、14.006±0.2°、 30.392±0.2°、29.151±0.2°、27.509±0.2°、16.057±0.2°、21.085±0.2°、19.39±0.2°、22.872±0.2°、22.327±0.2°、6.984±0.2°、26.431±0.2°、12.824±0.2°、26.802±0.2°、15.066±0.2°、33.301±0.2°、38.968±0.2°、10.597±0.2°、31.95±0.2°、32.261±0.2°、30.738±0.2°、33.682±0.2°、15.721±0.2°、37.098±0.2°、25.834±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型E的XRPD圖譜具有下組的2θ值：20.115±0.2°、18.287±0.2°、10.002±0.2°、18.969±0.2°、16.607±0.2°、9.132±0.2°、28.238±0.2°、25.243±0.2°、23.626±0.2°、11.745±0.2°、24.022±0.2°、12.538±0.2°、21.701±0.2°、14.006±0.2°、30.392±0.2°、29.151±0.2°、27.509±0.2°、16.057±0.2°、21.085±0.2°、19.39±0.2°、22.872±0.2°、22.327±0.2°、6.984±0.2°、26.431±0.2°、12.824±0.2°、26.802±0.2°、15.066±0.2°、33.301±0.2°、38.968±0.2°、10.597±0.2°、31.95±0.2°、32.261±0.2°、30.738±0.2°、33.682±0.2°、15.721±0.2°、37.098±0.2°、25.834±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型E的XRPD圖譜具有下組的2θ值：20.115、18.287、10.002、18.969、16.607、9.132、28.238、25.243、23.626、11.745、24.022、12.538、21.701、14.006、 30.392、29.151、27.509、16.057、21.085、19.39、22.872、22.327、6.984、26.431、12.824、26.802、15.066、33.301、38.968、10.597、31.95、32.261、30.738、33.682、15.721、37.098、25.834。
在另一優選例中，所述晶型E的XRPD圖譜基本如圖14所示。
在另一優選例中，所述晶型E在210℃前失重4.69%。
在另一優選例中，所述晶型E在110-130℃和140-155℃處有吸熱峰。
在另一優選例中，所述晶型E在170-188℃有放熱峰。
在另一優選例中，所述晶型E在240-250℃有一個吸熱峰。
在另一優選例中，所述晶型E的TGA/DSC圖基本如圖15所示。
在另一優選例中，所述晶型F的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型F的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型F的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°、15.057±0.2°、23.846±0.2°、14.252±0.2°、7.498±0.2°、5.193±0.2°、13.804±0.2°、25.474±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型F的XRPD圖譜具有下組的2θ值：11.228±0.2°、18.503±0.2°、21.753±0.2°、16.737±0.2°、20.331±0.2°、19.21±0.2°、10.153±0.2°、22.536±0.2°、16.05±0.2°、10.749±0.2°、20.687±0.2°、11.851±0.2°、12.692±0.2°、9.246±0.2°、17.255±0.2°、15.057±0.2°、23.846±0.2°、14.252±0.2°、7.498±0.2°、5.193±0.2°、13.804±0.2°、25.474±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型F的XRPD圖譜具有下組的2θ值：11.228、18.503、21.753、16.737、20.331、19.21、10.153、22.536、16.05、10.749、20.687、11.851、12.692、9.246、17.255、15.057、23.846、14.252、7.498、5.193、13.804、25.474。
