TW201343642A - 製備利伐沙班（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）之方法 - Google Patents

製備利伐沙班（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）之方法 Download PDF

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James R Mccarthy
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Abstract

本發明係描述用於製備利伐沙班(rivaroxaban)及其類似物與衍生物、及上述各者之醫藥上可接受的鹽之方法及中間體。

Description

製備利伐沙班(RIVAROXABAN)之方法 相關申請案之交叉參考
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)規定主張2012年4月6日申請之美國臨時申請案案號61/621,208之優先權，該案之整體揭示內容以引用的方式併入本文中。
本文所述發明係關於用於製備利伐沙班(rivaroxaban)、及其類似物及衍生物、及上述各者之醫藥上可接受的鹽之方法。
利伐沙班(Rivaroxaban)為一種口服抗凝血劑。利伐沙班為一種直接因子Xa抑制劑。據報導，利伐沙班可能取代殺鼠靈(warfarin)治療及預防中風及心臟病發作，其市場潛力每年超過十億USD。因此，需要高效、經濟及高產量製備利伐沙班之方法。
本文已發現，利伐沙班可直接經由如本文所述之1,3-環加成反應加以製備。然而，本文已發現，此種方法所需之起始材料係高度不溶。出乎意料地，該等頗為不溶的起始材料可在本文所述之基於溶液的反應條件下轉化為中間體。此外，本文亦已發現，該製備利伐沙班之方法中之中間體可以高純度形式自反應混合物中結晶出。
本文描述製備利伐沙班及其醫藥上可接受的鹽之高效方法。在一實施例中，本文所述方法包括自環氧乙烷及異氰酸酯製備以利伐沙 班及其醫藥上可接受的鹽存在之噁唑烷酮之步驟。
在本文所述發明之一說明性實施例中，該方法包括自4-(4-嗎啉-2-酮基)苯胺或其鹽、及醯化劑製備4-(4-嗎啉-2-酮基)苯基異氰酸酯之步驟。在另一實施例中，該方法包括自4-(4-嗎啉-2-酮基)苯基異氰酸酯及下式之環氧乙烷
製備下式化合物或其鹽之步驟
其中RA為鹵基或受保護的胺基基團；而RB為鹵基、胺基或受保護的胺基基團。
在另一實施例中，該方法包括自
或其鹽、及醯化劑製備下式化合物或其鹽之步驟
在另一實施例中，該方法包括自
或其鹽、及RCC(O)SH製備下式化合物或其鹽之步驟 其中RC為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜烷基、雜烯基、環雜烷基、環雜烯基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中各者係視情況經取代。
在另一實施例中，本文描述以高總體產率進行之方法。在另一實施例中，本文描述需利用層析進行極少純化，或者無需利用層析進行任何純化之方法。在另一實施例中，本文描述其中各步驟之產物係作為固體及/或結晶固體而分離之方法。在另一實施例中，本文描述以高對映異構性過量進行之方法。應瞭解，本文所述之方法可利用外消旋材料進行並用於生產外消旋材料，或利用光學活性材料生產具有任一絕對組態之光學活性材料。亦應瞭解，本文所述之方法可經常規調整以製備任何具有預定對映異構性過量或預定對映異構性過量範圍之眾多材料。
在一說明性實施例中，本文描述一種製備利伐沙班(rivaroxaban)或其醫藥上可接受的鹽之方法。以下編號子句中描述其他說明性實施例：
1.一種製備利伐沙班或其醫藥上可接受的鹽之方法，該方法包括一或多個選自由下列組成之群之步驟及其組合(a)使式(A)化合物
或其鹽與醯化劑混合以製備式(B)化合物 (b)使該式(B)化合物結晶；(c)使該式(B)化合物與式(C)化合物
混合以製備式(D)化合物
或其鹽；其中RA為鹵基或受保護的胺基基團；而RB為鹵基、胺基或其鹽、或受保護的胺基基團；(d)使該式(D)化合物結晶；(e)將該式(D)化合物或其鹽(其中RB為鹵基或受保護的胺基基團)轉化為式(E)化合物，
或其鹽；(f)將該式(D)化合物或其鹽(其中RB為鹵基或受保護的胺基基團)轉化為式(F)化合物 (g)將該式(F)化合物或其鹽還原為式(E)化合物(h)使該式(E)化合物或其鹽與醯化劑混合以製備利伐沙班或其鹽；及(i)使利伐沙班或其鹽自有機酸中結晶出來。
2.如第1項之方法，其中該有機酸為烷基羧酸。
3.如第1項之方法，其中該有機酸為醋酸。
4.如第1項之方法，其中該有機酸為丙酸(propionic acid)或丙酸(propanoic acid)。
5.如第1至4項中任一項之方法，其中步驟(a)中之該醯化劑為光氣或光氣類似物。
6.如第1至5項中任一項之方法，其包括步驟(b)。
7.如第1至6項中任一項之方法，其包括步驟(c)。
8.如第1至7項中任一項之方法，其中該式(C)化合物為下式化合物
9.如第1至7項中任一項之方法，其中該式(C)化合物為下式化合物
其中Ar為視情況經取代的苯基。
10.如第9項之方法，其中Ar為苯基。
11.如第9項之方法，其中Ar為苯基4-氯苯基。
12.如第1至11項中任一項之方法，其中RB為亞胺。
13.如第1至11項中任一項之方法，其中RB為視情況經取代的苯亞甲基胺基。
14.如第1至11項中任一項之方法，其中RB為苯亞甲基胺基；4- 氯苯亞甲基胺基；4-溴苯亞甲基胺基；或2,4-二氯苯亞甲基胺基。
15.如第1至11項中任一項之方法，其中RB為苯亞甲基胺基。
16.如第1至15項中任一項之方法，其中該還原劑為氫氣。
17.如第1至16項中任一項之方法，其中步驟(g)包括金屬或金屬觸媒。
18.如第1至17項中任一項之方法，其中步驟(c)包括鹵化物觸媒。
19.如第18項之方法，其中該鹵化物觸媒為Br-。
