KR810000888B1 - 인돌유도체의 제조방법 - Google Patents

인돌유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810000888B1
KR810000888B1 KR7701836A KR770001836A KR810000888B1 KR 810000888 B1 KR810000888 B1 KR 810000888B1 KR 7701836 A KR7701836 A KR 7701836A KR 770001836 A KR770001836 A KR 770001836A KR 810000888 B1 KR810000888 B1 KR 810000888B1
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올리버 웨스톤 죠지
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디. 이. 기벤스
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Abstract

내용 없음.

Description

인돌유도체의 제조방법
본 발명은 인돌유도체를 제조하는 신규방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 저혈압제, 항고혈압제 또는 항히스타민제로 유효한 다음 일반식(Ⅲ)화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소, 저급알킬, 저급아르알킬 또는 아로일이며 R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이며 R3는 수소, 할로겐, 저급알콕시, 하이드록시 또는 저급알킬이며 R4는 수소, 할로겐 또는 저급알킬이며 R5는 아릴(복소환 아릴포함), 저급알콕시, 아릴옥시, 저급아르알킬, 저급아르알킬옥시, 디아릴-저급알킬 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이며 A는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기이다.
본 발명에 따라서, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알칼리 금속 보로하이드라이드로, 보로하이드라이드가 안정한 용매중에서 다음 일반식(Ⅱ)[다음 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 환상계]를 완전히 환원시키는데 충분한 온도 및 시간으로 환원시키고 필요하다면 생성물을 산부가염으로 전환시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00002
상기식에서
Figure kpo00003
(Ⅱ)는 다음 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 환상계이며
Figure kpo00004
A,R1,R2,R3,R4및 R5는 전술된 바와 같고 X는 음이온이다.
용매는 탄소수 3이상의 2급 저급알칸올 예를 들면 펜탄-2-올, 이소프로판올(비점 82-5℃) 또는 S-부탄올등이 바람직하며 특히 이소프로판올이 바람직하다.
환원은 60 내지 165℃, 특히 80 내지 120℃의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 환류온도에서 선택된 용매하에 환원시키는 것이 편리하다.
출발물질 각 몰당 존재하는 이중결합당 1몰씩의 몰비율로 알칼리금속보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 일반식(Ⅱa)의 환상계를 함유하는 출발물질인 경우 출발물질 몰당 보로하이드라이드를 최소한 3몰 사용하는 것이 바람직하며, 일반식(Ⅱb)의 환상계를 함유하는 출발물질인 경우, 출발물질 몰당 최소 1몰의 보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 필요하면 과량의 보로하이드라이드를 사용할 수 있다.
그러나, 환상계(Ⅱa)를 함유하는 출발물질에 대해서 화합물 몰당 보로하이드라이드 2몰을 사용하면 매우 좋은 수율(75%)로 얻어질 수 있음을 발견했다. 적당한 수율은 훨씬 더 적은 양을 사용할 때 얻어질 수 있다. 그러므로 바람직한 양은 환상계(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)를 가지는 화합물에 대해 이중결합당 보로하이드라이드 0.25몰(바람직하기로는 최소한 0.5몰)이며 환상계(Ⅱa)를 가지는 화합물의 경우에는 루이스산과 유사한 방법으로 작용하는 4급염에 대해 1몰을 합쳐서 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 ＂저급알킬＂과 ＂저급알콕시＂란 탄소수 1 내지 6, 바람직하기로는 탄소수 1 내지 4를 함유하는 기를 말하며, ＂저급아르알킬＂이란 탄소수 7 내지 10, 바람직하기로는 탄소수 7 내지 9를 함유하는 기를 말한다. ＂저급알킬렌＂이란 탄소수 4까지 함유하는 측쇄 또는 직쇄기일 수 있다.
A는 에틸렌기가 바람직하다.
