KR900007624B1 - 9-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-1-올 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 및 이의 제조방법

본 발명은 기억력을 증진시키는데 유용한 다음 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 대장체 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 제조방법 및 기억력을 증진시키기 위한 유효량의 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기식에서, n은 1, 2 또는 3이고, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, NMCOR₂(여기서, R₂는 저급 알킬이다) 또는 NR₃R₄(여기서, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이고 ; R은 수소 또는 저급알킬이고 ; R₁은 수소, 저급알킬, 디저급알킬아미노저급알킬, 아릴저급알킬, 디아릴저급알킬, 푸릴저급알킬, 티에닐저급알킬, 산소-결합된 아릴저급알킬, 산소-결합된 디아릴저급알킬, 산소-결합된 푸릴저급알킬 또는 산소-결합된 티에닐저급알킬이고, Y는 C=O 또는 CR₃OH(여기서, R₃는 수소 또는 저급 알킬이다)이고 ; Z는 CH₂또는 C=CR₆R₇(여기서, R₆및 R₇은 각각수소 또는 저급 알킬이다) ; 이거나, Y 및 Z는 함께 CR₅=CH(여기서, CR₅와 CH는 각각 Y 및 Z에 상응한다)이다.

또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 합성하기 위한 중간 생성물로서 유용한 다음 일반식(II)의 화합물 및 이의 합성방법도 제공한다.

상기식에서, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.

본 명세서와 첨부된 특허청구의 범위에 기술된 화학식이나 화학명칭에는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염과 수화물 등의 용매화물은 물론 이들의 모든 입체 및 광학 이성체들이 포함된다.

다음의 정의는 명세서와 첨부된 특허청구의 범위에 적용된다.

다른 언급이 없는 한, 저급 알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 저급 알킬의 예는 메필, 에틸, n- 프로필, i-프로필. n-부틸, i-부틸, 2급-부틸, t-부틸, 및 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실 등이다.

다른 언급이 없는 한, 저급 알콕시란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 나타낸다. 이러한 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, 및 직쇄 및 축쇄 펜톡시 및 헥속시 등이다.

다른 언급이 없는 한, 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

다른 언급이 없는 한, 아릴이란 용어는 비치환된 페닐 그룹, 1, 2 또는 3개의 치환체들에 의해 치환된 페닐 그룹(치환체는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시 등이다) 또는 4 또는 5개의 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자들에 의해 치환된 페닐 그룹을 나타낸다.

다른 언급이 없는 한, "산소-결합(Oxygen-bridged)"이란 융합된 환 시스템에 부착되어 있는 아미노질소에 부착된 저급 알킬 그룹에 존재하는 비-알파 메틸렌 그룹이 산소원자에 의해 치환된 사실을 나타낸다. 따라서, 산소-결합된 아릴저급알킬의 예로는 3-페녹시프로필 및 4-페녹시부틸을 들 수 있으며, 산소-결합된 디아릴저급알킬의 예로는 2-[비스(4-플루오로패닐)메톡시]에틸 및 2-[비스(3-플루오로페닐)메톡시]에틸을 들 수 있다

본 발명의 화합물은 다음에 기재한 순서대로 수행할 필요는 없지만, 기술한 단계중의 한가지 이상을 사용하여 제조한다.

합성 도식의 설명을 간단히 하기 위하여, n이 2인 경우를 예를 들어 설명할 것이며, 본 기술분야에 통상의 지식을 가진자들은 필요에 따라 변형시켜 n이 1 또는 3인 다른 상황에서도 합성 도식을 적용시킬 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.

합성 단계의 설명에 있어서, X, Y, Z, R 및 R₁에서 R₇까지의 정의는 다른 언급이 없는 한, 앞에서 기술한 바와 같다.

단계A

일반식(II)의 화합물은 다음 일반식(III)의 화합물과 1,3-사이클로헥사디온을 반응시켜 제조한다. 통상적으로, 당해 반응은 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디옥산, 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 용매 속에서 약 30 내지 120℃의 온도에서 수행한다.

단계 B

다음 일반식(IV)의 화합물은 일반식(IIa)의 화합물을 촉매로서 염화제1구리, 브롬화제 1구리 또는 요오드화제 1구리 등의 금속성 할라이드의 존재하에 폐환시켜 제조한다. 이러한 폐환 반응은 통상적으로 촉매 및 염기성 무기염(예 ; 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등)의 존재하에 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산) 등의 적절한 용매 속에서 약 30 내지 100℃의 온도에서 수행된다.

단계 C

다음 일반식(V)의 화합물(여기서, R₁은 수소가 아니며, X는 OH, NHCOR₂, 아미노 또는 저급 알킬아미노가 아니다)은 일반식(IV)의 화합물을 일반식 R₁W의 화합물[여기서, R₁은 상기에서 정의한 바와 같고, W는 Cl, Br, I 또는 OSO₃CH₃(메실옥시)이다]과 반응시켜 제조한다. 통상적으로, 당해 반응은 적절한 유기용매(예 : 디클로로메탄, 콜로로포름, 벤젠 또는 톨루엔 등) 및 강알칼리성 수성 상(예 : 50% 수성 NaOH 등)으로 이루어진 2상 계(biphasic system)속에서 출발 화합물을 상 전이촉매(애 : 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트)의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서 반응시켜 수행한다.

X가 OH인, 상기에서 재외된 화힙물들은 X가 저급 알콕시 그룹(예 : 메톡시 그릅)인 일반식(V)의 화합물을, 예를 들면, 약 180℃의 온도에서 피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 분해반응시켜 제조할 수 있다.

X가 아미노인, 상기에서 제외된 화합물들은 X가 니트로인 일반식(V)의 화합물을 하기 단계 F에서 기술하는 방법으로 수소화시켜 제조할 수 있다.

