JP2019194191A

JP2019194191A - ビロキサジン塩を製造する方法及びその新規な多形

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Publication number: JP2019194191A
Application number: JP2019103598A
Authority: JP
Inventors: リカンリャン; Likan Liang; パドマナブフピー．バット; P Bhatt Padmanabh; デヴィッドデイン; Dain David; ジャン−フィリップタケ; Taquet Jean-Philippe; アレクサンドルペチェノフ; Pechenov Aleksandr; アレクセイトチェスノコフ; Tchesnokov Alexei; レイノルドマリオー; Mariaux Reynold
Original assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-04-12
Filing date: 2019-06-03
Publication date: 2019-11-07
Also published as: CA3215310A1; CA2795408A1; MX355697B; US20220024885A1; AU2011240773B2; US20160304475A1; AU2011240773A1; JP2018076325A; US20150126735A1; CA2795408C; MX357613B; US9434703B2; US10005743B2; CA3126096C; ES2552166T3; US20110251198A1; CA2992219A1; US10160733B2; US20180265482A1; MX357614B

Abstract

【課題】ビロキサジン及びその様々な塩、並びにその新規な中間体反応生成物及び多形等のビロキサジン関連の化合物、及びそれらを製造する方法の提供。【解決手段】望ましくない不純物を避けながらビロキサジンＨＣｌの実質的に純粋なＡＰＩを提供する。本方法は更に、ビロキサジンの新規な多形の分離、特定及び特性化を提供する。ビロキサジン、並びにビロキサジンの一部の重要な代謝産物及び代謝産物の前駆体の新規な中間体の合成及び特定及び特性化のための方法が更に提供される。【選択図】図４

Description

ビロキサジン等の医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）の製造の改善のための方法（収率を増
大させ、不純物量の低減をもたらす方法を含む）が本明細書に記載されている。本開示は
、塩酸ビロキサジン等のＡＰＩの塩（その新規な多形を含む）を更に記載するとともに、
特性化している。

［関連出願の相互参照］
本願は２０１０年４月１２日付けで出願された米国特許出願第６１／３２３，１５１号
（その内容全体が援用される）に対する優先権を主張する。

ビロキサジン（（Ｒ，Ｓ）−２−［（２−エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン］
）はＣＡＳ番号４６８１７−９１−８（ＨＣｌ塩についてはＣＡＳ番号３５６０４−６７
−２）が割り当てられた二環式モルホリン誘導体である。ビロキサジンは式Ｃ_１３Ｈ_１９
ＮＯ_３であり、分子量が２３７．２９５ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする。ビロキサジ
ンは、以下の化学構造を有する２つの立体異性体、（Ｓ）−（−）−異性体及び（Ｒ）−
（＋）−異性体を有する：

ビロキサジンは、幾つかの望ましい薬理用途（特にうつ病、夜尿症、ナルコレプシー、
睡眠障害及びアルコール依存症の治療を含む）を有することが知られている。ｉｎｖｉ
ｖｏでは、ビロキサジンは選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＮＲＩ」）とし
て働く。２つの立体異性体の中でも、（Ｓ）−（−）−異性体は（Ｒ）−（＋）−異性体
の５倍の薬理活性があることが知られている。例えば、非特許文献１（ここでは２−（２
−エトキシフェノキシメチル）テトラヒドロ−１，４−オキサジン（ビロキサジン）及び
２−（３−メトキシフェノキシメチル）テトラヒドロ−１，４−オキサジンの光学異性体
を調製し、絶対構造を指定したことが開示されている）を参照されたい。既知の構造のビ
ロキサジン類縁体の光学異性体の合成は、中間体４−ベンジル−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）テトラヒドロ−１，４−オキサジン異性体の分解により達成された
。

ビロキサジンを合成する不十分な方法が幾つか、当該技術分野において知られている。
例えば、特許文献１に開示されているように、エトキシフェノールをエピクロロヒドリン
と反応させ、エポキシド中間体１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロ
パンを得ることにより、ビロキサジンが調製される。次いでこのエポキシド中間体をベン
ジルアミンで、続いて塩化クロロアセチルで処理する。次いで得られるモルホリノンを水
素化アルミニウムリチウムにより、次いでＰｄ／Ｃを触媒とした水素化により還元し、ビ
ロキサジン遊離塩基を得る。

ビロキサジンの更に別の不十分な合成は特許文献２に開示され、ここではエポキシド中
間体１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを、水酸化ナトリウム
の存在下でエタノール中の硫酸水素２−アミノエチルと反応させ、ビロキサジン遊離塩基
を形成する、ビロキサジンＨＣｌを調製するプロセスが記載されている。反応混合物中で
溶媒を蒸発させ、次いで水を残渣に添加することにより得られる水溶液から、生成物をジ
エチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を乾燥剤で乾燥させ、溶媒を除去する。ビロ
キサジンＨＣｌ塩は、これまでの残渣をイソプロパノール、濃ＨＣｌ水溶液、及び酢酸エ
チル中に溶解し、続いてろ過することにより最終的に得られる。

米国特許第３，７１４，１６１号米国特許第３，７１２，８９０号

"Optical Isomers of 2-(2-ethoxyphenoxymethyl)tetrahydro-1,4 oxazine (viloxazine) and Related Compounds" (Journal of Medicinal Chemistry, Jan. 9, 1976, 19(8); 1074)

上述のビロキサジンを合成する方法には、低い反応収率及び得られる生成物における許
容することができない程多くの量の不純物等の多くの欠陥がある。不純物、特に遺伝毒性
又は他の毒性を有するそれらの不純物の効果的な排除又は除去は、医薬品を安全なものと
するのに重要である。例えば、エピクロロヒドリン及び硫酸水素２−アミノエチル等のビ
ロキサジンＨＣｌ調製で従来的に利用される或る特定の試薬は、その毒性から特別な問題
を生じる。現代の正しい医学的な標準及び判断に従って適切かつ安全なレベルまで有害な
不純物を除去する又は制限するのに効果的な方法が必要とされる。したがって、不純物を
予測可能にかつ信頼性をもって制御しながら、適切な量の薬理学的に望まれるＡＰＩを得
るためのビロキサジン及びその様々な塩を製造する新規な改善された方法に対する必要性
が満たされておらず継続して存在する。

多形の制御も、医薬品に用いられるＡＰＩ及びその関連の塩を生成する上で重要な態様
である。しかしながら、ビロキサジンＨＣｌの多形はこれまでに開示されていない。その
ため、薬理特性が改善したビロキサジンの新規な多形体に対する必要性が存在する。

ビロキサジン及びその様々な塩、並びに新規な中間体反応生成物等のビロキサジン関連
の化合物を製造する新規な改善された方法が本明細書で提供される。特に本明細書の方法
は、望ましくない不純物を避けながらビロキサジンＨＣｌの実質的に純粋なＡＰＩを提供
する。本方法は更に、ビロキサジンの新規な多形の合成、分離、特定及び特性化を提供す
る。ビロキサジン、並びにビロキサジンの一部の重要な代謝産物及び代謝産物の前駆体の
新規な中間体の合成及び特定及び特性化のための方法が更に提供される。

例示的な実施の形態では、本発明は、医薬品有効成分としての使用に好適である実質的
に純粋な組成物であって、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になり
、予測されるヒトの１日投与量当たり約１．５μｇ未満の任意の遺伝毒性不純物を含む、
医薬品有効成分としての使用に好適である実質的に純粋な組成物を提供する。別の例示的
な実施の形態では、この組成物は予測されるヒトの１日投与量当たり０．５μｇ未満の任
意の遺伝毒性不純物を含む。

更なる実施の形態では、本発明は、第１の工程で２−エトキシフェノール及びエピクロ
ルヒドリンを反応させ、１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（
エポキシド１）を生成し、第２の工程で１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン（エポキシド１）をビロキサジン塩基へと変換し、それを更にビロキサジン
塩へと変換して、第３の工程で、ビロキサジン塩を精製／再結晶化し、ビロキサジン塩の
様々な多形体を調製するという３工程プロセスにより、ビロキサジンを製造する方法を提
供する。

更なる実施の形態では、本発明は、ビロキサジン等の２−置換モルホリンを製造する方
法であって、（１）以下の式：

（式中、Ｒ^ｂが水素又は窒素保護基であり、Ｒ^ｃが置換若しくは非置換のアリールオキシ
基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基である）
によるジオール化合物を準備することと、（２）ジオール化合物を塩基及び環化剤と反応
させ、以下の式：

を有する２−置換モルホリンを得ることとを含む、ビロキサジン等の２−置換モルホリン
を製造する方法を提供する。

この実施形態での工程（２）の変形形態では、単相系、又は液液二相系若しくは固液二
相系を用いることができる。この実施形態での工程（２）の更なる変形形態では、相間移
動触媒を用いることができる。この実施形態のまた別の更なる変形形態では、ジオールを
まず塩基で、続いて環化剤で処理する。

また別の実施の形態では、本発明は、以下の式：

（式中、Ｒ^ａが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、又は置換若しくは非置換のアル
コキシ基であり、Ｒ^ｂが水素又は窒素保護基である）に従う化合物を提供する。

また別の実施の形態では、本発明は、非常に大過剰の塩基を含む溶液中で１−（２−エ
トキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを硫酸水素２−アミノエチルと反応させ
ることによってビロキサジンを製造する方法を提供する。この実施形態の更なる変形形態
では、塩基を段階的に反応混合物に添加する。

また別の実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジン多形体Ａを含む組成物であって
、多形体が図６に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと、図９に示されるラマン赤外線スペ
クトルとを有する、塩酸ビロキサジン多形体Ａを含む組成物を提供する。

異なる実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジン多形体Ｂを含む組成物であって、
多形体が図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルと、図１０に示されるラマン赤外線スペ
クトルとを有する、塩酸ビロキサジン多形体Ｂを含む組成物を提供する。

また別の実施の形態では、本発明は、塩酸ビロキサジンの多形体Ａ、多形体Ｂ、又はそ
の組合せを含む、医薬組成物を提供する。

更なる特徴は、添付の図面を参照することにより理解することができ、これは以下の詳
細な説明及び実施例との関連で解釈するものとする。

ビロキサジンの例示的な合成の第１の工程（「工程Ｉ」）に従った、１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（「エポキシド１」）の調製を概略的に示す図である。ビロキサジンの別の例示的な合成（二相）の第１の工程（「工程Ｉ」）に従った、１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（「エポキシド１」）の調製を概略的に示す図である。本明細書の別の例示的な実施形態に従った、ビロキサジンの調製（「工程ＩＩａ」）及び塩酸ビロキサジンの調製（「工程ＩＩｂ」）、並びにそれらの精製（「工程ＩＩＩ」）を概略的に示す図である。本明細書の別の例示的な実施形態に従った、「ジオール１」を介したビロキサジン及びその塩の調製を概略的に示す図である（Ｂｎ＝ベンジル、Ｅｔ＝エチル）。ジオール１の環化、及び幾つかのその副反応を概略的に示す図である。ビロキサジンＨＣｌの多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ビロキサジンＨＣｌの多形体ＢのＸＲＰＤパターンを示す図である。再結晶化したビロキサジンＨＣｌの多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す図である。ビロキサジンＨＣｌの多形体Ａのラマンスペクトルを示す図である。ビロキサジンＨＣｌの多形体Ｂのラマンスペクトルを示す図である。

