MX2012011821A - Metodos para producir sales de viloxazina y polimorfos novedosos de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan en la presente métodos de fabricación de viloxazina y sus diversas sales, así como también compuestos relacionados con viloxazina, tales como productos de reacción intermedia novedosos y polimorfos de los mismos. En particular, los métodos proporcionan un API sustancialmente puro de HCL de viloxazina mientras que evita las impurezas indeseables. Los-métodos además se proporcionan para separar, identificar y caracterizar polimorfos novedosos de viloxazina. Se proporcionan además métodos para síntesis e identificación y caracterización de intermedios novedosos de viloxazina, así como también algunos metabolitos importantes y precursores de metabolitos de viloxazina.

Description

METODOS PARA PRODUCIR SALES DE VILOXAZINA Y POLIMORFOS NOVEDOSOS DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Estadounidense 61/323,151 presentada el 12 de abril de 2001, los contenidos de la cual se incorporan en su totalidad.

CAMPO Se describen en la presente métodos para mejorar la producción de ingredientes farmacéuticos activos ("APIs") tales como viloxazina, que incluyen métodos que tienen rendimientos incrementados y que producen cantidades disminuidas de impureza. Esta descripción además describe y caracteriza las sales de APIs tales como clorhidrato de viloxazina, que incluyen polimorfos novedosos de las mismas.

ANTECEDENTES La viloxazina ( (R, S) -2- [ (2-etoxifenoxi ) metil ] morfolina] ) en un derivado de morfolina bicíclico, asignado CAS No. 46817-91-8 (CAS No. 35604-67-2 para la sal de HC1) . Se caracteriza por la fórmula C13H19NO3, con una masa molecular de 237.295 g/mol . La viloxazina tiene dos estereoisómeros , (S)-(-)-y (R) -( + ) -isómero, que tienen las siguientes estructuras químicas: Fórmula 1 Fórmula 2 La viloxazina se sabe que tiene diversos usos farmacológicos deseables, incluyendo el tratamiento de la depresión, enuresis nocturna, narcolepsia, trastorno del sueño y alcoholismo, entre otros. In vivo, la viloxazina actúa como un inhibidor de recaptación de norepinefriña ("NRI") selectivo. Entre los dos estereoisómeros , el (S)-(-)-isómero se sabe que es cinco veces más activo farmacológicamente que el (R) -(+) -isómero. Véase, por ejemplo, "Isómeros Ópticos de 2- (2-etoxifenoximetil) tetrahidro-1 , 4 oxazina (viloxazina) y Compuestos Relacionados" (Journal of Medicinal Chemistry, enero 9, 1976, 19(8); 1074) en la cual se describe que los isómeros ópticos de 2- (2-etoxifenoximetil) tetrahidro-1, 4-oxazina (viloxazina) y 2- (3-metoxifenoximetil ) tetrahidro-1 , 4-oxazina se prepararon y se asignaron configuraciones absolutas. La síntesis de los isómeros ópticos de análogos de viloxazina de configuración conocida se logró por resolución de los isómeros 4-bencil-2- (p-toluensulfoniloximetil) tetrahidro-1 , 4-oxazina intermedios .

Algunos métodos insatisfactorios para sintetizar viloxazina se conocen en la técnica. Por ejemplo, como se describe en las Patentes Estadounidenses No. 3,714,161, la viloxazina se prepara al hacer reaccionar etoxifenol con epiclorhidrina para dar el epóxido intermedio l-(2-etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano . Este epóxido intermedio se trata entonces con bencilamina seguida con cloruro de cloroacetilo . La morfolina resultante entonces se reduce por hidruro de litio-aluminio y después por hidrogenación de Pd/C-catalizado para producir una base libre de viloxazina.

Aún otra síntesis insatisfactoria de viloxazina se describe en la Patente Estadounidense No. 3,712,890, la cual describe un proceso para preparar HC1 de viloxazina, en donde el epóxido intermedio, 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano, se hace reaccionar con sulfato ácido de 2-aminoetilo en etanol en la presencia de hidróxido de sodio para formar una base libre de viloxazina. El producto se extrae con dietiléter de la solución acuosa obtenida mediante la evaporación del solvente en la mezcla de reacción después de agregar agua al residuo. El extracto etéreo se seca sobre un agente de secado y el solvente se remueve. La sal de HC1 de viloxazina se obtiene finalmente al disolver el residuo previo en isopropanol, el HCl acuoso concentrado y el acetato de etilo seguido por filtración.

Los métodos anteriores para sintetizar viloxazina sufren de un número de deficiencias, tal como baja producción de reacción y una cantidad inaceptablemente grande de impurezas en el producto resultante. La eliminación efectiva o remoción de impurezas, especialmente aquellas impurezas que poseen genotoxicidad u otras toxicidades, es crítica para hacer seguros los productos farmacéuticos. Por ejemplo, ciertos reactivos tradicionalmente utilizados en la preparación de HCl de viloxazina, tal como epiclorhidrina y sulfato ácido de 2-aminoetilo, presenta un problema especial debido a su toxicidad. Existe necesidad para métodos efectivos para eliminar o limitar las impurezas per udiciales a un nivel que sea apropiado y seguro de acuerdo con estándares y criterios médicos razonables modernos. Por consiguiente, existe una necesidad continua y no satisfecha para métodos nuevos y mejorados para fabricar viloxazina y sus diversas sales para producir cantidades adecuadas de API farmacológicamente deseable con control predecible y viable de impurezas .

El control polimorfo también es un aspecto importante para producir APIs y sus sales asociadas que se utilizan en productos farmacéuticos. Sin embargo, no se han descrito previamente polimorfos de HCl de viloxazina. Existe por lo tanto necesidad para formas polimórficas nuevas de viloxazina que tengan propiedades farmacológicas mejoradas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos nuevos y mejorados para fabricar viloxazina y sus diversas sales, asi como también compuestos relacionados con viloxazina, tales como productos de reacción intermedios novedosos . En particular, los métodos en la presente proporcionan un API sustancialmente puro de HCl de viloxazina mientras que evitan las impurezas indeseables . Los métodos además se proporcionan para sintetizar, separar, identificar, y caracterizar polimorfos de viloxazina. Además se proporcionan métodos para síntesis e identificación y caracterización de intermedios novedosos de viloxazina, así como también para algunos metabolitos importantes y precursores de metabolitos de viloxazina .

En una modalidad ejemplar, la invención proporciona una composición sustancialmente pura adecuada para su uso como un ingrediente farmacéutico activo, la composición consiste esencialmente de viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y que comprende menos de aproximadamente de 1.5 g de cualquier impureza genotóxica por dosis diaria humana esperada. En otra modalidad ejemplar, la composición comprende menos de 0.5 g de cualquier impureza genotóxica por dosis diaria humana esperada.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para fabricar viloxazina a través de un proceso de 3 etapas, en donde en la primera etapa se hacen reaccionar 2-etoxifenol y epiclorhidrina para producir l-(2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano (Epóxido 1); en la segunda etapa, 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano (Epóxido 1) se convierte en una base de viloxazina que se convierte además en sal de viloxazina, y en la tercera etapa la sal de viloxazina se purifica/recristaliza y se preparan diversas formas polimórficas de sal de viloxazina.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para fabricar una morfolina 2-sustituida, tal como viloxazina, que comprende (1) proporcionar un compuesto diol de acuerdo con la siguiente fórmula : en donde Rb es un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y Rc es un grupo ariloxi sustituido o sin sustituir, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, o un grupo alcoxi sustituido o sin sustituir; (2) hacer reaccionar el compuesto diol con una base y un agente de ciclización para producir una morfolina 2-sustituida que tiene la siguiente fórmula: En una variación de la etapa (2) en la modalidad, un sistema bifásico simple o uno bifásico de líquido-liquido o sólido-líquido pueden emplearse. En una variación adicional de la etapa (2) en la modalidad, un catalizador de transferencia de fase puede emplearse. En aún otra variación adicional de la modalidad, el diol se trata con una primera base, seguida por un agente de ciclización.

En aún otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula: en donde Ra es un grupo ariloxi sustituido o sin sustituir o un grupo alcoxi sustituido o sin sustituir, y Rb es hidrógeno o un grupo protector-nitrógeno.

En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para fabricar viloxazina al hacer reaccionar l-(2-etoxifenoxi ) -2 , 3 -epoxipropano con sulfato ácido de 2-aminoetilo en una solución con un exceso muy grande de una base. En una variación adicional de la modalidad, se agrega la base a la mezcla de reacción en una manera gradual .

En aún otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende polimorfo de clorhidrato de viloxazina Forma A, el polimorfo teniendo un espectro de difracción de rayos X en polvo y un espectro infrarrojo Raman como se ilustra en la Figura 6 y la Figura 9.

En una modalidad diferente, la invención proporciona una composición que comprende polimorfo de clorhidrato de viloxazina Forma B, el polimorfo teniendo un espectro de difracción de rayos X en polvo y un espectro infrarrojo Raman como se ilustra en la Figura 7 y la Figura 10.

En aún otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende polimorfo de clorhidrato de viloxazina Forma A, polimorfo Forma B, o una combinación de los mismos .

Características adicionales pueden entenderse al referirse a los dibujos anexos, los cuales pueden leerse junto con la siguiente descripción detallada y ejemplos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1, ilustra esquemáticamente la preparación de 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3 -epoxipropano ("Epóxido 1") de acuerdo con la primera etapa ("Etapa I") de una síntesis ejemplar de viloxazina.

La FIGURA 2, ilustra esquemáticamente la preparación de 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3 -epoxipropano ("Epóxido 1") de acuerdo con la primera etapa ("Etapa I") de otra síntesis ejemplar de viloxazina (bifásica) .

La FIGURA 3, ilustra esquemáticamente la preparación de viloxazina ("Etapa lia") y la preparación de clorhidrato de viloxazina ("Etapa Ilb") , así como también su purificación ("Etapa III") de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la misma.

La FIGURA 4, ilustra esquemáticamente la preparación de viloxazina y sus sales mediante "Diol 1" de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la misma (Bn = bencilo, Et = etilo) .

La FIGURA 5, ilustra esquemáticamente la ciclización del Diol 1, así como también algunas reacciones secundarias de la misma.

La Figura 6 muestra un patrón XRPD de HCl de Viloxazina, Forma A.

La Figura 7 muestra un patrón XRPD de HCl de Viloxazina, Forma B.

La Figura 8 muestra un patrón XRPD de HCl de Viloxazina recristalizada, Forma A.

La Figura 9 muestra un espectro de Raman de HCl de viloxazina, Forma A.

La Figura 10 muestra un espectro de Raman de HCl de viloxazina, Forma B.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Se proporcionan en la presente métodos nuevos y mejorados para la fabricación de composiciones sustancialmente puras de viloxazina y sales farmacéuticamente aceptables y polimorfas del mismo con control mejorado de impurezas para proporcionar por consiguiente materiales adecuados para aplicaciones farmacéuticas.

Para conveniencia y sin poner ninguna limitación de la misma, los métodos de fabricación de viloxazina se han separado en diversas etapas, cada etapa siendo descrita en la presente en una multiplicidad de modalidades no limitantes. Estas etapas comprenden Etapa 1, durante la cual se hacen reaccionar 2-etoxifenol y epiclorhidrina para producir l-(2-etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano (Epóxido 1); Etapa 2, durante la cual 1- ( 2 -etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano (Epóxido 1) se convierte en una base de viloxazina la cual se convierte además en sal de viloxazina; y la Etapa 3, durante la cual la sal de viloxazina se purifica/recristaliza, y se preparan diversas formas polimorficas de sal de viloxazina.