X가 NHCOR₂인 상기에서 제외된 화합물들은 상기에서 수득한 상응하는 아미노 화합물(X=NH₂)을, 예를들면, 다음 단계 G에서 기술하는 바와 거의 동일한 방법으로 (R₂CO)₂O를 사용하여 아실화 반응시켜 제조할 수 있다.

X가 저급 알킬아미노인, 상기에서 제외된 화합물들은 상기에서 수득된 상응하는 아실아미노 화합물(X=NHCOR₂)과 일반식 R₃I 또는 R₃Br의 저급 알킬 요오드화물 또는 브롬화물(여기서, R₃은 저급 알킬이다)을 KOH 등의 무기 염기의 존재하에 반응시킨 후, X가

인 생성물을 통상적인 방법으로 가수분해시켜 제조할 수 있다.

단계 D

단계 C에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 일반식(V)의 화합물을 일반식 RW(여기서, W는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(VI)의 화합물(여기서, R₁및 R은 둘다 수소가 아니며, X는 OH, NHCOR₂, 아미노 또는 저급 알킬아미노가 아니다)을 제조한다.

X가 OH, NHCOR₂, 아미노 또는 저급 알킬아미노인, 상기에서 제되된 화합물들은 X가 각각 OH, NHCOR₂, 아미노 또는 저급 알킬아미노인 일반식(V)의 화합물을 제조하기 위한 상기 단체 C에서 기술한 반응도식을 사용하여 제조할 수 있다.

단계E

R₁이 수소 또는 저급 알킬인 다음 일반식(VII)의 화합물은 하기 일반식(VIII)의 화합물을 니트로화시켜 제조할 수 있다. 니트로화 반응은 환중의 7위치에서 우수한 선택성을 나타낸다. 반응은 보통 진한 황산 및 질산의 존재하에 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다.

다음 일반식(IX)의 화합물은 수소 기체와 적절한 촉매(예 : 팔라듐, 백금 및 로듐 등의 귀금속)의 존재하에 일반식(VII)의 화합물을 수소화시켜 제조한다. 수소와 반응은 보통 빙초산 또는 에탄올 등의 적절한 매질 속에서 약 10 내지 60psig(1b/in², 게이지압)의 적절한 수소 기체 압력하에 약 20 내지 40℃의 온도에서 수행한다.

다음 일반식(X)의 화합물은 일반식(IX)의 화합물을 일반식(R₂CO)₂O의 산 무수물 등의 적절한 아실화제와 일반식 R₂COOH의 카복실산 등의 적절한 용매 속에서 반응시켜 제조한다. 통상적으로, 반응은 약 80내지 120℃의 온도에서 수행한다.

단계 H

다음 일반식(M)의 화합물(여기서, X는 NHCOR₂또는 NO₂가 아니다)은 단계 A 내지 G중의 한가지 단계로 수득한 다음 일반식(U)의 화합물을 적절한 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 및 이들의 혼합물을 포함하는 에테르성 용매) 속에서 약 -20℃ 내지 약 20℃의 온도에서 LiAlH₄등의 적절한 금속 수소화물과 반응시킨 후, 수득된 생성물을 가수분해시켜 제조한다

X가 NO₂인, 상기에서 제외된 화합물들은 X가 NO₂인 일반식(XII)의 화합물을 아세트산, 염산 또는 인산 수용액 등의 적절한 매질 속에서 NaBH₄로 환원시켜 제조할 수 있다.

단계 I

다음 일반식(I)의 화합물(여기서, X는 NHCOR₂가 아니다)은 일반식(XII)의 화합물을 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산) 등의 적절한 용매 속에서 약 0 내지 50℃의 온도에서 일반식 R₅Li(여기서, R₅는 저급 알킬이다)의 화합물 등의 적절한 유기 금슥 화합물과 반응시켜 제조한다. 일반식(XII)의 화합물을 R₅Li과 반응시킨 다음, 수득된 생성물을 가수분해시켜 다음 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다.

X가 NHCOR₂인, 상기 단계 H 또는 I에서 제외된 화합물들은 일반적으로 상이한 순서로 반응 단체 A에서 I를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 다음 일반식(XI-a)의 화합물은 다음의 순서로 제조할 수 있다.

단계 J

다음 일반식(XIV)의 화합물은 먼저 일반식(XII)의 화합물을 다음 일반식(XV)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(XVI)의 중간 생성물을 수득한 다음, 생성물을 다음 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킴으로써 제조된다. 첫번째 반응은 보통 트리플루오로아세트산, 아세트산 무수물 또는 알코올+염산 등의 적절한 매질 속에서 약 70 내지 120℃의 온도에서 수행한다. 두번째 반응은 통상적으로 톨루엔 또는 벤젠 등의 적절한 용매 속에서 약 80 내지 120℃의 온도에서 수행한다.

단계 K

다음 일반식(XVII)의 화합물은 H 또는 I에서 수득한 일반식(XI) 또는 (XIII)의 화합물을 탈수화 반응시켜 제조한다. 통상적으로 탈수화 반응은 빙초산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드 등의 적절한 용매의 존재하에 황산 등의 소량의 산을 사용하여 약 70 내지 120℃의 온도에서 수행한다.

단계 L

다음 일반식(XVII)의 화합물(여기서, X는 NHCOR₂또는 NO₂가 아니며, R₅는 H 또는 저급 알킬이다)은 일반식(XIV)의 화합물을 각각 단계 H 또는 I에서 기술한 바와 동일한 방법으로(i-Bu)₂AlH 또는 R₅Li(여기서, R₅는 저급 알킬이다)와 반응시켜 제조한다.