不純物の制御が改善され、それにより医薬品用途に好適な物質を提供する、ビロキサジ
ン、並びにその薬学的に許容される塩及び多形の実質的に純粋な組成物を製造する新規な
改善された方法が本明細書で提供される。

便宜上、全く限定するものではないが、ビロキサジンを製造する方法は幾つかの工程に
分けられており、それぞれの工程は複数の非限定的な実施形態において本明細書に開示さ
れている。これらの工程は、工程１（そこで２−エトキシフェノールとエピクロルヒドリ
ンとを反応させ、１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（エポキ
シド１）を生成する）と、工程２（そこで１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン（エポキシド１）をビロキサジン塩基へと変換し、それをビロキサジン塩
へと更に変換する）と、工程３（そこでビロキサジン塩を精製／再結晶化し、ビロキサジ
ン塩の様々な多形体を調製する）とを含む。

上述の工程は以下でより詳細に検討される。

工程１のプロセスを相間移動触媒の存在下で有利に実施し、定量的収率に近い１−（２
−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを得ることができる。代替的に、こ
のプロセスは以下でより詳細に記載されるフィンケルシュタイン触媒を利用してもよい。
さらに、触媒を用いずに反応を実施してもよい。

下記に記載の図１は、ビロキサジンの例示的な合成の工程Ｉに従った、１−（２−エト
キシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（「エポキシド１」）の調製を概略的に示
す。

工程１の一実施形態では、１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ン（エポキシド１）の調製を、１つ又は複数の溶媒中の対応するフェノール及びエピクロ
ロヒドリンの溶液とともに固体又は液体の塩基の存在下で相間移動触媒を使用することに
より達成することができる（図１）。相間移動触媒は、ベンジルトリエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩及びテトラブチルアンモニウム塩等のアンモニウ
ム塩、ホスホニウム塩、グアニジン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポ
リエチレングリコールエーテル若しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術
分野で既知の他の相間移動触媒から選択することができる。固体又は液体の塩基は、アル
カリカーボネート等のカーボネート、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ／ＬｉＣｌ
、一置換アミン、二置換アミン若しくは三置換アミン等のアミン（例えばジエチルアミン
、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン）、ＤＭＡＰ、又は他の適切な
塩基であり得る。対応するフェノール及びエピクロロヒドリンの溶液に用いられる溶媒と
しては、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、ケトン、非置換若しくは置換の芳香族
溶媒（キシレン）、ハロ置換炭化水素（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３）、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、ジオキサン、非置換及び置換のピリジン、アセトニトリル、ピロリドン、ニトロメ
タン、又は他の適切な溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。例えばフィンケルシ
ュタイン触媒等の更なる触媒を、この実施形態のプロセスに使用することもできる。この
反応は高温で実施するのが好ましい。本実施形態の１つの変形形態では、温度は５０℃を
超える。別の変形形態では、エピクロロヒドリン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を、５
０℃〜６０℃のような高温で溶媒中の２−エトキシフェノールの溶液と混合する。反応が
完了した後、反応混合物を水で洗浄し、続いて当該技術分野で既知のワークアップ手法を
行うことができる。本発明のこの実施形態の変形形態は実施例１〜実施例８で更に開示さ
れる。

工程１の上記の実施形態の一変形形態では、エポキシド１を、２つの異なる触媒及び固
体状態の塩基の存在下において溶媒中で２−エトキシフェノールとエピクロロヒドリンと
を反応させることにより調製する。第１の触媒は上記のような相間移動触媒であり、第２
の触媒はフィンケルシュタイン反応触媒である。全く限定されるものではないが、ヨウ化
カリウム等の金属ヨウ化物塩及び金属臭化物塩をフィンケルシュタイン触媒の例として使
用することができる。相間移動触媒及び溶媒は当該技術分野で既知の任意の相間移動触媒
及び溶媒から選択することができる。炭酸カリウムは固体塩基の非限定的な例として使用
することができる。粉末状の固体塩基を使用することは、接触面が大きく増大し、副反応
を制限することから非常に有益であり得る。本実施形態のこの変形形態は実施例９で更に
示される。本実施形態の別の変形形態では、トリエチルアミン等の液体塩基を固体塩基の
代わりに使用することができる。

工程１の異なる実施形態では、２−エトキシフェノールとエピクロロヒドリンとを、固
体又は液体の塩基、上で挙げられたような相間移動触媒、及びフィンケルシュタイン触媒
を含む溶媒無含有系において反応させる。

下記に記載の図２は、ビロキサジンの別の例示的な合成（二相）の工程Ｉに従った、１
−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（「エポキシド１」）の調製
を概略的に示す。

図２に示される工程１のこの実施形態では、エポキシド１を、二段階プロセスにおいて
高温で溶媒を使用せず触媒量の相間移動触媒の存在下においてエピクロロヒドリンを２−
エトキシフェノールと反応させることにより調製し、極めて少ない副生成物とともに、定
量的収率に近い１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを得ること
ができる。本発明のこの実施形態は、非限定的な実施例１２により更に示される。この実
施形態の相間移動触媒は、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアン
モニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；ホスホニウム塩、グアニ
ジン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル
若しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術分野で既知の他の相間移動触媒
から選択することができる。この実施形態のプロセスの第１の段階を、大過剰のエピクロ
ロヒドリンの存在下において溶媒を用いずに実施することができる。この段階の後に、塩
基及び溶媒を用いて過剰なエピクロロヒドリンを除去する前に又は除去した後に脱塩素段
階が続く。この反応により、高収率で１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキ
シプロパンが生成される。本明細書で使用される塩基の例としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、
ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ／ＬｉＣｌ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、一置換アミン、二置換アミ
ン若しくは三置換アミン等のアミン（例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチ
ルアミン、トリブチルアミン等）、ＤＭＡＰが挙げられるが、これらに限定されない。工
程１のこの実施形態の一変形形態では、相間移動触媒をプロセスの脱塩素段階でのみ使用
することができる。脱塩素段階を二相系において又は単相系において実施することができ
る。二相系に関しては有機液体と水性液体との二相系又は液固二相系であり得る。本プロ
セスに有用な溶媒としては、非置換及び置換の芳香族溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、
クロロベンゼン、ジメチルベンゼン、キシレン）、ハロ置換炭化水素（例えばＣＨ_２Ｃｌ
_２、ＣＨＣｌ_３）、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、非置換及び置換のピリジン
、ケトン、ピロリドン、エーテル、アセトニトリル、ニトロメタンが挙げられるが、これ
らに限定されない。上述のように、このプロセスは高温で実施する。本実施形態の一変形
形態では、温度は６０℃を超える。別の変形形態では、２−エトキシフェノール及びエピ
クロロヒドリンを相間移動触媒の存在において一定期間、６０℃〜９０℃まで加熱する。
過剰なエピクロロヒドリンを除去し、残渣をＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ／Ｌ
ｉＣｌ等の塩基水溶液で処理したトルエン又はベンゼン等の溶媒に溶解させる。本実施形
態の更に別の変形形態では、エピクロロヒドリン除去後の残渣を、任意で高温で上記溶媒
の１つ又は複数に溶解し、塩基（固体又は液体であるが、水溶液ではない）、及び任意で
第２の相間移動触媒で処理することができる。

工程１の更に別の実施形態では、エポキシド１を、フィンケルシュタイン触媒の存在下
におけるいわゆるフィンケルシュタイン反応用の触媒は用いるが、相間移動触媒を使用す
ることを要さずに調製することもできる。ここで有用なフィンケルシュタイン触媒には、
特に金属ヨウ化物塩及び金属臭化物塩が含まれる。この実施形態の一変形形態では、２−
エトキシフェノール及びエピクロロヒドリンをＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒に溶解し
、触媒量のヨウ化カリウム等のヨウ化物、及び固体又は液体の塩基を使用する。好ましく
は、炭酸カリウム粉末等の塩基は固体で使用する。この実施形態は実施例１１で更に示さ
れる。

工程１の代替的な実施形態では、エポキシド１を、特に塩基溶液を用いる場合、周囲温
度よりも低い温度で塩基の存在下において相間移動触媒を用いずにエピクロロヒドリンと
、対応するフェノールとを反応させることを含む異なる方法により調製することもできる
。この実施形態は実施例１０により示される。

非常に高い、ほぼ定量的な収率の１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシ
プロパンを、工程１の上記の実施形態を実現することにより得ることができ、エポキシド
１で生成される不純物はより少ない。

上記のように工程１で生成されるエポキシド１を用いて、ビロキサジン塩基（ビロキサ
ジン）を調製し、それを工程２のプロセスによりビロキサジン塩へと更に変換させる。

下記に記載の図３は、本明細書の別の例示的な実施形態に従った、ビロキサジンの調製
（「工程ＩＩａ」）及び塩酸ビロキサジンの調製（「工程ＩＩｂ」）、並びにそれらの精
製（「工程ＩＩＩ」）を概略的に示す。

図３に示される工程２の実施形態では、ビロキサジン塩基の調製は、実施例５〜実施例
７及び実施例１４により示されるように、大過剰の塩基の存在下において工程１で調製さ
れたエポキシド１中間体と、硫酸水素アミノエチルとを反応させることにより達成される
。塩基は固体として又は溶液中に存在し得る。好ましくは、エポキシド１に対する塩基の
モル比は１０を超える。より好ましくはこの比は１２を超える。更により好ましくはこの
比は１５〜４０である。予想外なことに、より高い比の塩基を用いることで、反応が迅速
になり、不純物が少なくなり、反応温度が低くなることが発見された。

更なる利点は、幾つかの別個の工程において塩基を反応混合物に添加するというこの実
施形態の特定の変形形態により与えられ得る。例えば、３分の１の塩基を反応混合物に添
加し、混合物を一定期間撹拌する。それから残りの塩基を添加した後、更に撹拌する。代
替的に、半分の塩基を初めに添加し、その後或る一定期間後に残りの半分を添加するか、
又は一定期間を隔てて塩基を３回に分けて添加する。ここで用いられる塩基としては、Ｎ
ａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ／ＬｉＣｌ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、一置換ア
ミン、二置換アミン又は三置換アミン等のアミン（例えばジエチルアミン、トリエチルア
ミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン）、ＤＭＡＰ、及びそれらの組合せが挙げられ
るが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、塩基はＫＯＨである。別の実施
形態では、塩基はＮａＯＨである。更なる実施形態では、塩基はＫ_２ＣＯ_３粉末である。
また更なる実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。この実施形態は実施例１３、
実施例１５及び実施例１６により更に示される。

