JPS62228058A - 新規イソインドリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイソインドリン誘導体及びその製造法に
関するものである。

従来波゛術及び解決しようとする問題点ベンゼン核に置
換基を有しないイソインドリンの一般的な方法としては
、次式によって合成されることが、オーガニック・シン
セシス（ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏ１１
．Ｖｏｌ．、５，　４０６．ｉｂｉｄ．、　５．１０６
４）に記載されている。

従来よりイソインドリンの５位及び６位に直接、水酸基
を導入することは困難とされており、又、多工程に及ぶ
ことが予想され、産業上好ましい方法とはいえない。

イソインドリンの２位、５位及び６位、及びイソインド
リン核の５位及び６位に置換基を有する本発明化合物は
文献未記載の新規化合物である。

問題を解決するための手段 本発明者らは、新規なイソインドリン誘導体を開発すべ
く鋭意研究した結果、一般式（Ｉ＞の化合物は、以下の
示す製造法Ａ又は製造法Ｂのいづれかの方法、即ち 製造法Ａニ 一般式ＮＶ）の第二級アミンを出発原料としＣ、ホルム
アルデヒド若しくは反応条件下において、ホルムアルデ
ヒドを生成しうる試薬及びハロゲン化水素を作用させる
ことにより、一般式（ＩＩ［）のＮ−（３，４−ジ置換
−６−ハロメチルベンジル）−Ｎ−置換第二級アミンに
導き、次いで脱ハロゲン化水素を行い環化させ、一般式
（ＩＩ）の化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の
除去又は保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち（ａ
）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行う製造法。

製造法Ｂニ 一般式（■）の４，５−ジ置換−α、α−−ジハロー○
−キシレン誘導体を出発原料として、脱酸剤の存在下に
、一般式（ＶＩ）の化合物を作用させ、 一般式（Ｖ） 〈工（中、Ｒ及びＲ５は前記の意味を有する）で表され
る化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去又は
保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち ＜ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行う製造法により高収
率で製造することができることを見い出し本発明を完成
した。

作　　　用 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示
す）で表される化合物又はその塩及びその製造法に関す
る。

次に本明細書に記載された各種記号及び用語について説
明する。

低級アルキル基とは、炭素数１〜４個よりなる直鎖状又
は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、プ
ロピル基が好ましい。

アルカノイル基とは、炭素数２〜６個よりなるアルカノ
イル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基等が挙げられ、特にアセチル基、プロピオニ
ル基が好ましい。

アラルキル基とは、炭素数７〜１２個よりなるアラルキ
ル基を意味し、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、フェネチル基、（Ｉ−ナフチル）メチル基等が挙
げられ、特にベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基が好
ましい。

アルキルスルホニル基とは、例えばメタンスルホニル基
、エタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基を意味
し、特にメタンスルホニル基が好ましい。

アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基を意
味し、特にｐ−トルエンスルホニル基が好ましい。

ハロゲン原子とは、塩素原子又は臭素原子を危味し、特
に塩素原子が好ましい。

水酸基の保護基としては、酸加水分解又は接触還元等に
よって容易に除去できるメチル基、ベンジル基、エトキ
シカルボニル基等が挙げられる。

又、更にはメチレンアセタール、エチレンアセタール等
の環状アセタール、インプロピリデンケタール等の環状
ケタール、環状の炭酸エステル等を隣接する水酸基が互
いに形成する場合もこれに含まれる。

本発明により提供される一般式Ｍ）の化合物の好ましい
例としては、以下のものが挙げられる。

１．５．６−シヒドロキシイソインドリン２．５．６−
シメトキシイソインドリン３．５．６−ジアセドキシイ
ソインドリン４．５．６−シヒドロキシー２−メチルイ
ソインドリン５．５．６−シメトキシー２−メチルイソ
インドリン６．５．６−ジアセドキシー２−メチルイン
インドリンフ、２−ベンジル−５，６−シヒドロキシイ
ソインドリン ８．２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン
９．５．６−ジアセドキシー２−ベンジルイソインドリ
ン １０−５．６−シメトキシー２−　ｐ−トリルスルボニ
ルイソインドリン １１．５．６−ジアセドキシー２−　ｐ−トリルスルホ
ニルイソインドリン １２、５．６−シヒドロキシー２−１）−１〜リルスル
ホニルインインドリン 次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式（Ｉ）の化合物は以下の製造法Ａ及び製造法Ｂの
いずれかの方法で合成することができる。

製造法Ａ （第１工程） 本工程は、濃塩酸若しくは臭化水素酸の存在下に、−Ｊ
ＩＱ式（■）の第二級アミンにホルムアルデヒド若しく
は反応条件下において、ホルムアルデヒドを生成しうる
試薬を作用させることにより、一般式（Ｉ［［）のＮ−
（３，４−ジ置換−６−ハロメチルベンジル））−Ｎ−
置換第二級アミンを製造するものである。

本反応に使用されるホルムアルデヒド若しくは反応条件
下において、ホルムアルデヒドを生成しうる試薬として
は、例えばホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオ
キサン、メチレンジアセテート、メチレンサルフェート
、クロロメチルアセテート、ビス（アセトキシメチル）
エーテル、メチラール等を挙げることができる。

反応は、一般式（■）の第二級アミン１モルに対して、
淵塩酸若しくは臭化水素酸の存在下、ホルムアルデヒド
として１〜４モルの比率で行われ、２０〜８０℃で数時
間で完結する。

反応によって生成した一般式（ＴＩＩ）のＮ−（３，４
−ジ置換−６−ハロメチルベンジル）　　−Ｎ−置換第
二級アミンは、反応溶媒を減圧下に留去し、結晶残渣を
アセトン洗浄若しくは再結晶などの手段によって塩酸塩
又は臭化水素酸塩として精製できる。

（第２工程） 本工程は、一般式（ｎｕ）のＮ−（３，、ｌ−ジ置換−
６−ハロメチルベンジル）−Ｎ−置換第二級アミンを脱
酸剤の存在下に処理して、脱ハロゲン化水素を行い、一
般式（ＩＩ）の化合物又はその塩を製造するものである
。

反応はベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、
クロロホルム等の不活性有機溶媒中、若しくはこれらの
不活性有機溶媒と水の２層系で脱酸剤の存在下に０〜４
０℃で０．５分〜１５時間で完結する。

反応を２層系で行う場合、フェイズ　トランスファー　
キャタリシス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐｈ
ａｓｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎ
　０ｒ（７ａｎｉＣ３ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９７７年
、Ｗ、Ｐ、Ｗｅｂｅｒ、　　Ｇ、Ｗ、Ｇｏｋｅｌ共署：
出代、西国共訳等に記載の相関移動触媒を併用してもよ
い。相関移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルア
ンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩
化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ペンシルトリ
ブデルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、
硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ｌ−リオクチ
ルメチルアンモニウム等を挙げることができる。本反応
に使用される脱酸剤としては、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
挙げることができる。

（第３工程） 本工程は、Ｗ２工程で得られる一般式（ｌの化合物を一
般式（Ｉ）の化合物に導くために、必要に応じて行う工
程である。

即ち、保護基の除去又は保護基の除去にひきつづいて次
工程 （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる反応を少なくとも１工程を行うことにより
本発明化合物を製造するものである。

先ず保護基の除去方法について説明する。

（保護基の除去） 保護基の除去方法はワイリイ（Δ１ｌｅｙ）社より１９
８１年に発行されたティ　ダブリュー　グリーン（Ｔ、
Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブ　グループス
　インオーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　ｃｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ）社より１９７３年に発行されたジエイ　エフ　ダブ
ｌＪニー　　’？：Ｉミイ−（Ｊ、　Ｆ、Ｗ、ＨｃＯｍ
ｉｅ）著のプロテクティブ　グルーブス　イン　オーガ
ニック　ケミストリ＝（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
等に記載されている方法に準じて行うことができる。例
えば好ましい方法としては、酸加水分解による方法と接
触還元による方法が挙げられる。

こ　　　　　　　　　告　′″　乞１ 一般式（ｎ）の化合物の保護基は一般式（ＩＩ）の化合
物に対して１〜２０倍量、好ましくは３〜１０倍量の酸
と加熱することにより除去することができる。酸として
は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸な
どの無機酸が挙げられる。

反応溶液に適量の酢酸、プロピオン酸又はフェノール等
を添加することにより加水分解反応は促進する。反応温
度は７０〜１３０℃で、反応時間は２〜３０時間還流す
ることにより完結する。

接触還元による製造方法 一般式（Ｉ［）の化合物を水、メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、酢酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸又はこれらの混合溶液に溶解し、５〜１０
％パラジウム炭素を一般式く■）の化合物の５〜２０％
重量、好ましくは５〜１０％重量用い、反応温度２０〜
８０℃、反応時間２〜１０時間接触還元することにより
、保護基を除去することができる。又、一般式（ＩＩ）
の化合物でＲ３がベンジル基に代表されるアラルキル基
、メタンスルホニル基に代表されるアルキルスルホニル
基又はｐ−トルエンスルホニル基に代表されるスルホニ
ル基の場合、アミノ基の保護基となることができ、アラ
ルキル基、アルキルスルホニル基及びアリールスルホニ
ル基を除去する際も、水酸基の保護基を除去する場合と
同様に行うことかできる。尚、保護基の種類、保護基の
除去方法及び反応条件を適宜考慮することにより、アミ
ノ基又は水酸基の保護基のみを除去することもできる。

次に上記の工程（ａ）〜（Ｃ）について説明する。

（ａ）アシル化反応 アシル化反応は、反応に悪影響を及さない溶媒例えば、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中、一般式（Ｉ［）の
化合物又はその塩を、必要に応じて、触媒量若しくは過
剰のルイス酸の存在下に過剰のカルボン酸無水物を反応
温度１０〜８０℃で、反応時間０．５〜Ａ８時間行う。

あるいはアセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ピリジン又はこれらの混合溶媒中
、２〜３当量若しくは過剰の脱酸剤の存在下に、２〜２
．５当量の酸ハロゲン化物又は２当量若しくは過剰の酸
無水物を反応温度０〜５０℃で、反応時間０．５〜１０
時間行う。

ルイス酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、三フ
ッ化ホウ素等が挙げられる。

脱酸剤としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化マグネ
シウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機アミンが挙げら
れる。

酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブ
チリル酸が挙げられる。

酸ハロゲン化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオ
ニル、塩化ブチリルが挙げられる。

該アシル化反応は、Ｎ−又はＯ−アシル化反応のいずれ
も行うことができる。

Ｎ−アシル化反応のみを行う場合は、一般式（ＩＩ）の
化合物の水酸基が保護された化合物を原料として用いる
。

０−アシル化反応のみを行う場合は、一般式（ＩＩ）の
化合物で、Ｒ３が低級アルキル基、アラルキル基、アル
カノイル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホ
ニル基の化合物を原料として用いる。

Ｎ−及びＯ−アシル化反応を同時に行う場合は、原料化
合物として、一般式（ＩＩ）から保護基を除去すること
により得られる５、６−シヒドロキシイソインドリンを
用いれば、Ｎ−及び０−アシル化反応は可能である。尚
、その際、適当な条件下にアシル化反応を行えば、選択
的にＮ−又は０−アシル化反応も可能である。例えば選
択的なＮ−アシル化反応は水、メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロパツール、ブタノール、イソ
ブタノール等の極性溶媒中、又は前記極性溶媒と水との
混合溶媒中、酸無水物との反応により得られる。又選択
的なＯ−アシル化反応は塩酸、硫酸、リン酸、過クロロ
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の強酸の存在下に、酸無水物又は酸ハロゲン化物との
反応により得られる。