상기한 반응 단계들은 n이 2인 경우에 관하여 기술한 것이지만, 필요에 따라 상기 반응 단계들을 변형시켜 n이 1 또는 3인 본 발명의 화합물들을 제조할 수도 있다. 따라서, 예를 들면, 단계 A에서 언급한 바와 거의 유사한 방법으로, 일반식(III)의 화합물과 1, 3-사이콜로펜타디온으로부터 다음 일반식(IIb)의 화합물을 제조할 수 있으며, 단계 B와 거의 유사한 방법으로 다음 일반식(IIb)의 화합물을 폐환시켜 다음 일반식(XXIX)의 화합물을 제조할 수 있다.

이와 유사하게, 다음 일반식(IIc)의 화합물은 단계 A와 거의 유사한 방법으로 일반식(III)의 화합물과 1, 3-사이클로헵타디온으로부터 제조할 수 있으며, 다음 일반식(XXX)의 화합물은 단계 B와 거의 유사한 방법으로 다음 일반식(IIc)의 화합물을 폐환시켜 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머 질병(Alzheiner's disease)과 같이 콜린성 작용이 감소되는 여러 종류의 기억력 기능장해를 치료하는데 유용하다.

이러한 유용성은 효소 콜린 에스테라제의 작용을 억제하여 뇌내에서의 아세틸콜린의 농도를 증가시키는 본 발명에 따르는 화합물의 작용에 의해 명백해진다.

또한, 본 발명에 따르는 화합물중의 몇가지는 항우울성 작용을 나타내므로, 알쯔하이머 질병을 앓고 있는 환자에게 특히 바람직한 작용을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로 독성이 적으며, 타크린(tacrin) 및 피소스티그민(physostigmine) 등과 같이 현재까지 공지되어 있는 화합물보다 더 광범위한 치료학적 활성을 나타내므로 치료학적으로 보다 바람직하게 허용된다.

아세틸콜린 에스테라제를 억제하는 능력은 문헌에 기술되어 있는 축광법으로 측정한다[참조 : Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)].

또한, 본 화합물의 유용성은 어둠 도피 분석법(Dark Avoidance Assay)에 의한 콜린성이 부족한 기억력을 복귀시키는 본 화합물의 능력에 의해 입증되며, 이들은 일반적으로 공지 화합물보다 더 광범위한 투여 용량 범위내에서 독특한 치료효과를 나타낸다.

어둠 도피 분석법

당해 분석법에서, 생쥐를 사용하여 24시간 동안 불유괘한 자극을 기억해내는 이들의 능력에 대해 시험한다. 생쥐를 어두운 구획이 있는 챔버 속에 넣고, 강한 백열광을 사용하여 생쥐를 어두운 구획으로 보낸 다음, 바닥에 있는 금속 플래이트를 통하여 전기 쇼크를 가한다. 이어서 동물을 시험 장치에서 꺼낸 다음, 24시간 동안 전기 쇼크를 기억해내는 능력에 대해 다시 시험한다.

시험 동물을 처음 시험 챔버 속에 넣기 전에 기억력을 감쇠시키는 것으로 알려져 있는 항콜린성제인 스코폴라민을 투여할 경우, 동물은 24시간 후에 시험 챔버속에 넣은후 곧 어두운 격실 속으로 다시 들어간다. 이러한 스코폴라민의 작용은 어두운 구획 속으로 다시 들어가기 전의 시간 간격이 보다 큰 것으로 알 수 있는 바와 같이, 활성 시험 화합물에 의해 차단된다.

활성 화합물에 대한 결과는 시험 챔버 속에 있는 시간과 암실로 다시 들어가는 시간과의 간격이 증가됨으로써 알 수 있는 바와 같이, 스코폴라민의 작용이 차단되는 동물 그룹의 백분율로서 나타내었다 :

본 발명에 따르는 화합물을 유효량을 여러가지 방법으로, 예를 들면, 캅셀이나 정제 형태의 경구 투여방식, 살균용액이나 현탁액 형태의 비경구 방식 및 그밖의 살균용액 형태의 정맥 투여방식으로 환자에게 투여할 수 있다. 유리 염기 형태의 최종 생성물은, 그 자체가 유용하기 하지만, 안정성, 결정화에 대한 편리성 및 용해도 등을 증가시킬 목적으로 제형화하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기에 유용한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산 등의 무기산, 및 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산 등의 유기산을 들 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제나 식용 담체와 함께 경구투여할 수 있거나 젤라틴 캅셀 속에 봉입시킬 수도 있거나, 압축시켜 정제로 만들 수도 있다. 경구투여하기 위해서는, 본 발명에 따르는 활성 화합물을 부형제와 혼합시켜 정제, 트로키(troche), 캅셀, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 및 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제형에는 0.5% 이상의 활성 화합물이 포함되지만, 그 정도는 특정 형태에 따라 변화될 수 있으며, 보통 단위 중량당 약 4% 내지 약 70%정도로 사용한다. 이러한 조성물 내에서의 활성 화합물의 양은 적절하 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 조성물 및 제형의 경구투여용 단위 형태내에 1.0 내지 300mg의 활성 화합물이 함유되도록 재조하는 것이 바람직하다.

또한, 정제, 환제, 캅셀 및 트로키 등은 하기 성분들을 함유할 수 있다 : 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴 등의 결합체 ; 녹말 또는 락토오스 등의 부형제 ; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 및 옥수수 녹말 등의 붕해제 ; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스 등의 윤활제 ; 클이드성 이산화규소 등의 활탁체 ; 슈크로오스 또는 사카린 등의 감미제 ; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료등의 풍미제. 용량 단위 형태가 캅셀일 경우, 상기한 형태의 물질 이외에 지방성 오일 등의 액성 담체를 함유할 수 있다. 그밖의 용량 단위 형태에는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 여러가지 물질들(예 : 피복제)을 포함시킬 수 있다. 따라서, 정제나 환약은 설탕, 쉘락 또는 그밖의 장용 피복제로 피복할 수 있다. 시럽에는 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로오스, 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제 등이 함유될 수 있다. 이러한 각종 조성물들의 제조시에 사용되는 물질들은 사용되는 양으로 약제학상 순수하고 비독성이어야 한다.

