JPS63301863A

JPS63301863A - イソインドリン誘導体の製造法、並びに新規なその中間体及びその製造法

Info

Publication number: JPS63301863A
Application number: JP63005424A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakagawa; 晋中川; Yoshiaki Kato; 加藤　喜章; Satoshi Murase; 村瀬　聡; Ryosuke Ushijima; 牛嶋　良輔
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1987-01-13
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1988-12-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】及呆よ曵杖瓜分黙本発明は、５，６−ジ置換イソインドリン誘導体の新規
な製造法並びに該誘導体の中間体として有用な新規イソ
インドリニウム誘導体及びその製造法に関するものであ
る。

痔惜町Ｊ駐旦仁支９缶値従来、イソインドリン誘導体の一般的な合成法としては
、オーガニックシンセシス（Ｑｒｇ、５ｙｎｔｈ、　）
Ｃｏ１１．５巻、４０６頁、同５巻、　１０６４頁記載
の方法：ケミシェ　ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　）
５１巻、１０３頁（１９１８年）記載の方法：ジャーナル　オブ　ファーマシューティヵル　サイエン
ス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、）５３巻、　９８１頁（
１９６４年）記載の方法：及びジャーナル　オブ　オーガニック　ケミストリー（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔｒ、　）１９巻、８８４頁（１０
５４年）、同４゜巻、９５７頁（１９７５年）記載の方
法：ジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソサ
イエティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）７７巻
、６１６頁（１９５３年）及び同７９巻、３１６７頁（
１９５７年）記載の方法：　゛等が知られている。

しかしながら、上記の方法は、イソインドリン核のベン
ゼン環が置換基を有しない場合、若しくは置換基を唯−
有する場合のみ言及されており、いずれの方法によって
もその収率は低く、大、量合成をするには不適である。

又、本出願の第二の発明をなすＮ、Ｎ−ジ置換イソイン
ドリニウム塩の５位及び６位の水酸基又は保護された水
酸基有する化合物は文献未記載の新規化合物である。

ベンゼン核が無置換又はモノ置換のＮ、Ｎ−ジ置換イソ
インドリニウム誘導体の製造法はケミカルアブストラク
ツ（ＣＩ＋ｅｍ、Ａｂｓｔｒ、　）７４巻、５３３８９
ｔ（１９７１年）５及びジャーナル　オブ　ジ　アメリ
カンケミカル　ソサイテイー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅａ＋、
Ｓｏｃ、）７７巻、６１６頁（１９５３年）、同７９巻
、　３１６７頁（１９５７年）等に記載されている。ケ
ミカル　アブストラクツ（ＣｈｅＩＩｌ。

ＡｂｓＬｒ、）７４巻、　５３３８９Ｌ（１９７１年）
に記載の方法は、次式で表されるように出５ａ原料の第４級アンモニウム塩に塩基を作用させて
、第４級イソインドリニウム塩を合成する方法である。

しかしながら出発原料の第４級アンモニウム塩の合成は
複雑であり、多工程に及び産業上好ましい方法とは言え
ない。

又、ジャーナル　オブ　ジ　アメリカン　ケミカルソサ
イティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）７７巻、６
１６頁（１９５３年）及び同７９巻、３１６７頁（１９
５７年）等に記載されている次式の方法は、第４級イソインドリニウム塩の一般的な合成方法である
。しかしながら、その出発原料であるＮ−置換イソイン
ドリンの一般的な合成法は、前述の如くいずれの方法も
収率は低く、大量合成をするには不適である。

更には、イソインドリン核の５位及び６位に直接水酸基
、若しくは保護された水酸基を導入することは困難であ
る。また該化合物の製造は多工程に及び、低収率である
ことが予想され、産業上好ましい方法とはいえない。

問題を￥　するための手本発明者らは、５，６一ジ置換イツインドリン誘導体の
製造法を開発すべく鋭意研究した結果、下記（ｉ）−（
ｉｖ）の方法により５，６−ジ置換イソインドリン誘導
体（１）を高収率で製造する方法を見いだし本発明を完
成した。即ち、（＋）新規なＮ、Ｎ−ジ置換−５，６−ジ置換イソイン
ドリン誘導体（ＩＩ）のＮ−保護基、要すれば水酸基の
保護基を除去する方法。

（ｉｉ）４．５−ビス（ハロメチル）カテコール誘導体
（ＶＩ）を出発ｂ；（料として、脱酸剤の存在下に、第
２アミン（ＩＶ）を反応させて、Ｎ、Ｎ−ジ置換−５，
６−ジ置換イソインドリニウム誘導体（ｎ）とし、更に
該化合物のＮ−保護基、要すれば水酸基の保護基を除去
する方法。

（市）４．５−ビス（ハロメチル）カテコール誘導体（
ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、第１アミ
ン（Ｖ）を反応させてＮ−置換−５，６−ジ置換イソイ
ンドリン誘導体（ＩＩＩ）とし、更にＮ−低級アルキル
化反応又はＮ−アラルキル化反応を行い、Ｎ、Ｎ−ジ置
換−５，６−ジ置換イソインドリニウム誘導体（１１）
とした後、該化合物のＮ−保護基、要すれば水酸仙の保
護基を除去する方法。

（ｉｖ）Ｎ−置換−５，６−ジ置換イソインドリン誘導
体（ｍ）を出発ｂ；（料として、Ｎ−低級アルキル化反
応又はＮ−アラルキル化反応を行うことにより、Ｎ、Ｎ
−ジ置換−５，６−ジ置換イソインドリニウム誘導体（
Ｉｌ）とし、該誘導体のＮ−保護基、要すれば水酸基の
保護基を除去する方法。

（式中、Ｒ’は水素原子、低級アルキル基又はアラルキ
ル３．Ｒ’、Ｒ２、Ｒゝ及びＲ７は水素原子又は水酸基
の保護基、Ｒｏ及びＲ’は同−又は異なって、低級アル
キル基及びアラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保
護基、Ｘはハロゲン原子　ｘｅは陰イオンを示す）。

生−■ 本発明は、一般式（１）（式中、Ｒｏは水素原子、低級アルキル基又はアラルキ
ル基、Ｉ＜’は水素１１１子又は水酸基の保護基を示す
）で表される化合物又はその塩を製造する方法、並びに
一般式（１）の製造中同体として有用な一般式（ＩＩ）（式中、ｒｅは水素原子又は水酸基の保護基、Ｒｏ及び
Ｒ’は同−又は異なって、低級アルキル基及びアラルキ
ル基からなる群から選ばれるＮ−保護基。

ｘｏは陰イオンを示す）で表される化合物の製造法に関
する。

次に本明細書中に記載された各種記号及び用語について
説明する。

低級アルキル基とは、炭素数１〜４個よりなる直鎖状又
は分岐状のアルキル基を意味し１例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙
げられ、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好まし
い。

アラルキル基とは、炭素数７〜１２個よりなるアラルキ
ル基を意味し、例えばベンジル基、３−メトキシベンジ
ル基、４−メトキシベンジル基、３゜４−ジメトキシベ
ンジル基、α−メチルベンジル基；フェネチル基、３−
フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、ジフェニ
ルメチル基等が挙げられ、特にベンジル基、α−メチル
ベンジル基。