工程２の別の例示的な実施形態では、ビロキサジンを、エポキシド１及びＮ−ベンジル
−アミノエタノールから作製される新規な中間体化合物「ジオール１」の環化により生成
する。この方法により、製造プロセスにおいて潜在的に毒性のある物質の使用を劇的に低
減し、硫酸水素アミノエチル等の毒性のある物質の一部を完全に排除することが可能にな
る。この反応の第一段階では、新規なこれまでに特定されてない化合物である式３の中間
体（ジオール１）が形成される。

下記に記載の図４は、本明細書の別の例示的な実施形態に従った、「ジオール１」を介
したビロキサジン及びその塩の調製を概略的に示す図（Ｂｎ＝ベンジル、Ｅｔ＝エチル）
。

図４に示されるように、ジオール１が環化によりＮ−ベンジルビロキサジンへと変わる
。ベンジル保護基の除去によりビロキサジン塩基が得られる。同様に、以下に示す図５は
、ジオール１の環化、及びそれらの幾つかの副反応を概略的に示す。

本実施形態の一変形形態では、エポキシド１及びＮ−ベンジルアミノエタノールを溶媒
中で還流させ、定量的収率でジオール１を形成することができる。溶媒は５０℃以上の沸
点を有するものから選択される。好ましくは、沸点は６０℃以上である。より好ましくは
、沸点は７０℃以上である。例えば、ジオール１を、トルエンを２容量／ｇ〜４容量／ｇ
のエポキシド１及び約１当量のＮ−ベンジルアミノエタノールと還流させることにより定
量的収率で調製することができ、これを約１１０℃で溶液にゆっくりと添加することがで
きる（実施例１７を参照されたい）。

幾つかの方法のいずれかを用いて、ジオール１の環化反応を効率的に行うことができる
。一例では、硫酸又は塩酸等の酸により達成される環化反応によりジオール１をＮ−ベン
ジルビロキサジンへと変えることができる。

本実施形態の別の変形形態では、環化を、環化剤の使用により達成することができる。
環化剤の例としては、塩化トシル、塩化ブロシル、塩化ノシル及び塩化メシル等のスルホ
ニルハロゲン化物、ＤＭＳＯ、アルミナが挙げられるが、これらに限定されない。当該技
術分野で既知のジオールの環化のための他の方法を使用することもできる。環化を二相系
又は単相系において実施することができる。

さらに予想外なことに、相間移動触媒も環化に有利に利用することができることが発見
された。ここで使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩、ホスホニウム塩、グアニジ
ン塩、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールエーテル若
しくはポリエチレングリコールエステル、又は当該技術分野で既知の他の相間移動触媒か
ら選択することができる。

特に環化剤が塩化スルホニルである場合、塩基を用いて、環化反応を促進することがで
きる。上記プロセスに有用な塩基としては、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＨ／Ｌ
ｉＣｌ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、一置換アミン、二置換アミン又は三置換アミン（例
えばジエチルアミン、トリエチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン）、ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピペリジン及びその誘導体、ピロリジ
ン及びその誘導体、キニーネ、イミダゾール等の窒素含有塩基、カルバニオン、アミド及
び水素化物のアルカリ塩が挙げられるが、これらに限定されない。

溶媒を用いても、環化反応を促進することができる。ここで用いられる溶媒の例として
は、非置換及び置換の芳香族溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジメチ
ルベンゼン、キシレン）、ハロ置換炭化水素（例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３）、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、非置換及び置換のピリジン、ケトン、ピロリ
ドン、エーテル、アセトニトリル、ニトロメタンが挙げられるが、これらに限定されない
。水を特に二相系で使用することもできる。この実施形態の一変形形態では、環化を、ジ
オール１を有機相に溶解し、塩基を水相に溶解する二相系で相間移動触媒の存在下におい
て実施することができる。例えば、ジオール１を、ＮａＯＨの水溶液をトルエン等の有機
溶媒とともに使用する二相系で、相間移動触媒ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
の存在下において塩化トルエンスルホニルで処理する。この実施形態の別個の変形形態で
は、固体塩基を固液二相系において水性塩基の代わりにこの工程で首尾よく使用すること
ができる。

更なる実施形態では、本発明は、２−置換モルホリン、例えばビロキサジンを製造する
方法であって、（１）以下の式：

（式中、Ｒ^ｂが水素又は窒素保護基であり、Ｒ^ｃが置換若しくは非置換のアリールオキシ
基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基である）
によるジオール化合物を準備すること、（２）ジオール化合物を塩基及び環化剤と反応さ
せ、以下の式：

を有する２−置換モルホリンを生成する、反応させることを含む、２−置換モルホリン、
例えばビロキサジンを製造する方法を提供する。

この実施形態の工程２の変形形態では、単相、又は液液二相系若しくは固液二相系を用
いることができる。この実施形態での工程２の更なる変形形態では、相間移動触媒を用い
ることができる。この実施形態の更なる別の変形形態では、ジオールをまず塩基で、続い
て環化剤で処理する。

環化反応用の試薬の添加順序及び割合を制御し、最大収率を得るか、生成物の純度を改
善するか、又は２つの微量であるが、これまでに特性化されていない式４及び式５の不純
物が形成される副反応を制御することができる：

例えば、塩基を導入した後に環化剤を混合物に添加することができる。ジオール１の濃
度を制御し、副生成物の形成を防ぐことができる。

工程２のこの実施形態及びその変形形態が実施例１７で更に示される。

更に図４を参照すると、ビロキサジンを、ベンジル保護基を除去することによりＮ−ベ
ンジルビロキサジンから調製することができる。ここでベンジル基を除去するのに、多く
の方法を使用することができる。還元型脱保護が、利用することのできる方法の一つであ
る。ベンジル基を除去するための接触水素化を、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ｐｄ／
ＣＰＳ（ＣＰＳ（炭素粉末担体（carbon powder support））タイプ１、２、３又は４）
、及び当該技術分野で既知の他の好適な触媒を用いることにより実施することができる。
水素源はＨ_２によるものであるか、又はホルムアミド等のｉｎｓｉｔｕで発生される水
素源であり得る。接触脱ベンジル化を促進することができる他の試薬を使用することもで
きる。かかる促進剤は、酸等の触媒被毒を低減する作用物質であり得る（例えば実施例１
８を参照されたい）。

ビロキサジンの合成のための既知のプロセスでは、望ましくない薬理特性を有し得る不
純物が生成される。特に、既知のプロセスでは、以下の望ましくない不純物又は副生成物
がもたらされる：（１）エピクロロヒドリン及び／又は１−（２−エトキシフェノキシ）
−２，３−エポキシプロパン、（２）硫酸水素２−アミノエチル、及び（３）アルコール
の硫酸アミノエチルエステル。上記のような改善されたビロキサジンの合成方法により、
これらの望ましくない副生成物を排除することができるか、又はその量を劇的に低減する
ことができる。残存する不純物、特により高い毒性潜在性を有する不純物の除去を、反応
生成物の単離及び精製のための改善された技法により達成することができる。これらの技
法には、複数のサイクルで行うことができる遊離塩基−塩の相互変換；ワークアップ(wor
k-up)中、及び／又は塩基−塩の相互変換中の抽出工程；１つ又は複数の遊離塩基−塩の
変換サイクル中に行われる更なる結晶化工程、析出工程、洗浄工程、若しくは乾燥工程；
１つ又は複数の再結晶化サイクル、又は上記の技法の組合せが含まれる。

工程２に対する更なる言及において、上記のような本方法の幾つかの実施形態により、
硫酸水素２−アミノエチルのような毒性化合物の使用が避けられ、これにより最終生成物
において毒性化合物の存在が完全に排除される。

工程２の実施形態を参照すると、ビロキサジン遊離塩基が形成された後、これをメチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の溶媒中へと抽出し、それからＨＣｌ水溶液を用いることに
よりＨＣｌ塩へと変換することができる。粗ビロキサジンＨＣｌを、１．塩基溶液を用い
ることによるビロキサジン遊離塩基への変換、２．メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の
溶媒による抽出、３．任意で抽出溶液を洗浄又は乾燥又はろ過すること、及び４．ＨＣｌ
水溶液を用いることにより遊離塩基を塩へと変換させることにより精製することができる
。このサイクルは、所望の純度が達成されるまで必要に応じて繰り返すことができる。変
換サイクルが完了したら、ＨＣｌ及びビロキサジンＨＣｌの特定の多形を調製するのに好
適な溶媒系を用いることにより、遊離塩基をＨＣｌ塩に変えることができる。代替的には
、ビロキサジンＨＣｌ塩を、好適な溶媒系を用いる１つ又は複数の再結晶化サイクルに処
し、ビロキサジンＨＣｌの所望の多形を生成することができる。今日の標準により遺伝毒
性化合物に対して設定された極めて低い閾値レベルを検出することが可能な分析方法によ
り、このようにして生成されたビロキサジンＨＣｌ生成物が、エピクロロヒドリン、１−
（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン、及び硫酸水素２−アミノエチ
ル（この試薬がこの反応に使用されたとしても）を実質的に全く有しないことが示される
。

一実施形態では、本方法は、エピクロロヒドリン、１−（２−エトキシフェノキシ）−
２，３−エポキシプロパン、及び硫酸水素２−アミノエチルからなる群から選択される約
２．５ｐｐｍ未満の量の不純物とともに、ビロキサジン及びそのＨＣｌ塩を提供する。潜
在的な毒性物質である硫酸アミノエチルのアルコールエステルが本発明のプロセスでは形
成されないことに留意することが重要である。

別の実施形態では、本方法は、エピクロロヒドリン、１−（２−エトキシフェノキシ）
−２，３−エポキシプロパン、及び硫酸水素２−アミノエチルからなる群から選択される
約１ｐｐｍ未満の検出可能な量の不純物とともに、ビロキサジン及びそのＨＣｌ塩を提供
する。

更なる実施形態では、本明細書の方法は、エピクロロヒドリン、１−（２−エトキシフ
ェノキシ）−２，３−エポキシプロパン、及び硫酸水素２−アミノエチルからなる群から
選択される検出可能な量の不純物を伴わずに、ビロキサジン及びそのＨＣｌ塩を提供する
（実施例２２を参照されたい）。