Las etapas antes mencionadas se considerarán en lo siguiente en más detalle.

El proceso de la Etapa 1 pude llevarse a cabo ventajosamente en la presencia de un catalizador de transferencia de fase para dar un rendimiento casi cuantitativo de 1- (2 -etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano .

Alternativamente, el proceso puede hacer uso de un catalizador de Finkelstein descrito en más detalle en lo siguiente. Adicionalmente, la reacción puede llevarse a cabo sin el uso del catalizador.

La FIGURA 1, representada en lo siguiente, ilustra esquemáticamente la preparación de 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano ("Epóxido 1") de acuerdo con la Etapa I de una síntesis ejemplar de viloxazina: ETAPA I: En una modalidad de la Etapa 1, la preparación de 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano (epóxido 1) puede afectarse por el uso de un catalizador de transferencia de fase en la presencia de una base sólida o líquida con una solución de un fenol correspondiente y epiclorhidrina en uno o más solventes (Figura 1) . El catalizador de transferencia de fase puede seleccionarse de las sales de amonio, tales como sales de benciltrietilamonio , sales de benciltrimetilamonio , y sales de tetrabutilamonio, sales fosfonio, sales de guanidinio, éter corona, polietilenglicol , éter de polietilenglicol, o éster de polietilenglicol, u otro catalizador de transferencia de fase conocido en la técnica. La base sólida o líquido puede ser un carbonato tal como un carbonato álcali, NaOH, KOH, LiOH, LiOH/LiCl , aminas tales como mono-, di- o tri- aminas sustituidas (tales como dietilamina, trietilamina, dibutilamina, tributilamina) , DMAP, u otra base apropiada. Los solventes utilizados en la solución de un fenol correspondiente y epiclorhidrina incluye pero no se limita a éteres tales como t-butiléter de metilo, cetonas, solventes aromáticos sin sustituir o sustituidos (xileno) , hidrocarburos halo sustituidos (por ejemplo, CH2C12, CHC13), THF, DMF, dioxanos , piridinas sin sustituir o sustituidas, acetonitrilo, pirrolidonas , nitrometano, u otro solvente apropiado. El catalizador adicional, tal como, por ejemplo, catalizador de Finkelstein, puede también utilizarse en el proceso de esta modalidad. Esta reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura elevada. En una variación de la modalidad, la temperatura se encuentra arriba de 50°C. En otra variación, la epiclorhidrina, el carbonato de potasio, y un catalizador de transferencia de fase se mezclan con una solución de 2 -etoxifenol en un solvente a una temperatura elevada, tal como 50-60°C. Después de que se completa la reacción, la mezcla de reacción se puede lavar con agua, seguida por un procedimiento de tratamiento conocido en la técnica. Las variaciones de esta modalidad de la invención se describen adicionalmente en los Ejemplos 1-8.

En una variación de la modalidad anterior de la Etapa 1, el Epóxido 1 se prepara al hacer reaccionar 2-etoxifenol y epiclorhidrina en un solvente en la presencia de dos catalizadores diferentes, y una base en un estado sólido. El primer catalizador es un catalizador de transferencia de fase como se describe en lo anterior; el segundo catalizador es un catalizador de reacción de Finkelstein. Sin poner ningún tipo de limitación en la presente, sales de yoduro de metal y bromuro de metal, tales como yoduro de potasio, pueden utilizarse como un ejemplo de un catalizador de Finkelstein. El catalizador de transferencia de fase y un solvente pueden seleccionarse de cualesquier catalizadores de transferencia de fase y solventes conocidos en la técnica. El carbonato de potasio puede utilizarse como un ejemplo no limitante de una base sólida. Utilizando la base sólida en una forma en polvo puede ser altamente benéfica debido a la interfaz en gran medida mejorada y que limita las reacciones secundarias. Esta variación de la modalidad se ilustra adicionalmente mediante el Ejemplo 9. En otra variación de la modalidad, la base líquida tal como trietilamina puede utilizarse para reemplazar la base sólida.

En una modalidad diferente de la Etapa 1, se hacen reaccionar 2-etoxifenol y epiclorhidrina en un sistema libre de solvente que comprende una base sólida o líquida, un catalizador de transferencia de fase como se lista en lo anterior y un catalizador de Finkelstein.

La FIGURA 2, representada en lo siguiente, ilustra esquemáticamente la preparación de 1- ( 2-etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano ("Epóxido 1") de acuerdo con la Etapa I de otra síntesis ejemplar de viloxazina (bifásica) : ETAPA I (modalidad alternativa) : En esta modalidad de la Etapa 1, ilustrada en la Figura 2, el Epóxido 1 puede prepararse al hacer reaccionar epiclorhidrina con 2-etoxifenol en la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de transferencia de fase sin el uso de solventes a temperaturas elevadas en un proceso de dos etapas para proporcionar la producción casi cuantitativa de 1- (2-etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano con muy pocos productos secundarios. Esta modalidad de la invención se ilustra además mediante un Ejemplo 12 no limitante. El catalizador de transferencia de fase para esta modalidad puede seleccionarse de sales de amonio tales como sales de benciltrietilamonio , sales de benciltrimetilamonio, sales de tetrabutilamonio , etc.; sales de fosfonio, sales de guanidinio, éter corona, polietilenglicol , éter de polietilenglicol , o éster de polietilenglicol, u otro catalizador de transferencia de fase conocido en la técnica. La primera fase del proceso de esta modalidad puede llevarse a cabo sin un solvente en la presencia de un exceso grande de epiclorhidrina . Esta fase se lleva por una fase de desclorinación, antes o después de la remoción de epiclorhidrina en exceso, utilizando una base y un solvente. La reacción produce 1- (2-etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano en alto rendimiento. Ejemplo de las bases utilizadas en la presente incluyen pero no se limitan a NaOH, KOH, LiOH , LiOH/LiCl, K2C03, Na2C03 , aminas tales como mono-, di-o tri-aminas sustituidas (tales como dietilamina, trietilamina , dibutilamina, tributilamina, etc.), DMAP. En una variación de de esta modalidad de la Etapa 1, el catalizador de transferencia de fase puede utilizarse solamente en la fase de desclorinación del proceso. La fase de desclorinación puede llevarse a cabo en un sistema bifásico o en un sistema de fase simple. Para un sistema bifásico, puede ser un sistema bifásico líquido orgánico-acuoso , o un sistema bifásico líquido-sólido. Los solventes que son útiles para el proceso incluyen pero no se limitan a solventes aromáticos sustituidos y no sustituidos (por ejemplo tolueno, benceno, clorobenceno , dimetilbenceno , xileno) , hidrocarburos halo sustituidos (por ejemplo, CH2C12 , CHC13 ) , THF, dioxanos, D F, DMSO, piridinas sustituidas y sin sustituir, cetonas, pirrolidonas , éteres, acetonitrilo, nitrometano. Como se menciona en lo anterior, este proceso se lleva a cabo en la temperatura elevada. En una variación de la modalidad, la temperatura se encuentra por arriba de 60°C. En otra variación, 2-etoxifenol y epiclorhidrina se calientan a 60 -90°C durante un periodo de tiempo en la presencia de un catalizador de transferencia de fase. El exceso de epiclorhidrina se elimina y el residuo se disuelve en un solvente tal como tolueno o benceno tratado con una solución de base acuosa, tal como NaOH, KOH, LiOH, LiOH/LiCl. En aún otra variación de la modalidad, el residuo después de la remoción de epiclorhidrina puede disolverse en uno o más de tal solvente y tratado con una base (sólida o líquida pero no una solución acuosa) y opcionalmente un segundo catalizador de transferencia de fase, opcionalmente a temperaturas elevadas .

En aún otra modalidad de la Etapa 1, el Epóxido 1 puede también prepararse utilizando un catalizador para una reacción así llamada de Finkelstein en la presencia de un catalizador de Finkelstein pero sin la necesidad de utilizar un catalizador de transferencia de fase. Los catalizadores de Finkelstein útiles en la presente incluyen sales de yoduro de metal y sales de bromuro de metal, entre otras. En una variación de esta modalidad, se disuelven 2-etoxifenol y epiclorhidrina solvente aprótico polar tal como DMF, y una cantidad catalítica de un yoduro tal como yoduro de potasio y una base, como sólido o líquido, se utilizan. De preferencia, la base se utiliza como un sólido, tal como polvo de carbonato de potasio. Esta modalidad se ilustra adicionalmente por el Ejemplo 11.

En la modalidad alternativa de la Etapa 1, el Epóxido 1 puede también prepararse por un método diferente que comprende hacer reaccionar epiclorhidrina y el fenol correspondiente en la presencia de una base a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, especialmente cuando una solución base se utiliza, y sin el uso de un catalizador de transferencia de fase. Esta modalidad se ilustra por el Ejemplo 10.

Puede obtenerse un rendimiento casi cuantitativo muy alto de 1- ( 2 -etoxifenoxi ) -2 , 3 -epoxipropano a través de realizar las modalidades antes descritas de la Etapa 1, con menos impurezas generadas en el Epóxido 1.

El Epóxido 1, producido en la Etapa 1 como se describe en lo anterior, se utiliza para preparar una base de viloxazina (viloxazina) , la cual se convierte adicionalmente en sal de viloxazina a través del proceso de la Etapa 2.

La FIGURA 3, representada en lo siguiente, ilustra esquemáticamente la preparación de viloxazina ("Etapa lia") y la preparación de clorhidrato de viloxazina ("Etapa Ilb"), así como también su purificación ("Etapa III") de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la misma: ETAPA lia: de 2-Aminioetilo Base Libre ETAPA I Ib: Viloxazina de Clorhidrato de Base Libre Viloxazina ETAPA III Conversión Viloxazina de base libre ?Sal de Viloxazina Lavar/Extracción Recristalización Sal de violaxina purificada En la modalidad de la Etapa 2 , ilustrada en la Figura 3 , la preparación de la base de viloxazina se logra al hacer reaccionar el Epóxido 1 intermedio preparado en la Etapa 1 y sulfato ácido de aminoetilo en la presencia de un exceso grande de una base como se ilustra por los Ejemplos 5-7 y 14. La base puede presentarse como un sólido o en una solución. De preferencia, la relación molar de la base a Epóxido 1 es de más de 10. De mayor preferencia, la relación es de más de 12. Incluso de mayor preferencia, la relación es entre 15 y 40. Se descubre inesperadamente que el uso de una relación mayor de una base resulta en una reacción más rápida, con menos impurezas y una temperatura de reacción inferior .

Pueden ofrecerse ventajas adicionales por una variación específica de esta modalidad, en donde la base se agrega a la mezcla de reacción en diversas etapas separadas . Por ejemplo, un tercio de la base se agrega a la mezcla de reacción, y la mezcla se agita durante un periodo de tiempo. Después el resto de la base se agrega seguida por agitación adicional. Alternativamente, la mitad de la base se agrega inicialmente seguida por la segunda mitad después de algún periodo de tiempo, o la base se agrega en tres diferentes partes separadas por períodos e tiempo. Las bases utilizadas en la presente incluyen pero no se limitan a NaOH, KOH, LiOH, LiOH/LiCl, K2C03, Na2C03 , aminas como mono-, di- o tri-aminas sustituidas (tales como dietilamina, trietilamina, dibutilamina, tributilamina) , DMAP, y combinaciones de las mismas. En una modalidad de la invención, la base es KOH. En otra modalidad, la base es NaOH. En una modalidad adicional, la base es K2C03 en polvo. En aún otra modalidad, la base es trietilamina . Esta modalidad se ilustra además por los Ejemplos 13,15 y 16.