４−メトキシベンジル基が好ましい。

ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子
等を意味し、特に塩素原子が好ましい。

陰イオンとは、例えば塩素イオン、臭素イオンまたはヨ
ウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫酸水素
イオン、硫酸メチルイオン、ｐ−トルエンスルホン酸イ
オン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオ
ン等を意味する。

水酸基の保護基とは、例えば酸、塩基、化学的還元又は
接触還元等によって容易に除去できるアセチル基、メチ
ル基、ベンジル基、エトキシカルボニル基、又は例えば
保護基が互いに結合して形成する、メチレンアセタール
、エチレンアセタール、ベンジリデンアセタール等の環
状アセタール、メトキシメチリデン、メトキシエチリデ
ン等のオルトエステル、インプロピリデンケタール等の
環状ケタール、環状の炭酸エステル等が挙げられる。

Ｎ−保護基とは１例えば酸、塩基、化学的還元、接触還
元又は熱分解等によって容易に除去できる。

例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基、ベンジル基、３−
メトキシベンジル、４−メトキシベンジル基、３．４−
ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、α−メチ
ルベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基
、１−ナフチルメチル基等のアラルキル基等が挙げられ
る。

一般式口→の化合物の塩としては、例えば塩酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等のス
ルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩等の有機酸塩等があげられ
る。

本発明により提供される一般式（１）の化合物の好まし
い例としては、以下のものが挙げられる。

１．５．６−シヒドロキシイソインドリン２．５．６−
シメトキシイソインドリン、３．５．６−ジアセドキシ
イソインドリン４、°５，６−シヒドロキシーＮ−メチ
ルイソインドリン５、５．６−ジメトキシ−Ｎ−メチル
イソインドリン６、５．６−ジアセトキシ−Ｎ−メチル
イソインドリン７、Ｎ−ベンジル−５，６−シヒドロキ
シイソインドリン８、Ｎ−ベンジル−５，６−シメトキ
シイソインドリン９、５．６−ジアセトキシ−Ｎ−ベン
ジルイソインドリン１０、　Ｎ−エチル−５，６−シメ
トキシイソインドリン１１、　Ｎ−エチル−５，６−シ
ヒドロキシイソインドリン１２、　！＆、６−シメトキ
シーＮ−プロピルイソインドリン１３．５．６−ジヒド
ロキシ−Ｎ−プロピルイソインドリン１４．５．６−ジ
メトキシ−Ｎ−イソプロピルイソインドリン１５、５．６−ジヒドロキシ−Ｎ−イソプロとルイソイ
ンドリン１６、　Ｎ−ブチル−５，６−シメトキシイソインドリ
ン１７、Ｎ−ブチル−５，６−シヒドロキシイソインド
リン１８、　Ｎ−イソブチル−５，６−シメトキシイソ
インドリン１９、　Ｎ−イソブチル−５，６−シヒドロ
キシイソインドリン２０、　Ｎ−５ｅｅ−ブチル−５，６−シメトキシイソ
インドリン２１、’　Ｎ−５ｅｅ−ブチル−５，６−シ
ヒドロキシイソインドリン２２、　Ｎ−Ｌｅｒｔ−ブチル−５，６−シメトキシイ
ソインドリン２３、　Ｎ−Ｌｅｒｔ−ブチル−５，６−
シヒドロキシイソインドリン２４、５．６−シメトキシーＮ−（４−メトキシベンジ
ル）イソインドリン２５、５．６−シヒドロキシーＮ−（４−メトキシベン
ジル）イソインドリン２６．５．６−ジメトキシ−Ｎ−フェネチルイソインド
リン２７、５．６−ジヒドロキシ−Ｎ−フェネチルイソ
インドリン２８、５．６−シメトキシーＮ−（３−フェニルプロピ
ル）イソインドリン２９、５．６−シヒドロキシーＮ−（３−フェニルプロ
ピル）イソインドリン３０、５．６−シメトキシーＮ−（１−ナフチルメチル
）イソインドリン３１、５．６−シヒドロキシーＮ−（１−ナフチルメチ
ル）イソインドリン本発明の化合物は、下記一般式（ｎ）（式中、Ｒ″は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ４及び
Ｒ６は同−又は異なって、低級アルキル基及びアラルキ
ル基からなる群から選ばれるＮ−保護基　ｘｅは陰イオ
ンを示す）で表される化合物である。

本発明の一般式（ＩＩ）の化合物中、好適な一群の化合
物は、下記一般式（ｎ−ａ）（式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ４１及
びＲ１は同−又は異なって、Ｃ１−、アルキル基及びＣ
ｖ−ｔｓアラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護
基、Ｘ　は陰イオンを示す）で表される化合物であって
、更に一般式（ＩＩ−ａ）の化合物は、下記一般式（ｎ
−ｂ）、一般式（ＩＩ−ｃ）及び一般式（ＩＩ−ｄ）の
化合物を含む。

即ち。

一般式（ＩＩ−ｂ）（式中、Ｒ″は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ４Ｍ及
びＲ″は同−又は異なって、Ｃ，＋、アルキル基、ｘＯ
は陰イオンを示す）で表される化合物、一般式（ＩＩ−
ｃ）（式中、Ｒ”は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ４ｍ及
びＲ”は同−又は異なって＋　Ｃｖ−ｈａアラルキル基
、ｘｏは陰イオンを示す）で表される化合物及び一般式
（ＩＩ−ｄ）（式中、Ｒ″は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ４４は
Ｃ１−、アルキル基、Ｒ”はＣｔ−＋Ｓアラルキル基、
Ｘｏは陰イオンを示す）で表される化合物である。

本発明により提供される一般式（ＩＩ）の化合物の好ま
しい例としては、以下のものが挙げられる。

１、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　塩化物２、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　臭化物３、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　ヨウ化物４、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　硫酸水素５、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　硫酸６、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイ
ソインドリニウム　硫酸メチル７、Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル
イソインドリニウム　塩化物８．８−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル
イソインドリニウム　臭化物９、Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル
イソインドリニウム　ヨウ化物１０、Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルイソインドリニウム　硫酸水素１１、’Ｎ−ベンジルー５，６−シヒドロキシーＮ−メ
チルイソインドリニウム　硫酸】２．Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルイソインドリニウム　硫酸更には、一般式（ｎ）の化合物における好適なイソイン
ドリニウムイオンとしては、以下のものが挙げられる。