更には、アシル化反応、水酸基若しくはアミン基の保護
又は水酸基若しくはアミノ基の保護基の除去を組合せる
ことにより、Ｏ−アシル側鎖とＮ−アシル側鎖の異なる
化合物を製造することができる。

尚、水酸基若しくはアミン基の保護方法は、通常の方法
に準じて行うことができる。

通常、用いられる保護試薬としては、例えば、ヨウ化メ
チル、ジメチル硫酸、臭化メチレン、臭化ベンジル、塩
化ベンジル、アセトン、ホルムアルデヒド、トリオキサ
ン、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチツ
ール、１．２−ジブロモエタン、１．２−ジクロロエタ
ン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスゲン、ホスゲン
ダイマー等を挙げることができる。

（ｂ）Ｎ−アルキル化反応 Ｎ−アルキル化反応は、一般式（ＩＩ）の化合物を低級
アルキル化して、５．６−ジ置換−２−低級アルキルイ
ンインドリンを製造する反応である。

低級アルキル化反応は次の■、■又は■の方法により実
施することができる。

■一般式（ｎ）の化合物を１〜２当量の低級アルキルア
ルデヒドと２〜４当催若しくは過剰のキ酸の溶液中で６
０〜１２０℃に加熱することによりアミノ基を低級アル
キル化することができる。

■一般式（Ｉ［）の化合物を１〜３当印の低級アルキル
アルデヒドの存在下に、０．５〜４当週の水素化ホウ素
ナトリウム又はシアン化水素化ホウ素ナトリウムによっ
てアミノ基を低級アルキル化することができる。反応溶
媒としては水、メタン、−ル、エタノール、テトラヒド
ロフラン又はこれらの混合溶媒等を用いることができる
。反応は空温〜８０℃、好ましくは空温〜４０℃の範囲
で行う。

■一般式（ＩＩ）の化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムな
どの中性に近い炭酸塩の存在下、１当伍のジアルキル硫
酸又はヨウ化アルキルとの反応によってアミノ基を低級
アルキル化することかできる。反応は氷冷〜４０℃で、
水又は有機溶媒中、例えばアセト′ン、アセ１−二！ヘ
リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキシド等、又はこれらの混合溶媒中で実施することが
できる。

Ｎ−アルギル化反応で用いられる低級アルキルアルデヒ
ドとしてはホルムアルデヒド、アセ１〜アルデヒド、プ
ロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルア
ルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、
２−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデ
ヒド、４−メチルペンチルアルデヒド、３．３−ジメチ
ルブチルアルデヒド、２，２−ジメチルブチルアルデヒ
ド、シクロプロパンカルボキシアルデヒド、シクロブタ
ンカルボキシアルデヒド ボキシアルデヒド等の脂肪族低級アルキルアルデヒドが
挙げられる。

（ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 Ｎ−アラルキル化反応は、−ＲＱ式〈■）の化合物を７
ラルキル化して、５，６−ジ置換−２−アラルキルイソ
インドリンを製造する反応である。

該アラルキル化反応は、前記のＮ−アラルキル化反応で
用いた低級アルキルアルデヒドの代りにアリールアルデ
ヒド又はアラルキルアルデヒドを用い、Ｎ−アルキル化
反応の反応条件に準じて行うことができる。

アリールアルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、ｍ−
メトキシベンズアルデヒド、ｐ．−メトキシベンズアル
デヒド、フェニルアセ１へアルデヒド、フェニルプロピ
オンアルデヒド、フルフラール、テトラヒドロフルフラ
ールアルデヒド、２−チオフェンアルデヒド、３−チオ
フェンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、イソニコチン
アルデヒド、ピコリンアルデヒド等を挙げることができ
る。

一般式（Ｉｆ＞の化合物は、要すれば、上記の次工程（
ａ）〜（Ｃ）を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物
へ導かれるが、次工程（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）の順序
には特に関係せず、又目的化合物に応じて同一の工程を
重複して行うことができる。更には必要に応じて水酸基
若しくはアミン基を保護する工程或いは水酸基、若［）
くはアミノ基の保護基を除去する工程を行ってもよい。

上記の第１工程、第２工程、及び第３工程の各工程にお
ける生成物は、適宜選択の上単離するが若しくは単離す
ることなくそのまま次の工程に用いることができる。

反応終了後、反応液から一般式（Ｉ）の化合物又はその
塩を単離精製するには、溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー等公知の分離手段により行うことができる。

本発明化合物は常法により塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩及び過塩素酸塩等の無機酸塩又はメタンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルボン酸塩等の有機スルホン
酸塩等とすることができる。

尚、製造法Ａの原料化合物である一般式（ＩＶ＞の化合
物は、例えば３．４−ジ置換ベンズアルデヒドに対応す
る置換第１級アミンを反応させ、次いでパラジウム炭素
等の触媒又は水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化
ホウ素ナトリウム等の水素化剤により還元して合成する
ことができる。

製ｊ■ＬＢ （第１工程） 本工程は脱酸剤の存在下に、一般式（■）の４゜５−ジ
置換−α、α−ジハロー０−キシレン誘導′体に一般式
（ＶＩ）第二級アミンを反応させることにより、一般式
（Ｖ）のイソインドリン誘導体を製造するものである。

反応は、脱酸剤の存在下、一般式（■）の化合物と１〜
１．２当量の一般式（Ｖｆ）の化合物とを、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセ１〜ン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセ１〜ニトリル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド若しくは
これらの有機溶媒と水との二層系で行うことができる。

二層系の反応条件は製造法Ａの第２工程の記載に準する
。

脱酸剤としては、例えば水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属塩、水酸化ナトＩＪウム、水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ金属塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩等を２〜６当
量若しくは過剰に用いる。反応は室温〜７０℃で、５〜
３０時間で円滑に進行する。

−２８＝ 尚、製造法Ｂの原料化合物である４、５−ジ置換−α、
α−−ジハローＯ−キシレン誘導体はジャーナル　オブ
　ジ　°アメリカン　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉＣａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ＯＣｉｅｔｙ）　７２巻２９８９頁（Ｉ９５
２年）記載の方法により合成することができる。

置換ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙
げられる。

（第２工程） 本工程は、第１工程で得られる一般式（Ｖ）の化合物を
一般式（Ｉ）の化合物に導くために、必要に応じて行う
工程である。

保護基の除去、又は保護基の除去にひきつづいて次工程
、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる反応を少なくとも１工程を行うことにより
、本発明化合物を製造するものである。

上記の（ａ）〜（Ｃ）の工程の詳細は、製造法Ａの次工
程に準する。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１５．６−シメトキシー２−メチルインインドリ
ンの製造 ５０％苛性ソーダ水溶液４０Ｉｎ！！、ベンゼン２００
ｄ及び９０％塩化トリオクチルメチルアンモニウム水溶
液１ｄの！ａ濁濁液液、１０℃でＮ−（６−クロロメチ
ル−３，４−ジメトキシベンジル）メチルアミン・塩酸
塩１８．４ｙ　（７９，７ミリモル）を加えた。更に２
時間撹拌した後、反応溶液の有機層を分液し、水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した
。減圧上溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン２００ｄを
加え、１０分間煮沸した後、熱時活性炭処理した。減圧
上溶媒を留去し、結晶残渣をｎ−ヘキサンで洗い、無色
結晶の標記化合物９．１ｇ（収率５９．０％）を得た。

融点：８０℃ ＩＲν（ＫＢｒ）：　　１６０５，１５００，１４５０
，１３４５．　１３３０゜１２８０．１２２５，１１９
０，１０９５．　　８４０゜７５０　ｔＵ ＮＨＲδ（ＣＤＣｌ２　）：　２．５６（３Ｈ，ｓ）、
　３．８４（Ｉ０１１，ｓ）。

６、７１　（２Ｈ，ｓ） 実施例２５．６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ンの製造 水酸化ナトリウム２ｇ（５０ミリモル）を水５０ｉに溶
解し、ベンゼン４６ｍ１を加えた後、撹拌下、１０〜１
５℃でＮ−（６−クロロメチル−３，４−ジメトキシベ
ンジル）メチルアミン・塩Ｍ塩４．６ＳＪ　（２０ミリ
モル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ベンゼン抽出
した。抽出液を、無水硫酸す１〜リウムで脱水し、減圧
上溶媒を留去し、固形残渣３．６４　ｇを得た。固形残
渣にｎ−ヘキサン１００威を加え、１０分間煮沸した後
、熱部活性炭処理した。減圧上溶媒を留去し、結晶残渣
をｎ−ヘキサンで洗い無色結晶の標記化合物３．２９　
（収率８２．９％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及びＩＨ−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１の化合物のそれと一致した。

実施例３５，６−ジメ１〜キシ−２−メチルイソインド
リンの製造 炭酸カリウム１７５ｒｆｔｇ（Ｉ，２７ミリモル）、ベ
ンゼン３ｄの懸濁液に室温で激しく撹拌しながら、Ｎ−
（６−クロロメチル−３，４−ジメトキシベンジル）メ
チルアミン・塩酸塩１１５ｍｇ（０，５ミリモル）を加
え、１５時間激しく撹拌した。反応液を濾過し、減圧上
溶媒を留去し、標記化合物８６Ｉｎｇ（収率８９．０％
〉を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及びＩＨ−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１の化合物のそれと一致した。

実施例４５，６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ン・塩酸塩の製造 ５０％苛性ソーダ水溶液５０７、ベンゼン２３０ｍＲ。

及び９０％塩化トリオクチルメチルアンモニウム水溶液
１ｄの懸濁液に、１５〜１８℃でＮ−（６−クロロメチ
ル−３，４−ジメトキシベンジル）メチルアミン・塩酸
塩２３ｇ（０，１モル）を２分間で加えた。３時間撹拌
した後、反応溶液の有機層を分液し、水及び飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧上
溶媒を留去し、残渣に６Ｎ塩酸５０ｍを加えた後、再び
減圧下に乾固した。結晶残渣をエタノールで洗浄し、標
記化合物１２．６５９く収率５１．２％）を得た。濾液
より２数品１．８ｇ（収率７，８％）を得た。総収宿１
４．４９　（縮収率６３．１％）。

融点：２２７℃（分解〉 ＩＲν（ＫＢｒ）　：　３４２５．２９４０．２７００
〜２４００．１６２０゜１５１５、１４７０．１３３５
．１２２５．１１９５゜１１００、１０７０．　９９５
．　８８５．　７５０゜４８０　ｃＭ ＮＨＲδ　（ＤＨ３Ｏ−ｄｓ　）：　２．９４（３Ｈ，
ｓ）、　３．７６（６Ｈ，ｓ）。

４．４８（４Ｎ、ｂｒ　ｓ）、　　７．００（２Ｈ。

ｓ）、　１２．３３（ＩＨ，ｂｒ） 　３３　一 実施例５５，６−シメトキシー２−Ｄ−トリルスルホニ
ルイソインドリンの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｄにｐ−トルエンス
ルホンアミド１．８９　ｇ（Ｉ１ミリモル）を加え、室
温で撹拌下、粉砕した炭酸カリウム３．３ｇ（２４ミリ
モル）及び４．５−ビスクロロメヂルベラトロール２．
０ｇ（８，５ミリモル）を加えた。室温で２０時間撹拌
した後、水４０ｄを加え塩化メヂレンで抽出した。抽出
液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
に溶媒を留去した。結晶残渣をジイソプロピルエーテル
で洗い標記化合物２．７ｇ　（収率９５．２％）を得た
。