在另一優選例中，所述晶型F在210℃之前存在2.695%的失重。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、 24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°、13.815±0.2°、24.935±0.2°、27.652±0.2°、21.088±0.2°、26.177±0.2°、17.534±0.2°、30.889±0.2°、35.293±0.2°、33.922±0.2°、29.875±0.2°、16.334±0.2°、38.674±0.2°、38.538±0.2°、14.587±0.2°、7.041±0.2°、10.559±0.2°、5.489±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜具有下組的2θ值：18.452±0.2°、22.004±0.2°、24.202±0.2°、26.664±0.2°、15.905±0.2°、20.186±0.2°、23.922±0.2°、12.411±0.2°、14.045±0.2°、18.872±0.2°、29.075±0.2°、20.847±0.2°、28.137±0.2°、23.682±0.2°、32.077±0.2°、30.333±0.2°、13.815±0.2°、24.935±0.2°、27.652±0.2°、21.088±0.2°、26.177±0.2°、17.534±0.2°、30.889±0.2°、35.293±0.2°、33.922±0.2°、29.875±0.2°、16.334±0.2°、38.674±0.2°、38.538±0.2°、14.587±0.2°、7.041±0.2°、10.559±0.2°、5.489±0.2°。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜具有下組的2θ值：18.452、22.004、24.202、26.664、15.905、20.186、 23.922、12.411、14.045、18.872、29.075、20.847、28.137、23.682、32.077、30.333、13.815、24.935、27.652、21.088、26.177、17.534、30.889、35.293、33.922、29.875、16.334、38.674、38.538、14.587、7.041、10.559、5.489。
在另一優選例中，所述晶型G的XRPD圖譜基本如圖19所示。
在另一優選例中，所述晶型G在218-222℃和245-250℃處有吸熱峰；和/或所述晶型G在220-224℃有一個尖銳的放熱峰。
在另一優選例中，所述晶型G的TGA/DSC圖基本如圖20所示。
在另一優選例中，所述晶型G為無水晶型。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包含：1)本發明第一方面所述的一種或多種晶型；和2)藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述晶型的用途，用於製備抗B型肝炎病毒的藥物。
在另一優選例中，所述藥物用於治療哺乳動物的B型肝炎病毒感染。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
圖1是實施例1所得晶型A的XRPD圖譜。
圖2是晶型A的PLM圖(200×)。
圖3為晶型A的TGA/DSC圖。
圖4是晶型B的XRPD圖譜。
圖5是晶型B(D220-PS-03-A6)的TGA/DSC圖。
圖6是晶型B(D220-PS-03-A6)加熱前後的XRPD對比圖。
圖7為晶型B(D220-PS-03-A6)的H-NMR圖。
圖8為晶型B(D220-PS-05-A1)的TGA/DSC圖。
圖9為晶型B(D220-PS-05-A1)的H-NMR圖。
圖10為晶型D(D220-PS-08-A17)的XRPD圖。
圖11為晶型D(D220-PS-08-A17)的TGA/DSC圖。
圖12為晶型D(D220-PS-08-A17)加熱前後的XRPD對比圖。
圖13為晶型D(D220-PS-08-A17)的H-NMR圖。
圖14為晶型E(D220-PS-06-A1)的XRPD圖。
圖15為晶型E(D220-PS-06-A1)的TGA/DSC圖。
圖16和圖17為晶型E(D220-PS-06-A1)加熱前後的XRPD對比圖(I/II)。
圖18為晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室溫放置前後的XRPD對比圖。
圖19為晶型G的XRPD圖。
圖20為晶型G的TGA/DSC圖。
圖21為晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室溫放置轉成晶型E的TGA圖。
圖22是晶型A/B/D/E/F/G的XRPD對比圖。
圖23是晶型A/G混懸競爭實驗的XRPD對比圖。
圖24和圖25是室溫關鍵水活度實驗所得固體的XRPD圖。
圖26為晶型A的DVS圖。
圖27為晶型A DVS測試前後的XRPD對比圖。
圖28為晶型A一周穩定性的XRPD對比圖。
圖29為晶型A兩周穩定性的XRPD對比圖。
圖30為式I化合物的六種晶型轉化關係圖。
圖31為WO2017173999 A1實施例3所得化合物I的XRPD圖。
本發明人經過長期而深入的研究，通過大量篩選、工藝優化獲得了一種純度更高、成藥性能更優的式I化合物的晶型。在此基礎上，發明人完成了本發明。