20.如第18項之方法，其中該鹵化物觸媒為溴化鎂醚合物、溴化鋰、或溴化鋰與膦氧化物如三正丁基氧化膦之組合。
21.一種製備下式化合物之方法
其中Ar為視情況經取代的苯基；該方法包括混合下式化合物與鹼之步驟
22.一種下式化合物
其中Ar為視情況經取代的苯基。
23.如第21項之方法或如第22項之化合物，其中Ar為苯基。
24.如第21項之方法或如第22項之化合物，其中Ar為4-氯苯基。
應瞭解，在前述實施例中，描述包括任何該等步驟之一或多者，任何該等步驟之二或多者，任何該等步驟之三或多者等等之方法。例如，本文描述包括步驟(b)之方法；本文亦描述包括步驟(b)及 (c)之方法；本文亦描述包括步驟(b)及(d)之方法；本文亦描述包括步驟(b)、(c)及(d)之方法；等等。
亦應瞭解，在步驟(c)中，環氧乙烷上之RA基團及噁唑烷酮上之RB基團可以係相同。用作說明地，當RA為鹵基如氯時，則RB為鹵基如氯；且當RA為受保護的胺基基團時，則RB為受保護的胺基基團。然而，亦應瞭解，RA可在步驟(c)中被轉化為不同RB，且仍然落在製程步驟之範圍內。例如，當RA為鹵基如氯時，若將可使鹵基如氯同時或依次轉化為胺基或受保護的胺基之其他組分添加至混合物，則RB可為胺基或受保護的胺基。類似地，當RA為受保護的胺基時，若將可使受保護的胺基同時或依次轉化為胺基之其他組分添加至混合物，則RB可為胺基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中還原劑為氫氣。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中醯化劑為光氣或光氣類似物。說明性光氣類似物包括二磷光氣、三光氣、羰基二咪唑及類似物。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其包括步驟(b)。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中環氧乙烷為下式化合物
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中環氧乙烷為下式化合物
其中Ar為視情況經取代的苯基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中Ar為苯基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中Ar為4-氯苯基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RA為亞胺。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RA為苯亞甲基胺基，其中苄基係視情況經取代。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RA為苯亞甲基胺基；4-氯苯亞甲基胺基；4-溴苯亞甲基胺基；或2,4-二氯苯亞甲基胺基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RA為苯亞甲基胺基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RB為亞胺。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RB為苯亞甲基胺基，其中苄基係視情況經取代。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RB為苯亞甲基胺基；4-氯苯亞甲基胺基；4-溴苯亞甲基胺基；或2,4-二氯苯亞甲基胺基。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中RB為苯亞甲基胺基。
在另一實施例中，本文描述一種製備下式化合物之方法
其中Ar為視情況經取代的苯基； 該方法包括使下式化合物與鹼混合之步驟
在另一實施例中，本文描述一種下式化合物
其中Ar為視情況經取代的苯基。
在另一實施例中，本文描述先前實施例中任一者之方法或化合物，其中Ar為苯基。
在另一實施例中，本文描述先前實施例中任一者之方法或化合物，其中Ar為4-氯苯基。
在另一實施例中，本文描述一種製備3-氟-4-(1-嗎啉基)苯基異氰酸酯之方法，其中該方法包括使3-氟-4-(1-嗎啉基)苯胺或其鹽與醯化劑混合之步驟。
在另一實施例中，本文描述如先前實施例中任一者之方法，其中醯化劑為光氣或光氣類似物。
在另一實施例中，本文描述一種式(B)化合物
在另一實施例中，本文描述一種式(D)化合物
或其鹽；其中RA為鹵基或受保護的胺基基團；且RB為鹵基、胺基、或受保護的胺基基團。
在另一實施例中，本文描述一種式(F)化合物
在另一實施例中，本文描述一種利用以下步驟製備利伐沙班之方法：
其中Ar為視情況經取代的芳基或雜芳基，包括視情況經取代的苯基。
在另一實施例中，本文描述一種自式(A)化合物開始製備抗菌利伐沙班之彙集方法。在一態樣中，該彙集方法以71%之總體產率提供利伐沙班。在另一實施例中，係使用本文所述方法製備對映異構性過量為約97%或更高、約98%或更高或約99%或更高之利伐沙班。在另一態樣中，本文所述方法避免使用昂貴試劑，諸如第三丁醇鋰及丁酸(R)-縮水甘油基酯。
在另一實施例中，本文所述之用於製備式(D)化合物之方法中包括Br-之觸媒源。Br-之說明性觸媒源包括(但不限於)溴化鎂醚合物、溴化鋰與膦氧化物如三正丁基氧化膦之組合及類似物。
在另一實施例中，RA為N=CHR1。在另一實施例中，R1為烷基、芳基或雜芳基，其中各者係視情況經取代。用作說明地，R1為視情況經取代的苯基，包括(但不限於)苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基及類似基團。用作說明地，R1為苯基。
在另一實施例中，本文描述利伐沙班之類似物及衍生物。利伐沙班之說明性類似物及衍生物包括式(G)化合物