融点＝１６７〜１６８°Ｃ ＩＲν（ＫＢｒ）　：　１５１９．１４６０．１３４０
．１１６０．１１１０゜８１０、６７０．　６０５．　
５５０．５２５　ｃＭＮ）ＩＲδ　（ＣＤＣｌ２）：　
２．３８（３Ｎ、ｓ）、　３．８２（６Ｈ，ｓ）。

４．５６（４Ｈ，Ｓ）、　６．６５（２Ｎ、ｓ）。

７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

実施例６２−ベンジル−５，６−シメトキシイソイシド
リンの製造 ５０％苛性ソーダ水溶液５ｄ１トルエン２５ｄ１ベンジ
ルアミン１．２５　ｇ（Ｉ１，６６ミリモル）及び５ｔ
ａｒｋＳ（ストークス）触媒０．２ｇの懸濁溶液に、室
温で４，５−ビスクロロメチルベラ１〜ロール２，３５
ｇ（Ｉ０ミリ七ル）を加えた。室温で２０時間撹拌後、
有機層を分離し、無水硫酸ナトリウｌ＼で乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をイソプロピルエーテ
ルで洗い、無色針状晶の標記化合物１．８７（Ｊ（収率
７０．０％）を得た。

融点＝１１１℃ ＩＲ）、ｌ　（ＫＢｒ）　：　３１００〜２７００．１
６１０．１５００．１４６５゜１３４０、１３２５．１
２８０．１２１５．１１８ｓ、　１１ｏｏ。

９９０、　８４５．　８３５．　７６０．　６９５．　
　／Ｊ８５ｃＭＮＨＲδ　（ＣＤＣｌ２　）：　３．７
３（６Ｈ，ｓ）、　３．８８（６Ｈ，ｓ）。

６．７０（２Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．４５（５Ｎ、ｍ
）実施例７５．６−シメトキシー２−Ｄ−トリルスルホ
ニルイソインドリンの製造 ５０％油性水素化ナトリウム１９．７９　＜　０．４１
モル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｄの懸濁
溶液に、水冷下、ｐ−トルエンスルホンアミド３４．２
ｇ（０，２０モル）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液１００蔵を６０分間で滴下した。反応溶液を空温
で３０分間、６０℃で１時間撹拌した後、６０℃で４．
５−ビスクロロメチルベラトロール４７ｇ（０，２０モ
ル）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３００威
を９０分間で滴下した。反応溶液を室温で３時間撹拌し
た後、水２０００ｄに注ぎ、析出結晶を集め、水洗、標
記化合物６０ｇ（収率９０．０％）を得た。Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドより再結晶し、水晶の融点、赤外吸
収スペクトル及び１日−核磁気共鳴スペクトルは実施例
５の化合物のそれと一致した。

実施例８５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水
素酸塩の製造 ５．６−シメトキシー２−Ｄ−トリルスルホニルイソイ
ンドリン６０ｇ（０，１８モル）に４７％臭化水素酸３
６０ｄ、フェノール４５ｄ及びプロピオンｇ　６０７を
加え、窒素気流中、激しく撹拌しながら、゛４時間還流
した。反応溶液を減圧下に乾固し、残渣に４７％臭化水
素酸１２０威を加え、再び窒素気流中、３時間還流した
。反応溶液を冷却した後、水３００ｄ及びクロロホルム
３００ｒｎｆ！を加え、水層を分離し、活性炭処理した
。水層を減圧下に乾固し、結晶残渣をエーテル・エタノ
ール（Ｉ：１）で洗浄して、標記化合物を２５．６２９
　（収率６１．４％）得た。

融点２５１℃（分解） ＩＲν（ＫＢｒ）　　：　１６１０．１５１０．１４６
０．１４５０．１４１０゜１３３０、１２９０ｒａ ＮＨＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　：　　４．４０（４Ｍ、
ｂｒ　ｓ）、６．８５（２Ｈ，ｓ）、６．８５　（，２
Ｈ，ｓ）、８．８０（２Ｈ，ｂｒ）、９．５５（２Ｈ，
ｂｒ）実施例９２−ベンジル−５，６−シヒドロキシイ
ソインドリン臭化水素酸塩の製法 ２−ベンジル−５，６−ジメキシイソインドリン５００
ｍｇ（Ｉ，８６ミリモル）に４８％臭化水素酸３．５４
１ｎｆ！。

を加え、撹拌下、３時間還流した。

冷接、析出結晶を集め、水及びアセトンで洗い、無色プ
リズム晶の標記化合物５７８ｍｇ（収率９６．５％）を
得た。

融点：１４８℃ ＩＲ＋、Ｉ　（ＫＢｒ）　　：　３６５０〜２２００．
１６００．１５１０．１４６０゜１４００、１３３０．
１２ｇ５．１１５０．１０９５゜７００、、　４９０ｃ
Ｍ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　）　　：　　３．００〜４
．００（２Ｈ，ｍ）。

４．４３（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｂｒ　
ｓ）。

６、７８（２Ｈ，ｓ）、　７．３０〜７．８０（５Ｈ，
ｍ）実施例１０　５．６−シヒドロキシイソインドリン
・臭化水素酸塩の製造 ２−ベンジル−５，６−シヒドロキシイソインドリン・
臭化水素酸塩２００■（０，６２１ミリモル）をメタノ
ール３ｄに溶解し、１０％バラジウｌ＼炭素１４ｍｇを
加えた。

水素ガス気流中、５０℃で９時間接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をアセトンで洗い、無
色プリズム品の標記化合物１３６Ｉｆｔｇ（収率９４、
４％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１［１−核磁気共
鳴スペクトルは実施例８の化合物のそれと一致した。

実施例１１　５．６−ジメ１〜キジイソインドリンの製
造２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン１
２０　（ｊ　（４，４６ミリモル）をメタノール４０ｍ
ｆ！に４０℃で溶解し、１０％パラジウム炭素８４ｆｆ
ｉｇを加えた。

水素ガス気流中、同温度で４時間接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量の酢酸エチル及びジ
エチルエーテルを加え撹拌した。析出した粉末を集め標
記化合物６１７ｍｇ（収率７７゜３％）を得た。

融点＝１３１℃（分解） ｒＲν（ＫＢｒ）　＋　３３６０．３１００〜２５００
．１６１０．１５００゜１４［３０，１２７０，１２１
０，１０９０，８５０゜７４０、　６８０ＣｊＡ ＮＨＲδ　（ＣＤＣｌ２　）：　２．５４（ＩＨ，ｓ）
、３．８７（６Ｈ，ｓ）。

４、１８（４Ｈ，ｓ）、　６．７７（２ｔ（、ｓ）−３
９＝ 実施例１２　５．６−シメトキシイソインドリン・塩酸
塩の製造 ２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン１．
００　ｇ　（３，７２ミリモル〉をメタノール５０７に
４０℃で溶解し、６Ｎ塩酸１．２４（７，４４ミリモル
）及び１０％パラジウム炭素７０　ｍｇを加えた。水素
ガス気流中、同温度で接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をアセｌ−ンで洗い、
無色プリズム晶の標記化合物７５ｈ＋ｙ（収率９４．３
％）を得た。

融点：　　２２０〜２３０’Ｃ＜分解）ＩＲν（ＫＢｒ
）　：　３４１０．３２００〜２３００．１６１０．１
５１０゜１２８０、１２２０．１０９５．１０１０．　
８４０゜７０ｄ ＮＨＲδ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）：　３．７８（６Ｈ，ｓ）
、４．４０（４Ｈ，ｓ）。

７．００（２Ｎ、ｓ）、１０．２０〜 １０．６０　（２Ｈ，ｍ） 実施例１３　５．６−シヒドロキシイソインドリン・奥
化水素酸塩の製造 ５．６−シメトキシイソインドリン５００ｍｇ（２，７
９ミリモル）に４８％臭化水素酸３．５４７！を加え、
撹拌下、３時間還流した。冷接、析出結晶を集め、エタ
ノール・ジエチルエーテル（Ｉ：１）で洗い、標記化合
物５２０Ｉｒｔｇ（収率８０，３％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び論−核磁気共鳴ス
ペクトルは実施例８のそれと一致した。

実施例１４　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９　ｇ（６６ミリモル）及び蟻酸ナトリウム４．
４８　ｇ（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００ｄ
に溶解し、３７％ホルマリン５．１７　ｄ（７０ミリモ
ル）を加えた。８０℃で４時間加温後、反応溶媒を減圧
下に留去し、残渣に２３％臭化水素Ｍ　２００７！を加
え活性炭処理した。濾液を再び減圧下に乾固し、結晶残
渣を水から再結晶し標記化合物１１．７４　ｇ（収率７
２．３％）を得た。

融点２０５℃（分解） ＩＲν（ＫＢｒ）　　：　１６０５，１５０５，１４６
０．１４４５，１３２０゜１２８０．１１７５．　８５
５．　６３５ｃｒＡＮ）ＩＲδ（ＤＨ８Ｏ−６６）　：
　　２．９９（３Ｈ，Ｓ）、　４１０〜４．８０　　（
４Ｈ，ｂｒ　ｄ）、　　６．７８（２Ｈ，Ｓ）、　　９
．００　　（ＩＨ，ｂｒ）。

１０．８３（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） 実施例１５　５．６−シメトキシー２−メチルイソイン
ドリンの製造 ５．６−シメトキシイソインドリン塩酸塩ｓｏｏｒｆｔ
ｇ（２，３１ミリモル）に蟻酸ナトリウム１５７ｍｇ（
２，３１ミリモル）、５０％蟻酸水溶液０．８５ｒｊ２
及び３７％ホルマリン０．２１　ｍ（２，８５ミリモル
）を加えた。８０℃で３時間撹拌し、減圧下に溶媒を留
去し、残渣に水を加えた。２Ｎ水酸化す１〜リウム水溶
液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出後、抽出液を
無水５Ａ酸ナトリウムで乾燥し活性炭処理した。

減圧下に溶媒を留去し、無色針状晶の標記化合物４２７
ｍｇ（収率９５．８％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び　Ｈ−核磁へ共鳴
スペクＩ−ルは実施例１の化合物のそれと一タした。

更適例１６　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリンの製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９９　（６６ミリモル）及びりＪ！酸ナトナトリ
ウム４８　ｇ　（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１
００ｄに溶解し、３７％ホルマリン５．１７　ｍ（７０
ミリモル）を加えた。８０℃で４時間撹拌し、減圧下に
溶媒を留去し、残渣に水２００ｄを加えて溶解後、活性
炭処理した。活性炭を濾別後、濾液を氷冷撹拌下、飽和
重曹水でｐＨ８，０に調整し、同温度で、約３０分間撹
拌した。析出物を集め水で洗い淡黄緑色の一次品粉末を
得た。−数品粉末と濾液より得られる二数品粉末を合わ
せ、水３００ｍ１を加え、３０分間撹拌し、不溶物を集
め標記化合物を７．８７ｇ（収率７２．３％）を得た。

−４３＝ 融点；１７０〜１８０℃（分解） ＩＲＩ、Ｉ　（ＫＢｒ）　　：　１６００．　１５１５
．　１３５５．　１３２０．　１２２０ｃ、１ＮＨＲδ
（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）　　：　　２．４２（３Ｈ，ｓ）、
　　３．６４（４Ｈｂｒ　ｓ）　　６．５６（２Ｈ，ｓ
） 実施例１７　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９ｇ（６６ミリモル）及び蟻酸ナトリウム４．４
ｈ（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００威に溶解
し、３７％ホルマリン５．１７　ｍ（７０ミリモル）を
加えた。