En otra modalidad ejemplar de la Etapa 2, la viloxazina se produce por ciclización del compuesto intermedio novedoso "Diol 1", que se hace de Epóxido 1 y N-bencil-aminoetanol . Este método permite a uno reducir drásticamente el uso de materiales potencialmente tóxicos en el proceso de fabricación, eliminando completamente alguno de ellos tales como sulfato ácido de aminoetilo. La primera fase de los resultados de reacción en la formación de un intermedio de la Fórmula 3 (Diol 1) , que es un compuesto previamente no identificado novedoso.

Fórmula 3 Dioll La FIGURA 4, representada en lo siguiente, ilustra esquemáticamente la preparación de viloxazina y sus sales mediante "Diol 1" de acuerdo con otra modalidad ejemplar de la misma (Bn = bencilo, Et = etilo) : HCI de Viloxazina Como se ilustra en la FIGURA 4, el Diol 1 se convierte en N-bencil viloxazina por ciclizacion. La remoción del grupo protector bencilo proporciona la base de viloxazina. De forma similar, la FIGURA 5, representada en lo siguiente, ilustra esquemáticamente la ciclizacion del Diol 1, así como también algunas reacciones secundarias del mismo.

En una variación de la modalidad, el epóxido 1 y el aminoetanol de N-bencilo pueden llevarse a reflujo en un solvente para formar el Diol 1 en un rendimiento cuantitativo. El solvente se selecciona de aquellos que tienen el punto de ebullición de 50°C o más. De preferencia, el punto de ebullición es de 60°C o más. De mayor preferencia, el punto de ebullición es de 70°C o más. Por ejemplo, el Diol 1 puede prepararse en el rendimiento cuantitativo al someter a reflujo tolueno con 2-4 de volumen/g del epóxido 1 y aproximadamente 1 equivalente de aminoetanol de N-bencilo, que puede agregarse lentamente a la solución en aproximadamente 110°C (véase Ejemplo 17) .

Cualquiera de los diversos métodos puede utilizarse para realizar eficientemente la reacción de ciclización del Diol 1. En un ejemplo, el Diol 1 puede convertirse en N-bencil viloxazina mediante la reacción de ciclización efectuada por un ácido, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico .

En otra variación de la modalidad, la ciclización puede lograrse a través del uso de un agente de ciclización. Los ejemplos del agente de ciclización incluyen pero no se limitan a haluros de sulfonilo tales como cloruro de tosilo, cloruro de brosilo, cloruro de nosilo, y cloruro de mesilo, DMSO, alúmina. Otros métodos para ciclización de dioles conocidos en la técnica pueden utilizarse. La ciclización puede llevarse a cabo en un sistema bifásico o un sistema de fase simple.

Además, se descubrió inesperadamente que un catalizador de transferencia de fase puede también utilizarse ventajosamente en la ciclización. El catalizador de transferencia de fase utilizado en la presente puede seleccionarse de sales de amonio, sales de fosfonio, sales de guanidinio, éter corona, polietilenglicol , éter de polietilenglicol, o éster de polietilenglicol, u otros catalizadores de transferencia de fase conocidos en la técnica .

Las bases pueden utilizarse para facilitar la reacción de ciclización, especialmente cuando el agente de ciclización es un cloruro de sulfonilo. Las bases que son útiles en tal proceso incluyen pero no se limitan a NaOH, KOH, LiOH, LiOH/LiCl, K2C03 , Na2C03 , bases que contienen nitrógeno tales como mono-, di- o tri aminas sustituidas (tales como dietilamina, trietilamina, dibutilamina , tributilamina) , dimetilaminopiridina (DMAP) , N , N-diisopropiletilamina (DIPEA) , 1 , 4-diazabiciclo [ 2.2.2 ] octano (DABCO) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , piperidina y derivados, pirrolidina y derivados, quinina, imidazol , sales álcali de carbaniones, amidas, e hidruros .

Los solventes también pueden utilizarse para facilitar la reacción de ciclización. Ejemplos de los solventes utilizados en la presente incluyen, pero no se limitan a, solventes aromáticos sustituidos y sin sustituir (por ejemplo tolueno, benceno, clorobenceno , dimetilbenceno , xileno) , hidrocarburos halo sustituidos (por ejemplo, CH2C12, CHC13), THF, dioxanos, tetrahidrofurano (THF) , N,N-dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , piridinas sustituidas y sin sustituir, cetonas, pirrolidonas , éteres, acetonitrilo , nitrometano. El agua también puede utilizarse, especialmente en un sistema bifásico. En una variación de esta modalidad, la ciclización puede llevarse a cabo en la presencia de un catalizador de transferencia de fase en un sistema bifásico en donde el Diol 1 se disuelve en la fase orgánica y la base se disuelve la fase acuosa. Por ejemplo, el Diol 1 se trata con cloruro de toluensulfonilo en la presencia de un catalizador de transferencia de fase cloruro de benciltrietilamonio en un sistema bifásico en donde una solución acuosa de NaOH se utiliza junto con un solvente orgánico tal como tolueno. En una variación separada de esta modalidad, una base sólida puede utilizarse exitosamente en esta etapa en lugar de una base acuosa en un sistema bifásico sólido líquido.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para fabricar una morfolina 2-sustituida, tal como viloxazina, que comprende (1) proporcionar un compuesto diol de acuerdo con la siguiente fórmula : en donde Rb es un hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno, y R° es un grupo ariloxi sustituido o sin sustituir, un agrupo alquilo sustituido o sin sustituir, o un grupo alcoxi sustituido o sin sustituir (2) hacer reaccionar el compuesto diol con una base y un agente de ciclización para dar una morfolina 2-sustituida que tiene la siguiente fórmula : En una variación de la etapa 2 de la modalidad, puede emplearse el sistema bifásico simple, o el sistema bifásico líquido-líquido o sólido-líquido. En una variación adicional de la etapa 2 en la modalidad, un catalizador de transferencia de fase puede emplearse. En aún otra variación adicional de la modalidad, el diol se trata con una primera base, seguida por un agente de ciclización.

La secuencia de adición y la relación de los reactivos para la reacción de ciclización puede controlarse para obtener un rendimiento máximo, mejorar la pureza del producto o controlar las reacciones secundarias que conducen a la formación de dos impurezas menores pero previamente no caracterizadas de la Fórmula 4 y la Fórmula 5: Fórmula 4 Fórmula 5 Por ejemplo, el agente de ciclización puede agregarse a la mezcla después de que la base se introduce. La concentración de Diol 1 puede controlarse para evitar la formación de los subproductos .

Esta modalidad de la etapa 2 y sus variaciones se ilustran adicionalmente en el Ejemplo 17.

Aún con referencia a la Figura 4, la viloxazina puede prepararse a partir de N-bencil viloxazina al remover el grupo de protección bencilo. Muchos métodos puede utilizarse para eliminar el grupo bencilo en la presente. La desprotección reductiva es uno de los que pueden utilizarse. La hidrogenación catalítica para remover el grupo bencilo puede llevarse a cabo al utilizar Pd/C, Pd(OH)2/C, Pd/CPS (soporte de polvo de carbón CPS tipo 1, 2, 3 ó 4) , y otros catalizadores adecuados conocidos en la técnica. La fuente de hidrógeno puede ser de H2 , o fuente de hidrógeno generado in situ tal como formamida. Otros reactivos que pueden facilitar la desbencilacion catalítica también pueden utilizarse. Tales agentes de facilitación pueden ser un agente que reduzca el envenenamiento del catalizador, tal como un ácido (véase, por ejemplo, el Ejemplo 18) .

Los procesos conocidos para síntesis de viloxazina producen impureza, que pueden tener propiedades farmacológicas indeseables. En particular, los procesos conocidos proporcionan las siguientes impurezas o subproductos indeseables: (1) Epiclorhidrina y/o l-(2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano; (2) sulfato ácido de 2-aminoetilo; y (3) éster de sulfato aminoetilo de un alcohol. Estos subproductos indeseables pueden eliminarse, o sus cantidades pueden reducirse drásticamente, mediante los métodos de síntesis mejorados de viloxazina como se describe en lo anterior. La remoción de las impurezas restantes, especialmente aquellas que tienen potencial de toxicidad más elevado, puede lograrse por las técnicas mejoradas para el aislamiento y purificación de los productos de reacción. Estas técnicas incluyen interconversion de sal-base libre que pueden realizarse en ciclos múltiples; la etapa de extracción durante el desarrollo y/o durante la interconversion de sal-base; la etapa de cristalización adicional, precipitación, lavado o secado realizada durante uno o más ciclos de la conversión de sal-base libre; uno o más ciclos de recristalización o combinación de las técnicas anteriores.

En una referencia adicional a la Etapa 2, algunas modalidades del método actual como se describe en lo anterior evitan el uso de compuestos tóxicos como sulfato ácido de 2-aminoetilo, de esto modo eliminando completamente su presencia en el producto final Haciendo referencia a las modalidades de la Etapa 2, después que se forma la base libre viloxazina, puede extraerse en un solvente tal como ter-butiléter de metilo, y después convertirse a sal de HCl al utilizar una solución de HCl acuosa. El HCl de viloxazina sin purificar, puede purificarse por, 1. conversión a base libre de viloxazina al utilizar una solución base; 2. extracción por un solvente tal como ter-butiléter de metilo, 3. opcionalmente lavar o secar o filtrar la solución de extracción, y 4. convertir la base libre a la sal al utilizar una solución de HCl acuosa. Este ciclo puede repetirse cuando sea necesario hasta que se alcanza la pureza deseada. Una vez que se completa el ciclo de conversión, la base libre se puede convertir en la sal de HCl al utilizar HCl y un sistema de solvente adecuado para preparar un polimorfo particular de HCl de viloxazina. Alternativamente, la sal de HCl de viloxazina puede experimentar uno o más ciclos de recristalización utilizando un sistema de solvente adecuado para producir un polimorfo de HCl de viloxazina deseado. Los métodos analíticos capaces de detectar niveles de umbral extremadamente bajos se establecen para detectar compuestos genotóxicos para los estándares actuales que muestran que el producto de HCl de viloxazina no tiene prácticamente ningún rastro de la epiclorhidrina, l-(2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano, y sulfato ácido de 2-aminoetilo (incluso si este reactivo se utiliza en la reacción) . .

En una modalidad, los métodos proporcionan viloxazina y su sal de HCl con cantidades de menos de aproximadamente de 2.5 ppm de impurezas seleccionadas del grupo que consiste de epiclorhidrina, 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano , y sulfato ácido de 2-aminoetilo. Es importante notar que no se forman esteres de alcohol de sulfato de aminoetilo, los cuales son materiales potencialmente tóxicos, a través del proceso de la invención actual .

En otra modalidad, los métodos proporcionan viloxazina y su sal de HCl con cantidades detectables de menos de aproximadamente de 1 ppm de impurezas seleccionadas del grupo que consiste de epiclorhidrina, 1- (2-etoxifenoxi ) -2 , 3 -epoxipropano , y sulfato ácido de 2-aminoetilo.