치료용의 비경구투여를 목적으로, 본 발명의 활성 화합물을 용액이나 현탁액 속으로 혼입시킨다. 이들 제형에는 0.1% 이상의 활성 화합물이 함유되어야 하며, 제형 중량의 약 0.5 내지 약 30% 정도로 변화될 수 있다. 이러한 조성물 속에 함유되어 있는 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제형의 비경구 용량 단위 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 정도 함유하도록 제조한다.

또한, 용액이나 현탁액에는 하기 성분들이 함유될 수도 있다 : 주사용 수, 알린용액, 비휘발성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그밖의 합성 용매 등의 살균 희석제, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항균제 , 아스코르브산 또는 아황산나트륨 등의 산화방지제, 에틸렌디아민테트라아세트산 등의 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 등의 완충제 ; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈 등의 독성 조절용 약제. 비경구 제제는 마음대로 쓸 수 있는 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 제조한 다중 용량이 들어 있는 바이알 속에 넣고 밀폐시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-(2H)-온 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메톡시아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-7-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-7-니트로아크리딘-1(2H)-온 ; 7,9-디아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; N-[9-아미노-3, 4-디하이드로-1(2H)-옥소아크리딘-7-일] 아세트아미드 ; 3, 4-디하이드로-9-메틸아미노아크리딘-1(2H)-온 : 3, 4-디하이드로-9-메틸아미노-7-니트로아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-프로필아미노아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노아크리딘-1(2H)-온 ; 9-벤질아이노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)온 ; 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)-온 ; 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-벤질아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(2-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(3-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(2-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(3-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(2-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(3-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 6-클로로-3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 9-(2-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-(3-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-(4-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-[(2,3, 4,5,6-펜타플루오로벤질)아미노]-아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-6-플루오로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(3-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-펜에틸아미노아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸)아미노아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸아미노)-6-트리플루오로-메틸아크리딘-1(2H )-온 ; 9-[4, 4 -비스(3-플루오로페닐)부틸아미노]-3, 4-디하이드로-아크리딘-1(2H)-온 ; 9-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸아미노]-3, 4-디하이드로-아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9-(3-페녹시프로필아미노)아크리딘-1(2H)-온 ; 9-[2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 9-[4-(벤질옥시)벤질아미노]-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 ; 3, 4-디하이드로-9 -[(2-티에닐)에틸아미노]아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-2,3-디하이드로-사이클로펜타[b]퀴놀린-1-온 ; 9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-6-클로로-1, 2, 3, 4-데트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-7-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-6-메톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1-올 ; 9-메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-프로필아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-아크리딘-1-올 ; 9-벤질아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-벤질아미노-6-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-벤질아미노-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-벤질아미노-6-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-벤질아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸-아크리딘-1-올 ; 9-(2-메틸벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(3-메닐벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(4-메틸벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(2-메톡시벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(3-메톡시벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(4-메톡시벤질아미노) -1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(2-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(3-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(4-플루오로벤질아미노) -1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 6-클로로-9-(4-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(2-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(3-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(4-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질)아미노아크리딘-1-올 ; 6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1-올 ; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(3-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1-올 ; 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1-올 ; 9-[(2,3, 4,5,6-펜타플루오로벤질)아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-펜에틴아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(4, 4-디페닐부틸)아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부필아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-(3-페녹시프로필아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[[2-비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸]아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[4-(벤질옥시)벤질아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-[(2-티에닐)메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘 ; 9-아미노-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 ; 9-아미노-3, 4-디하이드로-2-메필렌아크리딘-1(2H)-온 ; 9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]퀴놀린-1-올 ; 2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)아미노벤조니트릴 ; 및 4-클로로-2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)아미노벤조니트릴.

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 기술한 것이며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)로 기재하였다.

실시예 1

2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)아미노벤조니트릴

1.5l의 테트라하이드로푸란엔 98.32g의 안트라닐로니트릴을 가한다. 혼합물을 기계적으로 교반하면서 진한 HCl을 가하여 산성으로 되도록 하고(리트머스지로 확인), 가열하여 환류시킨다. 환류 용액 700ml의 테트라하이드로푸란에 93.3g(1eq)의 1,3-사이클로헥사디온을 함유하는 용액을 적가한다. 완전히 적가한 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 여과하여 융점이 206℃인 생성물을 HCl염으로서 161g(91%)수득한다. 생성물의 일부를 10% Na₂CO₃로 1회 세척하고(이렇게 하여 유리 염기로 전환시킨다), 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 융점이 210℃인 분말을 수득한다.

C₁₃H₁₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 73.57%, H ; 5.70%, N ; 13.20%

실측치 : C ; 73.44%, H ; 5.79%, N ; 13.20%

실시예 2

4-클로로-2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)아미노벤조니트릴 하이드로클로라이드

75ml의 테트라하이드로푸란에 5.00g의 2-아미노-4-클로로벤조니트릴을 용해시킨 다음, 기계적으로 교반한 용액에 HCl기체를 가하여 슬러리를 형성한다. 기체 공급을 중단시키고, 슬러리를 환류시킨다. 75ml의 테트라하이드로푸란에 3.67g(1.1eq)의 1,3-사이클로헥사디온을 함유하는 용액을 10분간에 걸쳐 환류 슬러리에 적가한다. 환류를 0.5시간 동안 진행시켜 반응이 완결되도록 한다. 슬러리를 냉각시키고, 여과한다음, 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 세척하여 융점이 229℃(분해)인 고체를 8.87g(96%) 수득한다.