８０℃で４時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
水５０威を加えて温時溶解後、再び減圧下、溶媒を留去
した。残渣にメタノール１００！ｄを加え加温溶解後、
減圧上濃縮し、約２（７とした。不溶物を集め、水２３
ｍｆ！に溶解し、活性炭処理した。活性炭を濾別後、濾
液に４８％臭化水累酸５ｒｐＪ）、を加え一晩氷冷下静
置した。析出結晶を集め、無色プリズム晶の標記化合物
６．３Ｃ１（収率５８，０％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１日−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１４のそれと一致した。

実施例１８　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシインインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９ｇ（６６ミリモル）及び１ｍナトリウム４．４
ｈ（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００ｄに溶解
し、３７％ホルマリン５．１７　ｍ（７０ミリモル）を
加えた。

８０℃で４時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
水５０ｄを加えて温時溶解後、再び減圧下、溶媒を留去
した。残渣に水４（７！を加えて溶解後、活性炭処理し
た。活性炭を濾別後、濾液を窒素気流中、室温で濃アン
モニア水２．５ｍを加え２時間氷冷下静置した。析出物
を集め、水２４ｄ及び４８％臭化水素酸３．０ｒｌｆ！
、を加え溶解し、活性炭処理した。

活性炭を濾別後、濾液を減圧下に約１０Ｉｎｆ！まで濃
縮し、これに４８％臭化水素酸１０ｍ１を加え一晩氷冷
下静置した。析出結晶を集め、無色プリズム晶の標配化
合物４．０（］（収率６５．０％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び　■−核磁気共鳴
スベクトルは、実施例１４のそれと一致した。

実施例１９　５：６−ジヒドロキシ−２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シメトキシー２−メチルインインドリン１３．
２１）（６８，３ミリモル）に４８％臭化水素酸１３０
−を加え７時間煮沸還流した。反応溶液を減圧下に乾固
し、水１００ｄを加え活性炭処理した。濾液を、減圧下
に約３０ｄまで濃縮し、水冷後、析出結晶を集め、メタ
ノール、次にアセトンで洗い、無色結晶の標記化合物１
１．９５７　（収率７０．８％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１日−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１４のそれと一致した。

実施例２０　５．６−ジアセドキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン・臭
化水素酸塩５００〜（Ｉ２，０３ミリモル）をビリジン
２．５ｄに溶解し、室温で無水酢酸２，５ｄを加えた。

４０°Ｃで３０分間撹拌し、減圧下に過剰のピリジン及
び無水酢酸を留去し、結晶残渣を塩化メチレン・エーテ
ル（Ｉ：１）で洗い、標記化合物６１６ｍｇ（収率９１
．９％）を得た。

融点＝２２０℃ ＩＲｖ　（にＢｒ）　：　３４２０．２９３０．２８０
０〜２３００．１７６０゜１４９０□１３６５．１２１
０．１１７０．１０７０゜１０１０、　９１０ｃｄ ＮＨＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄｅ　）：　２．３２（６Ｈ，
Ｓ）、　３．０６（３Ｈ，Ｓ）。

４．６６（４Ｈ，ｂｒ　Ｓ）、７．３６（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ） 実施例２１　５．６−ジアセドキシー２−アセチルイソ
インドリンの製造 ５．６−シヒドロキシインインドリン・臭化水素酸塩５
００ｍｇ（２，１５ミリモル）をピリジン２．５薇に溶
解し、空温で無水酢酸２．５ｍを加えた。同温度で３０
分間撹拌後、減圧下に過剰のピリジン及び無水酢酸を留
去し、残渣に酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。濾液
を減圧下に濃縮し結晶残渣をエーテルで洗い、標記化合
物５３２ｍｇ（収率８９．０％）を得た。

融点：１２７℃ ＩＲｖ（ＫＢｒ）　：　３４３０．２８６０．１７７５
．１７６５．１６４５゜１Ａ Ｎ）ＩＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄｅ）：　２．０２（３Ｈ，
ｓ）、　２．２６（６Ｈ，ｓ）。

４、．５８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．７９（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）実施例２２　
５．６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン・臭
化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩３
００■（Ｉ，２９ミリモル）を５０％メタノール水溶液
４ｄに溶解し、３７χポルマリン０．２４　ｄ（３，２
ミリモル）加えた。反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム
６４．５１ｎｇ（Ｉ，７ミリモル）を徐々に加え、空温
で１時間撹拌した。反応溶液に４８％臭化水素酸１ｍｌ
加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水５ｍｌを加え
、溶解後、再び減圧下に濃縮し析出結晶を濾取、メタノ
ール及びアセトンで洗浄して標記化合物を２１６ｍｇ収
率（６８，１％）得た。水晶の融点、赤外吸収スペクト
ル及び　Ｈ−核磁気共鳴スベクトルは、実施例１４のそ
れと一致した。

実施例２３　５．６−シメトキシー２−メチルイソイン
ドリンの製造 ５．６−シメトキシイソインドリン・塩１ｉ９塩６００
ｍ！ｊ（２，７８ミリモル）を５０％メタノール水溶液
８ｄに溶解し、３７χホルマリン０．２４　威（３，２
ミリモル）加えた。水冷下、反応溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム１２９ｍｙ（３，４ミリモル）を徐々に加え、
空温で１時間撹拌した。反応溶液を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウ１１で乾燥し、減圧下に溶媒
を留去して無色針状晶の標記化合物を５３７ｍ！Ｉ収率
（Ｉ００％）得た。水晶の融点、赤外吸収スペクトル及
び煽−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１４のそれと一
致した。

参考例１　　Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）メチ
ルアミンの製造 水１ｏｏ７にベラトロールアルデヒド４１．５９＜　　
０．２５モル）を懸濁し、水冷下に４０％メチルアミン
水溶液２９ｄを１５分間で滴下し、’ｗ温で一晩撹拌し
た。

反応溶液にトルエン５００Ｉｎｌを加え、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧上溶媒を留去
し、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジリデン）メチルア
ミンの油状残渣４９．８９を得た。

この油状残渣をエタノール３００ｄに溶解し、１０％パ
ラジウム炭素１０ｇを加え、水素ガス気流中で７時間接
触還元を行った。反応溶液から触媒を除き、減圧下に溶
媒を留去して、標記化合物の油状残渣４５ｇ（収率１０
０％）を得た。

Ｎ）ＩＲδ　（ＣＤＣｌ２　）：　１．６７（ＩＨ，ｓ
）、　２．４５（３Ｈ，Ｓ）。

３．６８（２Ｈ，ｓ）、　３．８９（６Ｈ，ｓ）。

６．８０〜６．９５（３Ｈ，ｍ） 参考例２　　Ｎ−＜６−クロロメチル−３，４−ラメ１
〜キシベンジル）メチルアミン・塩酸塩の製 造 水冷撹拌下Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）メチル
アミン１３．５９　（７４，５ミリモル）及びパラボル
ムアルデヒド６．７５９　（２２５ミリモル）の懸濁液
に濃塩酸１５０ｄを加え、５０℃で５時間撹拌した。

減圧下、５０℃で蒸発乾固し、結晶残渣にアセ１〜ン５
０ｍ１を加え、１時間後、結晶を集めアセトンで洗い一
数品１２．３９９　（収率７２．１％）を得た。洗液及
び洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、二数品６７０
ｍｇ（収率３．９％）を得た。総収量１３．０６９（総
収量７６．０％）。

融点＝１７４℃ ＩＲν（ＫＢｒ）　＋　１６００．１５２５．１４６０
．１２７５．１２３０゜１１００、１０００．　８７５
ｃＭ Ｎ）ＩＲδ　（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）：　２．２５（３Ｈ，
ｓ）、　３．７６（３Ｎ、ｓ）。

３．８１（３Ｈ，ｓ）、　４．１２（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、７．０９（ＩＨ，
ｓ）、　７．４３（ＩＨ，ｓ）発明の効果 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、４．５
−ジ置換−α、α“−ジハロ−０−キシレン誘導体又は
Ｎ−（３，４−ジ置換ベンジル）低級アルキルアミンを
出発原料として、本発明化合物を簡便に収率よく製造す
ることができる。

更に、本発明化合物は、下記 （式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基、ａｃｙ　ｌ
はアシル基を示す）で表される。

セフェム核の３位に５．６−シヒドロキシー２−メチル
−イソインドリニオメチル基、又は５．６−ジアセドキ
シー２−メチルイソインドリニオメチル基等の５．６−
ジアルカノイルー２−メチルイソインドリニオメチル基
を有するセフフルスポリン誘導体く抗菌剤）の中間原料
として有用な化合物である。

特許出願人　　萬有製桑株式会社 手続補正書（自発） 昭和６２年３月９日 特許庁長官　　黒　ＩＩＩ　　　明　雄　殿　　圓１、
事件の表示　　昭和６１年持重）′「願第２９１４２９
号２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、補正により増加する発明の数　　　　　　　　　０
５、補正の対象　　明細書の［勃？Ｘ１請求の範囲」の
欄及び［発明の詳細な説明ｊの欄 ６、補正の内容　　別紙訂正のとおり １、発明の名称 新規イソインドリン誘導体及びその製造法２、特許請求
の範囲 １）一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
スルボニル基、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示
す）−で表される化合物又はその塩。

２〉一般式（ＩＶ） （式中、Ｒは水酸基の保護基、Ｒ（よ低級アルキル基、
アラルキル基、アルキルスルｉＪＸニル基又はアリール
スルホニル基を示す）で表される化合物にホルムアルデ
ヒド若しくは該反応条イ牛下（こおいて、ホルムアルデ
ヒドを生成しうる試薬及びハロゲン化水素を作用させる
ことにより、一般式（Ｉ［Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子、ｎ（まＯ又（ま−、Ｒ２及
びＲは前記の意味を有する）で表される化合物に導き、
次 いて脱ハロゲン化水素を行い、 一般式（ｎ） （式中、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）で表され
る化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去又は
保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行うことを特徴とする 一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、アラルキル基、アルキルスルボニル基又はアリール
スルホニル基、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示
す）で表される化合物又はその塩の製造法。

３）一般式（ＶＩＡ） （式中、Ｒ４は水ｎ■の保護基、Ｘはハロゲン原子を示
す）で表される化合物に 一般式（ＶＩ　） （式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、アラルキル
基、アルキルスルボニル基又はアリールスルボニル基を
示す）で表される化合物を反応させ一般式（Ｖ） （式中、Ｒ及びＲ５は前記の意味を有する）で表される
化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去又は保
１％の除去にひきつづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （Ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行うことを特徴とする 一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、アラルキル 基又はアリールスルホニル基、Ｒ　は水素原子又は水酸
基の保護基を示す〉で表される化合物又はその塩の製造
法。

３、発明の詳細な説明 良＊　ｌ（７）　＄１．１　ｍ年里 本発明は新規なイソインドリン誘導体及びその製造法に
関するものである。

従来技術及び解決しようとする問題点 ベンゼン核に置換基を有しないイソインドリンの一般的
な方法としては、次式によって合成されることが、オー
ガニック・シンセシーＸ’ｕＯｒｒ＋ａｎｉｃ　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏ１１．Ｖｏｌ．、５，　４０６，ｉ
ｂｉｄ．、　５．１０６４＞に記載されている。