En una modalidad adicional, los métodos proporcionan en la presente viloxazina y su sal de HCl sin cantidades detectables de impurezas seleccionadas del grupo que consiste de epiclorhidrina, 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano , y sulfato ácido de 2-aminoetilo (véase Ejemplo 22) .

En una modalidad adicional, los métodos proporcionan en la presente viloxazina y su sal de HCl completamente libre de sulfato ácido de 2-aminoetilo.

La invención por lo tanto proporciona una composición sustancialmente pura que consiste esencialmente de viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El término "sustancialmente pura" se refiere a composiciones que contienen esencialmente sólo el ingrediente farmacéuticamente activo y menos de aproximadamente de 1.5 g (o de preferencia menos de aproximadamente de 0.5 pg) de cualquier impureza genotóxica por dosis diaria humana esperada, y por lo tanto son adecuadas para su uso en la preparación de formas de dosis farmacéuticas pretendidas para consumo humano. Además, el término "sustancialmente pura" se refiere a composiciones que contienen al menos aproximadamente 99% (o de mayor preferencia al menos aproximadamente 99.5%, o incluso de mayor preferencia al menos aproximadamente 99.9% a aproximadamente 99.99%) en peso del ingrediente farmacéutico activo. Además, el término "sustancialmente pura" se refiere a composiciones que contienen menos de aproximadamente de 2.5 ppm (o de mayor preferencia menos de aproximadamente de 1.5 ppm, o incluso de mayor preferencia menos de aproximadamente de 1 ppm) de cualquier impureza. En este contexto, una "impureza" se refiere a la reacción de productos secundarios o reactivos residuales o productos indeseables de los mismos, que pueden permanecer en el ingrediente farmacéutico activo después de la síntesis. También, las composiciones "sustancialmente puras" referidas en la presente de preferencia contienen solamente los ingredientes farmacéuticos activos como el principal o el único componente fisiológica o farmacéuticamente activo.

Como se utiliza en la presente, el término "genotóxico" se refiere a compuestos o sustancias que se sospecha que o se ha demostrado que, inducen mutaciones genéticas, rupturas cromosómicas y/o redisposiciones cromosómicas que pueden resultar en cáncer.

Una dosis típica de viloxazina, proporcionada en la formulación de dosis como la sal de clorhidrato, es aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, por ejemplo, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg por día, de manera alternativa, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg por día, o de manera alternativa, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg por día.

A modo de ejemplo, una composición "sustancialmente pura" de viloxazina (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) contiene menos de aproximadamente 2.5 ppm epiclorhidrina, menos de aproximadamente 2.5 ppm l-(2-etoxi-fenoxi)-2,3 epoxipropano , y menos de aproximadamente 5 ppm de sulfato ácido de 1-aminoetilo por dosis diaria. A modo de ejemplo adicional, una composición "sustancialmente pura" de viloxazina (o una a sal farmacéuticamente aceptable de la misma) contiene menos de aproximadamente 0.8 ppm de epiclorhidrina, menos de aproximadamente 0.2 ppm de l-(2-etoxifenoxi ) -2 , 3 epoxipropano, y menos de aproximadamente 1.7 ppm de sulfato ácido de 2-aminoetilo por dosis diaria. Como se menciona en lo anterior, los esteres de alcohol del sulfato ácido de 2-aminoetilo no se forman en ninguna de las modalidades de la presente invención.

En otro aspecto importante, la invención actual se dirige al descubrimiento inesperado de la invención de las formas polimórficas previamente no identificadas de sales de viloxazina, tal como sal de HCl . Los polimorfos previamente desconocidos de viloxazina se separaron a través de las series de cristalizaciones simples de solvente múltiple utilizando procedimientos de enfriamiento rápidos y lentos así como experimentos se suspensión en agua y diversos solventes orgánicos. Diversas formas de HCl de viloxazina se prepararon también al controlar el proceso o condiciones, tal como la secuencia de adición de solventes, velocidad de formación de sal de HCl, temperatura, agitación, tiempo, y otras variables. Los nuevos polimorfos se caracterizaron a través de XRPD, DSC, TGA, IC, Raman, microscopía óptica, H NMR y análisis de absorción de humedad.

En una modalidad de la invención, las formas cristalinas únicas de viloxazina se separaron a través de la cristalización de un solo solvente en el solvente seleccionado de agua, ácido acético, metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , dimetilformamida (DMF) , y N-metilpirrolidona (NMP) .

En una modalidad adicional de la invención, las formas cristalinas únicas de viloxazina se separaron a través de cristalizaciones de solvente binario utilizando un solvente principal seleccionado de ácido acético, metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , dimetilformamida (DMF) , y N-metilpirrolidona ( MP) y un anti-solvente seleccionado de acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, metil-t-butiléter , tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano (DCM) y heptano. El agua también se utilizó como un solvente principal. En este caso, el anti-solvente puede seleccionarse de metanol, etanol, alcohol isopropílico (IPA) , acetona, tetrahidrofurano (THF) , dioxano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , y N-metilpirrolidona (NMP) . Dos de estas formas polimórficas de sal de HC1 de viloxazina se diseñaron aquí como una Forma A anhidra y Forma B anhidra. La Forma A polimorfa se caracteriza por patrones y picos de XRPD y espectros y picos de Raman como se muestra en la Figura 6 y la Figura 9; la Forma B polimorfa se caracteriza por patrones y picos de XRPD y espectros y picos de Raman como se muestra en la Figura 7 y la Figura 10. Las caracterizaciones fisioquímicas de la Forma A anhidra y la Forma B anhidra de HC1 de viloxazina se muestran en el Ejemplo 45.

La invención también ha descubierto que las Formas A y B polimórficas pueden convertirse de una a otra. La composición solvente puede ser un solo solvente, un sistema de solvente binario, un sistema de solvente terciario, un sistema de solvente cuaternario, etc. Diferentes tipos de solventes, relaciones de solventes diferentes, relación de solventes a viloxazina o sal de viloxazina pueden utilizarse para preparar o controlar o convertir las formas . Diversas formas polimórficas de sales de viloxazina que incluyen la sal de HC1 que tienen muy bajos niveles de impurezas, especialmente tóxicas incluyendo impurezas genotóxicas, de este modo pueden prepararse, controlarse o convertirse por tales métodos de preparación de formas polimorfas, o mediante combinaciones de los métodos sintéticos, métodos de aislamiento y purificación y los métodos de preparación de formas polimorfas.

Los ejemplos no exclusivos para la preparación de la Forma A anhidra y la Forma B anhidra de HC1 de viloxazina se dan en los Ejemplos 20 , 24 , y 28 hasta 42 . La estabilidad de las formas polimórficas se da en los Ejemplos 43 - 45 .

En aún otro aspecto de la invención actual, se proporcionan los métodos de síntesis de los metabolitos principales de viloxazina. Los compuestos de la Fórmula 6 y sales de los mismos pueden prepararse a través de intermedios de la Fórmula 7 (en lo siguiente) .

Fórmula 6 en donde, R1, R2, y R3 son grupos alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, alguinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, ariloxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxilo, halo, nitro, nitroso, carbonilo, carboxilo, amino, carboxamido, hidrógeno, imino, cianato, isocianato, ciano, isociano, piridilo, pirrolidilo, tio (tiol, tio sustituido-S-R) , disulfuro (-S-S-H, -S-S-R) , sulfonilo, sulfo, sulfinilo, tiocianato; R4 es de los grupos alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo. carbonilo, hidrógeno, piridilo, pirrolidilo; R5 es un grupo alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, bencilo en la presente es un alquilo sustituido), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, ariloxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxilo, halo, nitro, nitroso, carbonilo, carboxilo, amino, carboxamido, hidrógeno, imino, cianato, isocianato, ciano, isociano, piridilo, pirrolidilo, tio (tiol, tio sustituido-S-R) , disulfuro (-S-S-H, -S-S-R) , sulfonilo, sulfo, sulfinilo, tiocianato, o =0. R1, R2, R3, R4 y R5 utilizados de aquí en adelante tienen el mismo significado como se describen en la Fórmula 6.

Los precursores, pre-metabolitos , y metabolitos de viloxazina pueden prepararse por los métodos descritos en la presente. Los precursores pueden convertirse además en metabolitos de viloxazina. Por ejemplo, Compuesto E en donde Y = OH puede oxidizarse para formar el Compuesto D en donde Y = OH. Además, tales compuestos pueden hacerse reaccionar o convertirse para producir otros derivados deseables (tal como mediante glucuronidación en los grupos OH de los compuestos descritos en la presente). Modalidades ejemplares de los métodos y compuestos inventivos actuales se ilustran adicionalmente en los ejemplos no limitantes en lo siguiente. Algunos compuestos ejemplares A-E, ilustrados en lo siguiente, de acuerdo con la fórmula 6 pueden de esta manera prepararse : Compuesto A Compuesto B Compuesto C Compuesto D Compuesto E Fórmula 7 (Epóxido II) or ejemplo, el Epóxido II (Fórmula 7) puede prepararse al hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula 8 con epiclorhidrina bajo condiciones similares a aquellas descritas para la preparación de viloxazina anterior. Opcionalmente, el Epóxido II puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula 9 o Fórmula 10 en la síntesis del compuesto deseado de la Fórmula 6.

Fórmula 9 Fórmula 10 Además, el intermedio novedoso de la Fórmula 11, ilustrado en lo siguiente, puede prepararse bajo las mismas condiciones como aquellas descritas para la síntesis de viloxazina .

Fórmula 11 EJEMPLOS Ejemplo 1.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase.

La epiclorhidrina (4.0 eq. ) , carbonato de potasio (en polvo, 3.0 eq. ) , y sulfato ácido de tetrabutilamonio (0.05 eq. ) se cargaron a un recipiente de reacción de limpieza y se agitaron en una suspensión uniforme. Se disolvió 2-Etoxifenol (1.0 eq.) en metiléter de ter-butilo (MTBE; 1.6 vol) se cargaron en un recipiente. La mezcla de reacción se calentó a 55°C, y se agitó durante un mínimo de 16 horas (durante la noche) . La reacción entonces se diluyó con MTBE (6.25 vol) y se enfrió bruscamente con agua. La capa de agua se extrajo tres veces utilizando MTBE (2.1 vol), se secó sobre sulfato de sodio (1.0 p/p) y carbón vegetal (0.05 p/p) , se filtró y concentró bajo presión reducida para obtener un aceite. El aceite se co-evaporó con tolueno múltiples veces para remover el exceso de epiclorhidrina. Este procedimiento resultó en un rendimiento sin purificar de 98+%, y pureza de 80-90% como se determinó por el análisis de HPLC.

Ejemplo 2.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase.

Casi 100% de rendimiento y una pureza mucho mayor de Epóxido 1 se logró al limitar las reacciones secundarias formadas por el ion de hidróxido al utilizar un catalizador de transferencia ("PTC"), una base, y un solvente. Además, la reacción de PTC se completó y procedió a desarrollarse mucho más rápido. Esta reacción utilizó 2-etoxifenol ( 1 eq.), epiclorhidrina ( 4 eg. ) , y polvo de carbonato de potasio ( 2 eq. ) , en MTBE ( 1 mL/g) . El catalizador de transferencia de fase fue sulfato ácido de tetrabutilamonio (Véase la Tabla 1 siguiente) .