如本文所用，術語“n個或n個以上選自下組的2θ值”指包括n以及大於n的任意正整數(例如n、n+1、....)，其中上限Nup為該組中所有2θ峰值的個數。例如“1個或1個以上”不僅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、...上限Nup各個正整數，還包括“2個或2個以上”、“3個或3個以上”、“4個或4個以上”、“5個或5個以上”、“6個或6個以上”、“7個或7個以上”、“8個或8個以上”、“9個或9個以上”、“10個或10個以上”等範圍。例如“3個或3個以上”不僅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、...上限Nup各個正整數，還包括“4個或4個以上”、“5個或5個以上”、“6個或6個以上”、“7個或7個以上”、“8個或8個以上”、“9個或9個以上”、“10個或10個以上”等範圍。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： (1)相比WO2017173999 A1公開的化合物，本發明的晶型為最穩定的晶型；同時，本發明公佈的結晶和純化方法成本更低，更利於放大生產的操作過程；(2)相比WO2017173999 A1，本發明通過優化工藝獲得了一種純度高、收率高、且雜質含量顯著降低的晶型；(3)相比WO2017173999 A1，其獲得的無定形產品在放置過程中會有析晶的風險，固態穩定性較差。通過本發明獲得的晶型，其固態穩定性更高，更利於長期儲存。數據同時顯示該晶型化學穩定性能很好，期間產生的雜質少，且具有統計學意義，使得原料藥的儲存期更長。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
通用測試方法
X-射線粉末衍射(XRPD)
使用布魯克D2型號X-射線粉末衍射儀，在環境條件下收集樣品的X-射線粉末衍射數據，X-射線發射器功率為300W。樣品台無背景訊號，步速為0.15s/步，總步數為1837步，步長為2θ=0.02°，電壓為30kV，電流為10mA。X-射線管採用Cu靶(Kα)，Kα2/Kα1強度比為0.50(1.54439Å/1.5406Å)。
高效液相層析(HPLC)
使用安捷倫1260型號高效液相層析儀(配有DAD探測器)收集樣品的純度和溶解度數據。測試方法見表A。
Figure 111127511-A0305-02-0022-3
偏光顯微鏡(PLM)
使用Olympus生產的BX53M型號偏光顯微鏡在室溫條件下收集樣品的顯微照片。
熱重(TGA)
使用TA Discovery系列的熱重儀(TGA)收集樣品的熱重數據。取幾毫克樣品放入Tzero鋁盤中，在N2保護下從室溫加熱到400℃，N2流速為25mL/分鐘，加熱速率為10℃/分鐘。
差示掃描量熱儀(DSC)
使用TA Discovery系列的差式掃描量熱儀(DSC)收集樣品的熱數據。稱量幾毫克樣品在Tzero鋁盤中，用Tzero密封蓋密封。在N2保護下加熱，N2流速為50mL/分鐘，加熱速率為10℃/分鐘。
動態氣相吸附儀(DVS)
使用ADVENTURE系列動態氣相吸附儀(DVS)在N2保護下收集樣品的吸濕性數據。樣品用量~30mg。無水晶型的測試方法如下：1)相對濕度增加過程：0%RH至90%RH，速率為10%RH/階段；90%RH至95%RH，速率為5%RH/階段；2)相對濕度降低過程：95%RH至90%RH，速率為5%RH/階段；90%RH至5%RH，速率為10%RH/階段。
核磁共振氫譜(H-NMR)
使用Agilent VNMR 400MR收集樣品的核磁共振氫譜數據。取幾毫克樣品，在DMSO-d 6試劑中溶清，通過儀器進行檢測。
Figure 111127511-A0305-02-0024-4
原料製備例
實施例A-1合成化合物32
Figure 111127511-A0305-02-0024-5
室溫下，反應釜中依次加入甲苯(303kg)、化合物31(35kg)和對甲苯磺酸(7kg)，升溫至105~115℃，攪拌分水1小時。降溫至60~80℃，將化合物24(28.33kg)加入反應釜， 升溫至110~120℃，回流分水反應12個小時。降溫至78~80℃，加入額外的對甲苯磺酸(180g)和化合物24(505g)繼續加熱回流分水7-8h，HPLC中控表明化合物31轉化為完全；反應體系降溫至50-55℃，加入甲醇(35.4kg)並攪拌2小時，降溫後過濾，所得濾餅用少量甲苯/甲醇溶液淋洗。濾餅乾燥後得到40.5kg化合物32，收率72.5%，HPLC純度98%。MS：[M+H]+=551.4/553.4。
實施例A-2合成化合物33
Figure 111127511-A0305-02-0025-6
室溫下，在反應瓶中加入乙酸乙酯(8L,44.8V)、化合物32(178.3g,1.0eq.)、三乙胺(80mL,0.45V)和雷尼鎳(48g,27%)。反應體系用氫氣置換三次，室溫反應8h,HPLC中控表明化合物32轉化完全。過濾，濾液濃縮得到160.4g的化合物33。收率95.1%，HPLC純度98.2%。MS：[M+H]+=521.5/523.5。
實施例A-3拆分化合物33
Figure 111127511-A0305-02-0026-7
取5g消旋的化合物33，使用掌性層析柱拆分，以甲醇為主要流動相。經過掌性拆分得到1.3g化合物34(ee>99%)和1.78g化合物34-S。
實施例A-4化合物17的合成
Figure 111127511-A0305-02-0026-8
