KR20080095476A - 베타-메틸아제티디논의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타-메틸아제티디논의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 종래에 베타-메틸아제티디논의 제조를 위해 필수 중간체로 사용되던 4-아세톡시 아제티디논을 사용하지 않고도 하기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1의 베타-메틸아제티디논을 직접 제조할 수 있어 간편하고 경제적이다.
[화학식 1]
Figure 112007031048838-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112007031048838-PAT00002
상기 식에서,
R은 tert-부틸다이메틸실릴이고,
R2는 페닐 또는 사이클로프로필이다.

Description

베타-메틸아제티디논의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF BETA-METHYLAZETIDINONE}
본 발명은 베타-메틸아제티디논의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
카바페넴계 항생제는 전합성에 의하여 제조되며, 가장 일반적인 합성법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 입체선택적 반응에 의해 얻어지는 4-아세톡시 아제티디논(화합물 6)으로부터 역시 입체선택적 반응으로 베타-메틸아제티디논(화합물 1)을 합성하고, 이로부터 여러 단계를 거쳐 카바페넴 항생제(화합물 7)를 합성하는 것이다.
Figure 112007031048838-PAT00003
상기 반응식에서, R은 tert-부틸다이메틸실릴이고, R1은 항생작용을 갖는 다양한 기능기를 나타낸다.
따라서, 베타-메틸아제티디논(화합물 1)을 용이하게 제조하는 기술은 카바페넴계 항생제의 전합성에 있어서 매우 중요한 단계이며, 이들에 대한 합성방법이 다양하게 보고되고 있다.
카바페넴계 항생제의 제조과정에서 필수중간체로 알려져 있는 상기 4-아세톡시 아제티디논(화합물 6)은 이미 시판되고 있으며, Kanegafuchi사(일본특허공개 제92-112867호, 1992), Tagasago사(EP-A2-371875, 1990), 중외제약(대한민국 특허 제205768호, 1999), Suntory-Nippon Soda사(J. Chem . Soc . Chem . Commun, 662(1991)) 등의 다수의 특허문헌 및 논문에 제조방법이 보고되고 있다. 이 중, 대한민국 특허 제205768호에 개시된 방법을 살펴보면, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 L-트레오닌을 출발물질로 사용하여 여러 단계의 반응을 거쳐 화합물 8을 얻은 다음, 베이어-빌리거(Baeyer-Villiger) 반응으로 산화시켜 화합물 2를 얻은 후, 이를 아세톡시기로 전환하여 4-아세톡시 아제티디논(화합물 6)을 제조한다.
Figure 112007031048838-PAT00004
상기 식에서, R2는 페닐 또는 사이클로프로필이다.
이러한 종래의 제조방법에서, 화학식 2의 중간체는 4-아세톡시 아제티디논(화합물 6)과 화학적으로 유사한 기능을 함에도 불구하고 이로부터 화학식 1의 화합물을 직접 제조하는 방법이 알려져 있지 않았기 때문에 반드시 화학식 2의 화합물을 4-아세톡시 아제티디논(화합물 6)으로 전환시켜 사용해야만 했다.
이에, 본 발명자들은 상기 화학식 6의 4-아세톡시 아제티디논을 사용하지 않고 상기 화학식 2의 화합물을 사용하여 높은 수율로 베타-메틸아제티디논을 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 베타-메틸아제티디논을 제조하기 위한 간단하고 경제적인 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 하기 화학식 3 또는 4의 입체보조제 및 아연분말과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 2) 하기 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 과산화수소 및 리튬 하이드록사이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 베타-메틸아제티디논의 제조방법을 제공한다.
Figure 112007031048838-PAT00005
Figure 112007031048838-PAT00006
Figure 112007031048838-PAT00007
Figure 112007031048838-PAT00008
Figure 112007031048838-PAT00009
상기 식에서,
R은 tert-부틸다이메틸실릴이고,
R2는 페닐 또는 사이클로프로필이고,
AUX는 입체보조제이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 하기 화학식 3 또는 4의 입체보조제 및 아연분말과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 과산화수소 및 리튬 하이드록사이드와 반응시켜 하기 화학식 1의 베타-메틸아제티디논을 제조하는 단계를 포함한다.
Figure 112007031048838-PAT00010
상기 식에서, R 및 R2는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 제조방법에서 화학식 4의 화합물은 대한민국특허 제205768호 및 논문(Mathieu Laurent 등, J. Org. Chem., 69, 3194-3197(2004))에 기재된 제조방법을 통해 얻을 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 입체 보조제인 하기 화학식 3 또는 4의 화합물은 알려진 방법(Kazuhhika Kondo 등, J. Org. Chem, 62권, 9호, 2877-2884(1997); 및 대한민국특허 제377448호)에 의하여 제조될 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112007031048838-PAT00011
[화학식 4]
Figure 112007031048838-PAT00012
또한, 본 발명의 제조방법의 단계 1)에서, 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 단계 1)에서 사용되는 상기 입체보조제는 화학식 2의 화합물에 대하여 1.05 내지 2 몰당량으로 사용될 수 있으며, 아연 분말은 화학식 2의 화합물에 대하여 3 내지 5 몰당량으로 사용될 수 있다.
또한, 단계 1)의 반응은 반응 혼합물을 2 내지 5시간 동안 가열 환류함으로써 수행될 수 있으며, 화학식 5의 화합물은 1'위치가 R 배양으로 입체선택적으로 반응된 것이 바람직하다.
또한, 단계 2)에서는 상기 화학식 5의 화합물에서 입체보조제(AUX)를 제거하기 위하여 유기용매 중에서 화학식 5의 화합물을 과산화수소 및 리튬 하이드록사이드와 반응시킨다. 이때, 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 또한, 상기 과산화수소 농도는 28 내지 35%이고, 사용량은 화학식 5의 화합물을 기준으로 1.5 내지 3 몰당량이며, 바람직하게는 1.7 내지 2 몰당량이다. 또한, 리튬 하이드록사이드의 사용량은 화학식 5의 화합물을 기준으로 2 내지 3 몰당량이며, 바람직하게는 2 내지 2.2 몰당량이다.