Tabla 1 : Etapa 1 desarrollo - resultados de PTC El rendimiento medio para las reacciones de PTC fue de 99+% , con pureza media por HPLC se midió a 88 . 2 % . El exceso de epiclorhidrina se removió mediante co-evaporación con tolueno. La reacción fue estable en MTBE a temperatura ambiente o -20°C durante la noche. El material sin purificar fue estable a 53 °C durante la co-evaporación con tolueno y estable á temperatura ambiente o -20°C durante la noche.

Ejemplo 3.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase.

Un matraz de fondo redondo de tres cuellos apropiadamente dimensionado se equipó con un agitador mecánico, termopar con pantalla, entrada de nitrógeno, condensador y tubo de secado en una manta de calefacción. Los siguientes materiales se cargaron en el matraz : epiclorhidrina (1340 g, 14.48 mol, 1132 mL, 4.0 eq.), carbonato de potasio en polvo (1000 g, 7.24 mol, 2.0 eq. ) , y sulfato ácido de tetrabutilamonio (61 g, 0.18 mol, 0.05 eq.). La mezcla se agitó en una suspensión uniforme. Además, 2-etoxi fenol (500 g, 3.92 mol, 459 mL, 1.0 eq. ) en ter-butiléter de metilo (MTBE) (500 mL) se cargó en la mezcla de reacción. El matraz se calentó a 45°C durante 48 horas con agitación. Se comprobó la integridad de la reacción por HPLC. El material de partida tuvo un tiempo de reacción de 8.875 minutos, el producto tuvo un tiempo de reacción de 10.025 minutos, el intermedio tuvo un tiempo de reacción de 10.852 minutos, y una impureza tuvo un tiempo de reacción de 13.975 minutos . La reacción se combinó completa cuando un total combinado de <5% del material de partida y el intermedio se presentaron en la mezcla de reacción. Los contenidos se diluyeron con MTBE (1 L) y se filtraron las mezclas a través de una almohadilla de fibra de vidrio de filtro para eliminar los insolubles . La mezcla orgánica se lavó con salmuera (3 x 800 mL) y la solución se trató con carbón vegetal y sulfato de magnesio durante 30 minutos. La solución y el concentrado se filtraron en un rotoevaporador a 35°C. El residuo se coevaporó con tolueno (2 x 1 L) . El producto fue un aceite naranja. 698 g, 99.3%, HPLC: 88.1%.

Ejemplo 4.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase y conversión en la base de viloxazina.

Se produjo un lote de 6.1 kg de 2-etoxifenol utilizando 4.0 eq. de epiclorhidrina y 2.0 eq. de carbonato de potasio a 45°C proporcionando 60% de conversión después de 5 días. Se agregó 0.5 eq. de un catalizador de transferencia de fase (es decir, una sal de benciltrietilamonio ) y se incrementó la temperatura a 50°C. Al día siguiente, se obtuvo 82.5% de conversión y la reacción se consideró completa. El rendimiento asumido fue de 8.55 kg (100%), HPLC A% : 83.6% y G.C. : 62.4%. El intermedio se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa utilizando 8.4 eq. de sulfato ácido de aminoetilo y 30.0 eq. de hidróxido de potasio (KOH) . Agregar la mezcla de reacción a la solución de KOH resultó en 17% de conversión y una recuperación de 891 g de viloxazina sin purificar después de desarrollar.

Ejemplo 5.

Preparación de Epoxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase y conversión en la base de viloxazina.

Se produjo un lote de 6.1 kg de 2-etoxifenol utilizando 4.0 eq. de epiclorhidrina y 2.0 eq. de carbonato de potasio a 50°C proporcionando 63.7% de conversión después de dos días. Se agregó 0.5 eq. adicional de un catalizador de transferencia de fase (es decir, una sal de benciltrietilamonio) y se incrementó y al siguiente día se logró 79.7% de conversión y la temperatura se incrementó a 55°C. Al día siguiente, se obtuvo 80.2% de conversión y la reacción se consideró completa. El aceite sin purificar se co-evaporó con tolueno a 52 °C para remover el exceso de epiclorhidrina. El rendimiento asumido fue de 7.2 kg, HPLC A% : 76.8%. El intermedio se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa utilizando 8.4 eq. de sulfato ácido de aminoetilo y 30.0 eq. de hidróxido de potasio. Agregar la mezcla intermediaria en 10. Oq eq de la solución de KOH y agitar a 57 °C durante 4 horas antes de agregar los 20.0 eq. restantes de la solución de KOH resultó en 54.0% de conversión al siguiente día y una recuperación de 4686 g de viloxazina sin purificar después de desarrollar.

Ejemplo 6.

Preparación de Epoxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase y conversión en la base de viloxazina.

Se produjo un lote de 9.6 kg de 2-etoxifenol utilizando 4.0 eq. de epiclorhidrina y 3.0 eq. de carbonato de potasio a 55°C proporcionando 89.6% de conversión después de 24 horas. El rendimiento asumido fue de 13.5 kg (100%), HPLC A% : 74.6%. El intermedio se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa utilizando 8.4 eq. de sulfato ácido de aminoetilo y 30.0 eq. de hidróxido de potasio. Agregar la mezcla intermedia a 10.0 eq. de la solución de KOH y agitar a 57 °C durante 4 horas antes de agregar el 20.0 eq. restante de la solución de KOH resultó en 52.3% de conversión al siguiente día y una recuperación de 4.7 kg de viloxazina sin purificar después de desarrollar.

Ejemplo 7.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase y conversión en base de viloxazina .

Se produjo un lote 12 kg de 2-etoxifenol utilizando 4.0 eq. de epiclorhidrina y 3.0 eq. de carbonato de potasio a 55°C proporcionando 77.6% de conversión después de 24 horas. El rendimiento asumido fue de 16.8 kg (100%), HPLC A% : 79.7%. 9.7 kg del intermedio se llevó a cabo directamente a la siguiente etapa utilizando 8.4 eq. de sulfato ácido de aminoetilo y 30.0 eq. de hidróxido de potasio. Agregar la mezcla intermedia a 10.0 eq. de la solución de KOH y agitar a 57 °C durante cuatro horas antes de agregar el 20.0 eq. restante de la solución de KOH resultó en 52.3% de conversión al siguiente día y una recuperación de 2.6 kg de viloxazina sin purificar después de desarrollar.

Ejemplo 8.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente y un catalizador de transferencia de fase.

El 2-etoxifenol puede requerir fusión antes de su uso. Se realizó el siguiente procedimiento: en un reactor con forro de vidrio de 50 galones se cargaron epiclorhidrina (25.7 kg) , carbonato de potasio (28.8 kg) y sulfato de tetrabutilamonio (1.18 kg) bajo nitrógeno con agitación. Esta mezcla se agitó hasta alcanzar una suspensión uniforme. Se agregó 2-etoxifenol (9.6 kg) dispersado en TBE (15 L) a la suspensión. La suspensión resultante se calentó a 55°C y se mantuvo en esta temperatura durante un mínimo de 16 horas. La mezcla de reacción puede monitorearse por HPLC, si se desea, pero basado en datos históricos, se completó después de un mínimo de 16 horas de reacción. Se comprobó que la mezcla de reacción tuvo la finalización de reacción por HPLC. La muestra se preparó al agregar agua (2.0 vol . ) y MTBE (2.0 vol.), mezclando bien, y separando la capa orgánica para HPLC (PRLC6-230nm) . El tiempo de reacción del material de partida 8.875 minutos, el tiempo de reacción del producto 0.025 minutos, el tiempo de reacción del intermedio 10.025 minutos, y un tiempo de reacción de impureza 13.975 minutos. La reacción se consideró completa cuando un total combinado de <5% de material de inicio e intermedio estuvieron presentes en la mezcla de reacción. Se agregó TBE (60L) y se agitó 15 minutos. Se agregó agua (30 L) y se agitó durante un mínimo de 30 minutos. Se detuvo el agitador y las capas se dejaron separar durante un mínimo de 15 minutos. Se removió la base acuosa del fondo (mantenida para la extracción de regreso) esta etapa se repitió tres veces. La fase acuosa se volvió a extraer con MTBE (20 L) y se agitó durante un mínimo de 30 minutos; las capas se dejaron separar durante un mínimo de 15 minutos. Se removió la fase acuosa del fondo (ésta puede eliminarse correctamente) . Se agregó 25% de cloruro de sodio acuoso (30 L) a los orgánicos combinados y se agitó durante un mínimo de 30 minutos; las capas se dejaron separar durante un mínimo de 15 minutos. Se removió la fase de cloruro de sodio acuosa del fondo (ésta puede eliminarse correctamente) . Se agregó sulfato de sodio (4.0 kg) y se agitó un mínimo de una hora. Se agregó carbón activado (0.5 kg) y se agitó un mínimo de una hora. Se extrajo por filtración el sulfato de sodio y carbón y se lavó con MTBE (10 L) . El filtrado resultante se extendió en un aceite espeso bajo vacío a 35°C. y se co-evaporó con tolueno (3 x 4 L) bajo vacío en una temperatura de recipiente de 52°C de rendimiento/ 13.6 kg (100%) de HPLC Área%: 74.6% G.C. : 51.5%. El material se llevó directamente a la siguiente etapa.

Ejemplo 9.

Preparación de Epóxido 1 en la presencia de un solvente, un catalizador de transferencia de fase y un catalizador adicional .

Se proporciona 1 eq. de 2-etoxifenol , 1.0-2.0 eq. de epiclorhidrina, 2 eq. de carbonato de potasio en polvo (325 mallas), 0.001-0.05 eq. de sal de tetrabutilamonio Q+x" (X = HS04 o Cl), 0.0005-0.025 eq. de yoduro de potasio (se cataliza el proceso mediante la reacción de Finkelstein cuando se utiliza en la cantidad que no exceda la cantidad de Q+X"; se utiliza 50% con respecto a Q+) . Si una cantidad de I" es igual o mayor que la cantidad de Q+X", se observa una inhibición fuerte de la reacción; 1-10 vol . de acetonitrilo (solvente para disolver la sal de tetraalquilamonio del sustrato) . Se recomienda usar un volumen mínimo de solvente para hacer la mezcla de reacción agitable para asegurar la tasa de reacción más alta (DCM no se recomienda como el solvente debido a que reacciona con fenolatos) ; 20-50°C, 12-48 hrs . Utilizar la temperatura más baja posible para asegurar la tasa de reacción razonable y disminuir las reacciones secundarias no deseadas . Las condiciones de preparación típicas son similares a las descritas en lo anterior .

Ejemplo 10.

Preparación de Epóxido 1 a baja temperatura.

Se mejoró la reacción de 2-etoxifenol y epiclorhidrina a temperatura ambiente en presencia de la solución de hidróxido de sodio. En un ejemplo, la reacción de 2-etoxifenol (1 eq. ) y epiclorhidrina (1.5 eq. ) en agua y 50% de solución de NaOH (1.2 eq. ) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La segunda etapa toma el intermedio de la primera etapa y la acopla con el sulfato ácido de 2-aminoetilo (2.12 eq.) en 50% de NaOH (4.24 eq.), agua, y etanol . El rendimiento global utilizando esta ruta fue de una media de 19.2 % después de la recristalización para lograr la pureza deseada. Se condujeron experimentos para mantener la mezcla de reacción a <10°C durante el periodo de agitación durante la noche (Véase la Tabla 3, a continuación).