將二氯甲烷(6L)加到反應釜中，降溫到-10℃左右。向其中加三光氣(BTC)(170.75g,0.58mol)。將化合物34(600g,1.15mol)的二氯甲烷(4.8L)溶液，緩慢滴加到上述三光氣的二氯甲烷溶液中。攪拌30分鐘。保持-5℃以下，滴加吡啶(273.07g,3.45mol)的二氯甲烷(1.2L)溶液，加完保持攪拌20分鐘以上。保持-5℃以下，滴加氨水(0.9L)，繼續保持反應不少於30分鐘。
HPLC監控反應完成後，用水洗滌兩遍後濃縮。所得產物用乙酸乙酯溶解後加入正庚烷打漿。收集濾餅，烘乾得到590g 化合物17，收率：90.86%，純度：98.45%。MS：[M+H]+=563.01/565.02。
實施例A-5化合物9的合成
Figure 111127511-A0305-02-0027-9
將化合物17(190g,0.337mol)溶解在乙腈(1.3L)中，加入PPTS(即吡啶對甲苯磺酸鹽)(42.3g,0.168mol),NIS(即N-碘代丁二醯亞胺)(90.88g,0.4mol)。56℃反應過夜後有大量固體析出。HPLC檢測合格後，降溫到20-30℃，向其中加5%的亞硫酸鈉溶液洗滌。抽濾收集固體，所得固體用MTBE(甲基第三丁醚)洗滌。烘乾得到202g化合物9(即化合物II)，收率：86.9%，純度：98.75%。MS：[M+H]+=689.84/691.84。
關於化合物製備的更多細節，請參見本發明同日提交的如下申請：發明名稱：一種B肝病毒核衣殼抑制劑的製備方法
申請日：2021年07月23日
申請人：上海摯盟醫藥科技有限公司
晶型製備例
實施例1晶型A的製備和表徵
Figure 111127511-A0305-02-0028-10
向反應釜中加入DMSO(二甲基亞碸)25.760kg，氮氣保護，開啟攪拌。保持40℃以下向反應釜中加入2.9kg化合物II，保持攪拌。向同一反應釜中加入DBU(1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯)0.74kg。向同一反應釜中加入銅粉0.27kg。加完開始升溫到70℃反應8小時以上。檢測化合物II轉化完全後，降溫到30℃以下，向反應釜中加活性炭0.3kg，攪拌30分鐘後過濾，除去活性炭和銅粉。用少量二甲基亞碸洗滌濾餅。將濾液合併，並向濾液中加入10%醋酸水溶液32kg。加完保持40℃以內攪拌1小時後過濾。用少量飲用水洗滌濾餅後收集濾餅。所得濾餅使用66kg乙酸乙酯：四氫呋喃(4：1)混合溶劑打漿後過濾，並用少量四氫呋喃洗滌濾餅。將濾液轉移到反應釜中。所得溶液分別用10%醋酸水溶液16.4kg、1%碳酸鉀水溶液15kg和5%氯化鈉水溶液15.6kg洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾。收集濾液，減壓濃縮除去有機溶劑，直到無溶劑流出。稱取丙酮6.8kg，帶蒸溶劑，直到無溶劑流出。稱取4.6kg丙酮加到殘餘物中，加熱回流1 小時。降溫到5-10℃。攪拌1小時後過濾。用少量丙酮洗滌濾餅。將所得固體濕品乾燥至水分
Figure 111127511-A0305-02-0029-54
1%。得到化合物I粗品1.655Kg，呈灰黃色至淡黃色固體粉末。收率70.3%，純度99.68%。
向反應瓶中加入醋酸6.2Kg和1.655Kg化合物I粗品，加熱到80±5℃至溶清。不低於50℃過濾後，降溫到25℃過濾。用少量水洗滌濾餅。將所得固體濕品烘乾，得化合物I(一精)1.538Kg，呈淡黃色至類白色固體粉末，收率93.1%，純度：99.9%。
向反應釜中加入丙酮2.432Kg和化合物I(一精)1.538Kg。開始升溫到回流。保持回流攪拌1小時以上。降溫過濾。用少量丙酮洗滌濾餅。將所得固體濕品烘乾得到化合物I晶型A成品1.458Kg，呈類白色固體粉末，收率：94.8%，純度：99.90%。
結果
1)在固態性質方面，經重複，WO2017173999 A1實施例3中經掌性拆分得到的化合物I白色固體為無定形(其XRPD結果請參見本發明圖31)。
具體地，WO2017173999 A1實施例3中製得的化合物I白色固體為無定形，未能得到單一性狀穩定的晶型，其固態穩定性較差。此類方法製備的原料藥存在固態穩定性的不確定性，長期放置也存在進一步析晶的風險。對應樣品的溶解度和生物利用度存在不確定性，成藥性較差。
2)在化學純度方面，WO2017173999 A1實施例3中報導的產品純度僅為98.47%。與本發明實施例1中得到的產品純度99.90%相比，純度差距較大。鑒於WO2017173999 A1實施例3的合成中最後三個化學步驟的中間體3-(4-乙醯氨基-3-硝基苯乙基)-2-(3-(4-氟苯基)-1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-4-酮、3-(4-氨基-3-硝基苯乙基)-2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)噁唑烷-4-酮、2-(1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(3，4-二氨基苯乙基)噁唑啉-4-酮在AMES實驗中均顯示為陽性，存在潛在風險。在原料藥中這三種雜質的殘留會嚴重影響原料藥的質量。而本發明公開的晶型A及其製備和純化有效避免了相關中間體的使用，同時純度普遍在99.5%以上，更優的可以達到99.90%，有效減少了各種有害雜質在原料藥中的殘留。
表M-1顯示了實施例1所得晶型A的測試結果。
Figure 111127511-A0305-02-0030-11