更なる実施形態では、本明細書の方法は、硫酸水素２−アミノエチルを全く含有しない
ビロキサジン及びそのＨＣｌ塩を提供する。

したがって本発明は、ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる実
質的に純粋な組成物を提供する。「実質的に純粋な」組成物という用語は、本質的には医
薬品有効成分だけ、及び予測されるヒトの１日投与量当たり約１．５μｇ未満（又は好ま
しくは約０．５μｇ未満）の任意の遺伝毒性不純物を含有する組成物を表し、そのため、
この組成物はヒトの摂取を目的とする医薬品投薬形態の調製における使用に好適である。
さらに、「実質的に純粋な」組成物という用語は、少なくとも約９９重量％（又はより好
ましくは少なくとも約９９．５重量％、又は更により好ましくは少なくとも約９９．９重
量％〜約９９．９９重量％）の医薬品有効成分を含有する組成物を表す。さらには、「実
質的に純粋な」組成物という用語は、約２．５ｐｐｍ未満（又はより好ましくは約１．５
ｐｐｍ未満、又は更により好ましくは約１ｐｐｍ未満）の任意の不純物を含有する組成物
を表す。これに関連して、「不純物」は、合成後に医薬品有効成分中に残存し得る、その
反応の副生成物又は残存試薬又は望ましくない生成物を表す。また、本明細書で言及され
る「実質的に純粋な」組成物は好ましくは、主要な又は唯一の生理学的な又は薬理学的な
有効成分として医薬品有効成分だけを含有している。

本明細書で使用される場合、「遺伝毒性」化合物又は物質という用語は、遺伝突然変異
、染色体切断、及び／又は染色体再配置を誘導し、がんを引き起こし得る疑いがある、又
はそのことが実証されている化合物又は物質を表す。

塩酸塩として投薬製剤で与えられるビロキサジンの通常の投与量は、１日当たり約１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇ、例えば１日当たり約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、代替的には１日当た
り約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、又は代替的には１日当たり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ
である。

例として、ビロキサジン（又はその薬学的に許容される塩）の「実質的に純粋な」組成
物は、１日投与量当たり約２．５ｐｐｍ未満のエピクロロヒドリン、約２．５ｐｐｍ未満
の１−（２−エトキシ−フェノキシ）−２，３−エポキシプロパン、及び約５ｐｐｍ未満
の硫酸水素１−アミノエチルを含有する。更なる例としては、ビロキサジン（又はその薬
学的に許容される塩）の「実質的に純粋な」組成物は、１日投与量当たり約０．８ｐｐｍ
未満のエピクロロヒドリン、約０．２ｐｐｍ未満の１−（２−エトキシフェノキシ）−２
，３−エポキシプロパン、及び約１．７ｐｐｍ未満の硫酸水素２−アミノエチルを含有す
る。上述のように、硫酸水素２−アミノエチルのアルコールエステルは本発明のいずれの
実施形態でも形成されない。

別の重要な態様では、本発明は、本発明者らによるこれまでに特定されていないビロキ
サジン塩、例えばＨＣｌ塩の多形体の予期せぬ発見に関する。これまでに知られていない
ビロキサジンの多形を、水及び様々な有機溶媒における急冷手順及び徐冷手順と、スラリ
ー実験とを用いた一連の単一及び複数の溶媒による結晶化により分離した。また様々な形
態のビロキサジンＨＣｌを、プロセス又は条件、例えば溶媒の添加順序、ＨＣｌ塩の形成
速度、温度、撹拌、時間及び他の変数を制御することによっても調製した。新規な多形は
、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＣ、ラマン、光学顕微鏡検査、^１ＨＮＭＲ及び吸湿分
析により特性化した。

本発明の一実施形態では、特有の結晶形態のビロキサジンを、水、酢酸、メタノール（
ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される溶媒中の単一溶媒による結晶化により分離した。

本発明の更なる実施形態では、特有の結晶形態のビロキサジンを、酢酸、メタノール（
ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びＮ−メチル
ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される一次溶媒と、アセトニトリル、酢酸エチル、アセト
ン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）及びヘプタンから選択される逆溶媒とを用いる二成分溶媒による結晶化により分離
した。水を一次溶媒として使用してもよい。この場合、逆溶媒は、メタノール、エタノー
ル，イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ−メチルピロリド
ン（ＮＭＰ）から選択することができる。ビロキサジンＨＣｌ塩のこれらの多形体の内の
２つを、本明細書では無水多形体Ａ及び無水多形体Ｂと称する。多形体Ａは図６に示され
るようなＸＲＰＤのパターン及びピークと、図９に示されるようなラマンのスペクトル及
びピークを特徴とし、多形体Ｂは図７に示されるようなＸＲＰＤのパターン及びピークと
、図１０に示されるようなラマンのスペクトル及びピークを特徴とする。ビロキサジンＨ
Ｃｌの無水多形体Ａ及び無水多形体Ｂの生理化学的特性化は実施例４５に示される。

本発明者らは、多形体Ａ及び多形体Ｂを互いに変換することができることも発見してい
る。溶媒組成物は単一溶媒系、二成分溶媒系、三成分溶媒系、四成分溶媒系等であり得る
。様々なタイプの溶媒、様々な溶媒比、ビロキサジン又はビロキサジン塩に対する溶媒の
比を用いて、この多形体を調製又は制御又は変換することができる。このようにして極め
て低レベルの不純物、特に毒性不純物（遺伝毒性不純物を含む）を有する、ＨＣｌ塩を含
むビロキサジン塩の様々な多形体を、上記多形体調製方法により、又は上記の合成方法と
、単離及び精製方法と、上記多形体調製方法との組合せにより、調製、制御又は変換する
ことができる。

ビロキサジンＨＣｌの無水多形体Ａ及び無水多形体Ｂの調製に関する非限定的な例は実
施例２０、実施例２４及び実施例２８〜実施例４２で与えられる。上記多形体の安定性は
実施例４３〜実施例４５で与えられる。

本発明の更に別の態様では、ビロキサジンの主な代謝産物の合成方法が提供される。式
６の化合物及びそれらの塩を式７の中間体を介して調製することができる（以下）。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、置換又は非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アリール基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルケノキ
シ基、アルキノキシ基、ヒドロキシル基、ハロ基、ニトロ基、ニトロソ基、カルボニル基
、カルボキシル基、アミノ基、カルボキシアミド基、水素、イミノ基、シアナト基、イソ
シアナト基、シアノ基、イソシアノ基、ピリジル基、ピロリジル基、チオ（チオール、置
換チオ（−Ｓ−Ｒ））基、ジスルフィド（−Ｓ−Ｓ−Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｒ）基、スルホニル
基、スルホ基、スルフィニル基、チオシアナト基であり、Ｒ^４は置換又は非置換のアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、カルボニル基、
水素基、ピリジル基、ピロリジル基であり、Ｒ^５は置換又は非置換のアルキル基（例えば
ここではベンジルは置換アルキルである）、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、
アルコキシ基、アリールオキシ基、アルケノキシ基、アルキノキシ基、ヒドロキシル基、
ハロ基、ニトロ基、ニトロソ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルボキシ
アミド基、水素、イミノ基、シアナト基、イソシアナト基、シアノ基、イソシアノ基、ピ
リジル基、ピロリジル基、チオ（チオール、置換チオ（−Ｓ−Ｒ））基、ジスルフィド（
−Ｓ−Ｓ−Ｈ、−Ｓ−Ｓ−Ｒ）基、スルホニル基、スルホ基、スルフィニル基、チオシア
ナト基、又は＝Ｏである）。以下で用いられるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は式６に
記載されるものと同じ意味を有する。

ビロキサジンの前駆体、前代謝産物及び代謝産物を、本明細書で開示される方法により
調製することができる。前駆体をビロキサジンの代謝産物に更に変換することができる。
例えば、化合物Ｅ（式中Ｙ＝ＯＨ）を酸化して、化合物Ｄ（式中、Ｙ＝ＯＨ）を形成する
ことができる。さらに、このような化合物を反応又は変換させ、（例えば本明細書で開示
される化合物のＯＨ基に対するグルクロン酸化により）他の所望の誘導体を生成すること
ができる。本発明の方法及び化合物の例示的な実施形態を、以下の非限定的な例で更に示
す。このようにして、式６に従って以下に示される幾つかの例示的な化合物Ａ〜化合物Ｅ
を調製することができる：

式７の化合物を以下で示される対応する式８の化合物から調製することできる：

例えば、エポキシドＩＩ（式７）を、上記のビロキサジン調製に関して記載された条件
と同様の条件下で式８の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより調製するこ
とできる。任意で、所望の式６の化合物の合成においてエポキシドＩＩを式９又は式１０
の化合物と反応させることができる。

さらに、以下に示される新規な式１１の中間体を、ビロキサジン合成に関して開示され
た条件と同様の条件下で調製することできる。

実施例１
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製
エピクロロヒドリン（４．０当量）、炭酸カリウム（粉末状、３．０当量）、及び硫酸
水素テトラブチルアンモニウム（０．０５当量）を清潔な反応容器に入れ、撹拌して、均
一なスラリーにした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、１．６容量）に溶解
した２−エトキシフェノール（１．０当量）を容器に入れた。反応混合物を５５℃まで加
熱し、最低１６時間（終夜）撹拌した。それから反応物をＭＴＢＥ（６．２５容量）で希
釈し、水でクエンチした。水層をＭＴＢＥ（２．１容量）を用いて３回抽出し、硫酸ナト
リウム（１．０％（ｗｔ／ｗｔ））及びチャコール（０．０５％（ｗｔ／ｗｔ））で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、油状物質を得た。油状物質を複数回トルエンとともに同
時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。この手順により、ＨＰＬＣ分析によ
り求められるように、９８＋％の粗収率と、８０％〜９０％の純度とが得られた。

実施例２
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製
相間移動触媒（「ＰＴＣ」）、塩基及び溶媒を用いることで水酸化物イオンにより生じ
る副反応を制限することにより、エポキシド１の１００％近くの収率及び極めて高い純度
が達成された。さらに、ＰＴＣによる反応を完了させ、かなり迅速にワークアップを進行
させた。この反応は、ＭＴＢＥ（１ｍＬ／ｇ）中で２−エトキシフェノール（１当量）、
エピクロロヒドリン（４当量）及び炭酸カリウム粉末（２当量）を用いた。相間移動触媒
は硫酸水素テトラブチルアンモニウムであった（以下の表１を参照されたい）。

ＰＴＣ反応の収率の中央値は９９＋％であり、ＨＰＬＣによる純度の中央値は８８．２
％と測定された。過剰なエピクロロヒドリンを、トルエンとの同時蒸発により除去した。
反応は室温又は−２０℃で終夜、ＭＴＢＥ中で安定であった。粗物質は５３℃でトルエン
との同時蒸発中、安定であり、室温又は−２０℃で終夜安定であった。