Tabla 2 : Etapa I Condiciones Experimentales a Temperatura Ambiente Durante la Noche Tabla 3: Etapa I Condiciones Experimentales a 5-8°C Esto resultó en un incremento en la Etapa I de rendimiento. Sin embargo, los mejores resultados de pureza inicial permanecen en solamente 48.5% a 66.2 % con formación de productos secundarios múltiples.

Ejemplo 11.

Preparación de Epóxido 1 a través de la reacción de Finkelstein .

Alternativamente, puede prepararse el Epóxido- 1 al utilizar un catalizador de reacción de Finkelstein, tal como KI . La base puede utilizarse como un sólido. Puede utilizarse un solvente aprótico. 1 eq. de 2-etoxifenol , 1.0-2.0 eq. de epiclorhidrina, 2 eq. de polvo de carbonato de potasio (-325 mallas), 0.2 eq. de yoduro de potasio (el cual cataliza el proceso mediante la reacción de Finkelstein), 5 vol . de DMF (solvente aprótico polar para disolver la sal de potasio del sustrato y hacerla reactiva), 20-30°C, 12-48 hrs . Las condiciones de preparación típicas incluyen las siguientes etapas: (1) vaciar la mezcla de reacción en una mezcla agitado de heptano (8 vol . ) , EtOAc (2 vol.) y agua (15 vol.); (2) agitar la mezcla durante 5-10 minutos, dejar a la capa separar, y recolectar la capa orgánica; (3) extraer la capa acuosa con una mezcla de heptano (4 vol.) y EtOAc (1 vol.); (4) combinar todas las capas orgánicas y lavar con agua (3 x 3 vol.) para remover cualquier DMF residual; (5) secar la solución orgánica con MgS04 (0.2 vol) durante 10-15 minutos con agitación; (6) extraer por filtración MgS04 y encuadrar la torta de filtro con una mezcla de heptano (0.8 vol.) y EtOAc (0.2 vol.); (7) concentrar el filtrado bajo presión reducida a 35-45°C a un volumen de agitación mínimo; (8) co-evaporar el residuo con heptano (2 2 vol.) bajo presión reducida a 40-45°C para remover el EtOAc residual (si se necesita); y (9) recristalizar el residuo de un solvente adecuado (si es aplicable) o utilizar directamente en la siguiente etapa, como sea.

Ejemplo 12.

Preparación de Epóxido 1 en un proceso PTC de 2 fases.

Las siguientes etapas se realizaron: equipando 1 reactor de vidrio de tres cuellos de 1 L con un agitador mecánico, termopar con pantalla, entrada de nitrógeno, condensador, y sistema de destilación bajo vacío y después realizar lo siguiente: bajo agitación, cargar en la epiclorhidrina del matraz (313.44 g, 3.3878 mol, 265.36 mL, 8.05 eq.) y 2-etoxifenol (58.17 g, 0.4210 mol, 53.37 mL, 1.0 eq. ) . Calentar el matraz a 60°C. Agregar cloruro de bencil trietilamonio sólido (9.65 g, 0.0424 mol, 0.1 eq. ) y calentar el matraz a 70°C durante 6 horas. Verificar la reacción por integridad por TLC. Preparar la muestra al tomar 1 mL de alícuota de la mezcla de reacción y diluir en una solución transparente con acetona para obtener un 5% de solución. Utilizar 7:3 de heptano/acetato de etilo o el eluyente. El material de partida fue 0.77 y el intermedio fuer Rf 0.58. La reacción se consideró completa cuando no había material de inicio e la mezcla de reacción. Concentrar la mezcla de reacción a 70°C bajo vacío. Enfriar a 45°C. Diluir el residuo con tolueno (145.46 g) . Agregar por goteo en 20 min NaOH aq. 30% (73.27 g, 0.5495 mol, 1.305 eq. ) y agitar a 45°C durante 1 hora después de la adición. Lavar la mezcla orgánica con agua (3 x 75.6 g) y concentrar bajo vacío a 70°C. El producto fue un aceite amarillo pálido que se utilizó sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa. 84.63 g, 103.5 %, GC : 97.3% de área.

Ejemplo 13.

Conversión de Epóxido 1 en base de viloxazina.

Se disolvió sulfato ácido de 2-Aminoetilo (8.4 eq.) en 60% aq. de solución de hidróxido de potasio acuosa (10.0 eq.). Después de que se logró una solución uniforme, se agregó la Etapa I intermedia (Epóxido 1, 1 eq.) diluida en metanol (9.8 vol) . La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 4 horas, 60% aq. de solución de hidróxido de potasio acuosa (20.0 eq.) se agregó y después se agitó a 55°C durante un mínimo de 16 horas (durante la noche) . La reacción se consideró completa por HPLC cuando el progreso de la reacción mostró 50-55% de producto deseado. La reacción entonces se preparó como se describe en la Etapa lia siguiente. Este procedimiento ejemplar produce rendimientos promedio de 30-40% con una pureza de producto sin purificar >80% por HPLC.

Las etapas de preparación ejemplares de este método fueron como sigue: se separó el metanol a una temperatura del recipiente de 50°C bajo vacío. Se agregó agua (20.8 vol) a la suspensión espesa. Se transfirió la suspensión en agua (72.9 vol.). Se agregó MTBE (9.4 vol) y se agitó durante 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Si la sal sin disolver permanece, se agrega una cantidad registrada de agua para ayudar a disolver la sal. Si la solución resultante fue brumosa, se filtró la solución resultante a través de un embudo de filtro o se centrifugó para permitir una mejor separación. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (9.4 vol) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Se extrajo la fase acuosa con MTBE (9.4 vol) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica). Se extrajo la fase acuosa con MTBE (9.4 vol) y se agitó 15 minutos. Se separaron las fases. Se comprobó la fase acuosa para la presencia del producto. Pueden haber sido requeridas extracciones adicionales . Se combinaron los elementos orgánicos y se lavaron con 20% de solución de salmuera. Se separaron las capas. Se enfriaron los elementos orgánicos a 5-10°C. Se extrajeron los elementos orgánicos combinados con HC1 6 M (40 L) . Se agitaron durante 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase acuosa) . Se extrajeron los elementos orgánicos combinados con HC1 6 M (20 L) . Se agitaron durante 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase acuosa) . Se extrajeron los elementos orgánicos combinados con HC1 6 M (20 L) . Se agitaron durante 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases. Se comprobó la fase orgánica para la presencia del producto. Pueden haberse requerido extracciones adicionales.

Se agregó lentamente 50% de hidróxido de sodio a la fase acuosa combinada a <25°C a pH> 12. Se extrajo la fase acuosa con MTBE (30 L) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Se extrajo la fase acuosa con MTBE (30 L) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Se extrajo la fase acuosa con MTBE (30 L) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos. Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Se extrajo la fase acuosa con MTBE (30 L) y se agitó 15 minutos. Se detuvo el agitador y se dejó que las capas se separaran por un mínimo de 15 minutos . Se separaron las fases (se mantuvo la fase orgánica) . Se combinaron los elementos orgánicos y se lavaron con 20% de solución de salmuera. Se agregó sulfato de sodio a los elementos orgánicos combinados y se agitó un mínimo de una hora. Se agregó carbón activado (0.05 eq. ) y se agitó un mínimo de una hora. Se extrajo por filtración sulfato de sodio y carbón y se lavó con MTBE (1.0 vol . ) . Se separó el filtro resultante en un aceite espeso bajo vacío a 35°C. Se agregó isopropanol (1.45 vol.) al aceite. Se agregó HC1 concentrado a una temperatura de recipiente <25° a pH 1. Se agregó acetato de etilo (5.6 vol.) a la mezcla. Se enfrió a -5°C y se agitó durante un mínimo de 12 horas. Se filtró el producto sólido. Se lavaron los sólidos resultantes con 0°C de isopropanol (2 x 0.78 vol . ) . Además se lavaron los sólidos con acetato de etilo (2 x 1.05 vol.). Se secaron por horno los sólidos en un peso constante a 35°C bajo vacío.

Ejemplo 14.

Conversión de Epóxido 1 en base de viloxazina.

Se mejoró la reacción de la Etapa II mediante la reacción de 1 eg. de Epóxido 1 con sulfato ácido de 2-aminoetilo (8.4 eq. ) en un exceso molar grande de solución de hidróxido de potasio (30 eg. ) . Véase Tabla 4 siguiente.

Tabla 4: Etapa la - Resultados Experimentales Ejemplo 15.

Conversión de Epóxido 1 en base de viloxazina.

Se eguipó un matraz de fondo redondo de tres cuellos apropiadamente dimensionado con un agitador mecánico, termopar con pantalla, y una entrada de nitrógeno y se colocó inicialmente en un tubo de enfriamiento. El hidróxido de potasio (802 g, 14.30 mol, 10 eq. ) , agua (500 mL) y sulfato ácido de 2-aminoetilo (1695 g, 12.01 mol, 8.3 eq.) se cargaron en y se agitaron en una solución uniforme bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura bajo 55°C. Se cargó 1- (etoxifenoxi) -2, 3-epoxipropano (intermedio de partida) (277 g, 1.43 mol, 1.0 eq.), y metanol (2.2 L) se cargaron al matraz y se calentaron a 55°C durante 4 horas. Se cargó hidróxido de potasio (1604 g, 28.60 mol, 20 eq. ) en agua (1.1 L) al matraz y se agitó a 55°C durante 16 horas. Se comprobó la integridad de la reacción por TLC. La muestra se preparó al tomar 0.5 mL de alícuota de la mezcla de reacción y se diluyó en una solución transparente con agua, después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se comparó con el intermedio de partida de la Etapa I utilizando 1:1 heptano/acetato de etilo como un eluyente. El material de partida fue Rf 0.7 y el producto fue Rf 0.0. La reacción se consideró completa cuando no hubo material de partida en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se concentró para remover metanol.

Ejemplo 16.

Preparación de cloruro de 2- [ (2 -etoxifenoxi ) metil ]morfolina (HC1 de viloxazina) .