及其鹽。在另一實施例中，本文描述製備利伐沙班之類似物及衍生物之方法。製備利伐沙班之類似物及衍生物之說明性方法包括自式(E)化合物及醯化劑(諸如式RC-C(O)-L之醯化劑，其中RC係如本文 在各種實施例中所定義，且L為離去基團或活化基團)製備式(G)化合物之方法。該說明性方法包括以下
在另一實施例中，在上述流程中，化合物(B)如化合物(2)自反應混合物沈澱或結晶出，且可視情況藉由結晶作用進一步加以純化。已意外地發現，化合物(B)如化合物(2)在R1為未經取代的苯基時亦可自反應混合物中作為固體或結晶固體分離。還出乎意料地發現，化合物(B)在有機溶劑中頗為不溶，尤其非極性有機溶劑。還出乎意料地發現，化合物(B)雖然在有機溶劑(尤其非極性有機溶劑)中頗為不溶，但仍可反應形成化合物(D)。還出乎意料地發現，化合物(B)雖然在芳族溶劑如苯、甲苯、二甲苯及類似溶劑中頗為不溶，但仍可反應形成化合物(D)。
在另一實施例中，在上述流程中，化合物(D)如化合物(3)自反應混合物沈澱或結晶出，且可視情況藉由結晶作用進一步加以純化。出乎意料地發現，化合物(D)可自醇類如乙醇中再結晶出。
還出乎意料地發現，利伐沙班可自反應混合物中沈澱或結晶出。雖然不受理論約束，但本文認為，藉由再結晶作用純化中間化合物如式(D)化合物有提供實質上較高純度的利伐沙班之可能性。因此，利伐沙班可在無進一步純化下使用。發現利伐沙班之再結晶作用係頗為困難。例如，利伐沙班自醇類如甲醇之再結晶作用需實質上過量的溶劑。不受理論約束，據信，如此實質上過量的溶劑在經濟上係不容許的。出乎意料地發現利伐沙班可自有機酸中再結晶。在一變異中，利伐沙班係自有機酸再結晶，有機酸包括烷基羧酸，諸如醋酸、 丙酸(propionic acid；亦稱為丙酸(propanoic acid))及類似物。
在另一實施例中，本文描述一種了利用表氯醇將異氰酸酯諸如化合物(2)轉化為利伐沙班之方法。在另一說明性實施例中，該等方法包括以下順序之步驟：
在另一實施例中，本文描述一種在一步驟中將疊氮化合物諸如化合物(11)轉化為利伐沙班或其類似物之方法：
在另一說明性實施例中，描述亞胺或席夫(Schiff)鹼環氧化物中間體如本文關於化合物(C1)所述之中間體，及其製備方法。用作說明地，化合物(C1)可如以下流程中所示加以製備
其中RA為N=CHR1，其中R1為經W取代的苯基。在另一實施例中，W表示如本文所述之一或多個取代基。應瞭解，本文所述之亞胺可呈(Z)或(E)組態，或其眾多混合物中任一者。不受理論約束，本文 認為芳基亞烷基亞胺通常或主要係呈(E)組態，如本文針對諸如(12)及(C1)之化合物所示。用作說明地，當W為4-氯時，以約75%產率自表氯醇進行(12)及(12*)的製備，且以大約定量產率進行(C1)及(C1*)的製備。
其他公開案諸如WO 2001/047919、IL 176767、US 2007/0149522、US 2010/0081807、US 7,816,355、EP 2354128(WO 2011/09850)、US 2011/0034465及WO 2011/080341中已計劃或揭示利伐沙班之製備。
實例
以下實例進一步闡明本發明之具體實施例。然而，以下實例不應理解為以任何方式限制本發明。可根據以下條件利用MS層析(如LCMS)進行本文所述化合物的表徵：管柱及溶劑：Agilent Eclipse XDB-C18，5uM，150 x 4.6mm；溶劑A：於水中之5mM醋酸銨；溶劑B：於CH3CN：MeOH(1：1)中之5mM醋酸銨；方法：時間為0分鐘時50% B，時間為20分鐘時100% B，停止時間20.0分鐘，梯度洗脫流速1.00mL/分鐘。
管柱及溶劑：Inertsil Ph，5微米，250 x 4.6mm；溶劑A：於1000mL H2O中之1.36g KH2PO4，以1N KOH調整為pH 7.0；溶劑B：CH3CN；方法：時間為0分鐘時70% B，時間為8分鐘時70% B，時間為15分鐘時50% B，時間為30分鐘時30% B，時間為40分鐘時30% B，停止時間：40分鐘，梯度洗脫流速1.00mL/分鐘。
管柱及溶劑：Chiralcel OJ(批號168-053-40615)(Daicel Chemical Indust.)250 x 4.6mm纖維素-叁(4-甲基苯甲酸酯)經10um矽膠塗佈；方法：時間為0分鐘時：20% B，時間為60分鐘時100% B，梯度洗脫流速1.00ml/分鐘；應瞭解，此等條件可用於諸如化合物(5)之對映異構性過量之對掌性層析LCMS分析。
實例. 4-(3-側氧基嗎啉基)苯基異氰酸酯(2)。在氬氣下，將三光氣(1gm，3.37mmol)及4-(4-胺基苯基)嗎啉-3-酮1(1)(1gm，5.2mmol)添加至帶有橢圓型攪拌器及回流冷凝器之250ml圓底燒瓶中，該燒瓶頂部具有氣體入口閥。添加乾燥甲苯(100ml)，並在攪拌下使反應物在回流下加熱4小時。將該反應混合物冷卻至環境溫度，並自深色不溶材料中過濾出來，並以甲苯(5ml)加以清洗。將無色濾液隔夜冷卻至-15℃，並藉由過濾收集所得白色晶體(750mg，57%)，以己烷加以清洗並於30℃真空烘箱中加以乾燥。IR(薄膜)2270cm-1。NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.97(dd,J=5.2Hz,J=4.8Hz,2H),3.68(dd,J=5.2Hz,J=5.2Hz,2H)。
實例. 4-(3-側氧基嗎啉基)苯基異氰酸酯(2)。在氬氣下，將三光氣(60g，312mmol)及4-(4-胺基苯基)嗎啉-3-酮1(1)(60g，202mmol)添加至帶有頂置式攪拌器及回流冷凝器之3L-3頸圓底燒瓶中，該燒瓶在頂部具有氣體入口閥。添加乾燥甲苯(2.25L)，並在攪拌下使反應物在回流下加熱。6.5小時後，將3L燒瓶之玻璃瓶塞移除，並使反應物濃縮至大約1.7L。使該反應混合物於冷凍機(-15℃)中冷卻隔夜，並藉由過濾收集所得淡黃色晶體(44.6g)，以己烷加以清洗並於30℃真空烘箱中加以乾燥。藉由將濾液蒸發至乾燥分離2之額外21g(總產量65.6g，84%)灰白色晶體，並以己烷濕磨該等晶體，藉由過濾收集，並於30℃真空烘箱中乾燥。IR(薄膜)2270cm-1。NMR(CDCl3,500MHz)δ 7.23(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.97(dd,J=5.2Hz,J=4.8Hz,2H),3.68(dd,J=5.2Hz,J=5.2Hz,2H)。