実施例３
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製
適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒
素注入口、復水器、及び加熱マントル中に乾燥管を備えていた。以下の物質をフラスコに
入れた：エピクロロヒドリン（１３４０ｇ、１４．４８ｍｏｌ、１１３２ｍＬ、４．０当
量）、粉末状炭酸カリウム（１０００ｇ、７．２４ｍｏｌ、２．０当量）、及び硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（６１ｇ、０．１８ｍｏｌ、０．０５当量）。混合物を撹拌し
て、均一なスラリーにした。さらに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５
００ｍＬ）中の２−エトキシフェノール（５００ｇ、３．９２ｍｏｌ、４５９ｍＬ、１．
０当量）を反応混合物に加えた。フラスコを撹拌しながら４５℃で４８時間加熱した。反
応が完了したことをＨＰＬＣにより確認した。出発物質のＲｔは８．８７５分であり、生
成物のＲｔは１０．０２５分であり、中間体のＲｔは１０．８５２分であり、不純物のＲ
ｔは１３．９７５分であった。反応混合物に存在する出発物質と中間体との組み合わせた
総量が５％未満となった場合に反応が完了したとみなした。内容物をＭＴＢＥ（１Ｌ）で
希釈し、ガラス繊維フィルターパッドを通して混合物をろ過し、不溶性物質を除去した。
有機混合物をブライン（３×８００ｍＬ）で洗浄し、溶液をチャコール及び硫酸マグネシ
ウムで３０分間処理した。溶液及び濃縮物を３５℃でロータリーエバポレータでろ過した
。残渣をトルエン（２×１Ｌ）とともに同時蒸発させた。生成物は橙色の油状物質であっ
た。６９８ｇ、９９．３％、ＨＰＬＣ：８８．１％。

実施例４
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製並びにビロキサジン塩基への
変換
５日後に６０％変換するように、４５℃で４．０当量のエピクロロヒドリン及び２．０
当量の炭酸カリウムを用いて、６．１ｋｇバッチの２−エトキシフェノールを生成した。
更に０．５当量の相間移動触媒（すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩）を添加し
、温度を５０℃まで上昇させた。翌日、８２．５％の変換が得られ、反応が完了したと判
断した。推定収量は８．５５ｋｇ（１００％）であった。ＨＰＬＣＡ％：８３．６％及
びＧ．Ｃ．：６２．４％。中間体を、８．４当量の硫酸水素アミノエチル及び３０．０当
量の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を用いる次の工程に直接転用した。反応混合物をＫＯＨ溶
液に添加することにより、ワークアップ後、１７％の変換と８９１ｇの粗ビロキサジンの
回収とが行われた。

実施例５
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製並びにビロキサジン塩基への
変換
２日後に６３．７％変換するように、５０℃で４．０当量のエピクロロヒドリン及び２
．０当量の炭酸カリウムを用いて、６．１ｋｇバッチの２−エトキシフェノールを生成し
た。更に０．５当量の相間移動触媒（すなわちベンジルトリエチルアンモニウム塩）を添
加し、翌日には７９．７％の変換が達成され、温度が５５℃に上昇した。翌日、８０．２
％の変換が得られ、反応が完了したと判断した。粗油状物質を５２℃でトルエンとともに
同時蒸発させ、過剰なエピクロロヒドリンを除去した。収量は７．２ｋｇであった。ＨＰ
ＬＣＡ％：７６．８％。中間体を、８．４当量の硫酸水素アミノエチル及び３０．０当
量の水酸化カリウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を１０．０当量のＫ
ＯＨ溶液に添加し、５７℃で４時間撹拌した後、残りの２０．０当量のＫＯＨ溶液を添加
することで、ワークアップ後、翌日には５４．０％の変換と、４６８６ｇの粗ビロキサジ
ンの回収とが行われた。

実施例６
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製並びにビロキサジン塩基への
変換
２４時間後に８９．６％変換するように、５５℃で４．０当量のエピクロロヒドリン及
び３．０当量の炭酸カリウムを用いて、９．６ｋｇバッチの２−エトキシフェノールを生
成した。推定収量は１３．５ｋｇ（１００％）であった。ＨＰＬＣＡ％：７４．６％。
中間体を、８．４当量の硫酸水素アミノエチル及び３０．０当量の水酸化カリウムを用い
る次の工程に直接転用した。中間体混合物を１０．０当量のＫＯＨ溶液に添加し、５７℃
で４時間撹拌した後、残りの２０．０当量のＫＯＨ溶液を添加することで、ワークアップ
後、翌日には５２．３％の変換と、４．７ｋｇの粗ビロキサジンの回収とが行われた。

実施例７
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製並びにビロキサジン塩基への
変換
２４時間後に７７．６％変換するように、５５℃で４．０当量のエピクロロヒドリン及
び３．０当量の炭酸カリウムを用いて、１２ｋｇバッチの２−エトキシフェノールを生成
した。推定収量は１６．８ｋｇ（１００％）であった。ＨＰＬＣＡ％：７９．７％。９
．７ｋｇの中間体を、８．４当量の硫酸水素アミノエチル及び３０．０当量の水酸化カリ
ウムを用いる次の工程に直接転用した。中間体混合物を１０．０当量のＫＯＨ溶液に添加
し、５７℃で４時間撹拌した後、残りの２０．０当量のＫＯＨ溶液を添加することで、ワ
ークアップ後、翌日には５２．３％の変換と、２．６ｋｇの粗ビロキサジンの回収とが行
われた。

実施例８
溶媒及び相間移動触媒の存在下におけるエポキシド１の調製
２−エトキシフェノールは使用前に融解させる必要がある場合がある。以下の手順を行
った：５０ガロン容の清潔な乾燥したガラスライニング反応器に、エピクロロヒドリン（
２５．７ｋｇ）、炭酸カリウム（２８．８ｋｇ）及び硫酸テトラブチルアンモニウム（１
．１８ｋｇ）を撹拌しながら窒素下で入れた。この混合物を撹拌して、均一なスラリーに
した。ＭＴＢＥ（１５Ｌ）中に分散した２−エトキシフェノール（９．６ｋｇ）をスラリ
ーに添加した。得られたスラリーを５５℃に加熱し、この温度で最低１６時間保持した。
反応混合物を所望に応じてＨＰＬＣによりモニタリングすることができるが、過去のデー
タに基づき、最低１６時間後には反応は完了する。反応が完了したことをＨＰＬＣにより
反応混合物で確認した。水（２．０容量）及びＭＴＢＥ（２．０容量）を添加し、十分に
混合して、ＨＰＬＣ（ＰＲＬＣ６−２３０ｎｍ）のために有機層を分離することにより、
試料をワークアップした。出発物質のＲｔ８．８７５分、生成物のＲｔ１０．０２５
分、中間体のＲｔ１０．０２５分、及び不純物のＲｔ１３．９７５分。反応混合物に
存在する出発物質と中間体との組み合わせた総量が５％未満となった場合に反応が完了し
たとみなした。ＭＴＢＥ（６０Ｌ）を添加し、１５分間撹拌した。水（３０Ｌ）を添加し
、最低３０分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させた。底部の水相
を除去した（逆抽出のために保持した）。この工程を３回繰り返した。水相をＭＴＢＥ（
２０Ｌ）で逆抽出し、最低３０分間撹拌し、層を最低１５分間分離させた。底部の水相を
除去した（これは適切に廃棄することができる）。２５％塩化ナトリウム水溶液（３０Ｌ
）を組み合わされた有機物に添加し、最低３０分間撹拌して、層を最低１５分間、分離さ
せた。底部の塩化ナトリウム水溶液相を除去した（これは適切に廃棄することができる）
。硫酸ナトリウム（４．０ｋｇ）を添加し、最低１時間撹拌した。活性炭（０．５ｋｇ）
を添加し、最低１時間撹拌した。硫酸ナトリウム及び炭素をろ別し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）
で洗浄した。得られたろ液を粘性のある油状物質になるまで３５℃で真空下において揮散
させ、真空下においてトルエン（３×４Ｌ）とともに同時蒸発させ、それにより５２℃の
ポット温度、収量／１３．６ｋｇ（１００％）、ＨＰＬＣ面積％：７４．６％Ｇ．Ｃ．
：５１．５％となった。物質を以下の工程に直接使用することができる。

実施例９
溶媒、相間移動触媒及び更なる触媒の存在下におけるエポキシド１の調製
１当量の２−エトキシフェノール、１．０当量〜２．０当量のエピクロロヒドリン、２
当量の粉末状炭酸カリウム粉末（３２５メッシュ）、０．００１当量〜０．０５当量のテ
トラブチルアンモニウム塩Ｑ^＋Ｘ⁻（Ｘ＝ＨＳＯ_４又はＣｌ）、０．０００５当量〜０．
０２５当量のヨウ化カリウム（Ｑ^＋Ｘ⁻（Ｑ^＋に関しては約５０％を用いる）の量を上回
らない量で使用する場合、フィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒する）を準
備する。Ｉ⁻の量がＱ^＋Ｘ⁻の量と等しい又はその量よりも大きい場合、反応の強い阻害
が観察される。１容量〜１０容量のアセトニトリル（基質のテトラアルキルアンモニウム
塩を溶解する溶媒）。反応混合物を撹拌可能とし、２０℃〜５０℃、１２時間〜４８時間
で最大反応速度にするために、最低容量の溶媒を使用することが推奨される（ＤＣＭは、
フェノレートと反応するため、溶媒としては推奨されない）。適度な反応速度にし、不要
な副反応を最小限に抑えることが可能な最低温度を用いる。通常のワークアップ条件は上
記のものと同様である。

実施例１０
低温でのエポキシド１の調製
水酸化ナトリウム溶液の存在下における室温での２−エトキシフェノールとエピクロロ
ヒドリンとの反応が改善された。一例では、水及び５０％ＮａＯＨ溶液（１．２当量）
中での２−エトキシフェノール（１当量）とエピクロロヒドリン（１．５当量）との反応
物を室温で終夜撹拌した。第２の工程では第１の工程から中間体を取り出し、それを５０
％ＮａＯＨ（４．２４当量）、水及びエタノール中で硫酸水素２−アミノエチル（２．
１２当量）に連結させた。この経路を用いた全収率は、所望の純度を達成するための再結
晶化後で１９．２％の中央値であった。実験を実施し、終夜の撹拌期間中、１０℃未満で
反応混合物を維持した（以下の表３を参照されたい）。