１、Ｎ、Ｎ−ジベンジル−５，６−シメトキシイソイン
ドリニウムイオン２、　Ｎ、　Ｎ−ジベンジル−５，６−シヒドロキシイ
ソインドリニウムイオン３、５．６−ジアセドキシーＮ、　Ｎ−ジベンジルイソ
インドリニウムイオン４．５．６−シメトキシーＮ、　Ｎ−ジメチルイソイン
ドリニウムイオン５、５．６−シヒドロキシーＮ、　Ｎ−ジメチルイソイ
ンドリニウムイオン６．５．６−ジアセドキシーＮ、　Ｎ−ジメチルイソイ
ンドリニウムイオン７、トベンジルー５，６−シメトキシーＮ、Ｎ−メチル
イソインドリニウムイオン８、Ｎ−ベンジル−５，６−シヒドロキシートメチルイ
ソインドリニウムイオン９．５．６−ジアセトキシ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
イソインドリニウムイオン１０、５．６−シメトキシーＮ−（４−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−メチルイソインドリニウムイオン１１、５．６−シメトキシーＮ−（３，４−ジメトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチルイソインドリニウムイオン１２
、５．６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（α−メチル
ベンジルイソインドリニウムイオン１３、５．６−ジメトキシ−Ｎ−メチルートジフェニル
メチルイソインドリニウムイオン１４、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５，６−シメトキシ
イソインドリニウムイオン１５、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５，６−シヒドロ
キシイソインドリニウムイオン１６、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−プロピ
ルイソインドリニウムイオン１７、　Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−プ
ロとルイツインドリニウムイオン１８、　Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−イソ
プロピルイソインドリニウムイオン１９、Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−イソ
プロピルイソインドリニウムイオン２０、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−５，６−シメトキシ
イソインドリニウムイオン２１、　Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−５，６−シヒドロ
キシイソインドリニウムイオン２２、Ｎ−ベンジル−Ｎ−インブチル−５，６−シメト
キシイソインドリニウムイオン２３、Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソブチル−５，６−シヒド
ロキシイソイン、トリニウムイオン２４、Ｎ−ベンジルート５ｅｅ−ブチル−５，６−シメ
トキシイソインドリニウムイオン２５、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｓｅｅ−ブチル−５，６−ジ
ヒドロキシイソインドリニウムイオン２６．Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−
シメトキシイソインドリニウムイオン２７、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６−
シヒドロキシイソインドリニウムイオン２８、Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−フェネ
チルイソインドリニウムイオン２９、Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシ−Ｎ−フェ
ネチルイソインドリニウムイオン３０、Ｎ−ベンジル−５，６−シメトキシーＮ−（３−
フェニルプロピル）イソインドリニウムイオン３１、Ｎ−ベンジル−５，６−シヒドロキシーＮ−（３
−フェニルプロピル）イソインドリニウムイオンこれら
の例示した化合物の内、好適なものは。

１．２．４．５．７，８．９、ｌ０１１４．１６．１８
．２０．２２．２４，２Ｂ、２８及び３０の化合物であ
り、最も好適には、ｌ、４．７．８，９．１４．１６及
び１８の化合物である。

上記のイソインドリニウムイオンは１例えばハロゲンイ
オン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、硫酸メチルイオン
、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イ
オン、トリフルオロ酢酸イオン等の陰イオンと塩を形成
する。

次に一般式（夏ンの化合物及び一般式（ｎ）の本発明化
合物の製造法について説明する。

先ず、一般式（１）の化合物の製造法について　。

説明する。

一般式（１）の化合物は、以下の製造法Ａ、　！Ｉ造法
Ｂ、製造法Ｃ又は製造法りのいずれかの方法で合成する
ことができる。

製造法人本工程は、一般式（ｎ）の化合物のＮ−保護基。

要すれば水酸基の保護基を除去することにより、一般式
（１）の化合物を製造するものである。

保護基の除去（脱保護）方法について説明する。

（保護基の除去）保護基の除去方法はワイリイ（Ｗｉｌｅｙ）社により１
９８１年に発行されたティダブリューグリーン（Ｔ、Ｗ
、Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブグループスインオ
ーガニツク　シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）
　、プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕ＋ｓ　Ｐｒｅｓｓ）社
より１９７３年に発行されたジエイエフダブリューマコ
ミイ−（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯ＋＋＋ｆｅ）著のプロテク
ティブグルーブスインオーガニック　ケミストリー（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉ
ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載されている方法に準
じて行うことができる６例えば好ましい方法としては１
例えばヨードトリメチルシラン等のハロトリメチルシラ
ン、例えばエチルメルカプタン、チオフェノール、硫化
ナトリウム、シアン化ナトリウム等の求核試薬、例えば
塩化アルミニウム・エチルメルカプタン、三フッ化ホウ
素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨウ化水素酸、臭化
水素酸等のルイス酸、例えばピリジン塩酸塩、ピリジン
臭化水素酸塩、ピリジンヨウ化水素酸塩等のアミン塩と
の反応：例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基、例えば塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の酸を用いる分解：還
元又は、加熱による脱保護等が挙げられる。

特に好ましい方法を具体的に説明すると、以下の四方法
が挙げられる。

演且圭至匡至履一般式（ＩＩ）の化合物の保護基は一般式（ＩＩ）の化
合物に対して１〜２０倍量、好ましくは３〜１０倍量の
適当な濃度の酸と加熱することにより除去することがで
きる。酸としては、例えば塩酸、ＪＡ化水素酸、ヨウ化
水素酸又は硫酸などの無機酸が挙げられる。

反応溶液に適量の酢酸、プロピオン酸又はフェノール等
を添加することにより反応は促進される。

反応温度は７０〜１３０℃で、反応時間は２〜３０時間
加熱することにより完結する。

化学的還元による脱係８一般式（ＩＩ）の保護基は一般式（ＩＩ）の化合物に対
して１〜３０倍量、好ましくは３〜２０倍量の還元剤の
存在下、１〜２０倍量、好ましくは３〜１０倍量の酸と
反応させることにより除去することができる。

好適な還元剤としては、例えば鉄、亜鉛、錫等の金属、
例えば酢酸クロム、塩化クロム等の金属　。

化合物が挙げられる。

好適な酸としては、例えば情酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸等の有機酸、又は例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。

反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行う、又上記
の酸を溶媒として使用することもできる。

反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で行うこ
とができ、室温ないし１００℃で行うのが好ましい。

接触還元による脱保護 −ａ式（ＩＩ）の化合物を例えば水、メタノール、エタ
ノール、プロパツール、イソプロパツール、酢酸、塩酸
、臭化水素酸、硫酸又はこれらの混合溶液に溶解し、一
般式（ｎ）の化合物の５〜２０％重量、好ましくは５〜
ｌＯ％重量の触媒を用い、反応温Ｊｆ１２０〜８０℃１
反応時間２〜１０時間接触還元することにより、保、！
Ｉ！を除去することができる。

接触還元に用いる好適な触媒としては、例えばパラジウ
ム炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒、コロイドパラ
ジウム、パラジウム海綿、パラジウム−炭酸バリウム、
パラジウム−硫酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば
白金板、白金海綿、白金−黒、白金線、塩化白金等の白
金触媒、例えば酸化ニッケル、還元ニッケル、ラネーニ
ッケル等のニッケル触媒、例えば、還元コバルトラネー
コバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等
の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅
触媒等が挙げられる。

加熱又は塩基による脱保護一般式（ｎ）の化合物の保護基は、溶媒の存在又は非存
在下に加熱するか、若しくは触媒量ないし過剰量、好ま
しくは３〜２０倍量の無機塩基と加熱することにより除
去することができる。

無機塩基としては、例えば水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例
えば仄酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、例えば酸化マグネシウム等のアルカ
リ土類金属酸化物、例えばナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。