實例. (S)-(E,Z)-5-((4-氯苯亞甲基胺基)甲基)-3-(4-嗎啉-3-酮苯基)噁唑烷-2-酮(3)。在氬氣氛下迅速將無水LiBr(20mg，0.22mmol)及三 正丁基氧化膦(55mg，0.25mmol)添加至含甲苯(5ml)及足球-攪拌棒之50ml 3-頸圓底燒瓶中，以甲苯(5ml)漂洗該等試劑。使該混合物在氬氣下回流30分鐘，容許甲苯自該反應燒瓶中蒸餾出，以移除水，得到澄清溶液。在大約2分鐘內將4-(3-側氧基嗎啉基)苯基異氰酸酯(2)(750mg，3mmol)及(S)(E,Z)-N-4-氯苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(8)(730mg，3.75mol)於甲苯(10ml)中之室溫漿液添加至該回流反應物中，導致劇烈冒泡。使大體上均質的反應物於回流下加熱一小時，自油浴中移除並自少量黏附在反應燒瓶底部之不溶材料倒入迅速攪拌的己烷(100ml)中。藉由過濾收集所得白色沈澱物，以己烷加以清洗並在35℃真空中加以乾燥(1.0gm，80%)。自甲苯中再結晶出少量樣品。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),7.73(d,2H,J=8.6Hz),7.58(d,2H,J=9.0Hz),7.51(d,2H,J=8.5Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),5.03(m 1H),4.24(dd,1H,J=9.0Hz,J=9.0Hz),4.20(s,2H),4.00-3.96(m 3H),3.92(dd,2H,J=4.6Hz,J=4.6Hz),3.71(dd,2H,J=5.2Hz,J=5.2Hz)。
實例. (S)-(E,Z)-5-((4-氯苯亞甲基胺基)甲基)-3-(4-嗎啉-3-酮苯基)噁唑烷-2-酮(3)。在氬氣氛下將無水LiBr(1.15g，13mmol)及三正丁基氧化膦(3.25g，15mmol)迅速添加至含甲苯(100ml)之3L-3頸圓底燒瓶中，該燒瓶具有頂置式攪拌器及帶有氬氣入口管之回流冷凝器，以甲苯(400ml)漂洗該等試劑。使該混合物在氬氣下回流30分鐘，容許少量甲苯自該反應燒瓶中蒸餾出，以移除水，得到澄清無色溶液。在大約10分鐘內將4-(3-側氧基嗎啉基)苯基異氰酸酯(2)(44.6g，178.4mmol)及(S)(E,Z)-N-4-氯苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(8)(35.2g，180mol)於甲苯(500ml)中之室溫漿液逐份添加至該回流反應混合物中，導致劇烈冒泡。使大體上均質的反應物於回流下加熱一小時。自加熱夾套移除金黃反應溶液，並經有凹槽濾紙過濾至2L錐形瓶中 以移除少量黏附至反應燒瓶底部之白色不溶材料，以熱甲苯(200ml)加以漂洗。對該濾液進行攪拌並添加己烷(500ml)。對所得灰白色沈澱物攪拌3小時，以形成結晶淡黃色固體。藉由過濾收集固體，以己烷加以清洗並在35℃真空中加以乾燥(75g，定量產率)。自純乙醇(800ml)中再結晶，經有凹槽濾紙過濾(保持在回流下以避免過早結晶)，在攪拌下冷卻至環境溫度後得到大量白色晶體。使結晶混合物於冰浴中冷卻並藉由過濾收集晶體，以冷(-15℃)乙醇加以清洗，接著以己烷加以清洗並於真空烘箱中加以乾燥(67g，90.7%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(s,1H),7.73(d,2H,J=8.6Hz),7.57(d,2H,J=9.0Hz),7.50(d,2H,J=8.5Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),5.03(m 1H),4.24(dd,1H,J=9.0Hz,J=9.0Hz),4.20(s,2H),4.00-3.96(m 3H),3.92(dd,2H,J=4.6Hz,J=4.6Hz),3.71(dd,2H,J=5.2Hz,J=5.2Hz)。
實例. 5-氯-2-噻吩羰醯氯(4)。將5-氯噻吩-2-羧酸(975mg，6mmol)置於具有回流冷凝器及乾燥管之25ml圓底燒瓶中，並以二氯甲烷(5ml)、亞硫醯氯(4ml)及DMF(3滴)加以稀釋。使該混合物於回流下加熱1小時，並蒸發所得無色溶液得到油(5)。使經苯(5ml)稀釋之油兩次於真空中蒸發至乾燥，以二氯甲烷(4ml)加以稀釋，並直接用於製備6。
實例. 5-氯-2-噻吩羰醯氯(4)。將5-氯噻吩-2-羧酸(48.8g，300mmol)置於具有回流冷凝器及乾燥管之500ml圓底燒瓶中，並以亞硫醯氯(120ml)及DMF(0.5ml)加以處理。使該混合物於回流下加熱5小時，並蒸發所得澄清黃色溶液得到油(5)。使經醋酸乙酯(100ml)稀釋之油(形成澄清溶液，表明完全轉化為醯基氯)於真空中蒸發至乾燥，並再次以醋酸乙酯(100ml)加以稀釋，並經蒸發得到油。將該油溶解於二氯甲烷(150ml)中形成澄清黃色溶液，直接用於製備5。