C₁₃H₁₁ClN₂OHCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 55.13%, H ; 4.27%, N ; 9.89%

실측치 : C ; 55.35%, H ; 4.55%, N ; 9.74%

실시예 3

9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘 -1(2H)-온

2l의 테트라하이드로푸란에 219.3g의 2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)아미노벤조니트릴 하이드로클로라이드, 250g(2eq)의 분쇄한 K₂CO₃및 3g의 CuCl 촉매를 가한다. 기계적으로 교반한 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 뜨거운 상태에서 여과하여 무기염을 제거한다. 여액을 증발시켜 수득한 잔사를 이소프로판올로 2회 재결정화 하여 융점이 236 내지 238℃인 분말을 77.4g(41%) 수득한다.

C₁₃H₁₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 73.57%, H ; 5.70%, N ; 13.20%

실측치 : C ; 73.37%, H ; 5.83%, N ; 13.20%

실시예 4

9-벤질아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H )-온

150ml의 디클로로메탄과 100ml의 50%수성 NaOH로 이루어진 2상 용액에 4.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 0.96g의 테트라부필암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 기계적으로 교반한 후, 2.47ml(1.1eq)의 벤질브로마이드를 조금씩 가한다. 4시간 동안 격렬하게 교반한 후, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 그후, 반응 혼합물을 물/얼음 속으로 부어 넣고, 디클로로메탄 층을 분리한 다음, MgSO₄하에서 건조시키고, 증발시켜 고체를 수득한 다음, 고체를 디클로로메탄/헥산으로 3회 재결정화하여 융점이 162 내지 163℃인 생성물을 2.35g(41%)수득한다.

C₂₀H₁₈N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 79.44%, H ; 600%, N ; 925%

실측치 : C ; 79.43%, H ; 6.11%, N ; 9.31%

실시예 5

3, 4 -디하이드로-9-(메틸아미노)아크리딘-1(2H)-온

150ml의 디클로로메탄과 100ml의 50% NaOH에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 0.80g(0.1eq)의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 가한다. 2상 혼합물을 0.5시간 동안 기계적으로 교반하고, 4.4ml(3eq)의 CH₃I를 가한다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 분석한 결과, 출발물질이 완전히 소모되었음을 알았다. 그후, 반응 혼합물을 냉수 속으로 부어 넣고, 디클로로메탄층을 분리한 다음, MgS0₄으로 건조시키고, 알루미나를 통과하여 여과한 다음, 용매를 증발시켜 고체를 수득한다. 고체상을 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하고, 건조시켜 융점이 116 내지 117℃인 결정성 생성물을 3.73g(70%)수득한다.

C₁₄H₁₄N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 74.31%, H ; 6.24%, N ; 12.38%

실측치 : C ; 74.04%, H ; 6.40%, N ; 12.37%

실시예 6

9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 테트라하이드로푸란에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)온을 가한다. 기계적으로 교반한 현탁액을 -5℃로 냉각시키고, 에테르중의 1.1M LiAlH₄의 용액 21.4ml(1.0eq)를 적가한다. 완전히 적가한 후, 반응 혼합물을 2시간 이상 교반한 다음, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. LiAlH₄를 2ml의 포화 NH4Cl로 중화시킨 다음, 염을 30% 수산화칼륨으로 용해시킨다. 불용성 생성물은 여과하고, 물로 세정한다. 이렇게 하여 수득한 침전물을 3N HCl에 용해시킨 후, 잔류하는 불용성 염을 여과한다. 산 용액을 EtOAC로 세척하고, 10% NaOH를 사용하여 염기성(pH9)이 되도록 한다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한 다음, 진공하에 80℃에서 밤새도록 건조시켜 융점이 245℃인 분말을 4.15(82%) 수득한다.

C₁₃H₁₄N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 72.87%, H ; 6.58%, N ; 13.07%

실측치 : C ; 72.57%, H ; 6.71%, N ; 13.00%

실시예 7

3, 4-디하이드로-9-(n-프로필아미노)아크리딘-1(2H)-온

150ml의 디클로로메탄과 100ml의 50% NaOH로 이루어진 혼합물에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 0.80g(0.10eq)의 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트를 혼합한다. 2상 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 6.9ml(3eq)의 n-프로필 요오다이드를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 상기 양의 알킬화제를 3의 이상 나누어 12시간 간격으로 가한다. 이어서, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 유기물질을 분리하고, 알루미나컬럼(디클로로메탄)을 통해 정제한다. 생성물을 디클로로메탄/Et₂O로 재결정화하여 융점이 145℃인 고체를 3.77g(63%) 수득한다.

C₁₆H₁₈N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 75.56%, H ; 7.13%, N ; 11.01%

실측치 : C ; 75.72%, H ; 7.05%, N ; 11.02%

실시예 8

9-아미노-3, 4-디하이드로-7-니트로아크리딘-1(2H )-온

냉 H₂SO₄100ml에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 가한 다음, 기계적으로 교반한 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.1ml(1eq)의 진한 HNO₃(70중량% 용액)를 적가한다. 완전히 적가한후, 15분 동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응 혼합물을 과량의 분쇄된 얼음에 부어 넣고, 약간 과량의 50% NaOH 용액을 가하여 염기성이 되도록 한다. 중화시키는 동안 용액이 냉각상태로 유지되도록 얼음을 가한다. 이렇게 하여 생성된 침전물을 여과하고, 실리카 겔(EtOAc)에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 획분을 증발시켜 고체를 수득하고, 이것을 펜탄으로 연마한 다음, 건조시켜 융점이 254℃(분체)인 고체를 4.77g(79%) 수득한다.