El procedimiento ejemplar incluye lo siguiente: (1) Cargar en un reactor de acero inoxidable de 100 galones limpio con agua (57.9 L) con agitación bajo nitrógeno. (2) Agregar granulos de hidroxido de potasio (78.0 kg) a <50°C. (3) Enfriar la solución a 20-25°C, sacada del reactor y se mantiene para la etapa 10; etiquetando por consiguiente. (4) Cargar el reactor de acero inoxidable con agua (26.2 L) . (5) Agregar gránulos de hidroxido de potasio (38.9 kg) a <50°C. (6) Agregar sulfato ácido de 2-aminoetilo (82.4 kg) . (7) Calentar la mezcla resultante a 55°C. (8) Agregar al aceite desde la etapa previa, 1- (etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano, metanol, (94.5 L) y transferir a la mezcla, etapa 7 (siguiente), en el reactor de acero inoxidable a 55°C. (9) Agitar a 55°C durante 4 horas. (10) Agregar la solución de hidroxido de potasio preparada desde la etapa 3 (anterior) hasta la mezcla de reacción en menos de 60°C. (11) Agitar la mezcla a 57 °C durante un mínimo de 12 horas. (12) Muestrear la mezcla de reacción para comprobar la finalización de reacción por HPLC . Preparar la mezcla al agregar agua (8.0 vol . ) y MTBE (2.0 vol . ) , mezclando bien y separando la capa orgánica para HPLC (PRLC 6-230 nm) . Tiempo de reacción del material de partida 10.0 minutos, tiempo de reacción del producto 7.0 minutos, tiempo de reacción del intermedio 10.025 minutos, e impurezas en tiempo de reacción de 13.975 minutos y tiempo de reacción de 6.4 minutos. (13) Típicamente, 45-55% del producto estuvo presente. La agitación prolongada ya no mejoró el porcentaje de conversión. El monitoreo de HPLC se recomendó para propósitos de información solamente, a medida que la reacción ha demostrado proceder a un punto de terminación después de 12-16 horas de calentamiento y no progresará adicionalmente incluso con reactivos, base, o tiempo adicional. (14) Separar el MeOH a una temperatura de recipiente de 50°C bajo vacío. (15) Agregar agua (200 L) a la suspensión espesa. (16) Transferir la suspensión a agua (700 L) . Se producirá la solución. (17) Agregar MTBE (90 L) y agitar 15 minutos. (18) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (19) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (20) Extraer la fase acuosa con MTBE (90L) y agitar 15 minutos. (21) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (22) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (23) Extraer la fase acuosa con MTBE (90 L) y agitar 15 minutos. (24) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (25) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (26) Extraer la fase acuosa con MTBE (90 L) y agitar 15 minutos. (27) Separar las fases. Verificar la fase acuosa para la presencia del producto. Pueden haberse requerido extracciones adicionales. (28) Extraer los elementos orgánicos combinados con HC1 6 M (30 L) . (29) Agitar durante 15 minutos. (30) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (31) Separar las fases (se mantuvo la fase acuosa) . (32) Extraer los elementos orgánicos combinados con HCl 6 M (15 L) . (33) Agitar durante 15 minutos. (34) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (35) Separar las fases (se mantuvo la fase acuosa) . (36) Extraer los elementos orgánicos combinados con HCl 6 M (15 L) . (37) Agitar durante 15 minutos. (38) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (39) Separar las fases. Verificar la fase acuosa para la presencia del producto. Pueden haberse requerido extracciones adicionales. (40) Agregar 50% de hidróxido de sodio (20 L) a la fase acuosa combinada a <25°C a un pH >12. (41) Extraer la fase acuosa con MTBE (30 L) y agitar 15 minutos. (42) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (43) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (44) Extraer la fase acuosa con MTBE (30 L) y agitar 15 minutos. (45) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (46) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (47) Extraer la fase acuosa con MTBE (30 L) y agitar 15 minutos. (48) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (49) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica) . (50) Extraer la fase acuosa con MTBE (30 L) y agitar 15 minutos. (51) Detener el agitador y dejar que las capas se separen por un mínimo de 15 minutos. (52) Separar las fases (se mantuvo la fase orgánica). (53) Agregar sulfato de sodio (8.0 kg) a los elementos orgánicos combinados y agitar un mínimo de 1 hora. (54) Agregar carbón activado (0.5 kg) y agitar un mínimo de 1 hora. (55) Extraer por filtración el sulfato de sodio y carbón y lavar con MTBE (10 L) . (56) Desprender el filtrado resultante en un aceite bajo vacío a 35°C. (57) Agregar isopropanol (14 L) al aceite. (58) Agregar HC1 concentrado (3.1 L) a una temperatura de recipiente <25° a un H 1. (59) Agregar acetato de etilo a la mezcla. (60) Enfriar a -5°C y agitar durante un mínimo de 12 horas. (61) Filtrar el producto sólido. (62) Lavar los sólidos resultantes con 0°C de isopropanol (2 x 7.5 L) . (63) Lavar en forma adicional el sólido con acetato de etilo (2 x 10 L) . (64) Secar al horno los sólidos a un peso constante a 35°C bajo vacío. Rendimiento sin purificar: 5.6 kg; HPLC : 72.7%.

Ejemplo 17.

Formación y ciclización de Diol 1.

Lo siguiente se realizó en un reactor de vidrio de tres cuellos de 1 litro equipado con un agitador mecánico, termopar con pantalla, entrada de nitrógeno, condensador, sistema de destilación bajo vacío: Bajo agitación, cargar al matraz 1- (etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano sin purificar (intermedio) (84.63 g.) y tolueno (245 mL) al matraz y calentar a 100°C. Agregar por goteo 2-bencilaminoetanol (66.01 g, 0.4365 mol, 1.037 eq. ) al matraz y calentar a reflujo durante 6 horas. Se comprobó la integridad de la reacción por HPLC . La reacción se consideró completa cuando existió menos de 2% de material de partida en la mezcla de reacción. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Agregar tolueno (130 mL) y cloruro de benciltrietilamonio sólido (4.99 g, 0.0219 mol, 0.052 eq. ) . Agregar micro-gránulos de NaOH (104.62 g, 2.6155 mol, 6.213 eq. ) . La mezcla de reacción se volvió muy espesa. Después de agitar 10 minutos a temperatura ambiente, agregar lentamente cloruro de para -toluensulfonilo sólido (84.71 g, 0.4443 mol, 1.055 eq. ) al mantener al mantener la temperatura por debajo de 40°C. Agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Comprobar la integridad de la reacción por HPLC (tiempo de reacción de 8340DI = 15.9', tiempo de reacción de 8340Bn = 17.3'). Lavar la mezcla orgánica con agua (1 x 507.06 g + 2 x 130.98 g) y concentrar bajo vacío a 45°C. El producto fue un aceite amarillo pálido el cual puede utilizarse sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa. 137.85 g, 1 13.5 %, HPLC: 67.8 % de área.

Ejemplo 18.

Desprotección y cristalización de viloxazina.

Lo siguiente se realizó en un equipo de reactor de vidrio de tres cuellos de a 1 litro equipado con un agitador mecánico, termopar con pantalla, entrada de nitrógeno, , condensador y sistema de destilación bajo vacío: Bajo agitación, cargar al matraz la N-bencilviloxazina sin purificar (intermedio) (137.85 g. ) , etanol (295 mL) , HCl acuosa 32% (135.6 mL) , H20 (135.6 mL) y Pd/C 3% (75.84 g.). Calentar el matraz a 60°C. Burbujear H2 en la mezcla de reacción (el tiempo de burbujeo depende del tamaño de las burbujas de H2 : con burbujas muy pequeñas, la reacción se termina después de 2 horas) . Comprobar la integridad de la reacción por HPLC (tiempo de reacción de viloxazina - 11.7' ) . Concentrar la mezcla de reacción bajo vacío hasta sequedad. Agregar al residuo isopropanol (290 mL) y agua (60 mL) . Calentar la mezcla a 80°C hasta que se presente la solución. Enfriar lentamente la solución a 50°C y agregar lentamente acetato de etilo (480 mL) . Enfriar la mezcla a 0-5°C durante por lo menos 3 horas. Filtrar el producto y lavar con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Secar en horno al vacío los sólidos a 80°C a peso constante. 52.24 g, 57.0%, HPLC: 99% de ensayo.

Ejemplo 19.

Se disolvió HCl de viloxazina (6089 g) en agua (10 vol . ) . La base libre de la sal se realizó mediante la adición lenta de 50% NaOH (temperatura <25°C) a la solución hasta que H 11 se alcanza. Una vez que la se formó la base libre, se extrajo tres veces con ter-butiléter de metilo (MTBE, 5 vol . por extracción) . Los extractos de MTBE combinados fueron entonces lavados con agua (1.5 vol.). Los elementos orgánicos resultantes fueron entonces secados sobre sulfato de sodio (1.0 eq.), se filtraron a través de un cartucho en línea, y el sulfato de sodio se lavó con MTBE (1.0 vol). Los elementos orgánicos entonces se concentraron bajo un aceite espeso.

Ejemplo 20.

Conversión entre base de viloxazina y sal de viloxazina,- Formación de la Forma B Polimorfa.

El residuo del Ejemplo 15 se diluyó con agua (30 L) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 2 L) . Todos los extractos orgánicos se combinaron y se extrajeron adicionalmente con HC1 6 M (3 x 2 L) . La capa orgánica se verificó para el producto por TLC y después se descartó. La solución acuosa se ajustó a pH 12 con 50% NaOH. La solución básica se extrajo con MTBE (3 x 3 L) . Todos los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (1 L) , y después se trataron con carbón vegetal y sulfato de magnesio durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de filtro de fibra de vidrio concentrada sobre un roto-evaporador a 45°C para dar un aceite ligeramente coloreado. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1 L) y HCl 12 M (80 mL) en isopropanol (160 mL) , y se agitó durante 30 minutos a 0-5°C. El producto se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 400 mL) y heptano (3 x 500 mL) . Los sólidos se secaron en un horno al vacío a 40°C a peso constante. 127 g, 32.4 %, HPLC: 94.6 %.

Ejemplo 21 Recristalización; Formación de Forma A polimorfa.

Ejemplo 21 A El siguiente método se realizó como fue necesario; típicamente dos veces: se cargó isopropanol (1.5 vol . ) , agua (0.75 vol.), y HCl de viloxazina sin purificar (1.0 eq. ) a un reactor seco limpio con agitación bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a 80°C. Se presentó la solución. Se filtró en caliente la solución resultante. Se enfrió la solución a 45-50°C, los sólidos comienzan a precipitar. Se agregó lentamente acetato de etilo (4.0 vol.) . Se enfrió la mezcla a -5o -0°C y se agitó durante un mínimo de 12 horas. Se filtraron los sólidos resultantes. Se lavaron los sólidos con 0°C de isopropanol (2 1 vol) . Se lavaron los sólidos con 0°C de acetato de etilo (2 x 1 vol.) . Se secaron en el horno los sólidos a un peso constante a 35°C bajo vacío.

Ejemplo 21 B El siguiente método se realizó como fue necesario; típicamente dos veces: se cargó isopropanol (4.5 vol . ) a 80°C a un reactor seco limpio con agitación bajo nitrógeno. Se agregó agua (1 vol); llevar la temperatura a 45-50°C. Se agregó viloxazina. Se agregó lentamente acetato de etilo (7.0 vol.). Se enfrió la mezcla a 0-5° y se agitó durante un mínimo de 2.5 horas. Se filtraron los sólidos resultantes. Se lavaron los sólidos con acetato de etilo (2 x 1 vol.). Se secaron en el horno los sólidos a un peso constante a 35°C bajo vacío.

Los productos resultantes fueron un polvo blanco a blancuzco que comprende no más de 2.1 ppm de 1- (etoxifenoxi) -2 , 3 -epoxipropano y no más de 2.1 ppm de epiclorhidrina . El producto se identificó a través del espectro de IR, HPLC y XRPD (Figura 8) .

Ejemplo 22 La conversión entre la base de viloxazina y la sal de viloxazina, y recristalización.

La purificación de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 19 y 21 ofrece sustancialmente HCl de viloxazina pura con extremadamente bajos niveles de epiclorhidrina, 1- (etoxifenoxi ) -2 , 3-epoxipropano y sulfato ácido de 2-aminoetilo . Ninguna traza de sulfato éster de sulfato ácido de aminoetilo de un alcohol se observó. Los resultados analíticos típicos para lotes ejemplares proporcionados por los métodos de este Ejemplo se proporcionan en la Tabla 5, siguiente.

Tabla 5: Resumen de Análisis de Lote Ejemplo 23 Formación de Polimorfo B.