これにより、工程Ｉの収率の増大がもたらされた。しかしながら、最良の初期純度の結
果は、複数の副生成物の形成を伴い、僅か４８．５％〜６６．２％に留まった。

実施例１１
フィンケルシュタイン反応によるエポキシド１の調製
代替的には、エポキシド１を、フィンケルシュタイン反応触媒、例えばＫＩを用いるこ
とにより調製することができる。塩基を固体で使用することができる。非プロトン性溶媒
を使用することができる。１当量の２−エトキシフェノール、１．０当量〜２．０当量の
エピクロロヒドリン、２当量の炭酸カリウム粉末（約３２５メッシュ）、０．２当量のヨ
ウ化カリウム（フィンケルシュタイン反応を介するプロセスを触媒する）、５容量のＤＭ
Ｆ（基質のカリウム塩を溶解し、反応性にする極性非プロトン性溶媒）、２０℃〜３０℃
、１２時間〜４８時間。通常のワークアップ条件は以下の工程を含む：（１）反応混合物
をヘプタン（８容量）と、ＥｔＯＡｃ（２容量）と、水（１５容量）との撹拌混合物に注
ぎ、（２）５分間〜１０分間、混合物を撹拌し、層を分離させ、有機層を回収し、（３）
水層をヘプタン（４容量）とＥｔＯＡｃ（１容量）との混合物で抽出し、（４）全ての有
機層を合わせて、水（３×３容量）で洗浄し、任意の残存するＤＭＦを除去し、（５）撹
拌しながら有機溶液を１０分間〜１５分間、ＭｇＳＯ_４（０．２容量）で乾燥させ、（６
）ＭｇＳＯ_４をろ別し、ろ過ケーキをヘプタン（０．８容量）とＥｔＯＡｃ（０．２容量
）との混合物で洗い流し、（７）３５℃〜４５℃で、減圧下においてろ液を最低限の撹拌
容量に濃縮し、（８）４０℃〜４５℃で、減圧下において残渣をヘプタン（２×２容量）
とともに同時蒸発させ、（必要に応じて）残存するＥｔＯＡｃを除去し、（９）（適用可
能な場合）好適な溶媒から残渣を再結晶化するか、又はそのまま直接次の工程に使用する
。

実施例１２
２段階ＰＴＣプロセスにおけるエポキシド１の調製
以下の工程を実施した：機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水
器、及び真空下蒸留システムを備える１Ｌ容の三つ口ガラス反応器を取り付け、それから
以下のことを実施した：撹拌しながら、フラスコに、エピクロロヒドリン（３１３．４４
ｇ、３．３８７８ｍｏｌ、２６５．３６ｍＬ、８．０５当量）及び２−エトキシフェノー
ル（５８．１７ｇ、０．４２１０ｍｏｌ、５３．３７ｍＬ、１．０当量）を入れる。フラ
スコを６０℃に加熱する。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム固体（９．６５ｇ、０．
０４２４ｍｏｌ、０．１当量）を添加し、フラスコを７０℃で６時間加熱する。反応が完
了したことをＴＬＣにより確認する。１ｍＬのアリコートの反応混合物を取ることで試料
を調製し、透明な溶液になるまでアセトンで希釈し、５％溶液を得る。７：３のヘプタン
／酢酸エチル又は溶離液を使用する。出発物質のＲｆは０．７７であり、中間体のＲｆは
０．５８であった。反応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断
した。反応混合物を真空下において７０℃で濃縮する。４５℃まで冷却する。残渣をトル
エン（１４５．４６ｇ）で希釈する。３０％ＮａＯＨ水溶液（７３．２７ｇ、０．５４
９５ｍｏｌ、１．３０５当量）を２０分かけて滴下し、滴下後に４５℃で１時間撹拌する
。有機混合物を水（３×７５．６ｇ）で洗浄し、真空下において７０℃で濃縮する。生成
物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる精製をせずに使用した。８４．６
３ｇ、１０３．５％、ＧＣ：９７．３％面積。

実施例１３
エポキシド１のビロキサジン塩基への変換
硫酸水素２−アミノエチル（８．４当量）を６０％水酸化カリウム水溶液（１０．０当
量）中に溶解した。均一な溶液を得た後、メタノール（９．８容量）で希釈した工程Ｉの
中間体（エポキシド１、１当量）を添加した。反応混合物を５５℃で４時間撹拌し、６０
％水酸化カリウム水溶液（２０．０当量）を添加した後、５５℃で最低１６時間（終夜）
撹拌した。反応の進行が５０％〜５５％の所望の生成物を示した場合に、ＨＰＬＣにより
反応が完了したと判断した。それから以下の工程ＩＩａに記載のように、反応をワークア
ップした。この例示的な手順により、３０％〜４０％の平均収率が得られ、ＨＰＬＣによ
ると、粗生成物の純度は８０％超であった。

この方法の例示的なワークアップ工程は以下のとおりであった：真空下において５０℃
のポット温度としメタノールを揮散させた。水（２０．８容量）を粘性のあるスラリーに
添加した。スラリーを水（７２．９容量）に移した。ＭＴＢＥ（９．４容量）を添加し、
１５分間撹拌する。撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有
機相を保持する）。溶解していない塩が残存する場合、記録量の水を添加し、塩の溶解を
助けた。得られた溶液が濁っていた場合、得られた溶液をろ過用漏斗でろ過するか、又は
遠心分離して、より良好に分離させた。ＭＴＢＥ（９．４容量）で水相を抽出し、１５分
間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有機相を
保持した）。ＭＴＢＥ（９．４容量）で水相を抽出し、１５分間撹拌した。撹拌器を停止
させ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有機相を保持した）。ＭＴＢＥ（９
．４容量）で水相を抽出し、１５分間撹拌した。相を分離した。生成物の存在に関して水
相を調べた。更なる抽出が要求される場合がある。有機物を組み合わせて、２０％ブライ
ン溶液で洗浄した。層を分離した。有機物を５℃〜１０℃に冷却した。合わせた有機物を
６ＭＨＣｌ（４０Ｌ）で抽出した。これを１５分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を
最低１５分間分離させた。相を分離した（水相を保持した）。合わせた有機物を６ＭＨ
Ｃｌ（２０Ｌ）で抽出した。これを１５分間撹拌した。反応器を停止させ、層を最低１５
分間分離させた。相を分離した（水相を保持した）。合わせた有機物を６ＭＨＣｌ（２
０Ｌ）で抽出した。これを１５分間撹拌した。反応器を停止させ、層を最低１５分間分離
させた。相を分離した。生成物の存在に関して有機相を調べた。更なる抽出が要求される
場合がある。

２５℃未満でｐＨが１２を超えるまで、５０％水酸化ナトリウムを、合わせた水相にゆ
っくりと添加した。ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で水相を抽出し、１５分間撹拌した。撹拌器を停
止させ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有機相を保持した）。ＭＴＢＥ（
３０Ｌ）で水相を抽出し、１５分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離
させた。相を分離した（有機相を保持した）。ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で水相を抽出し、１５
分間撹拌した。撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有機相
を保持した）。ＭＴＢＥ（３０Ｌ）で水相を抽出し、１５分間撹拌した。撹拌器を停止さ
せ、層を最低１５分間分離させた。相を分離した（有機相を保持した）。有機物を合わせ
て、２０％ブライン溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを合わせた有機物に添加し、最低１
時間撹拌した。活性炭（０．０５当量）を添加し、最低１時間撹拌した。硫酸ナトリウム
及び炭素をろ別し、ＭＴＢＥ（１．０容量）で洗浄した。得られたろ液を、３５℃で真空
下において揮散させ、粘性のある油状物質にした。イソプロパノール（１．４５容量）を
油状物質に添加した。濃ＨＣｌを２５℃未満のポット温度で添加し、ｐＨを１にした。酢
酸エチル（５．６容量）を混合物に添加した。−５℃に冷却し、最低１２時間撹拌した。
固体生成物をろ過した。得られた固体を０℃のイソプロパノール（２×０．７８容量）で
洗浄した。固体を酢酸エチル（２×１．０５容量）で更に洗浄した。固体を真空下におい
て３５℃で一定重量になるまでオーブン乾燥した。

実施例１４
エポキシド１のビロキサジン塩基への変換
工程ＩＩの反応は、大モル過剰の水酸化カリウム溶液（３０当量）中で１当量のエポキ
シド１を硫酸水素２−アミノエチル（８．４当量）と反応させることにより改善した。以
下の表４を参照されたい。

実施例１５
エポキシド１のビロキサジン塩基への変換
適当な大きさの三つ口丸底フラスコは、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、及
び窒素注入口を備えており、初めは冷却管に入っていた。水酸化カリウム（８０２ｇ、１
４．３０ｍｏｌ、１０当量）、水（５００ｍＬ）及び硫酸水素２−アミノエチル（１６９
５ｇ、１２．０１ｍｏｌ、８．３当量）を入れ、撹拌し、窒素雰囲気下で均一な溶液にし
て、５５℃の温度を維持した。１−（エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン
（出発中間体）（２７７ｇ、１．４３ｍｏｌ、１．０当量）及びメタノール（２．２Ｌ）
をフラスコに入れ、５５℃で４時間加熱した。水（１．１Ｌ）中の水酸化カリウム（１６
０４ｇ、２８．６０ｍｏｌ、２０当量）をフラスコに入れ、５５℃で１６時間撹拌した。
反応が完了したことをＴＬＣにより確認した。試料を、０．５ｍＬのアリコートの反応混
合物を取り、透明な溶液になるまで水で希釈した後、酢酸エチルで抽出することにより調
製した。有機層を、溶離液として１：１のヘプタン／酢酸エチルを用いて、工程Ｉの出発
中間体と比較した。出発物質のＲ_ｆは０．７であり、生成物のＲ_ｆは０．０であった。反
応混合物中に出発物質がなくなった場合に、反応が完了したと判断した。反応混合物を濃
縮して、メタノールを除去した。