實例. 5-氯-N-({(5S)-2-側氧基-3-[4-(3-側氧基嗎啉基-4-基)苯基]-1.3-噁唑烷-5-基}甲基)-噻吩-2-甲醯胺(5)。向具有攪拌棒之50ml 3頸圓底燒瓶添加水(5ml)、12N鹽酸(0.5ml，6mmol)、二氯甲烷(4ml)及(S)-(E,Z)-5-((4-氯苯亞甲基胺基)甲基)-3-(4-嗎啉-3-酮苯基)噁唑烷-2-酮(4)(828mg，2mmol)。迅速攪拌該混合物，並在15分鐘內得到澄清兩相溶液。額外攪拌該反應物45分鐘，並棄去較低有機層。以額外二氯甲烷(2 x 5ml)清洗無色水層，並棄去二氯甲烷。將二氯甲烷(5ml)添加至該水層，並將該兩相溶液轉移至125ml錐形瓶中，於冰浴中加以冷卻，並以冰冷6N NaOH鹼化至大約pH 9至10。將5-氯-2-噻吩羰醯氯(4)(6mmol)於二氯甲烷(4ml)中之溶液一次性添加至迅速攪拌的溶液中，並觀察氣體逸出/氣泡。自冰浴移除該反應混合物，並在室溫下攪拌30分鐘。將含白色晶體之所得反應混合物冷卻於冰浴中，並於燒結玻璃布氏(Buchner)漏斗上收集晶體(6)，並以醚加以清洗。在40℃真空烘箱中乾燥產物(600mg，69%)。TLC(CH2Cl2：MeOH 9：1)Rf=0.5。自甲醇再結晶得到白色晶體(400mg)。mp 229-230℃(Lit2 mp 230℃)。LCMS滯留時間：4.31min m/e 436(M+H)+,494(M+59)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(t,1H,J=5.8Hz),7.69(d,1H,J=4.1Hz),7.56(d,2H,J=9Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),7.19(d,1H,J=4.1Hz),4.84(m,1H),4.19(s,2H),4.188(t,1H,J=10.6Hz),3.97(dd,2H,J=4.7Hz,J=4.7Hz),3.84(dd,1H,J=9.1Hz,J=6.2Hz),3.71(t,2H,J=5.2Hz)。[α]23 D -45.1°(c=1.00,DMSO)(Lit.2[α]D 21 -38°(c=1.00,DMSO)。對掌性層析：滯留時間：24.19min(100%)>98% ee)(m/e 436,494)。
實例. 5-氯-N-({(5S)-2-側氧基-3-[4-(3-側氧基嗎啉基-4-基)苯基]-1.3-噁唑烷-5-基}甲基)-噻吩-2-甲醯胺(利伐沙班，5)。向具有頂置式攪拌器之3L-3頸圓底燒瓶添加水(250ml)、12N鹽酸(25ml，300 mmol)、二氯甲烷(150ml)及經二氯甲烷(75ml)清洗之(S)-(E,Z)-5-((4-氯苯亞甲基胺基)甲基)-3-(4-嗎啉-3-酮苯基)噁唑烷-2-酮(4)(41g，99mmol)。迅速攪拌該混合物，並在15分鐘內得到澄清淡黃色兩相溶液。額外攪拌該反應物1小時15分鐘，並棄去較低有機層。以額外二氯甲烷(2 x 75ml)清洗無色水層，並棄去二氯甲烷。將二氯甲烷(225ml)添加至該水層，並將該兩相溶液轉移回具有頂置式攪拌器之3L-3頸圓底燒瓶中。將該反應物冷卻在冰浴中，並以冰冷6N NaOH鹼化至大約pH 9至10。迅速攪拌該兩相溶液，將5-氯-2-噻吩羰醯氯(4)(300mmol)於二氯甲烷(150ml)中之溶液一次性添加至迅速攪拌的溶液中，並觀察氣體逸出/氣泡。自冰浴移除該反應混合物，並在室溫下攪拌30分鐘。在數分鐘內形成一塊白色厚結晶固體。藉由過濾收集5之晶體，並先後以冷(-15℃)甲醇(100ml)及醚加以清洗。在40℃真空烘箱中乾燥產物16小時(40.53g，94%)。TLC(CH2Cl2：MeOH 9：1)Rf=0.5。自冰醋酸(350ml)再結晶得到亮白色晶體(36.0g，83.7%)。mp 229-230℃(Lit2 mp 230℃)。LCMS(方法2)滯留時間：15.79min(100%)m/e 474(M+K)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(t,1H,J=5.8Hz),7.69(d,1H,J=4.1Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),7.19(d,1H,J=4.1Hz),4.84(m,1H),4.19(s,2H),4.188(t,1H,J=10.6Hz),3.97(dd,2H,J=4.7Hz,J=4.7Hz),3.84(dd,1H,J=9.1Hz,J=6.2Hz),3.71(t,2H,J=5.1Hz),3.60(t,2H,J=5.4Hz)。[α]23 D -38.0°(c=1.00,DMSO)(Lit.2[α]D 21 -38°(c=1.00,DMSO)。對掌性層析：滯留時間：24.19min(100%)>98% ee)m/e 436(MH)+。
實例. S(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)。將4-氯苯甲醛(15.7gm，112mmol)、甲醇(50ml)及濃NH4OH(10g，172mmol)添加至具有足球攪拌棒之250ml圓底燒瓶中。添加(S)-表氯醇(6)(10g， 8.5ml，108mmol)(Atlantic SciTech Group,Inc)(98%純度)並在攪拌下使無色反應溶液於40℃(浴室溫度)下加熱6小時，並使其在室溫下靜置隔夜。該反應溶液之GCMS分析指示反應完全。利用二氯甲烷(100ml)及鹽水(75ml)稀釋該反應溶液。分離有機層，並以額外二氯甲烷(25ml)萃取水層。利用鹽水(50ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發得到白色結晶固體。(在先前的試驗中，首先係分離得到油，接著播晶種)。以己烷(30ml)處理該等晶體，在-15℃下冷卻隔夜並藉由過濾收集，經風乾，接著在室溫真空烘箱中乾燥3小時(19.5g，75%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.78(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),5.29(d,1H,J=5.4Hz),3.94(dd,1H,J=13Hz,J=6.1Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2.65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J=5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間10.03min(m/e 232)。