表M-2實施例1晶型A影響因素試驗結果(高溫、高濕條件)
Figure 111127511-A0305-02-0031-12
Figure 111127511-A0305-02-0032-13
Figure 111127511-A0305-02-0033-14
根據以上影響因素實驗的對比數據可以看出，對比WO2017173999 A1實施例3中得到的化合物I樣品98.47%的純度，晶型A的起始純度(99.75%)更高。同時，在高溫高濕條件下晶型A均呈現了較好的化學穩定性，成藥性好。
圖1是實施例1所得晶型A的XRPD圖譜。
表1-1列出了晶型A的XRPD數據匯總，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0033-16
圖2是晶型A的PLM圖(200×)。
從圖2可知：晶型A為微小顆粒狀。
圖3為晶型A的TGA/DSC圖。
從圖3可知：樣品在分解前幾乎無失重，在246.2℃(起始溫度)有一個尖銳的熔融峰。
以上結果表明，晶型A為無水晶型。
實施例2更多晶型篩選結果討論
多晶型篩選
根據化合物I的相關性質，考慮溶劑種類和溫度等條件，共設置了65個晶型篩選實驗。方法包括反溶劑添加、氣固擴散、氣液擴散、緩慢揮發、高聚物誘導、室溫/50℃攪拌和緩慢降溫。具體方法描述見下文。
應理解，如下晶型篩選所用化合物I均為通過本發明所示製備方法製得的化合物I。
反溶劑添加法
稱取~15mg化合物I樣品，加入下表2中的正溶劑，室溫攪拌實驗得到澄清的儲備液。將儲備液分裝在20mL玻璃瓶中，在磁力攪拌條件下，向玻璃瓶中逐步加入0.2~0.5mL相應的反溶劑直至出現固體或溶劑總體積達到15.0mL。結果表明(表1)，反溶劑添加法中得到晶型A、晶型B、晶型A和B的混合，以及晶型E和A的混合。
表1反溶劑添加實驗結果
Figure 111127511-A0305-02-0035-18
 #：反溶劑添加/5℃/-20℃後澄清，固體為室溫揮發得到。
氣固擴散法
在4mL玻璃瓶中稱量~12mg化合物I晶型A樣品，並將其放入裝有3mL易揮發溶劑的20mL玻璃瓶中。將20mL玻璃瓶蓋緊，在室溫條件下放置約兩周，用XRPD表徵所得固體。結果表明(表2)，氣固擴散法中得到晶型A和D。
Figure 111127511-A0305-02-0035-19
Figure 111127511-A0305-02-0036-20
氣液擴散法
在4mL玻璃瓶中稱量~15mg化合物I樣品，加入下表4中相應的溶劑溶清樣品，並將其放入裝有4mL反溶劑的20mL玻璃瓶中。將20mL玻璃瓶蓋緊，放置在室溫條件下，直至有固體析出。對所得固體進行XRPD表徵。結果表明(表3)，氣液擴散法中得到晶型A和B。
Figure 111127511-A0305-02-0036-21
室溫緩慢揮發法
在4mL玻璃瓶中稱量~15mg化合物I樣品，加入下表5中相應的溶劑使其溶清。用封口膜封口，並紮4~6個針孔，在室溫條件下緩慢揮發。對最終得到的固體進行XRPD表徵。結果表明(表4)，室溫緩慢揮發法得到三種晶型，分別為晶型A/B/E。
Figure 111127511-A0305-02-0036-22
Figure 111127511-A0305-02-0037-23
高聚物誘導法
在4mL玻璃瓶中稱量8-15mg化合物I晶型A樣品，加入相應的溶劑使其溶解。若不能溶清，則對懸濁液進行膜過濾處理(尼龍膜，膜孔徑0.22μm)。向濾液中加入1-2mg高聚物(PVC/PVP 1：1,w/w)。用封口膜密封4mL玻璃瓶，並在封口膜上留4~6個針孔，在室溫條件下緩慢揮發。對最終得到的固體進行XRPD表徵。結果表明(表5)，高聚物誘導法僅得到晶型A。
Figure 111127511-A0305-02-0037-24
室溫攪拌法
在HPLC小瓶中稱量~15mg化合物I晶型A樣品，加入0.4mL相應溶劑，並在室溫條件下進行磁力攪拌，得到懸濁液。約一周後分離固體進行XRPD表徵。結果表明(表6)，室溫攪拌法得到兩種晶型，分別為晶型A和D。
Figure 111127511-A0305-02-0037-25
Figure 111127511-A0305-02-0038-26
50℃攪拌法
在HPLC玻璃瓶中稱量~15mg化合物I晶型A樣品，加入0.4mL相應的溶劑，並在50℃條件下進行磁力攪拌，得到懸濁液。3天後對懸濁液中的固體進行XRPD表徵。結果表明(表7)，50℃攪拌法僅得到晶型A。
Figure 111127511-A0305-02-0038-27
Figure 111127511-A0305-02-0039-28
緩慢降溫法
在4mL玻璃瓶中稱量~20mg化合物I晶型A樣品，加入0.6~0.8mL相應的溶劑，在50℃條件下磁力攪拌3小時得到懸濁液。對懸濁液進行膜過濾處理(尼龍膜，膜孔徑0.22μm)。將濾液從50℃緩慢降溫冷卻到5℃，冷卻速率為0.1℃/min。樣品在5℃條件下儲存~2天後，轉入-20℃誘導析晶。樣品在-20℃條件下儲存~5天後，進行室溫揮發。最終將得到的固體進行XRPD表徵。實驗結果表明(表8)，通過緩慢降溫法篩選得到晶型A、B和E。
Figure 111127511-A0305-02-0039-29
所有樣品在緩慢降溫至-20℃後均澄清，固體為室溫揮發得到。
溶劑名稱中英文對照見表B。
Figure 111127511-A0305-02-0039-30
Figure 111127511-A0305-02-0040-31