또한, 상기 단계 2)의 반응은 0℃ 내지 25℃에서 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 3-{(92R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-( tert -부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐}스피로[2H-1,3-벤즈옥사진-2,1'-사이클로헥산]-4(3H)-온의 제조
Figure 112007031048838-PAT00013
무수 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 (3R,4R)-4-벤조일옥시-3-[(1R)-1-tert-부틸다이메틸실릴옥시에틸]-2-아제티디논 2.0 g(5.72 mmol) 및 아연분말 1.12 g을 용해하여 15분간 환류시킨 다음, 반응액을 상온까지 냉각시킨 뒤, 3-(2-브로모프로피오닐)스피로[2H-1,3-벤즈옥사진-2,1'-사이클로헥산]-4(3H)-온 2.1 g(6.0 mmol)을 가하고 다시 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 상온까지 냉각시킨 후 셀라이트를 바닥에 채운 여과기로 불용물을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압증류한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하여 2.54 g의 표제 화합물을 89%의 수율로 얻었다.
얻어진 화합물 중에는 상기 반응식에서 표시된 1'위치의 입체이성질체의 혼합물이 존재하며 HPLC 분석 결과 1'R이성체:1'S이성체=93:7의 비율(HPLC 스팩트럼에서의 면적비율)로 나타났다. 이 입체 이성질체를 알려진 방법(Kazuhhika Kondo 등, J. Org. Chem, 62권, 9호, 2877-2884, 1997년)으로 재결정하여 순수한 1'R 이성체를 얻었다.
m.p. 158-159℃; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.07(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.22(d, J=6.3Hz, 3H), 1.26(d, J=7.1Hz, 3H), 1.50-2.50(m, 10H), 3.18-3.22(m, 1H), 3.48-3.62(m, 1H), 4.01-4.05(m, 1H), 4.18-4.24(m, 1H), 5.93(s, 1H), 6.97-7.03(m, 1H), 7.07-7.16(m, 1H), 7.49-7.59(m, 1H), 7.90-7.96(m, 1H); IR(KBr pellet, cm-1) 1465, 1686, 1754.
실시예 2: 메틸 5-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1- tert -부틸다이메틸실릴옥시에틸]-2-옥소-아제티딘-4-일]프로피오닐}-4-옥소-3-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카복실산 에스테르의 제조
Figure 112007031048838-PAT00014
무수 테트라하이드로퓨란 15 ㎖에 (3R,4R)-4-벤조일옥시-3-[(1R)-1-tert-부틸다이메틸실릴옥시에틸]-2-아제티디논 1.0 g(2.86 mmol) 및 아연분말 0.56 g을 용해시켜 30분간 환류시킨 다음, 반응액을 상온까지 냉각시킨 뒤, 메틸 5-(2-브로모프로피오닐)-4-옥소-3-페닐-1-옥시-5-아자스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카복실산 에스테르 1.31 g(3.0 mmol)을 가하고 다시 4시간 동안 환류시켰다. 반응액을 상온까지 냉각시킨 후 셀라이트를 바닥에 채운 여과기로 불용물을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압증류한 후 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하여 1.55 g의 표제 화합물을 92.8%의 수율로 얻었다.
얻어진 화합물 중에는 상기반응식에서 표시된 1'위치의 입체이성질체의 혼합물이 존재하며 HPLC 분석 결과 1'R이성체:1'S이성체=97:3의 비율로 나타났다. 이 입체 이성질체를 실시예 1과 동일한 방법으로 재결정하여 순수한 1'R 이성체를 얻었다.
m.p. 69-70℃; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 0.01(s, 6H), 0.81(s, 9H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.53-1.84(m, 6H), 2.03-2.42(m, 4H), 2.77-2.81(m, 1H), 3.12-3.17(m, 1H), 3.37-3.44(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.86-3.88(m, 1H), 5.06(s, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.22-7.31(m, 3H); IR(KBr pellet, cm-1) 1478, 1678, 1756.
실시예 3: (3S,4S)-3-[(R)-1-( tert -부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-1-카복시에틸]-2-아제티디논의 제조(1)
Figure 112007031048838-PAT00015
실시예 2에서 제조한 메틸 5-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-부틸다이메틸실릴옥시에틸]-2-옥소-아제티딘-4-일]프로피오닐}-4-옥소-3-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5.5]운데크-2-엔-2-카복실산 에스테르 1.55 g(2.65 mmol)을 테트라하이드로퓨란 15 ㎖ 및 물 5 ㎖에 용해시켜 5℃로 냉각하고 30% 과산화수소 수용액 5 ㎖ 및 리튬 하이드록사이드 수화물 0.23 g(5.48 mmol)을 차례로 천천히 가한 후, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 1.5 N 소디움설페이트 수용액 16 ㎖를 가하고, 유기용매를 감압 농축하여 수용액 상에서 입체보조제를 결정으로 석출시켰다. 이 결정을 여과하고 건조하여 0.48 g(60.1%)의 입체보조제를 회수하였다. 수용액상의 여액을 10℃로 냉각하고 여기에 6 N 염산을 가하여 pH를 3으로 조정함으로써 고체를 형성시킨 다음, 이 고체를 여과하고 물과 노르말 헥산으로 세척하여 0.57 g의 표제 화합물(71.3%)을 흰색 고체로서 얻었다.
m.p. 144-146℃; [α]25D +33.8o(농도, 1.0, 메탄올)
실시예 4: (3S,4S)-3-[(R)-1-( tert -부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-1-카복시에틸]-2-아제티디논의 제조(2)
Figure 112007031048838-PAT00016
출발물질로서 실시예 1에서 제조한 3-{(92R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-(tert -부틸다이메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소아제티딘-4-일]프로피오닐}스피로[2H-1,3-벤즈옥사진-2,1'-사이클로헥산]-4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 65%의 수율로 얻었다. 물성은 실시예 3에서 나타낸 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 카바페넴 항생제의 제조에 필수적으로 사용되는 중간체인 베타-메틸아제티디논을 합성하기 위해 통상적으로 이용되는 4-아세톡시 아제티디논을 사용하지 않고 베타-메틸아제티디논을 용이하게 생산할 수 있으므로 매우 경제적이다.