従来よりイソインドリンの５位及び６位に直接、水酸基
を導入することは困ｔＷどされており、又、多工程に及
ぶことが予想され、産業上好ましい方法とはいえない。

イソインドリンの２位、５位及び６位、及びイソインド
リン核の５位及び６位に置換基を有する本発明化合物は
文献未記載の新規化合物である。

問題を解決するための手段 本発明者らは、新規なイソインドリン誘導体を開発すべ
く鋭意研究した結果、一般式（Ｉ）の化合物は、以下に
示す製造法Ａ又は製造法Ｂのいづれかの方法、即ち 製造法Ａニ 一般式（ＩＶ）の化合物を出発原料として、ホルムアル
デヒド若しくは該反応条件下において、ホルムアルデヒ
ドを生成しうる試薬及びハロゲン化水素を作用させるこ
とにより、一般式（Ｉ）の化合物に導き、次いで脱酸剤
の存在下に環化させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩
とし、要すれば、保護基の除去又は保護基の除去にひき
つづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （Ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行う製造法製造法Ｂニ 一般式＜　ＶＵ　＞の４，５−ジ置換−α，α′ージハ
ローＯーキシレン誘導体を出発原料として、脱酸剤の存
在下に、一般式（　Ｖｌ　）の化合物を作用させ、 （式中、Ｒ　及びＲ５は前記の意味を有する）で表され
る化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去又は
保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （Ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行う製造法により本発
明化合物（Ｉ）を高収率で製造することができることを
見い出し本発明を完成した。

作　　　用 本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
スルホニル基、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基を示
す）で表される化合物又はその塩及びその製造法に関す
る。

次に本明細用に記載された各種記号及び周器について説
明する。

低級アルキル基とは、炭素数１〜４個よりなる直鎖状又
は分岐状のアルキル基を愚昧し、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ
−ブチル基等が挙げられ、特にメチル基、コニチル基、
プロピル基が好ましい。

アルカノイル基とは、炭素数２〜６個よりなるアルカメ
イル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、
ブヂリル基等が挙げられ、特にアセデル基、プロピオニ
ル基が好ましい。

アラルキル基とは、炭素数７〜１２個よりなるアラルキ
ル基を意味し、例えばベンジル基、ｐ−′メトキシベン
ジル基、フェネチル基、（Ｉ−ナフチル）メチル基等が
挙げられ、特にベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基が
好ましい。

アルキルスルホニル基とは、例えばメタンスルホニル基
、エタンスルホニル基等のアルキルスルボニル基を意味
し、特にメタンスルホニル基が好ましい。

アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基、ｐ
　−１−ルエンスルホニル基等のアリールスルボニル基
を意味し、特にｐ−１〜ルエンスルホニル基が好ましい
。

ハロゲン原子とは、塩素原子又は臭素原子を意味し、特
に塩素原子が好ましい。

水酸基の保護基としては、酸分解又は接触還元等によっ
て容易に除去できるメチル基、ベンジル基、工ｊ・キシ
カルボニル基等が挙げられる。又、更には隣接水酸基の
保護基が互いに結合して形成するメヂレンアセタール、
エヂレンアセタール等の環状アセタール、イソプロピリ
デンケタール等の環状ケタール、環状の炭酸エステル等
もこれに含まれる。

本発明により提供される一般式（Ｉ）の化合物−１１＝ の好ましい例としては、以下の１ガが挙げられる。

１．５．Ｇ−ジヒドロキシイソインドリン２．５．（ｉ
−ツメ１〜キジイソインドリン３．５．６−ジヒドロシ
イソインドリン４．５．６−シヒドロキシー２−メチル
イソインドリン５．５．６−シメトキシー２−メチルイ
ソインドリン６．５．６−ジアセドキシー２−メチルイ
ソインドリン７．２−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ
イソインドリン ８．２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン
９．５．６−ジアセドキシー２−ベンジルイソインドリ
ン １０、５．６−ジメ１〜キシ−２−（Ｉ）−トリルスル
ホニル）イソインドリン １１、５．６−ジアセトキシ−２−（叶トリルスルボニ
ル）イソインドリン １２、５．６−シヒドロキシー２−（ｐ−ｔヘリルスル
ボニル）イソインドリン 次に本発明化合物の製造法にっ（して説明する。

製造法Δ （第１工程） 本工程は、濃塩酸若しくは臭化水素酸の存在下に、一般
式（ＩＶンの化合物にホルムアルデヒド若しくは該反応
条件下におい−Ｃ、ホルムアルデヒドを生成しうる試薬
を作用させることにより、一般式（ＩＩＩ）の化合物を
製造するものである。

本反応に使用されるホルムアルデヒド若しくは該反応条
件下においで、ホルムアルデヒドを生成しうる試薬とし
ては、例えばホルマリン、パラホルムアルデヒド、１〜
リオキサン、メヂレンジアセテ−１−、メチレンナルフ
ェート、クロロメチルアセテ−１〜、ビス（アセ１〜キ
シメヂル）Ｉ−チル、メヂラール等を挙げることができ
る。

反応は、一般式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、濃塩
酸若しくは臭化水素酸の存在下、ホルムアルデヒドとし
て１〜４モルの比率で行われ、２０〜８０℃で数時間で
完結する。

反応によって生成した一般式（Ｉ）の化合物は、反応溶
媒を減圧下に留去し、結晶残漬をアセトン洗浄若しくは
再結晶などの手段によって塩酸塩又は臭化水素酸塩とし
て精製される。

（第２工程） 本工程は、一般式（Ｉ［ｌ）の化合物を脱酸剤の存在下
に処理して、一般式（Ｈンの化合物又はその塩を製造覆
“るものである。

反応はベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、
クロロホルム等の不活性有機溶媒中、若しくはこれらの
不活性有機溶媒と水の２唐系で脱酸剤の存在下にＯ〜４
０　’Ｃで０．５分〜１５時間で完結する。

反応を二層系で行う場合、）■イズ　１−ランスファー
　キャタリシス　イン　オーガニック　シンセシス（Ｐ
ｌｅａｓｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　
ｉｎ　０ｒｑａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９７７
年、ｌ＋１．Ｐ、Ｗｅｂｃｒ、　　Ｇ、Ｗ、Ｇｏｋｅｌ
共著：円状、西日共訳等に記載の相関移動触媒を併用し
てもよい。相関移動触媒としては、例えば塩化チトラメ
チルアンモニウム、塩化ベンジルｈリメチルアンモニウ
ム、塩化ベンジル１〜リエヂルアンモニウム、塩化ベン
ジルトリブチルアンモニウム、臭化テ１〜ラブデルアン
モニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化ト
リオクチルメチルアンモニウム等を挙げることができる
。本反応に使用される脱酸剤としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸す１ヘリウム、炭酸カ
リウム等を挙げることができる。

（第３工程） 本工程は、第２工程で４！１られる一般式（ＩＩ）の化
合物を一般式（Ｉ）の化合物に導くために、必要に応じ
て行う工程である。

即ち、保護基の除去又は保護基の除去にひきつづいて次
工程 （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる反応を少なくとも１工程を行うことににり
本発明化合物を製造するものである。

先ず保護基の除去方法についで説明する。

（保護基の除去） 保護基の除去方法はワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社より１９
８１年に発行されたティ　ダブリュー　グリーン（■、
１・１、Ｇｒｅｅｎｅ）Ｗのブロテクティブ　グルーブ
ス　インオーガニック　シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａ＋＋ｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、プレナム　プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅＳＳ）社Ｊ：す１９７３年に発行されたジエイ　−１
フ　ダブリＥ、　　　？　：］］ミイー（Ｊ、　Ｆ、　
Ｗ、　ＨｃＯｍｉｅ）著のプロテクテイブ　グルーブス
　イン　オーガニック　ケミストリー（ＰＩ’０ｊＣＣ
ｊ！ＶＯＧｒＯＵｌ）Ｓ　！１１ｏｒｇａ１１ｉｃ　Ｃ
１１（４ｍｉＣ１１（４等に記載されている方法に準じ
て行うことができる。例えば好ましい方法としＣは、酸
分解による方法と接触還元にｊ：るブラ法が撃げられる
。

酸分解にＪ：る製ｍノ）法 一般式（ＩＩ）の化合物の保護基は一般式（ＩＩ）の化
合物に対して１〜２０倍量、好ましくは３〜１０倍量の
酸と加熱づることにより除去することができる。酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硫酸
などの無機酸が挙げられる。

該反応は反応溶液に適但の酢酸、プロピオン酸又はフェ
ノール等を添加することにより酸分解反応は促進され、
反応温度は７０〜１３０℃で、反応時間は２〜３０時間
である。

接触還元にＪ：る製造方法 一般式（ｌｆ）の化合物を水、メタノール、Ｘ［タノー
ル、プロパツール、イソプロパツール、酢酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸又はこれらの混合溶液に溶解し、５〜１
０％パラジウム炭素を一般式（ＩＩ）の化合物の５〜２
０％引り好ましくは５〜１０χ拒量用い、反応温度２０
〜８０°Ｃ反応時間２〜１０時間接触還元することによ
り、保護基を除去丈ることがで゛きる。又、一般式（■
）の化合物のＲ３がベンジル基に代表されるアラルキル
基、メタンスル小ニル基に代表されるアルキルスルホニ
ル基又はｐ−ｊ〜ルエンスルホニル基に代表されるスル
ホニル基の場合、それらはアミン基の保護基となること
ができ、該アラルキル基、該アルキルスルホニル基及び
該アリールスルホニル基の除去も、水酸基の保護基を除
去する場合と同様に行うことかできる。尚、保護基の種
類、保護基の除去方法及び反応条件を適宜考慮すること
により、アミノ基又は水酸基の保護基の一方を選択的に
除去することもできる。

次に上記の工程（ａ）〜（Ｃ）について説明する。

（ａ）アシル化反応 該アシル化反応は、混合酸無水物、酸無水物或いは酸ハ
ロゲン化物を用いて、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩
を必要に応じて反応に悪影響を及さない溶媒例えば、酢
酸、１〜リフルオａ　ｆｆ（酸、アセ１−ン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスル小キシド、ピリジ
ン又はこれらの混合溶媒中、触媒里若くは過剰のルイス
酸の存在下、又は適当量の脱酸剤の存在下に、 反応温度Ｏ〜５０°Ｃで、反応時間０．５〜４８時間行
う。

ルイス酸としては、例えば１〜リフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、三
フッ化ホウ素等が挙げられる。

脱酸剤どしては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトＩＪウム、ＩＡ醋酸リウム、ｎ（２
化マグネシウｌＸ等のアル７Ｊり金属塩、１〜リエヂル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メヂルモル
ホリン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメヂルアニリン等の有は
アミンが挙げられる。

酸無水物としては無水酢酸、プロピオンＨ（２無水物、
醋酸無水物が挙げられる。

酸ハロゲン化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオ
ニル、塩化ブチリルが挙げられる。

該アシル化反応は、Ｎ−又は０−アシル化反応のいずれ
も行うことができる。

Ｎ−アシル化反応のみを行う場合は、一般式（［）の化
合物の水酸基が保護された化合物を原料として用いる。

Ｏ−アシル化反応のみを行う場合は、一般式（Ｉ）の化
合物で、Ｒ３が低級アルキル基、アラルキル基、アルカ
ノイル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニ
ル基の化合物を原料どして用いる。

Ｎ−及びＯ−アシル化反応を同時に行う場合は、一般式
（ＩＩ）の化合物から保護基を除去することにより１ｑ
られる５、６−シヒドロキシイソインドリンを用いれば
、Ｎ−及び○−アシル化反応は可能である。尚、その際
、適当な条件下にアシル化反応を行えば、）パ択的にＮ
−又は０−アシル化反応も可能である。例えば選択的な
Ｎ−アシル化反応は５，６−シヒドロキシイソインドリ
ン（Ｉ）を、例えば水、メタノール、エタノール、プロ
パツール、インプロパツール、ブタノール、イソブタノ
ール等の有機溶媒中、又は前記極性溶媒と水との混合溶
媒中、酸無水物との反応により得られる。