C₁₃H₁₁N₃O₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 60.70%, H ; 4.31%, N ; 16.33%

실측치 : C ; 60.80%, H ; 4.36%, N ; 16.38%

실시예 9

9-에틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

50ml의 무수 테트라하이드로푸란에 800g의 3, 4-디하이드로-9-(메틸아미노)아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 기계적으로 교반한 용액을 N₂하에서 -10℃로 냉각시키고, 에테르중의 1.1M LiAlH₄의 용액 32ml(1eq)를 5분에 걸쳐 적가한다. 첨가한 후, 45분 동안 계속 교반하여 반응을 완결시킨다. 과량의 LiAlH₄를 1ml의 포화 NH₄Cl로 중화시킨 다음, 수득한 염을 30% 수산화칼륨 용액에 용해시킨다. 테트리하이드로푸란 용액을 분리하고, 증발시켜 오일상을 수득한 다음, 1 : 1 디클로로메탄/헥산으로 연마하여 고형화 한다. 고체를 10 : 1 헥산/테트라하이드로푸란으로 재결정화하여 융점이 160 내지 161℃인 고체를 5.89g(73%) 수득한다.

C₁₄H₁₆N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 73.65%, H ; 7.06%, N ; 12.27%

실측치 : C ; 73.61%, H ; 7.00%, N ; 12.39%

실시예 10

3, 4-디하이드로-9-메틸아미노-7-니트로아크리딘-1-(2H )-온

0℃에서 100ml의 진한 H₂SO₄에 4.83g의 3, 4-디하이드로-9-(메틸아미노)-아크리딘-1(2H)-온을 가한다. 반응을 0℃로 유지시키고, 1.92ml(1eq)의 진한 HNO₃(70중량%)를 10분에 걸쳐 가한다. 첨가가 완결된 후, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하고, 반응 혼합물을 얼음에 부어 넣고 50% NaOH로 중화시킨다. 염기성 점(basic point)에서 침전이 형성된다. 이것을 여과하고, 실리가 겔(EtOAc)에서 크로마토그래피한 다음, 생성물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 융점이 208℃인 고체를 2.75g(47%) 수득한다.

C₁₄H₁₃N₃O₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 61.99%, H ; 4.83%, N ; 15.49%

실측치 : C ; 61.87%, H ; 4.79%, N ; 15.28%

실시예 11

9-(n-프로필아미노)1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

50ml의 무수테트라하이드로푸란에 2.49g의 3, 4-디하이드로-9-(n-프로필아미노)아크리딘-1(2H)-온을 현탁시킨다. 기계적으로 교반한 현탁액을 얼음 속에서 냉각시키고, 에테르중의 1.1M LiAlH₄의 용액 4.50ml(0.5eq)를 적가하여 용액으로 만든다. 완전히 적가한 후, 박층 크로마토그래피 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 과량의 수소화물을 0.5ml의 포화 NH₄Cl 용액으로 중화시킨 다음, 30% 수산화칼륨을 가하여 염을 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 상등액을 분리하고, 염을 증발시켜 고체상을 수득한 다음, 고체상을 1 : 4 디클로로메탄/EtOAc로 재결정화하여 융점이 164℃인 침상 생성물을 1.88g(75%) 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 74.97%, H ; 7.86%, N ; 10.93%

실측치 : C ; 75.02%, H ; 7.86%, N ; 10.93%

실시예 12

9-벤질아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

75ml의 무수 테트라하이드로푸란에 3.81g의 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 기계적으로 교반하면서 용해시킨다. 당해 용액을 N₂하에서 얼음으로 냉각시키고, 에테르 중의 1.1M LiAlH₄의 5.9ml(0.5eq)용액을 적가한다. 0.5시간 후에 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 과량의 수소화물을 0.5ml의 NH₄Cl포와 용액으로 중화시킨 후, 무기염을 30% 수산화칼륨으로 추출한다. 테트라하이드로푸란 용액을 경사분리하고, 증발시킨 다음, 수득한 고체를 1 : 10 디클로로메탄/EtOAc로 재결정화하여 융점이 159℃인 고체를 2.89g(75%) 수득한다.

C₂₀H₂₀N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 78.92%, H ; 6.62%, N ; 9.20%

실측치 : C ; 78.77%, H ; 6.88%, N ; 9.20%

실시예 13

9-아미노-1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 테트라하이드로푸란에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1-(2H)-온을 얼음온도에서 현탁시킨후, 에테르중의 1.2M CH₃L₁의 용액 78ml(7eq)을 기포가 발생하지 않도록 가한다. 반응혼합물을 밤새도록 교반하고, 주위온도로 가온한다. 그 다음날, 20ml 이상의 CH₃Li용액을 가하여 반응이 완결되도록 한다. 0.5시간 후, 반응물을 과량의 물로

칭시키고, 4.97g의 침전물을 모은 다음, 공기건조시킨다. 생성물을 MeOH/톨루엔으로 재결정화하여 융점이 250℃인 과립을 2. 06g(38%) 수득한다.

C₁₄H₁₆N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 73.65%, H ; 7.06%, N ; 12.27%

실측치 : C ; 73.43%, H ; 7.19%, N ; 12.19%

실시예 14

9-아미노-3, 4-디하이드로-2-매틸렌아크리딘-1(2H)-온

얼음 속에서 냉각시킨 25ml의 트리플루오로아세트산에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-은을 용해시킨다. 당해 용액에 6.70ml(2.09eq)의 비스디메틸 아미노에탄올 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 90 내지 100℃로 유지시킨 다음, 출발물질을 중간생성물과 액소-메틸렌 생성물의 혼합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 얼음/NaOH에 부어 넣고, 염기성으로 한 다음, 침전물을 5 : 1 디클로로메탄/MeOH로 여러번 추출한다. 혼합한 추출물들을 증발시켜 수득한 잔사를 톨루엔 속에서 5시간 동안 환류시켜 중간 생성물을 최종 생성물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 수득한 잔사를 실리카겔(EtOAc)상에서 크로마토그래피로 정제하여 고체를 약 2g 수득한다. 이것을 디클로로메탄/EtOAc로 재결정화하여 융점이 192 내지 193℃인 고체 생성물을 1.79g(34%) 수득한다.