反応は、通常水、メタノール、エタノール、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジフェニルエーテル、ダウテルム
Ａ■（ＤｏｗｔｈｅｒｓＡ■）等の溶媒中。

トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキ
ノリン等の有機塩基溶媒中、これらの混合溶媒中又は溶
媒の非存在下に１反応温度８０〜３００℃。

２〜５０時間加熱することにより行うことができる。

尚、保護基の種類、保護基の除去方法又は反応条件等を
適宜選択することにより、Ｎ−保護基及び水酸基の保ａ
ａＪ！を同時に除去することは可能である。又、Ｎ−保
護基若しくは水酸基の保護基のいずれか一方を選択的に
除去することもできる。該保護基の除去順序は、特に制
限されるものではない。

反応終了後、反応液から一般式（１）の化合物又はその
塩の単離精製は、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィ
ー等公知の分離手段により行うことができる。

一般式（１）の化合物は常法により例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩及び過塩素酸塩等の無機酸塩
、例えばメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等の有機スルホン酸塩等とすることができる。

（以下余白）製造法Ｂ本製造法は、４，５−ビス（ハロメチル）カテコール誘
導体（ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、一
般式（ｍＶ）の第２アミンを反応させ、要すれば水酸基
の保護基を除去して一般式（ＩＩ）の化合物とし、次に
一般式（ｎ）の化合物のＮ−保護基、要すれば水酸基の
保護基を除去することにより一般式（１）の化合物を製
造するものである。

４．３−ビス（ハロメチル）カテコール誘導体（ＶＩ）
と一般式（ｒＶ）の第２アミンとの反応は、通常アセト
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性有機溶
媒中、もしくはこれらの不活性有機溶媒と水の二相系で
、脱酸剤の存在下に４．５−ビス（ハロメチル）カテコ
ール誘導体（ＶＩ）に対して、一般式（ｒＶ）の第２ア
ミン又はその塩を１．０〜１．５当量、好ましくは１．
１〜１．２当瓜用いる。脱酸剤は１．０〜２．０当量、
好ましくは１．１〜１．５当量用い、反応温度０〜１０
０℃、好ましくは２０〜７０℃で、反応時間は２〜４０
時間で完了する。

反応を二相系で行う場合、フエイズトランスファーキャ
タリシスインオーガニックシンセシス（Ｐｈａｓｅ　Ｔ
ｒａｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９７７年、ダブリュー
・ビー・ウニバー（Ｗ、Ｐ、讐ｅｂｅｒ）　、ジー・ダ
ブリュー・ゴーケル（Ｃ，臀。

Ｇｏｋｅｌ）共著〔相関移動触媒、田伏、西谷共訳（化
学同人）〕等に記載の相関移動触媒を併用してもよい、
相関移動触媒としては、例えば塩化テトラメチルアンモ
ニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベ
ンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチ
ルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸
水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチ
ルアンモニウム等を挙げることができる。

本反応に使用される脱酸剤としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物１例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩１例えば酸化マグネシウム等
のアルカリ土類金属酸化物１例えばナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン等の第３アミン、例えばピリジン、ピコリン、
ルチジン等のピリジン化合物、例えばキノリン、イソキ
ノリン等の有機アミン等を挙げることができる。

−ａ式（ｒＶ）の第２アミンとしては１例えばジメチル
アミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−メチルプロピル
アミン、Ｎ−メチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルブ
チルアミン、Ｎ−メチルイソブチルアミン、Ｎ−メチル
−５ｅｅ−ブチルアミン、Ｎ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル（α
−メチルベンジル）アミン、Ｎ−メチル（３−メトキシ
ベンジル）アミン、Ｎ−メチル（４−メトキシベンジル
）アミン、Ｎ−メチル（３，４−ジメトキシベンジル）
アミン、Ｎ−メチルジフェニルメチルアミン、Ｎ−メチ
ルフェネチルアミン、Ｎ−メチル（３−フェニルプロピ
ル）アミン、Ｎ−メチル（ｌ−ナフチルメチル）アミン
、ジエチルアミン、Ｎ−エチルプロピルアミン、Ｎ−エ
チルイソプロピルアミン、Ｎ−エチルブチルアミン、Ｎ
−エチルイソブチルアミン、Ｎ−エチル−ｓｅｃ−ブチ
ルアミン、Ｎ−エチル−ｃｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ−
エチルベンジルアミン、Ｎ−エチル（α−メチルベンジ
ル）アミン、Ｎ−エチル（３−メトキシベンジル）アミ
ン、Ｎ−エチル（４−メトキシベンジル）アミン、Ｎ−
エチル（３，４−ジメトキシベンジル）アミン、トエチ
ルジフェニルメチルアミン、Ｎ−エチルフェネチルアミ
ン、Ｎ−エチル（３−フェニルプロピル）アミン、Ｎ−
エチル（１−ナフチルメチル）アミン、ジプロピルアミ
ン、Ｎ−プロピルイソプロピルアミン、Ｎ−プロとルブ
チルアミン、Ｎ−プロピルイソブチルアミン、Ｎ−プロ
ピル−ｓｅｃ−ブチルアミン、Ｎ−プロピル−ｔｅｒｔ
−ブチルアミン、Ｎ−プロピルベンジルアミン、Ｎ−プ
ロピル（α−メチルベンジル）アミン、Ｎ−プロピル（
３−メトキシベンジル）アミン、Ｎ−プロピル（４−メ
トキシベンジル）アミン、Ｎ−プロピル（３゜４−ジメ
トキシベンジル）アミン、Ｎ−プロピルジフェニルメチ
ルアミン、Ｎ−プロピルフェネチルアミン、Ｎ−プロピ
ル（３−フェニルプロピル）アミン、Ｎ−プロビル（ｌ
−ナフチルメチル）アミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ
−イソプロピルブチルアミン、Ｎ−イソプロピルイソブ
チルアミン、Ｎ−イソプロピル−８ｅｃ−ブチルアミン
、トイソブロビルーｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ−イソ
プロピルベンジルアミン、Ｎ−イソプロピル（α−メチ
ルベンジル）アミン、Ｎ−インプロピル（３−メトキシ
ベンジル）アミン、Ｎ−イソプロピル（４−メトキシベ
ンジル）アミン、Ｎ−イソプロピル（３，４〜ジメトキ
シベンジル）アミン、Ｎ−イソプロピルジフェニルメチ
ルアミン、Ｎ−イソプロピルフェネチルアミン、Ｎ−イ
ソプロピル（３−フェニルプロピル）アミン、Ｎ−イソ
プロピル（１−ナフチルメチル）アミン、ジブチルアミ
ン、Ｎ−ブチルイソブチルアミン、Ｎ−ブチル−ｓｅｃ
−ブチルアミン、ドブチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
Ｎ−ブチルベンジルアミン。