結果表明，化合物I共有六種晶型，包括晶型篩選實驗中發現的四種(命名為晶型A/B/D/E)和後續晶型鑑定中發現的兩種(命名為晶型F/G)。其中，無水晶型有三種(晶型A/F/G)，水合物有一種(晶型E)，溶劑合物有兩種(晶型B/D)。篩選實驗結果總結見表10。六種晶型的表徵數據匯總見表11，XRPD對比圖見圖22。
Figure 111127511-A0305-02-0040-32
表11式I化合物的六種晶型表徵數據匯總
Figure 111127511-A0305-02-0041-33
批號首碼：D220-PS-；[]：終點溫度；@：樣品為晶型E+F的混合；--：晶型F室溫下不穩定，未作進一步表徵；*：為放熱訊號；#：峰值溫度；&：數據來源於晶型E(D220-PS-06-A1)加熱實驗。
晶型B
圖4是晶型B的XRPD圖譜。
表1-2示出了晶型B的XRPD數據，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0042-34
圖5是晶型B(D220-PS-03-A6)的TGA/DSC圖。
從圖5可知：樣品在210℃前失重4.9%，在151.1℃和245.8℃(起點)處有吸熱峰，在185.3℃(起點)處有一個放熱峰。
圖6是晶型B(D220-PS-03-A6)加熱前後的XRPD對比圖。
從圖6可知：N2保護下，加熱晶型B(D220-PS-03-A6)至170℃冷卻至室溫，轉變為無定形；加熱至210℃冷卻至室溫，轉變為晶型A，表明DSC上第一個吸熱峰為脫水或脫溶劑，放熱訊號為無定形重結晶，第二個吸熱峰為晶型A的熔點。
圖7為晶型B(D220-PS-03-A6)的H-NMR圖。
從圖7可知：樣品(D220-PS-03-A6)中存在4.3%的Toluene，與TGA失重接近，表明晶型B為溶劑合物。
圖8為晶型B(D220-PS-05-A1)的TGA/DSC圖。
從圖8可知：樣品在210℃前失重7.9%，在153.4℃(起點)處有一個吸熱峰，結合TGA失重，推測為脫水或脫溶劑；在246.3℃(起點)有一個尖銳的吸熱峰，推測為熔化。
圖9為晶型B(D220-PS-05-A1)的H-NMR圖。
從圖9可知：樣品(D220-PS-05-A1)中存在6.5wt%的1,4-Dioxane，與TGA失重接近，表明晶型B為溶劑合物。
根據以上數據，晶型B為溶劑合物，且存在類質同晶現象。
晶型D
圖10為晶型D(D220-PS-08-A17)的XRPD圖。
表1-3示出了晶型D的XRPD數據，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0043-35
Figure 111127511-A0305-02-0044-36
圖11為晶型D(D220-PS-08-A17)的TGA/DSC圖。
從圖11可知：樣品在180℃前失重16.8%，在113.1℃(起點)處有吸熱峰，結合TGA失重，推測為脫水或脫溶劑；在245.9℃(起點)有一個尖銳的吸熱峰，推測為熔化。
圖12為晶型D(D220-PS-08-A17)加熱前後的XRPD對比圖。
從圖12可知：N2保護下，加熱晶型D(D220-PS-08-17)至150℃冷卻至室溫，轉變為晶型A，表明晶型D是水合物或溶劑合物。
圖13為晶型D(D220-PS-08-A17)的H-NMR圖。
從圖13可知：樣品中存在16.6wt%的CH3COOH，與TGA結果相近，由此表明晶型D為乙酸溶劑合物。
晶型E
圖14為晶型E(D220-PS-06-A1)的XRPD圖。
表1-4示出了晶型E的XRPD數據，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0045-37
圖15為晶型E(D220-PS-06-A1)的TGA/DSC圖。
從圖15可知：樣品在210℃前失重4.7%，在115.1℃和145.6℃(起點)處有吸熱峰，結合TGA失重，推測為分步脫水或脫溶劑；172.9℃(起點)處有放熱峰，推測為無定形重結晶；在220.3℃/222.3℃(峰值)處分別有吸熱峰/放熱峰，推測為固相轉變；在245.4℃(起點)有一個尖銳的吸熱峰，推測為熔點。
圖16和圖17為晶型E(D220-PS-06-A1)加熱前後的XRPD對比圖(I/II)。
從圖16和圖17可知：在N2保護下，加熱至130℃，部分轉為新晶型F，表明晶型E為水或溶劑合物；加熱至170℃，樣品為弱結晶度；加熱至210℃，樣品大部分轉變為晶型A，同時觀察到新的衍射峰命名為晶型G；加熱至230℃，轉變為晶型A。
晶型F
晶型F可通過水合物晶型E脫水得到，未從溶液法中得到。N2保護下，加熱晶型E(D220-PS-06-A1)到130℃冷卻至室溫後觀察到新的衍射峰，命名為晶型F，推測為無水晶型。
晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室溫(18~20℃/45~75%RH)放置約3天轉變為晶型E(圖18)，表明該晶型在室溫條件下不穩定。
圖21為晶型F(D220-PS-06-A1 AFT130)室溫放置轉成晶型E的TGA圖。
從圖21可知：在210℃之前存在2.7%的失重，由此表明晶型E是水合物。
表1-5示出了晶型F的XRPD數據，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0047-38
晶型G