又選択的なＯ−アシル化反応は５，６−シヒドロキシイ
ソインドリン（Ｉ）を、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸
、１−リフル第１二１酢酸、１〜リフルオロメタンスル
ホン酸等の強酸の存在下に、 酸無水物又は酸ハロゲン化物との反応により１！７られ
る。

更には、アシル化反応、水酸基若しくはアミノ基の保護
反応、又は水酸基若しくはアミノ基の保護基の除去反応
を組合せることにより、０−アシル側鎖とＮ−アシル側
鎖の異なる化合物を製造することができる。

尚、水酸基若しくはアミン基の保護方法は、通常の方法
に準じて行うことができる。

通常、用いられる保護試薬としては、例えば、ヨウ化メ
ヂ゛°、ジメチル硫酸、臭化メチレン、臭化ベンジル、
塩化ベンジル、アセトン、ホルムアルデヒド、トリオキ
サン、バラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、メチ
ラール、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロニ
ｌニタン、炭酸ジメチル、炭酸ジコ゛デル、ホスゲン、
ホスゲンダイマー等を挙げることができる。

（ｂ）Ｎ−アルキル化反応 Ｎ−アルキル化反応は、一般式（Ｉ）の化合物を低級ア
ルキル化して、５．６−ジ＠換−２−低級アルキルイソ
インドリンを製造り°る反応である。

低級アルキル化反応は次の■、■又は■の方法により実
施することができる。

■一般式（Ｉ）の化合物を１〜２当吊の低級アルキルア
ルデヒドと２〜４当量若しくは過剰のギ酸の溶液中で６
０〜１２０℃に加熱することによりアミン基を低級アル
キル化することができる。

■一般式（Ｉ）の化合物を１〜３当温の低級アルキルア
ルデヒドの存在下に、０．５〜４当Ｍの水素化ホウ素ナ
トリウム又はシアン化水素化ホウ素ナトリウムによって
アミン基を低級アルキル化することができる。反応溶媒
としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。反
応は室温〜８０℃、好沫しくは室温〜４０℃の範囲で行
う。

■一般式（Ｉ）の化合物を炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸カルシウム又は炭酸マグネシウムなど
の中性に近い炭酸塩の存在下、１当量のジアルキル硫酸
どの反応によってアミン基を低級アルキル化することか
で きる。反応は氷冷〜４０°Ｃで、水又は右１幾溶媒中、
例えばアセトン、アセ１−二１〜リル、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等、又はこれ
らの混合溶媒中で実施することができる。

Ｎ−アルキル化反応で用いられる低級アルキルアルデヒ
ドとしてはホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロ
ピオンアルデヒド、ジチルアルデヒド、イソブチルアル
デヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、２
−メチルブチルアルデヒド、２−エチルブチルアルデヒ
ド、４−メチルペンデルアルデヒド、３，３−ジメチル
ブチルアルデヒド、２，２−ジメチルプロピルアルデヒ
ド、シクロプロパンカルバルデヒド、シクロブタンカル
バルデヒド、シクロペンタンノＪルバルデヒド等の脂肪
族低級アルキルアルデヒドが挙げられる。

（ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 Ｎ−アラルキル化反応は、一般式（Ｉ）の化合物をアラ
ルキル化して、５．６−ジ置換−２−アラルキルイソイ
ンドリンを製造する反応である。

該アラルキル化反応は、前記のＮ−アラルキル化反応で
用いた低級アルキルアルデヒドの代りにアリールアルデ
ヒド又はアラルキルアルデヒドを用い、Ｎ−アルギル化
反応の反応条件に準じて行うことができる。

アリールアルデヒドとしては、ベンズアルデヒド、ｍ−
メトキシベンズアルデヒド、ｐ−メトキシベンズアルデ
ヒド、フェニルアセトアルデヒド、フェニルプロピオン
アルデヒド、フルフラール、テトラヒドロフルフラール
アルデヒド、２−チオフェンアルデヒド、３−チオフェ
ンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、イソニコチンアル
デヒド、ピコリンアルデヒド等を挙げることができる。

一般式（Ｉ［）の化合物は、要すれば、上記の次工程（
ａ）〜（Ｃ）を行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物
へ導かれるが、次工程（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）の順序
には特に関係せず、又目的化合物に応じて同一の工程を
重複して行うことができる。更には必要に応じて水酸基
若しくはアミノ基を保護する工程或いは水酸基、若しく
はアミン基の保護基を除去する工程を行つＣもよい。

上記の第１工程、第２工程、及び第３工程の各工程にお
ける生□成物は、適宜選択の上半部するか若しくは単離
することなくそのまま次の工程に用いることができる。

反応終了後、反応液から一般式（Ｉ）の化合物又はその
塩を単離精製するには、溶媒抽出、再結晶、クロマ１〜
グラフイ一等公知の分離手段により行うことができる。

本発明化合物は常法により塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩及び過塩素酸塩等の無機酸塩又はメタンスル
ホン？１１２塩、ｐ−Ｉ〜ルエンスルホン酸塩等の有機
スルホン酸塩等とすることができる。

尚、製造法Ａの原料化合物である一般式（ＩＶ）の化合
物は、例えば３，４−ジ置換ベンズアルデヒドに対応す
る置換第１級アミンを反応させ、次いでパラジウム炭素
等の触媒又は水素化ボウ素す１〜リウム、シアン止水素
化ボウ素す１〜リウム等の水素化剤により還元して合成
ザることができる。

製造法Ｂ （第１工程） 本工程は脱酸剤の存在下に、一般式（ＶＩ［）の４゜５
−ジ置換−α、α′ジハロー〇−キシレン誘導体に一般
式（ＶＩ　）化合物を反応させることにより、一般式（
Ｖ）のイソインドリン誘導体を製造するものである。

反応は、脱酸剤の存在下、一般式（Ｗ）の化合物と１〜
１．２当徂の一般式＜　ｖｒ　＞の化合物とを、クロロ
ホルム、塩化メヂレン、アセ１〜ン、ベンゼン、１〜ル
」ニン、キシレン、アセ１〜二１−リル、ジオキサン、
Ｎ、Ｎ−ジメヂルボルムアミド及びジメチルスル小キシ
ド若しくはこれらのイっ礪溶媒と水との二層系で行うこ
とができる。

二層系の反応条件は製造法Ａの第２工程の記載に準する
。

脱酸剤としては、例えば水素化す１〜リウム等の水素化
アルカリ金属塩、水酸化す１〜リウム、水酸化カリウム
等の水酸化アルカリ金属」Ｗ１炭酸ブ川−り「クム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素す１〜リ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属塩等
を２〜６当里若しくは過剰に用いる。反応は空温〜７０
°Ｃで、５〜３０時間で円滑に進行する。

尚、製造法Ｂの原料化合物である４、５−ジ置換−α、
α′−ジハロー〇−キシレン誘導体はジャーナル　オブ
　ジ　アメリカン　ケミカル　ソ１ナエテイ　（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　刊）ｅ　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）　、７２巻、２
９８９頁（Ｉ９５２年）記載の方法に＝　２８− より合成することができる。

置換ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙
げられる。

（第２工程） 本工程は、第１工程で１ｑられる一般式（Ｖ）の化合物
を一般式（Ｉ＞の化合物に導くために、必要に応じて行
う工程である。

保護基の除去、又は保護基の除去にひきつづいて次工程
、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （Ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる反応を少なくとも１工程を行うことにより
、本発明化合物を製造するものである。

上記の（ａ）〜（Ｃ）の工程の詳細は、製造法Ａの次工
程に準する。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１５．６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ンの製造 ５０％苛性ソーダ水溶液４０威、ベンゼン２００威及び
９０％塩化トリオクチルメチルアンモニウム水溶液１ｄ
の懸濁溶液に、１０℃でＮ−（６−クロロメチル−３，
４−ジメトキシベンジル）メチルアミン・塩酸塩１８．
４９　（７９，７ミリモル）を加えた。更に２時間撹拌
した後、反応溶液の有機層を分液し、水及び飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧上
溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン２００ｍを加え、１
０分間煮沸した竣、熱時活性炭処理した。減圧上溶媒を
留去し、結晶残渣をｎ−ヘキサンで洗い、無色結晶の標
記化合物９．１ｇ（収率５９．０％）を得た。

融点：８０℃ ＩＲＩ、Ｉ（ＫＢｒ）　　：　　１６０５．　１５００
．　１４５０．　１３４５．　１３３０゜１２８０．１
２２５，１１９０，１０９５．　８４０゜７５０　ＣＦ
Ａ ＮＨＲδ　（ＣＤＣｌ２　）：　　２．５６（３Ｈ，ｓ
）、　　３．８４（Ｉ０Ｈ，ｓ）。

６、７１　（２Ｈ，ｓ） 実施例２５，６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ンの製造 水酸化ナトリウム２ｇ（５０ミリモル）を水５０ｍ１に
溶解し、ベンゼン４６ｍＡを加えた後、撹拌下、１０〜
１５℃でＮ−（６−クロロメチル−３，４−ジメトキシ
ベンジル）メチルアミン・塩Ｍ塩４．６ｇ（２ｏミリモ
ル）を加えた。室温で−＠撹拌した後、ベンゼン抽出し
た。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧上溶
媒を留去し、固形残渣３．６４　ｇを得た。固形残渣に
ｎ−ヘキサン１００！ｎｌを加え、１０分間煮沸した後
、熱時活性炭処理した。減圧上溶媒を留去し、結晶残渣
をｎ−ヘキサンで洗い無色結晶の標記化合物３．２９　
（収率８２．９％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１Ｈ−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１の化合物のそれと一致した。

実施例３５．６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ンの製造 炭酸カリウム１７５ｍ１　（Ｉ，２７ミリモル）、ベン
ゼン３−の懸濁液に空温で激しく撹拌しながら、Ｎ−（
６−クロロメチル−３，４−ジメトキシベンジル）メチ
ルアミン・塩酸塩ｉ１ｓｍｙ　（０，５ミリモル）を加
え、１５時間激しく撹拌した。反応液を濾過し、減圧上
溶媒を留去し、標記化合物８６〜（収率８９．。

％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１Ｈ−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１の化合物のそれと一致した。

実施例４５，６−シメトキシー２−メチルイソインドリ
ン・塩酸塩の製造 ５０％苛性ソーダ水溶液５０７！、ベンゼン２３０７及
び９０％塩化トリオクチルメチルアンモニウム水溶液１
ｄの懸濁液に、１５〜１８°ＣでＮ−（６−クロロメチ
ル−３，４−ジメトキシベンジル）メチルアミン・塩酸
塩２３ｇ（０，１モル）を２分間で加えた。３時間撹拌
した後、反応溶液の有機層を分液し、水及び飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧上
溶媒を留去し、残渣に６Ｎ塩酸５０威を加えた後、再び
減圧下に乾固した。結晶残渣をエタノールで洗浄し、標
記化合物１２．６５　ｇ（収率５１．２％）を得た。濾
液より２数品１．８ｇ（収率７．８％）を得た。総収伊
１４．４９　（総酸率６３．１％）。

融点：２２７℃（分解） ＩＲＩ、Ｉ　（ＫＢｒ）　：　３４２５．２９４０．２
７００〜２４００．１６２０゜１５１５、１４７０．１
３３５．１２２５．１１９５゜１１００、１０７０．　
９９５．　８８５．　７５０゜４８０　ｃＦＡ ＮＨＲδ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　２．９４（３Ｈ，
ｓ）、　３．７６（６Ｈ，ｓ）。