El aceite del Ejemplo 19 se disolvió en isopropanol (IPA, 1.0 vol) , se ajustó a pH=l con HCl concentrado (2 vol), y se agregó acetato de etilo (EtOAc , 3.7 vol). La suspensión resultante se enfrió entonces a -5 a 0°C, y se agitó durante un mínimo de 12 horas. La suspensión entonces se filtró, se lavó con IPA frío (2 x 0.5 vol), y después EtOAc frío (2 x 1.5 vol). El sólido aislado se secó entonces bajo vacío a 35-40°C.

Ejemplo 24.

Formación de Polimorfo A; conversión de B a A.

Se re-disolvió HCl de viloxazina (sin purificar, o en Forma B) en IPA (1.5 vol . ) y agua (0.75 vol . ) a -80°C, se enfrió a 45-55°C, y se agregó EtOAc (4.0 vol). La solución se enfrió hasta -5 a 0°C, y se agitó durante un mínimo de 12 horas. La suspensión entonces se filtró, se lavó con IPA frío (2 x 0.5 vol.), y después EtOAc frío (2 x 1.5 vol.). El sólido aislado se secó entonces bajo vacío a 35-40°C.

Ejemplo 25.

Las etapas de purificación incluyeron lo siguiente: (1) Se cargó isopropanol (8.3 L /l .5 vol.), agua (4.1 L/0.75 vol.), y HCl de viloxazina sin purificar (5.5 kg) a un reactor de 50 galones seco limpio con agitación bajo nitrógeno. (2) Se calentó la mezcla a 80°C. Se presenta la solución. (3) Se enfría la solución a 50°C, los sólidos comienzan a precipitarse. (4) Se agrega lentamente acetato de etilo (22.0 L / 4 vol.). (5) Se enfría la mezcla a -5°-0°C y se agita durante un mínimo de 12 horas. (6) Se filtraron los sólidos resultantes. (7) Se lavaron los sólidos con 0°C isopropanol (5.5 L / 1 vol). (8) Se lavaron los sólidos con acetato de etilo (2 x 5.5 L / 2 vol.). (9) Se secaron al horno los sólidos a un peso constante a 35°C bajo vacío. Rendimiento/4.7 kg - HPLC/98.8%.

Tabla 6 Ejemplo 26 Las etapas de purificación de alta pureza incluyen lo siguiente: (1) Cargar isopropanol (10.2 L / 1.5 vol . ) , agua (5.1 L/0.75 vol.), y >98.0% HCl de viloxazina (6.816 kg) a un reactor de 50 galones seco limpio con agitación bajo nitrógeno. (2) Calentar la mezcla a 80°C. Se presenta la solución. (3) Enfriar la solución a 50°C, los sólidos comienzan a precipitar. (4) Agregar lentamente acetato de etilo (27.3 L / 4 vol.). (5) Enfriar la mezcla a -5o -0°C y agitar durante un mínimo de 12 horas. (6) Filtrar los sólidos resultantes. (7) Lavar los sólidos con 0°C de isopropanol (6.8 L / 1 vol). (8) Lavar los sólidos con acetato de etilo (2 x 6.8 L / 2 vol.). (9) Secar al horno los sólidos a un peso constante a 35°C bajo vacío.

Tabla 7 Ejemplos 27-45 Los Ejemplos 27-45, siguientes, reflejan en os procesos ejemplares y métodos con relación al sistema de solvente seleccionado para la formación o separación de polimorfos de Forma A y Forma B.

Tabla 8. Resumen de Caracterización para HCl de Viloxazina Cristalina Formas A y B Ejemplo 27 Tabla 9. Selección de Solvente para HCl Viloxazina Ejemplo 28 Tabla 10. Cristalizaciones de Solventes Sencillos de HC1 de Viloxazina Utilizando un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 29 Tabla 11. Cristalizaciones de Solventes Sencillos de HCl Viloxazina Utilizando un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 30 Tabla 12. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando MEOH como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 31 Tabla 13. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de viloxazina Utilizando MEOH como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 32.

Tabla 14. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando EtOH como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 33 Tabla 15. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando EtOH como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 34.

Tabla 16. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando Ácido Acético como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 35 Tabla 17. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando Ácido Acético como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 36 Tabla 18. Cristalizaciones de Solvente Binario de HC1 de Viloxazina Utilizando DMF como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 37 Tabla 19. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando DMF como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 38 Tabla 20. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando NMP como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 39 Tabla 21. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando NMP como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 40 Tabla 22. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando Agua como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Rápido Ejemplo 41 Tabla 23. Cristalizaciones de Solvente Binario de HCl de Viloxazina Utilizando Agua como un Solvente Primario y un Perfil de Enfriamiento Lento Ejemplo 42 Tabla 24. Experimentos Probados de la Forma A y la Forma B Ejemplo 43 Tabla 25. Evaluaciones de Estabilidad de polimorfos de HCl Viloxazina .

Ejemplo 44 Tabla 26. Evaluación de Estabilidad de polimorfos de HCl Viloxazina .

Ejemplo 45 Tabla 27. Solubilidad Gravimetrica de HCl de Viloxazina Forma Tabla 29. Experimentos de Tensión Térmica en HC1 de Viloxazina Utilizando el método DSC Tabla 30. Experimentos de DSC en HC1 de Viloxazina con diversos índices de nivelación Tabla 31. Estudio de cámara de Humedad en HCl de Viloxazina 95% de RH Aunque esta descripción se hace con referencia a las modalidades ejemplares, se entenderá que aquellos con experiencia en la técnica que varios cambios pueden hacerse y equivalentes pueden sustituirse para elementos del mismo sin apartarse del alcance. Además, muchas modificaciones pueden hacerse para adaptar una situación particular o material a las enseñanzas del mismo sin apartarse del alcance esencial. También, en los dibujos y la descripción, se han descrito modalidades ejemplares y, aunque los términos específicos pueden haberse empleado, existen a menos que se establezca de otra forma el uso en un sentido genérico y descriptivo solamente y no para propósitos de limitación, el alcance de las reivindicaciones por lo tanto no está limitado. Además, alguien con experiencia en la técnica apreciará que ciertas etapas de los métodos discutidos en la presente pueden secuenciarse en orden alternativo o etapas pueden combinarse. Por lo tanto, se pretende que las reivindicaciones anexas no se limiten a las modalidades particulares descritas en la presente .

Claims (31)

REIVINDICACIONES

1. Una composición sustancialmente pura que consiste esencialmente de viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal composición comprende menos de alrededor de 1.5 ]i de cualquier impureza genotóxica por dosis diaria humana esperada.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tal composición comprende menos de alrededor de 2.5 ppm de epiclorhidrina y menos de alrededor de 2.5 ppm de 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano .

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tal composición comprende menos de alrededor de 5 ppm de sulfato ácido de 2-aminoetilo .

4. La composición de la reivindicación 3 que no comprende esteres de sulfato ácido de 2-aminoetilo.

5. Un método para fabricar una morfolina de 2-sustituida que comprende proporcionar un compuesto diol de acuerdo con la siguiente fórmula en donde Rb es un hidrógeno o un grupo protector nitrógeno, y Rc es un grupo ariloxi sustituido o sin sustituir, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, o un grupo alcoxi sustituido o sin sustituir; y hacer reaccionar tal compuesto diol en un solvente con una base y un agente de ciclización para producir una morfolina 2-sustituida que tiene la siguiente fórmula:

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde un catalizador de transferencia de fase se utiliza en la etapa de reacción.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el sistema de solvente es un sistema bifásico líquido/líquido o un sistema orgánico monofásico.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la base es un sólido.

9. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula : en donde Ra es un grupo ariloxi sustituido o sin sustituir o un grupo alcoxi sustituido o sin sustituir, y Rb es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Ra es orto-etoxi .

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 , en donde tal grupo de protección nitrógeno es un grupo bencilo .

12 . Un método para fabricar viloxazina que comprende hacer reaccionar tal compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en un sistema solvente con una base y un agente de ciclización para producir viloxazina, y por lo tanto aislar la viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

13 . El método de la reivindicación 5 en donde el catalizador de transferencia de fase se utiliza en la etapa de reacción.

14 . El método de acuerdo con la reivindicación 13 , en donde el sistema de solvente es un sistema bifásico líquido-líquido o un sistema líquido monofásico.

15 . El método de la reivindicación 13 , en donde la base es un sólido.

16 . El método de acuerdo con la reivindicación 14 , en donde el sistema de solvente monofásico comprende tolueno.

17 . El método de acuerdo con la reivindicación 15 , en donde tal base es hidróxido de sodio.

18 . El método de acuerdo con la reivindicación 12 , en donde el agente de ciclización es cloruro de toluensulfonilo .

19 . El método de acuerdo con la reivindicación 13 , en donde el catalizador de transferencia de fase es cloruro de benciltrietilamonio .

20. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Rb es un grupo de protección nitrógeno, tal grupo de protección nitrógeno siendo un grupo bencilo, y en donde el método además comprende remover tal grupo de protección nitrógeno por hidrogenólisis .

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde tal hidrogenólisis comprende utilizar un catalizador de paladio.

22. Un método para fabricar viloxazina que comprende hacer reaccionar 1- ( 2-etoxifenoxi ) -2 , 3 -epoxipropano con sulfato ácido de 2-aminoetilo en una solución que comprende un exceso molar grande de una base a la temperatura elevada, en donde tal base se agrega a la mezcla de reacción en una manera gradual.

23. Un método para fabricación de una sal de HCl de viloxazina que comprende la etapa de 1. formar viloxazina de acuerdo con la reivindicación 22, o reivindicación 2, hacer reaccionar el producto de la etapa anterior con ácido clorhídrico concentrado en un solvente; y aislar después viloxazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

24. El método de la reivindicación 23 en donde los productos de la reacción no incluyen ningún éster de alcohol de sulfato de ácido 2-aminoetilo.

25. El método de la reivindicación 22, en donde tal base es una base sólida.

26. El método de la reivindicación 22, en donde la relación molar de la base a 1- (2-etoxifenoxi) -2 , 3-epoxipropano es más de 12.

27. Una composición que comprende un polimorfo de cloruro de viloxazina Forma A, tal polimorfo teniendo un espectro de difracción de rayos X en polvo y un efecto de infrarrojo Raman como se ilustra en la Figura 6 y la Figura 9.

28. Una composición que comprende un polimorfo de clorhidrato de viloxazina Forma B, tal polimorfo teniendo espectro de difracción de rayos X en polvo y un espectro de infrarrojo Raman como se ilustra en la Figura 7 y la Figura 10.

29. Una composición farmacéutica que comprende polimorfo de clorhidrato de viloxazina Forma A, polimorfo Forma B, o una combinación de los mismos.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29, en donde tal composición comprende viloxazina preparada de acuerdo con el método de la reivindicación 12 o reivindicación 23.

31. Una composición que comprende un compuesto de los Compuestos A-E: Compuesto A Compuesto B Compuesto C Compuesto D o sales de los mismos. Compuesto E RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos de fabricación de viloxazina y sus diversas sales, así como también compuestos relacionados con viloxazina, tales como productos de reacción intermedia novedosos y polimorfos de los mismos. En particular, los métodos proporcionan un API sustancialmente puro de HC1 de viloxazina mientras que evita las impurezas indeseables . Los métodos además se proporcionan para separar, identificar y caracterizar polimorfos novedosos de viloxazina. Se proporcionan además métodos para síntesis e identificación y caracterización de intermedios novedosos de viloxazina, así como también algunos metabolitos importantes y precursores de metabolitos de viloxazina.