晶型G可通過水合物晶型E脫水後固相轉晶得到，未從溶液法中得到。N2保護下，加熱水合物晶型E到210℃冷卻至室溫後得到新晶型G，XRPD結果見圖19。
表1-6示出了晶型G的XRPD數據，2θ值誤差範圍為±0.2°。
Figure 111127511-A0305-02-0047-39
Figure 111127511-A0305-02-0048-40
圖20為晶型G的TGA/DSC圖。
從圖20可知：分解前幾乎無失重，在220.3℃和222.0℃(峰值)處分別有吸熱峰/放熱峰，在246.1℃(起點)有一個尖銳的吸熱峰。
結合圖17，表明晶型G為無水晶型。
圖22是晶型A/B/D/E/F/G的XRPD對比圖。
從圖22可知：化合物I共有六種晶型，包括晶型篩選實驗中發現的四種(命名為晶型A/B/D/E)和後續晶型鑑定中發現的兩種(命名為晶型F/G)。其中，無水晶型有三種(晶型A/F/G)，水合物有一種(晶型E)，溶劑合物有兩種(晶型B/D)。
實施例3晶型關係研究
無水晶型關係研究
晶型研究中共發現三種無水晶型，其中晶型F室溫條件下不穩定，放置後轉成水合物晶型E。為了研究其餘無水晶型間(晶型A/G)的穩定性關係，在室溫和60℃條件下選擇ACN和EtOAc為溶劑設置了混懸競爭實驗。具體操作為：稱量4份過量晶型A到4個HPLC小瓶中，2份加入0.5mL ACN，另2份加入0.5mL EtOAc，分別放置在室溫和60℃磁力攪拌~2小時，用預熱的尼龍膜(孔徑0.22μm)過濾得到飽和溶液；向飽和濾液中加入化合 物I無水晶型A/G各~4mg，在室溫或60℃磁力攪拌~2天，離心分離固體用於XRPD測試。
結果(表1-7)表明，室溫和60℃條件下兩種溶劑中所得固體均為晶型A，結合晶型G熔化後重結晶轉為晶型A，說明晶型A比晶型G熱力學更穩定，XRPD結果見圖23。
Figure 111127511-A0305-02-0049-41
關鍵水活度研究
無水晶型關係研究表明化合物I無水晶型A室溫下最穩定，因此選擇晶型A與水合物晶型E進行關鍵水活度研究。具體為，室溫條件下配製目標水活度(aw為0/0.2/0.4/0.6/0.8/1.0)的Acetone/H2O混合溶劑待用，Acetone/H2O體積比對應的體系水活度見表1-8；分別稱~20mg晶型A樣品到對應溶劑中，室溫攪拌~2小時後得到懸濁液，用尼龍膜(孔徑0.22μm)過濾；稱取~4mg水合物晶型E和化合物I無水晶型A到HPLC小瓶中，對應加入上述濾液，室溫攪拌3~13天收集XRPD數據。
實驗結果(表1-8和圖24/圖25)顯示，水活度(aw)為0~0.8時，所得固體為化合物I無水晶型A；水活度為1.0時，所得固體為水合物晶型E。由此說明室溫下水活度為0~0.8時，化合物I無水晶型A更穩定，水活度為1.0時，水合物晶型E更穩定，化合物I無水晶型A和水合物晶型E的關鍵水活度為0.8~1.0。
Figure 111127511-A0305-02-0050-42
實施例4成藥性能研究
吸濕性
採用DVS在25℃下對化合物I無水晶型A進行吸濕性評估。評估前，化合物I無水晶型A在0%RH條件下平衡，以脫去吸附在表面的水或溶劑。
由圖26可知，化合物I無水晶型A在80%RH時增重為0.14%，表明樣品幾乎不吸濕，測試後樣品的晶型不變(圖27)，表明具有良好的晶型穩定性。
固態穩定性
為評估優選晶型(化合物I無水晶型A)的固態穩定性，稱取~20mg樣品在HPLC小瓶中，敞口置於1)25℃/60%RH，2)40℃/75%RH，3)60℃三種條件下。對起始樣品、儲存一周和兩周的樣品進行純度測試(HPLC)和晶型檢測(XRPD)。
結果顯示，晶型A在所選條件下放置一周和兩周後晶型均不變(圖28和圖29)，純度無明顯變化(表1-9)，表明晶型A具有良好的固態穩定性。
Figure 111127511-A0305-02-0051-43
結果顯示：1)化合物I無水晶型A幾乎不吸濕，且DVS測試前後晶型不變，證明具有良好的晶型穩定性；2)晶型A在25℃/60%RH、40℃/75%RH和60℃敞口放置兩周後，晶型和純度均無明顯變化，表現出良好的固態穩定性。
溶解性
室溫下，測試化合物I晶型A(D220-PS-01-A)在以下21種溶劑中的粗略溶解度。具體為，在HPLC小瓶中稱量~2mg 起始物料，逐次(50/50/200/700μL)加入下表中的溶劑，直至固體完全溶解或總體積達到1.0mL。所得數據匯總於表1-10。
Figure 111127511-A0305-02-0052-44
化合物I晶型A在水中的溶解度較低，易溶於DMSO、DMF、THF和乙酸。所以針對晶型A的提純重結晶工藝，選擇在醋酸中進行。化合物I晶型A在丙酮中的溶解度中等，所以選擇在丙酮中打漿進一步提純，以去除結構類似的雜質以及相關中間體。
結論
通過對化合物I進行的一系列晶型篩選實驗，共發現六種晶型，包括三種無水晶型(晶型A/F/G)、一種水合物晶型E和兩種溶劑合物(晶型B/D)。無水晶型間的關係通過熟化/加熱和混懸競爭進行研究，結果表明化合物I無水晶型A在室溫(~18℃)/60℃最為穩定。化合物I無水晶型A和水合物晶型E的穩定性 關係在不同水活度下進行研究，結果表明，室溫下水活度0~0.8時，化合物I無水晶型A更穩定；水活度1.0時，水合物晶型E更穩定，表明化合物I無水晶型A和水合物晶型E的關鍵水活度為0.8~1.0。化合物I無水晶型A的吸濕性評估表明，晶型A幾乎不吸濕，DVS測試前後晶型不變；同時化合物I無水晶型A的固態穩定性評估表明，在25℃/60%RH、40℃/75%RH和60℃下敞口放置兩周後晶型和純度均無明顯變化，表現出較好的固態穩定性。