實例. (S)(E,Z)-N-4-氯苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(8)。將(S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)(163g，0.7mol)、試劑級甲醇(1.5L)及無水K2CO3(193g，1.4mol)添加至具有頂置式攪拌器之3L 3頸圓底燒瓶中。用力攪拌該反應混合物。2小時後，GCMS顯示完全轉化為環氧化物(自該反應物移除少量等分式樣，以等量CH3CN加以稀釋，經具有棉花栓柱之拋棄式吸管過濾)。以CH2Cl2(1L)、鹽水(800ml)及水(200ml)稀釋無色反應物。以額外CH2Cl2(250ml)萃取水層。以鹽水(4 x 200ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發(浴室溫度45℃)得到無色油(136g，定量)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,2H,J=8.2Hz),3.89(ddd,1H,J=13Hz,J=3.5Hz,J=1.6Hz),3.55(ddd,1H,J=13Hz,J=6.1Hz,J=1.3Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2,65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J= 5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間8.98min(m/e 194)。
實例. 使5-氯-N-({(5S)-2-側氧基-3-[4-(3-側氧基嗎啉基-4-基)苯基]-1.3-噁唑烷-5-基}甲基)-噻吩-2-甲醯胺(利伐沙班，5)自丙酸再結晶。在攪拌下藉由使混合物加熱至回流將5-氯-N-({(5S)-2-側氧基-3-[4-(3-側氧基嗎啉基-4-基)苯基]-1.3-噁唑烷-5-基}甲基)-噻吩-2-甲醯胺(利伐沙班)(1.0gm)溶於丙酸(11 ml)中。在攪拌下使無色溶液緩慢冷卻至室溫。當該溶液仍然係溫熱時就開始形成白色晶體。在攪拌下將結晶混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集白色晶體，以丙酸(1ml)及冷甲醇(3ml)加以清洗。使該等晶體於100℃高真空中乾燥16小時(940mg)mp 229-230℃ LCMS滯留時間：14.10min(100%)m/e 446(M=H),474(M+K)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(t,1H,J=5.8Hz),7.69(d,1H,J=4.1Hz),7.55(d,2H,J=9Hz),7.40(d,2H,J=9.0Hz),7.19(d,1H,J=4.1Hz),4.84(m,1H),4.19(s,2H),4.188(t,1H,J=10.6Hz),3.97(dd,2H,J=4.7Hz,J=4.7Hz),3.84(dd,1H,J=9.1Hz,J=6.2Hz),3.71(t,2H,J=5.1Hz),3.60(t,2H,J=5.4Hz)。LCMS係在以下條件下進行：管柱：Inertsil Ph,5微米，250 x 4.6mm；溶劑A：於1000mL H2O中之1.36g KH2PO4，以KOH調整為pH 7.0；溶劑B：CH3CN；方法：時間為0min時70% B，時間為8min時70% B，時間為15min時50% B，時間為30min時30% B，時間為40min時30% B，停止時間：40min，梯度洗脫流速1.00ml/min
其他視情況之合成細節描述於Mederski等人，Heterocycles 2007,74,437-445，及Roehrig等人，J.Med.Chem.2005,49,_5900-5908中，二者之揭示內容以引用方式併入本文中。應瞭解，上文說明性實例可藉由適當選擇起始材料加以修改來製備本文所述之其他化合物。
實例. (S)(E,Z)-1-(苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(12)。將苯甲醛 (5.95g，56mmol)、乙醇(25ml)及濃NH4OH(5g，85mmol)添加至具有足球攪拌棒(導致溫和放熱)之100ml圓底燒瓶中。添加(S)-表氯醇(5g，4.25ml，54mmol)，並在攪拌下，使無色反應溶液於40℃(浴室溫度)下加熱6小時，並使其在室溫下靜置隔夜。將該反應溶液蒸發為無色稠油，並以水(5ml)加以稀釋。使該溶液於乾冰上加以冷卻，接著將其溫熱至室溫，形成白色晶體(播晶種-但非必要)。將微晶體之水倒出(難以過濾)，並在40℃高真空中藉由溫熱含該等晶體之圓底移除其餘水分。(晶體在30min期間部分熔化-在30min結束時於冰浴紅冷卻的同時繼續抽真空)。使白色晶體自300ml熱己烷中再結晶出，藉由以矽藻土加以處理，然後經有凹槽濾紙重力過濾移除少量不溶材料-經由回流濃縮至100ml，冷卻至室溫，接著於冰浴中加以冷卻。藉由過濾收集所得白色晶體，並在室溫下加以乾燥(室內真空)(7.53g，70.6%)，GCMS滯留時間8.84min，m/e 196。