４．４８（４Ｎ、ｂｒ　ｓ）、　　７．００（２Ｎ。

ｓ）、　１２．３３（ＩＮ、　ｂｒ） 実施例５５．６−シメトキシー２−ｐ−ｌ〜リルスルホ
ニルイソインドリンの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍにρ−トルエンス
ルホンアミド１．８９９　（Ｉ１ミリモル）を加え、空
温で撹拌下、粉砕した炭酸カリウム３．３ｇ（２４ミリ
モル）及び４．５−ビスクロロメチルベラ１−ロール２
．０９　（８，５ミリモル）を加えた。空温で２０時間
撹拌した後、水４０ｍを加え塩化メチレンで抽出した。

抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減
圧下に溶媒を留去した。結晶残渣をジインプロピルエー
テルで洗い標記化合物２．７ｇ　（収率９５．２％〉を
得た。

融点：１６７〜１６８℃ ［ｕ（ＫＢｒ）　：　１５１９．１４６０．１３４０．
１１６０．１１１０゜８１０、　６７０．　６０５．　
５５０．５２５　ｃｉＡＮＭＲδ　（ＣＤＣｌ２）：　
２．３８（３Ｈ，ｓ）、　３．８２（６Ｈ，ｓ）。

４．５６（４Ｈ，ｓ）、　６．６５（２１１，ｓ）。

７．２９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

７．４９（２ｔｌ、ｄ、、Ｉ＝６．２Ｈｚ）。

実施例６２−ベンジル−５，６−シメトキシインインド
リンの製造 ５０％苛性ソーダ水溶液５ｍｌ、トルエン２５威、ベン
ジルアミン１．２５　ｇ（Ｉ１，６６ミリモル）及び５
ｔａｒｋｓ（スｔ〜−クス）触媒０．２ｇの懸濁溶液に
、空温で４，５−ビスクロロメチルベラ１〜ロール２，
３５ｇ（Ｉ０ミリモル）を加えた。室温で２０時間撹拌
後、有は層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をイソプロピルエーテ
ルで洗い、無色針状晶の標記化合物１．８７０（収率７
０．Ｏχ）を得た。

融点：１１１℃ ＩＲν（ＫＢｒ）　：　３１００〜２７００．１６１０
．１５００．１４６５゜１３４０、１３２５．１２８０
．１２１５．１１８５．１１００゜９９０、　８４５．
　８３５．　７６０．　６９５．　４８５ｃＦＡＮ）Ｉ
Ｒδ　（ＣＤＣｌ２　）：　３．７３（６Ｎ、ｓ）、　
３．８８（６Ｎ、ｓ）。

６．７０（２Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．４５（５Ｎ、ｍ
）実施例７５．６−シメトキシー２−Ｄ−１−リルスル
ホニルイソインドリンの製造 ５０％油性水素化ナトリウム１９．７！７　（０，４１
モル）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６０彪の懸濁
溶液に、水冷下、ｐ−トルエンスルホンアミド３４．ｉ
　（０，２０モル）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液１００成を６０分間で滴下した。反応溶液を空温
で３０分間、６０℃で１時間撹拌した後、６０°Ｃで４
．５−ビスクロロメチルベラトロール４７９　（０，２
０モル）を含むＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液３０
０ｄを９０分間で滴下した。反応溶液を室温で３時間撹
拌した後、水２０００７に注ぎ、析出結晶を集め、水洗
、標記化合物６０ｇ（収率９０．０％）を得た。Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドより再結晶し、水晶の融点、赤
外吸収スペクトル及び論−核磁気共鳴スペクトルは実施
例５の化合物のそれと一致した。

実施例８５，６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水
素酸塩の製造 ５．６−シメトキシー２−Ｄ−トリルスルホニルイソイ
ンドリン６０ｇ（０，１８モル）に４７％臭化水素酸３
６０威、フェノール４５ｍ１及びプロピオン酸６０ｍ１
を加え、窒素気流中、激しく撹拌しなから、４時間還流
した。反応溶液を減圧下に乾固し、残漬に４７％臭化水
素酸１２０ｄを加え、再び窒素気流中、３時間還流した
。反応溶液を冷却した後、水３００ｍｆ！及びクロロホ
ルム３００ｍ１を加え、水層を分離し、活性炭処理した
。水層を減圧下に乾固し、結晶残渣をエーテル・エタノ
ール（Ｉ：１）で洗浄して、標記化合物を２５．６２９
　（収率６１，４％）得た。

融点２５１℃（分解） ＩＲν（ＫＢｒ）　　：　１Ｂ１０．１５１０．１４６
０．１４５０．１４１０゜１３３０、１２９０ｃａ Ｎ）ｌＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　　４．／１０（／
ＩＨ，ｂｒ　Ｓ）、６．８５（２Ｈ，ｓ）、６．８５　
（，２Ｈ，ｓ）、８．８０（２Ｎ、ｂｒ）、９．５５（
２Ｎ、ｂｒ）実施例９２−ベンジル−５，６−シヒドロ
キシイソインドリン臭化水素酸塩の製法 ２−ベンジル−５，６−ジメキシインインドリン５００
ｍｇ（Ｉ８６ミリモル）に４８％臭化水素酸３．５４　
ｍを加え、撹拌下、３時間還流した。

冷接、析出結晶を集め、水及びアセＩ♂ンで洗い、無色
プリズム品の標記化合物５７ｋ（収率９６．５％）を得
た。

融点：１４８℃ ＩＲν（にＢｒ）　　：　３６５０〜２２００．１６０
０．１５１０．１４６０゜１４００、１３３０．１２８
５．１１５０．１０９５゜７００、　４９０ｃｌｌｉｉ ＮＨＲδ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　）　　：　　３．００〜４
．００（２Ｈ，ｍ）。

４．４３（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｂｒ　
ｓ）。

６、７８（２Ｈ，ｓ）、　７．３０〜７．８０（５８，
ＩＩＩ）実施例１０　５．６−シヒドロキシイソインド
リン・臭化水素酸塩の製造 ２−ベンジル−５，６−シヒドロキシイソインドリン・
臭化水素酸塩２００ｒｎｇ（０，６２１ミリモル）をメ
タノール３Ｉｎ１に溶解し、１０％パラジウム炭素１４
ｍＬＪを加えた。

水素ガス気流中、５０°Ｃで９時間接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をアセトンで洗い、無
色プリズム品の標記化合物１３６ｍｇ（収率９４１４％
）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び論−核磁気共鳴ス
ペクトルは実施例８の化合物のそれと一致した。

実施例１１　５．６−ジメ］〜キジイソインドリンの製
造２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン１
．２０９　（４，４６ミリモル）をメタノール４０ｒｒ
ｄ！に４０℃で溶解し、１０％パラジウム炭ヌ、ｊ、１
１．’ｌを加えた。

水素ガス気流中、同温度で４時間接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量の酢酸エチル及びジ
エチルエーテルを加え撹拌した。析出した粉末を集め標
記化合物６１７ｍｇ（収率７７．３％）を得た。

融点＝１３１℃（分解） ＩＲν（にＢｒ）　：　３３６０．３１００〜２５００
．１６１０．１５００゜１４６０、１２７０．１２１０
．１０９０．　８５０゜７４０、　６８０ｃａ ＮＨＲδ　（ＣＤＣｌ２　）：　２．５４（ＩＨ，ｓ）
、　３．８７（６Ｎ、ｓ）。

４、１８（４Ｈ，ｓ）、　６．７７（２Ｈ，ｓ）　３９
　一 実施例１２　５．６−シメトキシイソインドリン・塩酸
塩の製造 ２−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン１．
００　ｑ　（３，７２ミリモル）をメタノール５０ｄに
４０℃で溶解し、６Ｎ塩酸１．２４（７，４４ミリモル
）及び１０Ｘパラジウム炭素７０ｍ１を加えた。水素ガ
ス気流中、同温度で接触還元した。

減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をアセトンで洗い、無
色プリズム晶の標記化合物７５８ｍｇ（収率９４．３％
）を得た。

融点：２２０〜２３０℃（分解） ＩＲν（にＢｒ）　：　３４１０．３２００〜２３００
．１６１０．１５１０゜１２８０、１２２０．１０９５
．１０１０．　８４０゜７０ｄ ＮＭＲδ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）：　３．７８（６Ｈ，ｓ）
、４．４０（４Ｈ，ｓ）。

７、００（２Ｈ，Ｓ）、　１０．２０〜１０．６０　（
２Ｈ，ｍ） 実施例１３　５．６−シヒドロキシイソインドリン・奥
化水素酸塩の製造　　− ５，６−シメトキシイソインドリン５ｏｏｍｙ　（２，
７９ミリモル）に４８％臭化水素酸３．５４　ｒｄ！を
加え、撹拌下、３時間還流した。冷接、析出結晶を集め
、エタノール・ジエチルエーテル（Ｉ：１）で洗い、標
記化合物５２ｈ＋ｙ　（収率８０．３％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペク］〜ル及び１Ｈ−核磁気共
鳴スペクトルは実施例８のそれと一致した。

実施例１４　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９　ｇ（６６ミリモル）及び蟻酸ナトリウム４．
４８　ｇ（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００ｍ
に溶解し、３７％ホルマリン５．１７　ｄ（７０ミリモ
ル）を加えた。８０℃で４時間加温後、反応溶媒を減圧
下に留去し、残渣に２３％臭化水素酸２００−を加え活
性炭処理した。濾液を再び減圧下に乾固し、結晶残渣を
水から再結晶し標記化合物１１．７４　ｇ（収率７２．
３％）を得た。

融点２０５℃（分解） ＩＲν（ＫＢｒ）　　：　１６０５．１５０５．１４６
０．１４４５．１３２０゜１２８０、　１１７５．　８
５５．　６３５Ｃ屑ＮＨＩｔδ（叶ＳＯ−ｄ６）　　：
　　２．９９（３＋１．Ｓ）、　４．１０〜４．８０　
　（４Ｈ，ｂｒ　ｄ）、　　６．７８（２Ｈ，ｓ）、　
　９．００　（ＩＨ，ｂｒ）。

１０．８３（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） 実施例１５　５．６−シメトキシー２−メチルイソイン
ドリンの製造 ５．６−シメトキシイソインドリン塩酸塩５００Ｉｒｔ
ｇ（２，３１ミリモル）にｅ、ｉｇすトリウム１５７ｍ
ｇ（２，３１ミ’Ｌｊ　モル）　、５０Ｘ　ｉｉｉ水ｉ
ａ　Ｏ，８５ｍ！！及Ｕ３７％ホルマリン０．２１　ｄ
（２，８５ミリモル）を加えた。８０℃で３時間撹拌し
、減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えた。２Ｎ水酸
化すトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化メチレンで
抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し活性炭処
理した。

減圧下に溶媒を留去し、無色針状晶の標記化合物４２７
ｍｇ（収率９５，８％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペク１〜ル及び　Ｈ−核磁気共
鳴スベク１−ルは実施例１の化合物のそれと一致した。