晶型F和G未從溶液法中獲得，晶型F在室溫(18~20℃，45%~75%RH)放置3天轉為水合物晶型E，表明室溫下不穩定；晶型G熔融後重結晶可轉成晶型A。對晶型A和G進行混懸競爭，結果表明，在室溫和60℃下ACN和EtOAc中晶型G均能轉成晶型A，表明晶型A相比晶型G熱力學更穩定。
各晶型間的相互轉化關係可參考圖30，條件說明見表1-11。
Figure 111127511-A0305-02-0053-45
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。

Claims (10)

  1. 一種式I化合物的晶型，
    Figure 111127511-A0305-02-0055-46
     所述晶型為：晶型A，所述晶型A的XRPD圖譜具有3個或3個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°。
  2. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型A的XRPD圖譜具有6個或6個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°。
  3. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型A的XRPD圖譜具有10個或10個以上選自下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、 9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°。
  4. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型A的XRPD圖譜具有下組的2θ值：24.052±0.2°、17.967±0.2°、17.352±0.2°、12.414±0.2°、24.399±0.2°、26.578±0.2°、11.764±0.2°、19.16±0.2°、16.423±0.2°、22.67±0.2°、18.269±0.2°、32.318±0.2°、14.924±0.2°、18.54±0.2°、25.687±0.2°、27.68±0.2°、9.091±0.2°、21.275±0.2°、28.291±0.2°、27.397±0.2°、35.136±0.2°、33.792±0.2°、23.702±0.2°、23.19±0.2°、27.974±0.2°、31.068±0.2°、29.139±0.2°、31.535±0.2°、34.775±0.2°、19.912±0.2°、36.58±0.2°、30.187±0.2°、33.534±0.2°、16.939±0.2°、16.688±0.2°、38.988±0.2°、22.276±0.2°、34.067±0.2°、34.54±0.2°、35.551±0.2°、8.783±0.2°、28.632±0.2°、37.874±0.2°、30.526±0.2°、33.098±0.2°。
  5. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型A的XRPD圖譜基本如圖1所示。
  6. 如請求項1所述晶型，其中，所述晶型A為無水晶型。
  7. 如請求項1所述的晶型，其中，所述晶型A具有基本如圖3所示的TGA/DSC圖。
  8. 一種藥物組合物，包含：1)如請求項1所述的晶型；和 2)藥學上可接受的載體或賦形劑。
  9. 一種如請求項1所述晶型的用途，用於製備抗B型肝炎病毒的藥物。
  10. 如請求項9所述的用途，其中，所述藥物用於治療哺乳動物的B型肝炎病毒感染。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017173999A1 (zh) * 2016-04-06 2017-10-12 陈焕明 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006033995A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
WO2007014023A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Valeant Research & Development Thiazolidinones, oxazolidinones, and pyrrolidinones for hbv
CN113429341A (zh) * 2016-09-18 2021-09-24 正大天晴药业集团股份有限公司 新型衣壳蛋白装配抑制剂
CN114685473A (zh) * 2020-12-25 2022-07-01 杭州百新生物医药科技有限公司 5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017173999A1 (zh) * 2016-04-06 2017-10-12 陈焕明 抗乙肝病毒的吡唑-噁唑烷酮类化合物

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