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 벤질, 벤조일 및 P-클로로벤조일이며 수소원자가 바람직하다. R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 치환 또는 비치환된 페닐이며 수소 또는 메틸이 바람직하다. R3는 수소, 염소, 메톡시, 에톡시, 하이드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸일 수 있으며 수소원자가 바람직하다.
R4의 예로는 수소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이 있으며, 수소원자가 바람직하다.
R5는 페닐, 치환된 페닐(예를 들면 염소와 같은 할로겐, 메톡시 또는 에톡시와 같은 알콕시, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐), 복소환기(3-인돌, 2-티에닐 또는 2-푸틸), 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질, 벤질옥시 및 디페닐메틸일 수 있다.
X는 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 할라이드이온이 바람직하다. R5가 사이클로알킬일때는 사이클로헥실이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 영국특허 명세서 제1218570호 또는 제1273563호에 기술되어 있는 바와 같이 저혈압제 또는 항고혈압제 또는 항히스타민제로 유효하다.
본 발명의 제조방법은 영국특허명세서 제1218750호에 처음으로 기술되었으며 현재 저혈압제로 임상 실험중인 화합물인 인도라민을 편리하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
알칼리금속 보로하이드라이드는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 보로하이드라이드일 수 있으나 나트륨 보로하이드라이드가 특히 바람직하다.
일반식(Ⅰ)인 출발물질은 문헌에 공지되어 있으며 특히 영국특허 명세서 제1218570호 또는 제1273565호에 기술되어 있다.
본 발명의 제법은 환상계(Ⅱa)를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 메탄올중에서 보로하이드라이드로 환원시키면 일반식(Ⅱb)를 함유하는 화합물에서 반응이 정지되므로 일반식(Ⅲ)의 화합물로 완전하게 환원시키기 위해서는 촉매적 수소첨가가 필요하다.
본 제조방법은 공장규모에서 촉매적 수소첨가의 필요성이 제기되므로 상업적 제조에 이점을 가지고 있다. 또한 신규의 제조방법에 따르면 아마이드에 연결된 카보닐그룹이 환원되지 않고 벤질옥시카보닐과 같은 수첨분해되기 쉬운 그룹이 제기되지 않는 장점이 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 상술한 것이다.
[실시예 1]
3-[2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌(인도리민)
4-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드(4.2g)와 나트륨 보로하이드라이드(1.14g)를 이소프로판올(50㎖)에 현탁시킨 현탁액을 3시간 30분동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응혼액을 물(50㎖)로 희석한다. 생성물을 여과하여 분리해내어 물로 세척한 후 아세톤으로 세척하고 건조시켜 융점이 203 내지 205℃인 표제물질을 82%의 수율로 얻는다.
이 시료를 환류하에 메탄올/염산/에틸 아세테이트로 처리한 후 이소프로판올로 처리하여 융점이 253 내지 256℃인 염산염으로 전환시킨다.
상기 실시예는 동 출발물질을 메탄올중에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 3-[2-(4-벤즈아미도-1,2,5,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸]인돌을 영국특허명세서 제1218570호에 기술된 실시예 6과 좋은 대조를 이룬다.
또한 환류에탄올중에서 나트륨보로하이드라이드를 사용하는 상기 실시예를 반복할 경우 영국특허명세서 제1218570호의 실시예 6의 테트라하이드로피리딘을 얻는다.
[실시예 2]
3-[2-(3-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌
상기 실시예 1의 방법에 따라 3-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]-피리디늄 브로마이드를 이소프로판올중에서 나트륨보로하이드라이드로 환원시켜 표제화합물을 얻는다.
이에 비해 상기 출발물질을 메탄올중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하면 테트라하이드로피리딘을 얻는다. (영국특허명세서 제1218570호의 실시예 7)
[실시예 3]
3-[2-(4-[4-클로로벤즈아미도]-피페리드-1-일)에틸]인돌
4-(4-클로로)벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드를 상기 실시예 1의 제조방법에 따라 환류 이소프로판올 중에서 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 표제 화합물을 얻는다.