Claims (9)

1) 하기 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 하기 화학식 3 또는 4의 입체보조제 및 아연분말과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
2) 하기 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 과산화수소 및 리튬 하이드록사이드와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 베타-메틸아제티디논의 제조방법:
[화학식 1]
Figure 112007031048838-PAT00017
[화학식 2]
Figure 112007031048838-PAT00018
[화학식 3]
Figure 112007031048838-PAT00019
[화학식 4]
Figure 112007031048838-PAT00020
[화학식 5]
Figure 112007031048838-PAT00021
상기 식에서,
R은 tert-부틸다이메틸실릴이고,
R2는 페닐 또는 사이클로프로필이고,
AUX는 입체보조제이다.
제 1항에 있어서,
상기 단계 1)의 유기용매가 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 입체보조제가 화학식 2의 화합물에 대하여 1.05 내지 2 몰당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 아연 분말이 화학식 2의 화합물에 대하여 3 내지 5 몰당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
단계 1)의 반응이 반응 혼합물을 2 내지 5시간 동안 가열 환류함으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 2)의 유기 용매가 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 과산화수소가 농도가 28 내지 35%이고, 사용량이 화학식 5의 화합물을 기준으로 1.5 내지 3 몰당량인 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 리튬 하이드록사이드의 사용량이 화학식 5의 화합물을 기준으로 2 내지 3 몰당량인 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 단계 2)의 반응이 0℃ 내지 25℃에서 2 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 베타-메틸아제티디논의 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108101819A (zh) * 2017-12-25 2018-06-01 中山市得高行知识产权中心（有限合伙） 一种合成2-吖丁啶酮的方法

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