C₁₄H₁₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 74.98%, H ; 5.39%, N ; 12.49%

실측치 : C ; 75.28%, H ; 5.50%, N ; 12.59%

실싱예 15

3, 4-디하이드로-9-(2-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

150ml의 디클로로메탄과 100ml의 50% NaOH로 이루어진 혼합물에 5.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온, 3ml(1eq)의 2-프루오로벤젤클로라이드 및 1.20g(0.15eq)의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 혼합한다. 2상 혼합물을 밤새도록 기계적으로 교반한 후, 3ml의 2-플루오로벤질클로라이드를 다시 가한다. 4시간 동안 더 교반한 후, 박층 크로마토그래프로 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 분배한 후, 디클로로메탄 층을 분리하여 MgSO₄하에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 실리카 겔(EtOAc)상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 수득한 생성물을 1 : 4 EtOAc/톨루엔으로 재결정화하여 융점이 163.5 내지 164℃인 고체를 4.09g(54%) 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇FN₂O

계산치 : C ; 74.98%, H ; 5.35%, N ; 8.74%

실측치 : C ; 74.80%, H ; 5.42%, N ; 876%

실시예 16

7,9-디아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

250ml의 빙초산에 4.43g의 9-아미노-14-디하이드로-7-니트로아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨 후, 0.44g의 10% pd/c를 가한다. 혼합물을 500ml의 수소화 용기(파르)속에 넣고, 55psig(초기)의 H₂하에서 진탕시킨다. 반응이 완결되기 전의 H₂의 흡수정도는 3eq이다. 반응물을 엄음속에 부어넣고, 10% NaOH를 사용하여 염기성으로 만든다. 침전물을 여과하고, MeOH에 용해시킨다. 불용성 pd/c 촉매를 여과하고, 여액을 톨루엔으로 희석한 다음, 결정이 석출될 때까지 농축시킨다. 이렇게 하여 융점이 310℃인 고체를 2.84g(73%) 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₃N₃O

계산치 : C ; 68.70%, H ; 5.77%, N ; 18.49%

실측치 : C ; 68,48%, C ; 5.90%, N ; 18.48%

실시예 17

3, 4-디하이드로-9-(펜에틸아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 디클로로메탄 및 200ml의 50% NaOH로 이루어진 혼합물에 10.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온, 28ml(6eq)의 2-펜에틸 브로마이드 및 3g(0.2eq)의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 혼합한다. 혼합물을 4일간 기계적으로 교반하면서 28ml의 2-펜에틸 브로마이드를 12시간 간격으로 가한다. 4일후, 층을 분리한 다음, 디클로로메탄 층을 증발시켜 오일상을 수득하고, 이를 3N HCl로 추출한 다음, EtOAc로 세척한다. 10% NaOH를 사용하여 HCl 용액을 염기성으로 만든 후, 수득한 침전물을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 층을 증발시켜 주로 출발물질과 최종 생성물을 함유하고 있는 오일상을 수득한다. 수득한 오일상을 20% EtOAc/디클로로메탄 용매를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 수득한 생성물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 융점이 129 내지 132℃인 고체를 2.52g(17%) 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O

계산치 : C ; 79.72%, H ; 6.37%, N ; 8.85%

실측치 : C ; 79.78%, H ; 6.39%, N ; 8.98%

실시예 18

9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘 반수화물

50ml의 HOAc에 3.00g의 9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올을 용해시킨다. 용액을 실온에서 기계적으로 교반하면서 0.75ml(1eq)의 H₂SO₄를 가한다. 반응 혼합물을 스팀욕에서 가온하여 침전물을 형성한다. 0.5시간 동안 가열한 다음, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응 혼합물을 과량의 얼음/10% NaOH에 부어넣고 침전물을 모은다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, MgS0₄하에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득한다. 디클로로메탄/헥산으로 2회 재결정화하여 융점이 178 내지 179℃인 분말을 1.40g(52%) 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₂N₂·1/2 H₂O

계산치 : C ; 76.07%, H ; 6.38%, N ; 13.65%

실측치 : C ; 76.64%, H ; 6.36%, N ; 13.73%

N-[9-아미노-3, 4-디하이드로-1(2H)-옥소아크리딘-7-일]아세트아미드

50ml의 빙초산에 3.00g의 7,9-디아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 용액을 기계적으로 교반하면서 10℃로 냉각시킨 후, 1.37ml(1.1eq)의 아세트산 무수물을 가한다. 용액을 스팀욕에서 0.5시간 동안 가열하여 반응을 완결시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고, 10% NaOH를 사용하여 염기성으로 만든다. 이렇게 하여 수득한 에멀션을 원심분리하고, 상등액은 폐기시킨다. 고체를 물로 세척하고, 1 : 10 MeOH/톨루엔으로 재결정화하여 융점이 260℃ 이상인 고체를 2.25g(63%) 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₅N₃O₂