実施例Ｍ　　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリンの製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９９　（６６ミリモル）及び蟻酸ナトリウム４．
４８５７　（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００
ｄに溶解し、３７％ホルマリン５．１７　ｍ（７０ミリ
モル）を加えた。８０℃で４時間撹拌し、減圧下に溶媒
を留去し、残渣に水２００成を加えて溶解後、活性炭処
理した。活性炭を濾別後、圧液を水冷撹拌下、飽和重曹
水でＩ）Ｈ８，Ｏに調整し、同温度で、約３０分間撹拌
した。析出物を集め水で洗い淡黄緑色の一次品粉末を得
た。−数品粉末と濾液より得られる二数品粉末を合わせ
、水３００ｍ１を加え、３０分間撹拌し、不溶物を集め
標記化合物を７．８７９（収率７２．３％）を得た。

融点：１７０〜１８０℃（分解） １１ｔν（ＫＢｒ）　　：　１６００．　１５１５．　
１３５５．　１３２０．　１２２０ＣＭＮ）ＩＲδ（Ｄ
Ｈ３Ｏ−ｄ６）　　：　　２．４２（３Ｈ，ｓ）、　３
．６４（４Ｈｂｒ　ｓ）　　６．５６（２Ｈ，Ｓ） 実施例１７　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩１
５．３９（Ｉ（６６ミリモル）及び蟻酸ナトリウム４．
４ｈ（６６ミリモル）を５０％蟻酸水溶液１００ｍ１に
溶解し、３７％ホルマリン５．１７７（７０ミリモル）
を加えた。

８０°Ｃで４時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水５０ｍを加えて温時溶解後、再び減圧下、溶媒を留
去した。残渣にメタノールｉｏｏｍｌを加え加温溶解後
、減圧上濃縮し、約２０ｍＡとした。不溶物を集め、水
２３ｍ１に溶解し、活性炭処理した。活性炭を濾別後、
濾液に４８％臭化水素酸５ｒｆｆｌを加え一晩氷冷下静
置した。析出結晶を集め、無色プリズム晶の標記化合物
６．３（］（収率５８，０χ）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び１日−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１４のそれと一致した。

実施例１８　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン゛突化水素酸塩１
５．３９ｏ（６６ミリモル）及び蟻酸す１〜リウム４．
４８Ｑ（６６ミＩＪ　−Ｅ／Ｌ／）　全５０％蟻酸水溶
液１００ｍニ溶解し、３７％ホルマリン５．１７　ｄ（
７０ミリモル）を加えた。

８０℃で４時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
水５０威を加えて温時溶解後、再び減圧下、溶媒を留去
した。残渣に水４０ｄを加えて溶解後、活性炭処理した
。活性炭を濾別後、濾液を窒素気流中、室温で溌アンモ
ニア水２．５厩を加え２時間氷冷下静置した。析出物を
集め、水２４ｍ及び４８％臭化水素酸３．０成を加え溶
解し、活性炭処理した。

活性炭を濾別後、濾液を減圧下に約１０ｄ！まで濃縮し
、これに４８％臭化水素酸１０ｍ１を加え一晩氷冷下静
置した。析出結晶を集め、無色プリズム晶の標配化合物
４．　ＯＱ　（収率６５．０％）を得た。・水晶の融点
、赤外吸収スペクトル及び１日−核磁気共鳴スペクトル
は、実施例１４のそれと一致した。

実施例１９　５．６−シヒドロキシー２−メチルイソイ
ンドリン・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シメトキシー２−メチルイソインドリン１３、
２０　（６８，３ミリモル）に４８％臭化水素酸１３０
ｄを加え７時間煮沸還流した。反応溶液を減圧下に乾固
し、水１００ｄを加え活性炭処理した。濾液を、減圧下
に約３０戒まで濃縮し、水冷後、析出結晶を集め、メタ
ノール、次にアセトンで洗い、無色結晶の標記化合物１
１．９９　（収率７０．８％）を得た。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び　Ｈ−核磁気共鳴
スペクトルは、実施例１４のそれと一致した、実施例２
０　５．６−ジアセドキシー２−メチルイソインドリン
・臭化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン・臭
化水素酸塩５００ｍ、！？　（Ｉ２，０３ミリモル）を
ピリジン２．５ｍに溶解し、室温で無水酢酸２．５戒を
加えた。４０℃で３０分間撹拌し、減圧下に過剰のピリ
ジン及び無水酢酸を留去し、結晶残漬を塩化メチレン・
エーテル（Ｉ：１）で洗い、標記化合物６１６＃１Ｌｊ
（収率９１，９％）を得た。

融点＝２２０°Ｃ ＩＲν（ＫＢｒ）　：　３４２０．２９３０．２８００
〜２３００．１７Ｇ０゜１４９０、１３６５．１２１０
．１１７０．１０７０゜１０１０、　９１０ｃ肩 ＮＨＲδ　（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）：　２．３２（６Ｈ，ｓ
）、　３．０６（３８，ｓ）。

４．６６（４ｔｌ、ｂｒ　ｓ）、７．３６（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ） 実施例２１　５．６−ジアセドキシー２−アセチルイソ
インドリンの製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩５
００ｍｇ（２，１５ミリモル）をピリジン２．５厩に溶
解し、室温で無水酢酸２．５ｄを加えた。同温度で３０
分間撹拌後、減圧下に過剰のピリジン及び無水酢酸を留
去し、残漬に酢酸エチルを加え不溶物を濾別した。濾液
を減圧下に濃縮し結晶残漬をニー・チルで洗い、標記化
合物５３２ｍｇ（収率８９．０％）を得た。

融点＝１２７℃ ＩＲν（ＫＢｒ）　：　３４３０．２８６０．１７７５
．１７６５．１６４５゜Ｍ Ｎ）Ｉｎ６　（ＤＨ３Ｏ−ｄａ　）：　２．０２（３Ｈ
，ｓ）、　２．２６（６Ｈ，３）。

４．５８（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．７９（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）実施例２２　
５．６−シヒドロキシー２−メチルイソインドリン・臭
化水素酸塩の製造 ５．６−シヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸塩３
００■（Ｉ，２９ミリモル）を５０％メタノール水溶液
４ｄに溶解し、３７％ホルマ！Ｊ　ン０．２４　ｉ（３
，２ミリモル）加えた。反応溶液に水素化ホウ素ナトリ
ウム６４．５■（Ｉ，７ミリモル）を徐々に加え、室温
で１時間撹拌１ノだ。反応溶液に４８χ臭化水素酸１ｄ
加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水５ｄを加え、
溶解後、再び減圧下に濃縮し析出結晶を濾取、メタノー
ル及びアセトンで洗浄して標記化合物を２１６ｍｇ収率
（６８，１％）得だて水晶の融点、赤外吸収スペクトル
及び１日−核磁気共鳴スペクトルは、実施例１４のそれ
と一致した。

実施例２３　５．６−シメトキシー２−メチルイソイン
ドリンの製造 ５．６−シメトキシイソインドリン・塩酸塩６００ｍ９
（２，７８ミリモル）を５０％メタノール水溶液８ｍに
溶解し、３７％ホルマリン０．２４　ｍ（３，２ミリモ
ル）加えた。水冷下、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウ
ム１２ｈ＋ｙ（３，４ミリモル）を徐々に加え、室温で
１時間撹拌した。反応溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
て無色針状晶の標記化合物を５３７ｍｇ収率（Ｉ００％
）得た。水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び論−核磁
気共鳴スペクトルは、実施例１４のそれと一致した。

参考例１　　Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）メチ
ルアミンの製造 水１００ｄにベラトロールアルデヒド４１．５５７（０
，２５モル）を懸濁し、水冷下に４０％メチルアミン水
溶液２９　ｎｄ！を１５分間で滴下し、挙温で一晩撹拌
した。

反応溶液にトルエン５００　ｍｌを加え、有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧上溶媒を留去
し、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジリデン）メチルア
ミンの油状残渣４９．８ｇを得た。

この油状残渣をエタノール３００　ｍｌに溶解し、１０
％パラジウム炭素１０ｇを加え、水素ガス気流中で７時
間接触還元を行った。反応溶液から触媒を除き、減圧下
に溶媒を留去して、標記化合物の油状残渣４５ｇ（収率
１００％）を得た。

ＮＨＲδ　（ＣＤＣ１３）：　１．６７（ＩＨ，ｓ）、
　２．４５（３Ｈ，ｓ）。

３．６８（２Ｈ，ｓ）、　３．８９（６Ｈ，ｓ）。

６．８０〜６．９５（３１１，ｍ） 参考例２　　Ｎ−（６−クロロメチル−３，４−ジメ）
ヘキシベンジル）メチルアミン・塩酸塩の製 造 水冷撹拌下Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）メチル
アミン１３．５Ｓ４　（７４，５ミリモル）及びパラホ
ルムアルデヒド６．７５９　（２２５ミリモル）のＩＪ
Ｉ液に濃塩酸１５０ｄを加え、５０℃で５時間撹拌した
。

減圧下、５０°Ｃで蒸発乾固し、結晶残渣にアセ１〜ン
５０成を加え、１時間後、結晶を集めアセトンで洗い一
数品１２．３９　ｇ（収率７２．１％）を得た。濾液及
び洗液を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、二数品６７０
ｍｇ（収率３．９％）を１９だ。総収量１３．０６９（
総収量７６．０％）。

融点：１７４°Ｃ ＩＲν（ＫＢｒ）　：　１６００．１５２５．．１４（
３０，１２７５，１２３０゜１１００、１０００．　８
７５ｔｆＡ ＮＨＲδ　（ＤＨ３Ｏ−ｄ６　）：　２．２５（３Ｈ，
ｓ）、　３．７６（３ｔ（、Ｓ）。

３．８１（３Ｈ，ｓ）、　４．１２（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）、　７．０９（ＩＨ
，ｓ）、　７．４３（ＩＨ，ｓ）発明の効果 本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、４．５
−ジ置換−α、α°−ジハロー〇−キシレン誘募体又は
Ｎ−（３，４−ジ置換ベンジル）低級アルキルアミンを
出発原料として、本発明化合物を簡便に収率よく製造す
ることができる。

更に、本発明化合物は、下記 （式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基、ａｃｙｌは
アシル基を示す）で表される。

セフェム核の３位に５．６−シヒドロキシー２−メチル
−イソインドリニオメチル基、又は５．６−ジアセドキ
シー２−メチルイソインドリニオメチル基等の５．６−
ジアルカノイルー２−メチルイソインドリニオメチル基
を有するセフアルスポリン誘導体く抗菌剤）の中間原料
として有用な化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
   基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
   スルホニル基、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基を
   示す）で表される化合物又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水酸基の保護基、Ｒ＾３は低級アルキ
   ル基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリー
   ルスルホニル基を示す）で表される第２級アミンにホル
   ムアルデヒド若しくは反応条件下において、ホルムアル
   デヒドを生成しうる試薬及びハロゲン化水素を作用させ
   ることにより、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の
   意味を有する）で表される化合物に導き、次いで脱ハロ
   ゲン化水素を行い、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する）で表
   される化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去
   又は保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行うことを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
   基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
   スルホニル基、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基を
   示す）で表される化合物又はその塩の製造法。 ３）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水酸基の保護基、Ｘはハロゲン原子を
   示す）で表される化合物に 一般式（VI） Ｒ＾５−ＮＨ＿２ （式中、Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
   ル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基
   を示す）で表される化合物を反応させ一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は前記の意味を有する）で表
   される化合物又はその塩とし、要すれば、保護基の除去
   又は保護基の除去にひきつづいて次工程、即ち （ａ）アシル化反応 （ｂ）Ｎ−アルキル化反応 （ｃ）Ｎ−アラルキル化反応 から選ばれる少なくとも１工程を行うことを特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、アルカノイル
   基、アラルキル基、アルキルスルホニル基又はアリール
   スルホニル基、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基を
   示す）で表される化合物又はその塩の製造法。