Ｎ−ブチル（α−メチルベンジル）アミン、Ｎ−ブチル
（３−メトキシベンジル）アミン、Ｎ−ブチル（４−メ
トキシベンジル）アミン、Ｎ−ブチル（３，４−ジメト
キシベンジル）アミン、Ｎ−ブチルジフェニルメチルア
ミン、Ｎ−ブチルフェネチルアミン、ドブチル（１−ナ
フチルメチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジベンジ
ルアミン、ビス（３−メトキシベンジル）アミン、ビス
（４−メトキシベンジル）アミン、ビス（３゜４−ジメ
トキシベンジル）アミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジ
ルアミン等が挙げられ、特にＮ−メチルベンジルアミン
、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−プロピルベンジルア
ミン、ジベンジルアミン等のＮ−置換ペンジルアミンが
好ましい。

一般式（ＩＶ）の第２アミンの塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が挙げられる。

本製造法における水酸基の保護基の除去方法は。

製造法Ａで行われる方法と同様に行うことができる。

製造法Ｃ本製造法は一般式（ｍ）の化合物に、低級アルキル化剤
又はアラルキル化剤を作用させ、要すれば水酸基の保護
基を除去して一般式（ｎ）の化合物とし、更に一般式（
ＩＩ）の化合物のＮ−保護基。

要すれば水酸基の保護基を除去することにより一般式（
１）の化合物を製造するものである。

（第１工程）本工程は、Ｎ−置換−５，６−ジ置換イソインドリン誘
導体（ｍ）に低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を作
用させて、要すれば水酸基の保Ｊ基を除去することによ
り、Ｎ、Ｎ−置換−５，６−ジ置換イソインドリニウム
誘導体（ＩＩ）を製造するものである。

Ｎ−置換−５，６一ジ置換イソインドリン銹導体（ＩＩ
Ｉ）のＮ−低級アルキル化反応又はＮ−アラルキル化反
応は１例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ア
セトン、メタノール、エタノール、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
有機溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中、イソインド
リン誘導体（ｍ）に対してＬ〜３０当量、好ましくは１
〜１．５当量の低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を
用いて行う。

又、前記有機溶媒の代わりに過剰の低級アルキル化剤又
はアラルキル化剤を使用することもできる。

本反応は反応温度０〜７０℃で、０．５〜３０１Ｌ？間
行うことにより完結できる。

低級アルキル化剤又はアラルキル化剤としては、通常容
易に入手、又は容易に調製できる試薬を意味し、例えば
塩化物、臭化物又はヨウ化物等からなる低級アルキルハ
ロゲン化物又はアラルキルハロゲン化物、トリフルオロ
メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、硫酸等の低級アルキルエステル又はアラルキ
ルエステルが挙げられる。

該試薬の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、５ｅｅ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が
挙げられ、特にメチル基、エチル基、プロピル基が好ま
しい。

該試薬のアラルキル基としては１例えばベンジル基、α
−メチルベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メ
トキシベンジル基、３，４−メトキシベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、ブエネチル基、３−フェニルプロビル
基、ｌ−ナフチルメチル基等が挙げられ、特にベンジル
基、α−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基が
好ましい。

（第２工程）本工程は、　Ｎ、Ｎ−ジ置換−５，６−ジ置換イソイン
ドリニウム誘導体（ｎ）のＮ−保護基、要すれば水酸基
の保護基を除去することにより、一般式（１）の化合物
を製造するものである。

本工程は、ｒＲ造法への一般式（ＩＩ）の化合物から一
般式（１ンの化合物へ導く工程と同様に行うことができ
る０本製造法における一般式（ｎ）の化合物は、単離若
しくは単離することなく、次の反応に用いることができ
る。

本工程の原料化合物である一般式（ｍ）の化合物は、例
えば後述の通り、４．５−ビス（ハロメチル）カテコー
ル誘導体（ＶＩ）及び通常の第１アミン（Ｖ）を用いて
容易に製造することができる。

（以下余白）製造法り本製造法は、４，５−ビス（ハロメチル）カテコール誘
導体（ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、第
１アミン（Ｖ）を反応させ、要すれば水酸基を除去して
、一般式（ＩＩＩ）の化合物とする０次に該化合物（ｍ
）に低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させ、
要すれば水酸基の保護基の保護基を除去して、一般式（
ｎ）の化合物とし、更に該化合物（ｎ）のＮ−保護基、
要すれば水酸基の保護基を除去して、一般式（１）の化
合物を製造するものである。

（第１工程）本工程は、４．５−ビス（ハロメチル）カテコール誘導
体（ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、一般
式（Ｖ）の第１アミン又はその塩を反応させ。

要すれば水酸基の保Ｍ基を除去することにより、Ｎ−置
換−５，６−ジ置換イソインドリン誘導体（ｍ）を製造
するものである。

４．５−ビス（ハロメチル）カテコール２１＃体ＣＶＩ
）と第１アミン（Ｖ）との反応は製造法Ｂの一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物から一般式（ＩＩ）の化合物へ導く工程と
同様に行うが、但し１１１１酸剤を２〜１０当量用いて
実施する。

一般式（Ｖ）の第１アミンとしては、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ブチルアミン、イソブチルアミン、　５ｅｅ−ブチ
ルアミン、　ｔｅｒｔ−ブチルアミン等の低級アルをル
アミン１例えばベンジルアミン。

３−メトキシベンジルアミン、４−メトキシベンジルア
ミン、３．４−ジメトキシベンジルアミン、ジフェニル
メチルアミン、α−メチルベンジルアミン、フェネチル
アミン、３フエニルプロピルアミン、１−ナフチルメチ
ルアミン等のアラルキルアミン等が挙げられ、特にメチ
ルアミン、エチルアミン１、ベンジルアミン％４−メト
キシベンジルアミン、α−メ°チルベンジルアミン、フ
ェネチルアミンが好ましい。

又、上記の第１アミンの塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等を挙げることが
できる。

（第２工程）本工程は、Ｎ−置換−５，６−ジ置換イソインドリン誘
導体（ＩＩ［）にＮ−低級アルキル化剤又はＮ−アラル
キル剤化を反応させて、要すれば水酸基の保護基を除去
することにより、Ｎ、Ｎ−ジ置換イソインドリニウム誘
導体（ＩＩ）を製造するものである。

本工程は、製造法Ｃの一般式（ＩＩＩ）の化合物から一
般式（ｎ）の化合物へ導く工程と同様に行うことができ
る０本製造法における一般式（ＩＩ）の化合物及び一般
式（Ｉ［Ｉ）の化合物は単離若しくは単離することなく
、次の反応に用いることができる。

（第３工程）本工程は、製造法Ａの一般式（ｎ）の化合物から一般式
（１）へ導く工程と同様に行うことができる。

尚、ｊＸＸ料金合物ある一般式（ＶＩ）で表される４、
５−ビス（ハロメチル）カテコール誘導体は、ジャーナ
ルオブジアメリカンケミカル　ソサイエティ　（Ｊ、Ａ
ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　７２巻、　２９８９頁（１
９５２年）に記載の方法により製造することができる。

次に本発明の第二の発明である新規なＮ、Ｎ−ジ置換−
５，６−ジ置換イソインドリニウム誘導体（ｎ）の製造
法について説明する。

一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の製造法Ｅ、製造法Ｆ
又は製造法Ｇのいずれかの方法で合成することができる
。