實例. (S)(E,Z)-N-苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(10)。將(S)(E,Z)-1-(苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(12)(2.55g，12.9mmol)、試劑級甲醇(65ml)及無水K2CO3(3.56g，25.8mmol)添加至具有足球攪拌器及乾燥管之250ml圓底燒瓶中。用力攪拌該反應混合物(攪拌速率決定非均相反應速率)。2小時後，GCMS顯示完全轉化為環氧化物(自該反應物移除少量等分式樣，以等量CH3CN加以稀釋，於拋棄式吸管中經具有棉花栓柱之吸管過濾)。滯留時間7.77min，m/e 160(由打開該環氧化物所得之甲氧基醇(methoxyalcohol)具有滯留時間8.67min m/e 192)(若使反應繼續進行隔夜，則可形成大量此種物質)。以CH2Cl2(100ml)稀釋無色反應物，並以額外CH2Cl2(2 x 50ml)萃取水層。以鹽水(3 X 100ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4/Na2SO4)及蒸發得到無色油(2.1g，定量產率)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),7.73-7.75(m,2H),7.40-7.43(m,3H), 3.90-3.93(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.32-3.35(m,1H),2.84-2.87(m,1H),2.73-2.75(m,1H)；MS(EI,70eV)m/z 161(M+,3),160(17),144(23),132(39),118(43),104(53),91(100)。GCMS顯示為大體上純的環氧化物；直接用於製備11。GCMS滯留時間7.76min(m/e 160)。
實例. (S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)。將4-氯苯甲醛(7.85g，56mmol)、乙醇(25ml)及濃NH4OH(5g，86mmol)添加至具有足球攪拌棒之100ml圓底燒瓶中。添加(S)-表氯醇(5g，4.25ml，54mmol)(TCI America,Lot：AZR7B,min 98%純度)，並在攪拌下使無色反應溶液於40℃(浴室溫度)下加熱6小時，並使其在室溫下靜置隔夜。利用二氯甲烷(150ml)及鹽水(125ml)稀釋該反應溶液。分離有機層，並以額外二氯甲烷(50ml)萃取水層。以鹽水(75ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發至乾燥得到無色油，使其自己烷(9.0g,72%)結晶出。GCMS滯留時間10.03min(m/e 232)。
實例. (S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)。替代程序。將4-氯苯甲醛(15.7gm 112mmol)、甲醇(50ml)及濃NH4OH(10g，172mmol)添加至具有足球攪拌棒之250ml圓底燒瓶。添加(S)-表氯醇(10g，8.5ml，108mmol)(Atlantic SciTech Group,Inc)(98%純度)，並在攪拌下使無色反應溶液於40℃(浴室溫度)下加熱6小時，並使其在室溫下靜置隔夜。反應溶液的GCMS分析指示反應完全。以二氯甲烷(100ml)及鹽水(75ml)稀釋反應溶液。分離有機層，並以額外二氯甲烷(25ml)萃取水層。以鹽水(50ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發得到白色結晶固體。(在先前的試驗中，首先係分離得到油，接著播晶種)。以己烷(30ml)處理該等晶體，在-15℃下冷卻隔夜，並藉由過濾收集，經風乾，接著在室溫真空烘箱中乾燥3小時(19.5g，75%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.78(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),5.29(d,1H,J=5.4Hz),3.94(dd, 1H,J=13Hz,J=6.1Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2.65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J=5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間10.03min(m/e 232)。
實例. 按比例增加合成(S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)。將4-氯苯甲醛(157g 1.12mol)、乙醇(500ml)及濃NH4OH(100g，1.72mol)添加至具有足球攪拌棒之2L圓底燒瓶中。添加(S)-表氯醇(100g，85ml，1.08mol)(Atlantic SciTech Group,Inc)(98%純度)，並在攪拌下使無色反應溶液於40℃(浴室溫度)下加熱6小時，並使其在室溫下靜置隔夜。反應溶液的GCMS分析指示反應完全。以二氯甲烷(1L)及鹽水(700ml)稀釋該反應溶液。分離有機層，並以額外二氯甲烷(250ml)萃取水層。以鹽水(500ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發得到白色結晶固體。(注意：在先前較小型的試驗中，首先係分離得到油，接著播晶種)。以己烷(200ml)處理該等晶體，在冰浴中加以冷卻，並藉由過濾收集及以50ml冷(-20℃)己烷加以清洗，經風乾，接著在室溫真空烘箱中乾燥3小時(165g，66%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.78(d,2H,J=8.5Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),5.29(d,1H,J=5.4Hz),3.94(dd,1H,J=13Hz,J=6.1Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2.65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J=5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間10.03min(m/e 232)。