이와는 대조적으로 상기 피리디늄 화합물을 메탄올중에서 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 3-[2-(4-[벤즈아미도]-1,2,5,6-테트라하이드로-피리드)-1-일]인돌을 얻는다[영국특허명세서 제1218570호 참조).
[실시예 4]
3-2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌
4-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드(7.3㎏)와 나트륨 보로하이드라이드(2.5㎏)을 이소프로판올(57㎏)에 현탁시킨 현탁액을 교반하면서 6시간동안 환류시킨다. 반응혼액을 25℃로 냉각하고 물로 희석한다. 생성물을 여과하여 분리시키고 수성 메탄올로 세척한 뒤 물로 세척한 후 마지막으로 메탄올로 세척하고 건조시켜 정제되지 않은 표제화합물 4.45㎏을 얻는다. 이 화합물을 50 내지 60℃에서 디메틸포름아마이드(21㎏)에 용해시키고 천천히 물(22㎏)을 가해 정제한다. 냉각후 생성물을 여과하여 분리시키고 물로 세척한 후 메탄올로 세척시키고 건조시켜 표제화합물 3.9㎏을 얻는다(65%의 수율).
[실시예 5]
3-[2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌
4-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드(48.7㎏)와 나트륨 보로하이드라이드(17.4㎏)을 이소프로판올(424㎏)에 현탁시킨 현탁액을 교반하면서 6시간동안 환류시킨다. 반응혼액을 25℃로 냉각시키고 물로 희석한다. 생성물을 여과하여 분리시키고, 수성 메탄올, 물, 메탄올 순으로 세척하고 건조시켜 정제되지 않은 표제화합물 40㎏을 얻는다. 이 화합물을 50 내지 60℃에서 디메틸포름아마이드(193㎏)에 용해시키고 물(220㎏)을 여과용액에 천천히 가해 정제한다. 냉각후 생성물을 여과하여 분리하고 물, 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제화합물 30.3㎏을 얻는다(75.5%의 수율).
[실시예 6]
3-[2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌
4-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드(10.5g)와 나트륨 보로하이드라이드(2.8g)를 2급-부탄올(100㎖)에 현탁시킨 현탁액을 6시간동안 교반, 환류시킨다. 반응혼액을 25℃로 냉각하고 수성 메탄올로 희석한다. 생성물을 여과하여 분리시키고 수성 메탄올, 물, 메탄올 순으로 세척하고 건조시켜 조표제화합물을 얻는다. 이 화합물을 상기 실시예 5의 방법에 따라 정제시켜 융점이 203 내지 205℃인 표제화합물을 얻는다.
[실시예 7]
3-[2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌
4-벤즈아미도-1-[2-(3-인돌일)에틸]피리디늄 브로마이드(10.5g)와 나트륨 보로하이드라이드(2.9g)을 펜탄-2-올(100㎖)에 현탁시킨 현탁액을 95 내지 100℃에서 5시간동안 교반시킨다. 반응혼액을 냉각시키고 물(200㎖) 및 메탄올(300㎖)로 휘석시킨다. 생성물을 여과해서 분리시키고 물로 세척한 뒤 메탄올로 세척하고 건조시켜서 표제화합물 3.7g을 얻는다(42.5% 수율).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 탄소수 3이상의 2급 저급 알칸올 중에서 알칼리금속 보로하이드라이드로 환원시키는 것을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서 R1은 수소, 저급알킬, 저급아르알킬 또는 아로일이며 R2는 수소, 저급알킬 또는 아릴이고 R3는 수소, 할로겐, 저급알콕시, 하이드록시 또는 저급알킬이며, R4는 수소, 할로겐 또는 저급알킬이며 R5는 아릴(복소환아릴포함), 저급알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 디아릴-저급알킬 또는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이며 A는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기이며
    Figure kpo00006
    잔기(Ⅱ)는 다음 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)이다.
    Figure kpo00007
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