実施例１６
塩酸２−［（２−エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン（ビロキサジンＨＣｌ）の調
製
例示的な手順は、以下のことが含まれるものであった：（１）窒素下において撹拌しな
がら、１００ガロン容の清潔なステンレス鋼反応器に、水（５７．９Ｌ）を入れる。（２
）５０℃未満で水酸化カリウムペレット（７８．０ｋｇ）を添加する。（３）溶液を２０
℃〜２５℃まで冷却し、反応器から外に出し、工程１０用に保持し、したがってラベルを
付しておく。（４）ステンレス鋼反応器に水（２６．２Ｌ）を入れる。（５）水酸化カリ
ウムペレット（３８．９ｋｇ）を５０℃未満で添加する。（６）硫酸水素２−アミノエチ
ル（８２．４ｋｇ）を添加する。（７）得られる混合物を５５℃に加熱する。（８）前の
工程の油状物質に、１−（エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン、メタノー
ル、（９４．５Ｌ）を添加し、これを５５℃でステンレス鋼反応器内の混合物、工程７（
下記）に移す。（９）５５℃で４時間撹拌する。（１０）工程３（上記）の調製された水
酸化カリウム溶液を６０℃未満で反応混合物に添加する。（１１）混合物を５７℃で最低
１２時間撹拌する。（１２）ＨＰＬＣによる反応の完了の確認のために反応混合物をサン
プリングする。水（８．０容量）及びＭＴＢＥ（２．０容量）を添加し、十分に混合して
、ＨＰＬＣ（ＰＲＬＣ６−２３０ｎｍ）のために有機層を分離することにより試料をワ
ークアップする。出発物質のＲｔ１０．０分、生成物のＲｔ７．０分、中間体のＲｔ
１０．０２５分、不純物のＲｔ１３．９７５分及びＲｔ６．４分。（１３）通常、
４５％〜５５％の生成物が存在していた。より長い期間撹拌しても変換率（％）は改善さ
れない。反応は加熱の１２時間〜１６時間後に完了の時点まで進行することが分かってお
り、更なる試薬、塩基又は時間によっても更には進行しないことから、情報収集のみを目
的とするＨＰＬＣによるモニタリングが推奨される。（１４）真空下において５０℃のポ
ット温度までＭｅＯＨを揮散させる。（１５）水（２００Ｌ）を粘性のあるスラリーに添
加する。（１６）スラリーを水（７００Ｌ）に移す。溶液が生じる。（１７）ＭＴＢＥ（
９０Ｌ）を添加し、１５分間撹拌する。（１８）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分
離させる。（１９）相を分離する（有機相を保持した）。（２０）水相をＭＴＢＥ（９０
Ｌ）で抽出し、１５分間撹拌する。（２１）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離さ
せる。（２２）相を分離する（有機相を保持した）。（２３）水相をＭＴＢＥ（９０Ｌ）
で抽出し、１５分間撹拌する。（２４）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる
。（２５）相を分離する（有機相を保持した）。（２６）水相をＭＴＢＥ（９０Ｌ）で抽
出し、１５分間撹拌する。（２７）相を分離する。生成物の存在に関して水相を調べる。
更なる抽出が要求される場合がある。（２８）合わせた有機物を６ＭＨＣｌ（３０Ｌ）
で抽出する。（２９）これを１５分間撹拌する。（３０）撹拌器を停止させ、層を最低１
５分間分離させる。（３１）相を分離する（水相を保持した）。（３２）合わせた有機物
を６ＭＨＣｌ（１５Ｌ）で抽出する。（３３）これを１５分間撹拌する。（３４）撹拌
器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（３５）相を分離する（水相を保持した）
。（３６）合わせた有機物を６ＭＨＣｌ（１５Ｌ）で抽出する。（３７）これを１５分
間撹拌する。（３８）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（３９）相を分
離する。生成物の存在に関して有機相を調べる。更なる抽出が要求される場合がある。（
４０）２５℃未満でｐＨが１２を超えるまで、５０％水酸化ナトリウム（２０Ｌ）を、合
わせた水相に添加する。（４１）水相をＭＴＢＥ（３０Ｌ）で抽出し、１５分間撹拌する
。（４２）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（４３）相を分離する（有
機相を保持した）。（４４）水相をＭＴＢＥ（３０Ｌ）で抽出し、１５分間撹拌する。（
４５）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（４６）相を分離する（有機相
を保持した）。（４７）水相をＭＴＢＥ（３０Ｌ）で抽出し、１５分間撹拌する。（４８
）撹拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（４９）相を分離する（有機相を保
持した）。（５０）水相をＭＴＢＥ（３０Ｌ）で抽出し、１５分間撹拌する。（５１）撹
拌器を停止させ、層を最低１５分間分離させる。（５２）相を分離する（有機相を保持し
た）。（５３）硫酸ナトリウム（８．０ｋｇ）を合わせた有機物に添加し、最低１時間撹
拌する。（５４）活性炭（０．５ｋｇ）を添加し、最低１時間撹拌する。（５５）硫酸ナ
トリウム及び炭素をろ別し、ＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄する。（５６）３５℃で真空下に
おいて、得られるろ液を揮散させ、粘性のある油状物質にする。（５７）イソプロパノー
ル（１４Ｌ）を油状物質に添加する。（５８）濃ＨＣｌ（３．１Ｌ）を２５℃未満のポッ
ト温度でｐＨが１になるまで添加する。（５９）酢酸エチルを混合物に添加する。（６０
）−５℃まで冷却し、最低１２時間撹拌する。（６１）固体生成物をろ過する。（６２）
得られる固体を０℃のイソプロパノール（２×７．５Ｌ）で洗浄する。（６３）固体を酢
酸エチル（２×１０Ｌ）で更に洗浄する。（６４）真空下において３５℃で一定重量にな
るまで固体をオーブン乾燥する。粗収量：５．６ｋｇ；ＨＰＬＣ：７２．７％。

実施例１７
ジオール１の形成及び環化
以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び
真空下蒸留システムを備える１Ｌ容の三つ口ガラス反応器で行った：撹拌しながら、フラ
スコに、粗１−（エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン（中間体）（８４．
６３ｇ）を入れ、トルエン（２４５ｍＬ）をフラスコに入れ、１００℃に加熱する。２−
ベンジルアミノエタノール（６６．０１ｇ、０．４３６５ｍｏｌ、１．０３７当量）をフ
ラスコに滴下し、還流で６時間加熱する。反応が完了したことをＨＰＬＣにより確認する
。反応混合物中で出発物質が２％未満になった場合に、反応が完了したと判断した。反応
混合物を室温に冷却する。トルエン（１３０ｍＬ）及び固体ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド（４．９９ｇ、０．０２１９ｍｏｌ、０．０５２当量）を添加する。ＮａＯ
Ｈマイクロペレット（１０４．６２ｇ、２．６１５５ｍｏｌ、６．２１３当量）を添加す
る。反応混合物が非常に粘性になった。室温で１０分間撹拌した後、４０℃未満の温度を
保ち、固体パラ−トルエンスルホニルクロリド（８４．７１ｇ、０．４４４３ｍｏｌ、１
．０５５当量）をゆっくりと添加する。室温で２時間撹拌する。ＨＰＬＣにより反応が完
了したことを確認する（Ｒｔ８３４０ＤＩ＝１５．９’、Ｒｔ８３４０Ｂｎ＝１７．
３’）。有機混合物を水（１×５０７．０６ｇ＋２×１３０．９８ｇ）で洗浄し、４５℃
で真空下において濃縮する。生成物は淡黄色の油状物質であり、これを次の工程で更なる
精製をせずに使用することができる。１３７．８５ｇ、１１３．５％、ＨＰＬＣ：６７．
８％面積。

実施例１８
ビロキサジンの脱保護及び結晶化
以下のことを、機械撹拌器、ディスプレイ付き熱電温度計、窒素注入口、復水器、及び
真空下蒸留システムを備える１Ｌ容の三つ口ガラス反応器で行った：撹拌しながら、フラ
スコに、粗Ｎ−ベンジルビロキサジン（中間体）（１３７．８５ｇ）、エタノール（２９
５ｍＬ）、３２％ＨＣｌ水溶液（１３５．６ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１３５．６ｍＬ）、及び
３％Ｐｄ／Ｃ（７５．８４ｇ）を入れる。フラスコを６０℃に加熱する。反応混合物中
でＨ_２の気泡を発生させる（気泡発生の時間は、Ｈ_２気泡の大きさによって変わり、非常
に小さい気泡であれば、反応は２時間後に終了する）。ＨＰＬＣにより反応が完了したこ
とを確認する（ビロキサジンのＲｔ＝１１．７’）。反応混合物を真空下で濃縮乾固する
。残渣に、イソプロパノール（２９０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を添加する。溶液が生じ
るまで、混合物を８０℃に加熱する。溶液を５０℃にゆっくりと冷却し、酢酸エチル（４
８０ｍＬ）をゆっくりと添加する。混合物を少なくとも３時間、０℃〜５℃まで冷却する
。生成物をろ過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄する。固体を８０℃で一定重量に
なるまで真空オーブン乾燥する。５２．２４ｇ、５７．０％、ＨＰＬＣ：９９％アッセイ
。

実施例１９
ビロキサジンＨＣｌ（６０８９ｇ）を水（１０容量）に溶解した。塩の遊離塩基化（Fr
ee-basing）を、ｐＨが１１に達するまで５０％ＮａＯＨ（温度２５℃未満）を溶液に
ゆっくりと添加することにより行った。遊離塩基が形成されたら、遊離塩基をメチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１回の抽出当たり５容量）で３回抽出した。それから
合わせたＭＴＢＥ抽出物を水（１．５容量）で洗浄した。それから、得られる有機物を硫
酸ナトリウム（１．０当量）で乾燥させ、インラインカートリッジによりろ過し、硫酸ナ
トリウムをＭＴＢＥ（１．０容量）で洗浄した。それから、有機物を濃縮して、粘性のあ
る油状物質とした。

実施例２０
ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、多形体Ｂの形成
実施例１５の残渣を水（３０Ｌ）で希釈して、酢酸エチル（６×２Ｌ）で抽出した。有
機抽出物を全て合わせて、６ＭＨＣｌ（３×２Ｌ）で更に抽出した。有機層をＴＬＣに
より生成物に関して調べ、それから廃棄した。水溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ１２に調
整した。塩基性溶液をＭＴＢＥ（３×３Ｌ）で抽出した。有機抽出物を全て合わせて、ブ
ライン（１Ｌ）で洗浄した後、チャコール及び硫酸マグネシウムで３０分間処理した。混
合物をガラス繊維フィルターパッドによりろ過し、４５℃でロータリーエバポレータで濃
縮し、明るい色の油状物質を得た。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）及びイソプロパノール（１
６０ｍＬ）中の１２ＭＨＣｌ（８０ｍＬ）で希釈し、０℃〜５℃で３０分間撹拌した。
生成物をろ過し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）及びヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄
した。固体を一定重量になるまで真空オーブン内で４０℃で乾燥した。１２７ｇ、３２．
４％、ＨＰＬＣ：９４．６％。

実施例２１
再結晶化、多形体Ａの形成
実施例２１Ａ
以下の方法を必要に応じて（通常２回）行った：窒素下において撹拌しながら、イソプ
ロパノール（１．５容量）、水（０．７５容量）及び粗ビロキサジンＨＣｌ（１．０当量
）を清潔な乾燥反応器に入れた。混合物を８０℃まで加熱した。溶液が生じた。得られた
溶液を高温ろ過した。溶液を４５℃〜５０℃に冷却し、固体が析出し始めた。酢酸エチル
（４．０容量）をゆっくりと添加した。混合物を−５℃〜０℃まで冷却し、最低１２時間
撹拌した。得られた固体をろ過した。固体を０℃のイソプロパノール（２×１容量）で洗
浄した。固体を０℃の酢酸エチル（２×１容量）で洗浄した。固体を一定重量になるまで
真空下において３５℃でオーブン乾燥した。