實例. (S)(E,Z)-N-4-氯苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(16)。將(S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)(8.9g，38.4mmol)、試劑級甲醇(250ml)及無水K2CO3(10.5g，76.7mmol)添加至具有足球攪拌器之500ml圓底燒瓶中。用力攪拌該反應混合物。在2小時後，GCMS顯示完全轉化為環氧化物(自該反應物移除少量等分式樣，以等量CH3CN加以稀釋，經具有棉花栓柱之拋棄式吸管過濾)滯留時間 8.95min，m/e 194。以CH2Cl2(150ml)及鹽水(100ml)稀釋該無色反應物。以額外CH2Cl2(75ml)萃取水層。以鹽水(3 X 75ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發(浴室溫度45℃)得到無色油(6.9g,92%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,2H,J=8.2Hz),3.89(ddd,1H,J=13Hz,J=3.5Hz,J=1.6Hz),3.55(ddd,1H,J=13Hz,J=6.1Hz,J=1.3Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2.65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J=5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間8.95min(m/e 194)。
實例. 按比例增加合成(S)(E,Z)-N-4-氯苯亞甲基-1-(環氧乙烷-2-基)甲胺(16)。將(S)(E,Z)-1-(4-氯苯亞甲基胺基)-3-氯丙-2-醇(7)(163g，0.7mol)、試劑級甲醇(1.5L)及無水K2CO3(193g，1.4mol)添加至具有頂置式攪拌器之3L 3頸圓底燒瓶中。用力攪拌該反應混合物。在2小時後，GCMS顯示完全轉化為環氧化物(自該反應物移除少量等分式樣，以等量CH3CN加以稀釋，經具有棉花栓柱之拋棄式吸管過濾)。以CH2Cl2(1L)、鹽水(800ml)及(200ml)稀釋無色反應物。以額外CH2Cl2(250ml)萃取水層。以鹽水(4 x 200ml)清洗經合併的有機層，經乾燥(MgSO4)及蒸發(浴室溫度45℃)成無色油(136g，定量)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.78(d,2H,J=8.2Hz),7.53(d,2H,J=8.2Hz),3.89(ddd,1H,J=13Hz,J=3.5Hz,J=1.6Hz),3.55(ddd,1H,J=13Hz,J=6.1Hz,J=1.3Hz),3.25(br ddd,1H,J=6.5Hz,J=3.5Hz,J=2.8Hz),2.65(dd,1H,J=5Hz,J=2.6Hz),2.77(dd,1H,J=5Hz,J=4.1Hz)；GCMS滯留時間8.98min(m/e 194)。

Claims (21)

  1. 一種製備利伐沙班(rivaroxaban)或其醫藥上可接受的鹽之方法，該方法包括一或多個選自由下列組成之群之步驟及其組合：(a)使式(A)化合物 或其鹽與醯化劑混合，以製備式(B)化合物 (b)使該式(B)化合物結晶；(c)使該式(B)化合物與式(C)化合物 混合，以製備式(D)化合物； 或其鹽；其中RA為鹵基或受保護的胺基基團；而RB為鹵基、胺基或其鹽、或受保護的胺基基團；(d)使該式(D)化合物結晶；(e)將該式(D)化合物或其鹽(其中RB為鹵基或受保護的胺基基團)轉化為式(E)化合物， 或其鹽； (f)將該式(D)化合物或其鹽(其中RB為鹵基或受保護的胺基基團)轉化為式(F)化合物 (g)將該式(F)化合物或其鹽還原為式(E)化合物(h)使該式(E)化合物或其鹽與醯化劑混合，以製備利伐沙班或其鹽；及(i)使利伐沙班或其鹽自有機酸中結晶出來。
  2. 如請求項1之方法，其中該有機酸為烷基羧酸。
  3. 如請求項1之方法，其中該有機酸為醋酸。
  4. 如請求項1之方法，其中該有機酸為丙酸。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中步驟(a)中之該醯化劑為光氣或光氣類似物。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其包括步驟(b)。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其包括步驟(c)。
  8. 如請求項1至4中任一項之方法，其中式(C)化合物為下式化合物
  9. 如請求項1至4中任一項之方法，其中式(C)化合物為下式化合物 其中Ar為視情況經取代的苯基。
  10. 如請求項9之方法，其中Ar為苯基。
  11. 如請求項9之方法，其中Ar為4-氯苯基。
  12. 如請求項1至4中任一項之方法，其中RB為亞胺。
  13. 如請求項1至4中任一項之方法，其中RB為視情況經取代的苯亞 甲基胺基。
  14. 如請求項1至4中任一項之方法，其中RB為苯亞甲基胺基；4-氯苯亞甲基胺基；4-溴苯亞甲基胺基；或2,4-二氯苯亞甲基胺基。
  15. 如請求項1至4中任一項之方法，其中RB為苯亞甲基胺基。
  16. 一種製備下式化合物之方法 其中Ar為視情況經取代的苯基；該方法包括使下式化合物與鹼混合之步驟
  17. 一種下式化合物 其中Ar為視情況經取代的苯基。
  18. 如請求項16之方法，其中Ar為苯基。
  19. 如請求項17之化合物，其中Ar為苯基。
  20. 如請求項16之方法，其中Ar為4-氯苯基。
  21. 如請求項17之化合物，其中Ar為4-氯苯基。
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