濁造法Ｅ本製造法は、４．５−ビス（ハロメチル）カテコール誘
導体（ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、一
般式（ＩＶ）の第２アミンを反応させ、要すれば水酸基
を除去して、一般式（ＩＩ）の化合物とするものであっ
て、ｒ！Ａ造法Ｂの第１工程と同様に行うことにより、
目的とする一般式（ｎ）の化合物を製造することができ
る。

製造法Ｆ本製造法は、Ｎ−置換−５，６−ジ置換イソインドリン
誘導体（ｍ）を出発原料として、低級アルキル化剤又は
アラルキル化剤を作用させ、要すれば水酸基の保護基を
除去することにより、一般式（ＩＩ）の化合物を製造す
るものであって、製造法Ｃの第１工程と同様に行うこと
により、目的とする一般式（ＩＩ）の化合物を製造する
ことができる。

製造法Ｇ本製造法は、４，５−ビス（ハロメチル）カテコール誘
導体（ＶＩ）を出発原料として、脱酸剤の存在下に、一
般式（Ｖ）の第１アミンを反応させ、要すれば水酸基の
保護基を除去することにより、一般式（ＩＩＩ）の化合
物とし、次に一般式（ＩＩＩ）の化合物に低級アルキル
化剤又はアラルキル化剤を作用させ、要すれば水酸基の
保護基を除去することにより、一般式（ｎ）の化合物に
導くものである。

本製造法は製造法りの第１工程及び第２工程と同様に行
うことにより、目的とする一般式（旧の化合物を得るこ
とができる。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説するが
１本発明はこれに限定されるものではない。

実施例ＩＮ−ベンジルメチルアミン１．３３ｇ（ｌｌａｍｏｌ）
と炭酸カリウム２．０７ｇ　（１５ｕ＋ｏｌ）をアセト
ン２４ｒｓ　Ｑに懸濁し、室温で４．５−ビス（クロロ
メチル）ベラトロール２．３５ｇ（１０ｍｎ＋ｏｌ）を
加え、１８時ｌ５ｉＴ攪拌する。冷却後、沈殿物を濾取
し、アセトンｌ伽Ωで洗浄、風乾して無機物を含む標記
化合物の白色粉末５．０３ｇ（純度５３％）を得る。こ
の粉末を水２０−２に溶解した後、２Ｎ塩酸で９１１２
．８に調整し、１（Ｐ−２０（５０ａ＋　１　）に付す
、水で溶出し、目的物を含む溶出画分を集め、溶媒を留
去する。油状残渣にアセトン１０ａ＋ｎを加え一晩放置
する。析出結晶を濾取し、アセトン１０ａ　Ｑで洗浄し
て無色針状晶の標記化合物７２０Ｉｉｇを得る。

ｍｐ：２１２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎ　：３１００−２７００．１６１
０．１５０５．１４６０，１３３０゜１２２０　、１１
００　、９９０　、９２５　、７６０　、７０ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．１４（３Ｈ１ｓ）、
３．７５（６Ｈ，ｓ）。

４−６０　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ＝１３−７１１ｚ　）　、
５−０６　（２Ｈ、ｓ　）５−１５　（２１１、ｄ　＋
Ｊ＝１３．７１１ｚ）、７．０６（２Ｈ，ｓ）、７．３
０−７．８０（５）１．ｍ）実施例２Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソイ
ンドリニウム　塩化物１．０ｇ　（３，１３＋ｗｉｏｌ
）に４８％臭化水素酸１０＋ａＱを加え、外温１１０〜
１３０℃で３時間煮沸還流する０反応溶液を減圧下に乾
固し、結晶残渣をアセトンｌＯ■Ｑで洗浄して標記化合
物１．０５ｇを得る。

ｍｐ：２２９℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉ’：３６００−２２５０．１６２
０，１５１５，１４５５，１３３５゜１２１５．１１５
５，１０９０．９２５，８６５，７７０，７０ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．０３（３１１，ｓ）
、４．４８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１３．７１１ｚ）、４．８９（２１１、Ｓ　）、４
．９７（２Ｂ　、ｄ　、Ｊ＊１３．７Ｈｚ）　ｔ６．７
９（２１１，ｓ）、７．４０−７．７０（５１１，ｍ）
、９．１４（２１１，ｂｒ）５　実施例３Ｎ−ベンジル−５，６〜ジメトキシイソインドリン５０
０ｍｇ（１，８６ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＱに溶解
し、室温にてヨウ化メチル３１６ｍｇ（２，２７ｍａ＋
ｏｌ）を加え、６時間静置した後、析出結晶な濾取、ア
セトン１０ａ＋Ｑで洗浄して標記化合物６４０ｍｇを得
る。濾液な減圧下に留去し、結晶残渣を酢酸エチル１Ｏ
ＩｌΩで洗浄して２次晶１１０ｍｇを得る。総収量７５
０ｍｇ。

ｍｐ：１７７℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉ人３５１０，３３７０．３１００
−２８００．１６１５，１５１０゜１４６０．１３３５
，１２２０，１１００，９９０，７６５，７００，５０
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．１０（３Ｈ
，ｓ）、３．７７（６Ｈ，ｓ）。

４．６０（２１１，ｄ、、Ｊ’１３．７１１ｚ）　、４
．８９（２Ｈ，ｓ）。

５．０６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、７．０７（
２１１，ｓ）。

７．４０〜７．７５（５Ｈ，膳）実施例４Ｎ−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリニウム
　ヨウ化物１０ｇ（２４，３＋ｎｏｌ）に４８％臭化水
素酸５゜ＬＩＱを加え、外温１２０℃で３時間煮沸還流
する０反応溶液を減圧下に乾固し、結晶残渣をアセトン
２０ＩＩＱで洗浄して標記化合物６．９０ｇを得る。濾
液な１晩放置し、２次結晶１９０■を得る。総収量７．
０９ｇ。

水晶の融点、赤外吸収スペクトル及び’Ｈ−核磁気共鳴
スベクトルは、実施例２のそれと一致する。

実施例５Ｎ−ベンジル−５，６−シヒドロキシイソインドリン５
９０ｍｇ　（２，４４ｍａ＋ｏｌ　）をアセトン１０ｍ
　Ｑに溶解し、室温にてヨウ化メチル０．１６１１ＩＱ
　（２，５ｕ＋ｍｏｌ）を加え、４時間装置した後、析
出結晶な濾取、アセトン１０ｍＱで洗浄して標記化合物
７３３ｍｇをｆｌ）る。

ｍｐ：１９２℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎｌ：３６００−３４００．１７１
０，１６１０，１５１０，１４６５゜１３２０、１１４
０．１０８０，９２０，８６０，７７５，７１０゜Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：３．０４（３Ｈ，ｓ）
、４．４８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、４．８７（２１１、ｓ　）、４．
９６（２１１、ｄ　、Ｊ＝１３．７１１ｚ）　。

６．８０（２１１，ｓ）、７．３５−７．８０（５１１
，ｍ）実施例６Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシイソインドリン５０
％苛性ソーダ水溶液５ｍｆｉ、トルエン２５ａ　Ｑ、ベ
ンジルアミン１．２５ｇ（１１，６６ａａ＋ｏｌ）及び
５ｔａｒｋｓ触媒（９０％水溶液）０．２ｇの懸濁溶液
に、室温で４，５−ビス（クロロメチル）ベラトロール
２．３５ｇ（１０＋ｕ＋ｏｌ）を加え、２０時間攪拌す
る。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下に濃縮乾固する。