実施例２１Ｂ
以下の方法を必要に応じて（通常２回）行った：窒素下において撹拌しながら、８０℃
のイソプロパノール（４．５容量）を清潔な乾燥反応器に入れた。水（１容量）を添加す
る。温度を４５℃〜５０℃とする。ビロキサジンを添加する。酢酸エチル（７．０容量）
をゆっくりと添加した。混合物を０℃〜５℃まで冷却し、最低２．５時間撹拌した。得ら
れた固体をろ過した。固体を酢酸エチル（２×１容量）で洗浄した。固体を一定重量にな
るまで真空下において３５℃でオーブン乾燥した。

得られる生成物は、２．１ｐｐｍ以下の１−（エトキシフェノキシ）−２，３−エポキ
シプロパン及び２．１ｐｐｍ以下のエピクロルヒドリンを含む白色からオフホワイト色の
粉末であった。生成物をＩＲスペクトル、ＨＰＬＣ及びＸＲＰＤにより同定した（図８）
。

実施例２２
ビロキサジン塩基とビロキサジン塩との変換、及び再結晶化
実施例１９及び実施例２１に記載の方法による精製により、極めて低レベルのエピクロ
ロヒドリン、１−（エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパン及び硫酸水素２−
アミノエチルを有する実質的に純粋なビロキサジンＨＣｌが得られた。アルコールの硫酸
水素アミノエチルエステルは全く観察されなかった。本実施例の方法により与えられる例
示的なバッチの通常の分析結果が以下の表５に示される。

実施例２３
多形Ｂの形成
実施例１９の油状物質をイソプロパノール（ＩＰＡ、１．０容量）中に溶解し、濃ＨＣ
ｌ（２容量）でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチルを添加した（ＥｔＯＡｃ、３．７容量）。
それから得られるスラリーを−５℃〜０℃に冷却し、最低１２時間撹拌した。それからス
ラリーをろ過し、冷ＩＰＡ（２×０．５容量）、及びその後冷ＥｔＯＡｃ（２×１．５容
量）で洗浄した。それから単離した固体を３５℃〜４０℃で真空下において乾燥した。

実施例２４
多形Ａの形成、ＢからＡへの変換
ビロキサジンＨＣｌ（粗生成物、又は多形体Ｂ）をＩＰＡ（１．５容量）及び水（０．
７５容量）で−８０℃で再溶解し、４５℃〜５５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４．０容量
）を添加した。溶液を−５℃〜０℃に冷却し、最低１２時間撹拌した。それからスラリー
をろ過し、冷ＩＰＡ（２×０．５容量）、及びその後冷ＥｔＯＡｃ（２×１．５容量）で
洗浄した。それから単離した固体を３５℃〜４０℃で真空下において乾燥した。

実施例２５
精製工程は以下のものが含まれるものであった：（１）窒素下において撹拌しながら、
イソプロパノール（８．３Ｌ／１．５容量）、水（４．１Ｌ／０．７５容量）及び粗ビロ
キサジンＨＣｌ（５．５ｋｇ）を５０ガロン容の清潔な乾燥した反応器に入れた。（２）
混合物を８０℃まで加熱した。溶液が生じた。（３）溶液を５０℃に冷却し、固体が析出
し始めた。（４）酢酸エチル（２２．０Ｌ／４容量）をゆっくりと添加した。（５）混合
物を−５℃〜０℃まで冷却し、最低１２時間撹拌した。（６）得られた固体をろ過した。
（７）固体を０℃のイソプロパノール（５．５Ｌ／１容量）で洗浄した。（８）固体を酢
酸エチル（２×５．５Ｌ／２容量）で洗浄した。（９）固体を一定重量になるまで真空下
において３５℃でオーブン乾燥した。収量／４．７ｋｇ−ＨＰＬＣ／９８．８％。

実施例２６
高純度精製工程は以下のものが含まれるものであった：（１）窒素下において撹拌しな
がら、イソプロパノール（１０．２Ｌ／１．５容量）、水（５．１Ｌ／０．７５容量）及
び９８．０％超のビロキサジンＨＣｌ（６．８１６ｋｇ）を５０ガロン容の清潔な乾燥し
た反応器に入れた。（２）混合物を８０℃まで加熱した。溶液が生じた。（３）溶液を５
０℃に冷却し、固体が析出し始めた。（４）酢酸エチル（２７．３Ｌ／４容量）をゆっく
りと添加した。（５）混合物を−５℃〜０℃まで冷却し、最低１２時間撹拌した。（６）
得られた固体をろ過した。（７）固体を０℃のイソプロパノール（６．８Ｌ／１容量）で
洗浄した。（８）固体を酢酸エチル（２×６．８Ｌ／２容量）で洗浄した。（９）固体を
一定重量になるまで真空下において３５℃でオーブン乾燥した。

実施例２７〜実施例４５
以下の実施例２７〜実施例４５は、多形体Ａ及び多形体Ｂの形成又は分離のために選択
される溶媒系に関する例示的なプロセス及び方法を示す。

実施例２７

実施例２８

実施例２９

実施例３０

実施例３１

実施例３２

実施例３３

実施例３４

実施例３５

実施例３６

実施例３７

実施例３８

実施例３９

実施例４０

実施例４１

実施例４２

実施例４３

実施例４４

実施例４５

本記載は、例示的な実施形態に関してなされているが、本発明の範囲を逸脱することな
く様々な変更を行うことができ、それらの要素を均等物に置き換えることができることを
当業者は理解するであろう。加えて、本質的な本発明の範囲を逸脱することなく特定の状
況又は物質をそれらの教示に適合させるように、多くの修正を行うことができる。また、
図面及び明細書では、例示的な実施形態が開示されており、特定の用語が用いられている
場合があるが、特に指定のない限り、これらは包括的かつ説明的な意味で用いられている
に過ぎず、限定するものではなく、このため特許請求の範囲を限定することはない。さら
に当業者は、本明細書で検討される方法の或る特定の工程が代替的な順序に並んでいても
、又は複数の工程を組み合わせたものであってもよいことを理解するであろう。したがっ
て添付の特許請求の範囲が本明細書に開示される特定の実施形態に限定されないことが意
図される。

Claims

ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩から本質的になる実質的に純粋な組成物で
あって、予測されるヒトの１日投与量当たり約１．５μｇ未満の任意の遺伝毒性不純物を
含む、組成物。
約２．５ｐｐｍ未満のエピクロロヒドリンと、約２．５ｐｐｍ未満の１−（２−エトキ
シフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンとを含む、請求項１に記載の組成物。
約５ｐｐｍ未満の硫酸水素２−アミノエチルを含む、請求項１に記載の組成物。
硫酸水素２−アミノエチルのエステルを含まない、請求項３に記載の組成物。
２−置換モルホリンを製造する方法であって、以下の式：

（式中、Ｒ^ｂが水素又は窒素保護基であり、Ｒ^ｃが置換若しくは非置換のアリールオキシ
基、置換若しくは非置換のアルキル基、又は置換若しくは非置換のアルコキシ基である）
によるジオール化合物を準備することと、溶媒系において該ジオール化合物を塩基及び環
化剤と反応させ、以下の式：

を有する２−置換モルホリンを生成する、反応させることとを含む、２−置換モルホリン
を製造する方法。
相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項５に記載の方法。
前記溶媒系が液／液二相系又は単相有機系である、請求項６に記載の方法。
前記塩基が固体である、請求項６に記載の方法。
以下の式：

（式中、Ｒ^ａが置換若しくは非置換のアリールオキシ基、又は置換若しくは非置換のアル
コキシ基であり、Ｒ^ｂが水素又は窒素保護基である）に従う化合物。
Ｒ^ａがオルト−エトキシである、請求項９に記載の化合物。
前記窒素保護基がベンジル基である、請求項９に記載の化合物。
ビロキサジンを製造する方法であって、溶媒系において請求項１０に記載の化合物を塩
基及び環化剤と反応させ、ビロキサジンを生成することと、その後ビロキサジン又はその
薬学的に許容される塩を単離することとを含む、ビロキサジンを製造する方法。
相間移動触媒を反応工程に使用する、請求項５に記載の方法。
前記溶媒系が液液二相系又は単相液体系である、請求項１３に記載の方法。
前記塩基が固体である、請求項１３に記載の方法。
単相溶媒系がトルエンを含む、請求項１４に記載の方法。
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
前記環化剤がトルエンスルホニルクロリドである、請求項１２に記載の方法。
前記相間移動触媒がベンジルトリエチルアンモニウムクロリドである、請求項１３に記
載の方法。
Ｒ^ｂが窒素保護基であり、該窒素保護基がベンジル基であり、前記方法が水素化分解に
より該窒素保護基を除去することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
前記水素化分解がパラジウム触媒の使用を含む、請求項２０に記載の方法。
ビロキサジンを製造する方法であって、高温の大モル過剰の塩基を含む溶液中で１−（
２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンを硫酸水素２−アミノエチルと反
応させることを含み、前記塩基を段階的に反応混合物に添加する、ビロキサジンを製造す
る方法。
ビロキサジンのＨＣｌ塩を製造する方法であって、１．請求項２２又は請求項２に記載
のビロキサジンを形成する工程と、溶媒中で該工程の生成物を濃塩酸と反応させる工程と
、その後ビロキサジン又はその薬学的に許容される塩を単離する工程とを含む、ビロキサ
ジンのＨＣｌ塩を製造する方法。
前記反応の生成物が硫酸水素２−アミノエチルのアルコールエステルを全く含まない、
請求項２３に記載の方法。
前記塩基が固体である、請求項２２に記載の方法。
１−（２−エトキシフェノキシ）−２，３−エポキシプロパンに対する前記塩基のモル
比が１２を超える、請求項２２に記載の方法。
塩酸ビロキサジン多形体Ａを含む組成物であって、該多形体が図６に示される粉末Ｘ線
回折スペクトルと、図９に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。
塩酸ビロキサジン多形体Ｂを含む組成物であって、該多形体が図７に示される粉末Ｘ線
回折スペクトルと、図１０に示されるラマン赤外線スペクトルとを有する、組成物。
塩酸ビロキサジンの多形体Ａ、多形体Ｂ、又はその組合せを含む、医薬組成物。
請求項１２又は請求項２３に記載の方法に従って調製されるビロキサジンを含む、請求
項２９に記載の医薬組成物。
化合物Ａ〜化合物Ｅの化合物：

、又はそれらの塩を含む組成物。
式４又は式５：

を有する化合物。