結晶残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合
物無色針状晶１．８７ｇを得る。

ｍｐ：ｌ１１℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｍ：３１００−２７００．１６１０
，１５００．１４６５，１３４０゜１３２５．１２８０
．１２１５，１１８５．１１００，９９０゜８４５．８
３５，７６０，６９５，４８５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｃｌ、
　）δ：３，７３（６Ｈ，ａ）、３．８８（６Ｈ，ｓ）
。

６−７０　（２１１＋　ｓ　）　＝　７　、２０〜７．
４５（５１１，ｌ１１）実施例７Ｎ−ベンジル−５，６−シメトキシイソインドリン５．
３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸５０−Ｑを
加え、外温１１０〜１２５℃で５時間煮沸還流する。冷
後、析出結晶な濾取、水５ｔａＱ及びアセトンＬｏａＭ
で洗浄して灰白色粉末の標記化合物６．３６ｇを得る。

熱水１５０１１Ωに溶解し、活性炭１．０ｇで脱色し、
水冷してプリズム晶４．７５ｇを得る。

ｍｐ：１５３℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｉｌ：３５００−２０００．１６２
０，１５１５，１４５５，１３４０゜１２１５．１０８
５，９２５，８６５，７７ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　）δ：４．４２（４１１，Ｓ）、４．５９（２１１
，Ｓ、）。

６．７５（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．７０（５Ｂ、ｍ
）　。

８．７０−９．７０（２１１，ｂｒ）、１０．７０−１
１．４０（ＬＨ。

ｂｒ　ｓ）実施例８Ｎ−ベンジル−５，６−ジヒドロキシイソインドリンＮ
−ベンジル−５，６−シヒドロキシイソインドリン臭化
水素酸塩１．０ｇ（３，１ｍｍｏｌ）を５０％メタノー
ル水溶液４０ｍ　Ｑに溶解し、８％アンモニア水溶液に
てｐＨ８，０に調整する。析出結晶を濾取、冷水５ａＱ
及び冷アセトン５ａ＋ｆｌで洗浄して標記化合物６４０
ｇを得る。　　ｍｐ：１８８℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａ７：３４９０，２８００，１６０５
，１５１０，１４７０，１３４０゜１３００．１２１０
，１１５０，８５０，７７０，７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、　）δ：３．６７（４１１，ｓ）、３．７７
（２１１，ｓ）。

６．５８（２Ｈ，ｓ）、７．３１（５Ｈ，ｓ）実施例９５．６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソインドリンＮ−ベ
ンジルメチルアミン１．３３ｇ（ｌｌｍｍｏｌ）と炭酸
、カリウム２．０７ｇ（１５ａａ＋ｏｌ）をアセトン２
４■Ωに懸濁し、室温で４，５−ビス（クロロメチル）
ベラトロール２．３５ｇ（１０ｇ＋ｍｏｌ　）を加え、
２２時間攪拌する。冷却後、沈殿物を濾取し、アセトン
１０鳳Ｑで洗浄、風乾して無機物を含むＮ−ベンジル−
５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソインドリニウム　
塩化物の白色粉末４．９６ｇ（１４度約５５％）を得る
。該白色粉末をメタノール５０ｍ　ｎに懸濁し、　１０
分間攪拌した後、不溶物を濾去する。濾液に６Ｎ塩酸２
ＩＩＱ及びパラジウム炭素触媒３００＋ｎｇを加え、水
素ガス気流中、５時間接触還元する。触媒を濾去した後
、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残渣に水２０ｔｓ　Ｑ
を加え、５０％苛性ソーダ水溶液で強化アルカリ性とし
た後、ベンゼンで２回抽出する。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物１．６１ｇ
を得る。

ｍｐ：ａｏ℃ Ｉ　Ｉｔ（ＫＢｒ）ａｎ：２９４０，２８６０，２８３
０，２７４５，１６０５，１５００゜１４５０，１３４
５，１２２５，１１９０，１０９５，８３５Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．
７４（１０１１，ｓ）。

６．８２（２Ｈ，ｓ）実施例１０５．６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソインドリン　塩筺
實Ｎ−ベンジル−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソイ
ンドリニウム　塩化物１．０ｇ　（３，１２ｍｍｏｌ）
をメタノール２０１ＩＩＱに溶解し、６Ｎ塩酸０．５ｆ
ｆｌＱ及び１０％パラジウム炭素触媒１００■を加え、
水素ガス気流中、５時間接触還元する。触媒を濾去した
後、濾液を減圧下に溶媒を留去し、結晶残渣をアセトン
１ＯＩＩＱで洗浄して標記化合物６５０＋ｏｇを得る。

ｍ　ｐ　：　２３３℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎ：２９４０，２７９０−２２００
．１６１５，１５０５，１４６０゜１３３５．１２８０
，１２２０，１０９５，９９０，８３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、　’）δ：２．９４（３Ｈ，ｓ）、３．７
４（６Ｂ、ｓ）。

４．４６（４１１，ｓ）、６．９９（２１１，ｓ）実施
例１１５」≦Ｖす」＝二七Ｘ±ルエ又乙之上旦ンＮ−ベンジル
−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メチルイソインドリニウム
　ヨウ化物１．０ｇ（２，４３ａｕａｏｌ）を５０％メ
タノール水溶液４０−Ωに溶解し、１０％パラジウム炭
素触媒３００ｍｇを加え、水素ガス気流中、５０℃で６
時間接触還元する。触媒を濾去した後、メタノールを減
圧下に留去し、５０％苛性ソーダ溶液で強アルカリ性と
した後、塩化メチレンで２回抽出する。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物２０
０ｍｇを得る。

ｍｐ：８０℃ ＩＲ（にＢｒ）ａｎ：２９４０，２８６０．２８３０，
２７４５，１６０５，１５００゜１４５０．１３４５，
１２２５，１１９０，１０９５，８３５Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄｌ）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．７４（
ＩＯＨ，ａ）。

６．８２（２Ｈ，ｓ）実施例１１５．６−シヒドロキシートメチルイソインドリン化水素
酸塩、　実施例４で得られたＮ−ベンジル−５，６−ジヒド
ロキシ−Ｎ−メチルイソインドリニウム　臭化物１．０
ｇ（２，９７ｍｍ＋ｏｌ）をメタノールｌＯｍ　Ｑ及び
酢酸ＬｏａＭの溶液に溶解し、１０％パラジウム炭素触
媒３００ｇを加え、水素ガス気流中、６０℃で６時間接
触還元する。触媒を濾去した後、濾液を減圧下に乾固す
る。

残渣にメタノール１０１１１２を加え、冷却放置する。

析出結晶を８取し、アセトン１０ｍＭで洗浄して白色結
晶の標記化合物５００ｍｇを得る。

ｍ　ｐ　：　２１６−２１９℃（分解）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ
）ａｎ：３７００−２４５０．１６１５，１５１５，１
４６５，１４５５゜１３３０．１２９０．１１Ｂ５，８
６０，６４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．
９６（３１１，ｓ）、４．０５−４．９０（４Ｈ。

ｂｒ）　、６．７７（２１１，ｓ）、　１０．９３（２
Ｈ，ｂｒ）参考例４．５−ビス（クロロメチル）ベラトロールジオキサン
１８００ＩｌＨにベラトロール１２４．４ｇ　（０，９
、ｍｏｌ）及び粉砕したパラホルムアルヒト１３５ｇ　
（４，５ｍｏｌ）を懸濁し、水冷攪拌下に塩化水素ガス
を２時間反応液に通気させる。

反応液を５℃で７日間静置し１反応を完結させた後、減
圧下に溶媒を留去する。イ１）られた残渣に塩化メチレ
ン４００ｔａ　Ｑを加え、不溶物を濾去する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた結晶残渣をヘキサン２００ＩＩ
Ｑで３回洗浄し、標記化合物１９４．６ｇ（収率９１゜
Ｒ）を得る。

ｍｐ：８５〜８６．５℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ａｎ’：１６０５，１５２０，１４６
０，１４４５，１３６０，１２７０゜１２３５．１１４
５，１１００，１０００，８７０，６６０，６４５Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ、　）δ：３．８９（６１１，ｓ）、
４．６９（４Ｈ，ｓ）。

６．８７（２１１，ｓ） ■肌色処凪本発明により、４．５−ビス（ハロメチル）カテコール
誘導体若しくはＮ−置換−５，６−ジ置換イソインドリ
ン誘導体を出発原料として、Ｎ、Ｎ−ジ置換−５，６−
ジ置換イソインドリニウム誘導体を、あるいは。

４．５−ビス（ハロメチル）カテコール％Ｎ−置換−５
，６−ジ置換イソインドリン誘導体若しくはＮ、Ｎ−ジ
置換−５，６−ジ置換イソインドリニウム誘導体を出発
原料として、Ｎ−ｆｉ換−５，６−ジ置換イソインドリ
ン誘導体を簡便に収率よく製造することができる。

更に、本発明化合物は、下記式（式中、Ｒは水素原子又はアルカノイル基、ａｃｙｌは
アシル基を示す）で表されるセフェム核の３位に（５，
６−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−イソインドリニオ
）メチル基、又は例えば（５，６−ジアセトキシ−Ｎ−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル基等の（５，６
−シアルカッイル−Ｎ−メチル−２−イソインドリニオ
）メチル基を有するセファロスポリン誘導体（抗菌剤：
米国特許４，６７７．１００）の中間原料として有用な
化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物のＮ−保護基、要
すれば水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル基、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される化合物又はその塩の製造法。
（２）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表される化合物に、脱酸剤の存在
下に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、低級ア
ルキル基及びアラルキル基からなる群から選ばれるＮ−
保護基を示す）で表される第２アミンを反応させ、要す
れば水酸基の保護基を除去することにより一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物を得、該一般式（
II）で表される化合物のＮ−保護基、要すれば水酸基の
保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル基、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される化合物又はその塩の製造法。
（３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基又はアラルキル基、Ｒ
＾５は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される
化合物に、低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を反応
させ、要すれば水酸基の保護基を除去することにより一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物を得、該一般式（
II）で表される化合物のＮ−保護基、要すれば水酸基の
保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル基、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される化合物又はその塩の製造法。
（４）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表される化合物に、脱酸剤の存在
下に、一般式（Ｖ）Ｒ＾４−ＮＨ＿■ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基又はアラルキル基を示
す）で表される第１アミンを反応させ、要すれば水酸基
の保護基を除去することにより一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾■は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
は低級アルキル基又はアラルキル基を示す）で表される
化合物を得、ついで該一般式（III）で表される化合物
に、低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させ、
要すれば水酸基の保護基を除去することにより一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物を得、ついで該一
般式（II）で表される化合物のＮ−保護基、要すれば水
酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアラル
キル基、Ｒ＾２は水素原子又は水酸基の保護基を示す）
で表される化合物又はその塩の製造法。
（５）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物。
（６）一般式（II−ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
＾１及びＲ＾５＾１は同一又は異なって、Ｃ＿１＿−＿
４アルキル基及びＣ＿７＿−＿１＿２アラルキル基から
なる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■は陰イオンを示
す）で表される第５請求項記載の化合物。
（７）Ｒ＾４＾１及びＲ＾５＾１は同一又は異なって、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−
メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、
ジフェニルメチル基、２−メチルベンジル基、フェネチ
ル基、３−フェニルプロピル基又は１−ナフチルメチル
基である第６請求項記載の化合物。
（８）一般式（II−ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
＾２及びＲ＾５＾２は同一又は異なって、Ｃ＿１＿−＿
４アルキル基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表される第
５請求項記載の化合物。
（９）Ｒ＾４＾２及びＲ＾５＾２は同一又は異なって、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ
−ブチル基である第８請求項記載の化合物。
（１０）一般式（II−ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
＾３及びＲ＾５＾３は同一又は異なって、Ｃ＿７＿−＿
１＿■アラルキル基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で表さ
れる第５請求項記載の化合物。
（１１）Ｒ＾４＾３及びＲ＾５＾３は同一又は異なって
、ベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシ
ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、α−メチルベンジル基、フェネチル基、３
−フェニルプロピル基又は１−ナフチルメチル基である
第１０請求項記載の化合物。
（１２）一般式（II−ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
＾４はＣ＿１＿−＿４アルキル基、Ｒ＾５＾４はＣ＿７
＿−＿１＿３アラルキル基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）
で表される第５請求項記載の化合物。
（１３）Ｒ＾４＾４はメチル基、エチル基、プロピル基
、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ＾５＾４はベンジ
ル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル
基、３，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル
基、α−メチルベンジル基、フェネチル基、３−フェニ
ルプロピル基又は１−ナフチルメチル基である第１２請
求項記載の化合物。
（１４）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表される化合物に、脱酸剤の存在
下に、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なって、低級ア
ルキル基及びアラルキル基からなる群から選ばれるＮ−
保護基を示す）で表される第２アミンを反応させ、要す
れば水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物の製造法。
（１５）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基又はアラルキル基、Ｒ
＾５は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される
化合物に、低級アルキル化剤又はアラルキル化剤を反応
させ、要すれば水酸基の保護基を除去することを特徴と
する一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物の製造法。
（１６）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素原子又は水酸基の保護基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す）で表される化合物に、脱酸剤の存在
下に、一般式（Ｖ）Ｒ＾４−ＮＨ＿３（式中、Ｒ＾４は低級アルキル基又はアラルキル基を示
す）で表される第１アミンを反応させ、要すれば水酸基
の保護基を除去することにより一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基又はアラルキル基、Ｒ
＾■は水素原子又は水酸基の保護基を示す）で表される
化合物を得、該一般式（III）で表される化合物に、低
級アルキル化剤又はアラルキル化剤を反応させ、要すれ
ば水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素原子又は水酸基の保護基、Ｒ＾４
及びＲ＾５は同一又は異なって、低級アルキル基及びア
ラルキル基からなる群から選ばれるＮ−保護基、Ｘ＾■
は陰イオンを示す）で表される化合物の製造法。