계산치 : C ; 66.90%, H ; 5.61%, N ; 15.60%

실측치 : C ; 66.74%, H ; 5.81%, N ; 15.65%

실시예 20

9-아미노-7-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

5l의 톨루엔에 실시예 1 및 2의 화합물과 동일한 방법으로 제조한 180.71g의 5-클로로-2-(3-옥소사이클로헥센-1-일)-아미노벤조니트릴 하이드로클로라이드, 200ml의 디메틸포름아미드, 176g(2eq)의 분쇄한 K₂CO₃및 3g의 염화제1구리(CuCl)를 가하고, 혼합한다. 6시간 동안 환류시킨 후, 3g 이상의 CuCl을 가한다. 12시간 동안 환류시킨 후, 3g 이상의 CuCl을 가한다. 밤새도록 환류시킨 후, 반응 혼합물을 증발시켜 수득한 잔사를 속슬레(Soxhlet) 추출장치를 사용하여 디클로로메탄으로 12시간 동안 추출한다. 디클로로메탄 용액을 증발시켜 수득한 고체를 물에 현탁시키고, H₂SO₄을 가한다. 석출된 염을 여과하고, 10% NaOH을 사용하여 염기성으로 만든다. 고체를 여과하고, 이소프로판을/톨루엔으로 2회 재결정화하여 융점이 260℃ 이상인 고체를 6.84g(4%) 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₁ClN₂O

계산치 : C ; 63.27%, H ; 4.49%, N ; 11.35%

실측치 : C ; 63.42%, C ; 4.50%, N ; 11.28%

실시예 21

3, 4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸아미노)아크리딘-1(2H)-온

480ml의 디클로로메탄과 320ml의 50% NaOH로 이루어진 혼합물에 8.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-본, 68g(6eq)의 1-메실옥시-4, 4-디페닐부탄 및 상 전이촉매로서 사용한 2.56g(0.20eq)의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 혼합한다. 2상 혼합물을 3℃로 냉각시킨 다음, 기계적으로 3일간 교반한다. 더 이상 반응이 일어나지 않을 때, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기상을 분리한다. 박층 크로마토그래피로 분석한 결과, 목적 생성물과 출발물질이 1 : 1 혼합물로 존재함을 확인하였다. 디클로로메탄 층을 증발시켜 수득한 검을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 : 1 알루미나/모래와 함께 혼합한 다음, 이것을 속슬레 추출용 고체로서 교화시킨다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 고체를 속슬레 추출 딤불(Soxhlet extraction thimble)속에 넣고 4시간 동안 헥산으로 추출한다. 4시간 후에 더 이상 추출되지 않으면, 헥산 용액을 증발시켜 오일로 만든다. 오일을 실리카 겔(EtOAc)에서 크로마토그래피하여 수득한 고체를 알루미나(Et₂O)를 통하여 다시 크로마토그래피하여 고체를 수득한 다음, 고체를 Et₂O/헥산으로 재결정화하여 융점이 86 내지 88℃인 생성물을 1.22g(8%) 수득한다.

원소분석 : C₂₉H₂₈N₂O

계산치 : C ; 82.82%, H ; 6.71%, N ; 6.66%

실측치 : C ; 82.64%, H ; 6.72%, N ; 6.61%

실시예 22

9-(2-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 말레에이트

250ml의 무수 테트라하이드로푸란에 4.89g의 3, 4-디하이드로-9-(2-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 용액을 N₂하에서 기계적으로 교반하면서 0℃로 냉각시키고, Et₂O중의 1.1M LiAlH₄14ml(1eq)를 0.5시간에 걸쳐 가한다. 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하고, 2ml의 NH₄Cl 포화용액을 가하여

칭시킨다. 무기물을 여과하고, 테트라하이드로푸란 용액을 증발시켜 수득한 생성물을 디클로로메탄헥산으로 재결정화하여 융점이 140 내지 142℃인 고체를 3.85g(78%)수득한다. 생성물을 더 정제하기 위하여, 3.39g의 생성물을 이소프로파올에 용해된 1.1eq 말레산과 혼합하여 말레에이트 염으로 전환시킨다. 이렇게 하여 수득한 침전물을 1 : 4 MeOH/EtOAc로 재결정화하여 융점이 151 내지 152℃인 고체를 3.75g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₉FN₂O C₄H₄O₄

계산치 : C ; 65.74%, H ; 5.29%, N ; 6.39%

실측치 : C ; 66.05%, H ; 5.48%, N ; 6.42%

실시예 23

9-펜에틸아미노-1, 2,3.4-테트라하이드로아크리딘-1-올 말레에이트

75ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2.45g의 9-펜에틸아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 용해시키고, 용액을 얼음 속에서 냉각시킨 다음, Et₂O중의 1.1M LiAlH₄7.0ml(1eq)를 적가한다. 0.5시간 후, 반응이 완결된 다음, 0.5ml 포화 NH₄Cl 용액으로 중화시키고, 수득한 무기염을 여과한다. 여액을 증발시켜 고체를 수득한 후, 생성물을 이소프로판올에 가하여 수득한 현탁액에 이소프로판올중의 1.1eq 말레산의 용액을 가하여 말레에이트 염을 형성한다. 용액이 초기에 형성되지만, 주위 온도에서 0.5시간에 걸쳐 염이 침전된다. 염을 여과하고, 5 : 1 EtOAc/MeOH를 재결정화한 다음, 진공하에 80℃에서 건조시켜 융점이 169℃인 고체를 1.14g(32%) 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₂N₂OC₄H₄O₄

계산치 : C ; 69.11%, H ; 6.03%, N ; 6.45%

실측치 : C ; 69.03%, H ; 6.09%, N ; 6.37%

실시예 24

9-아미노-7-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 말레이이트

50ml의 무수 테트라하이드로푸란에 400g의 9-아미노-7-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 현탁시킨다. 용액을 기계적으로 교반하면서 얼음 속에서 냉각시키고, 에테르중의 1.1M LiAlH₄14.73ml(1eq)를 적가한다. 0.5시간 후에 반응이 완결된다. 이것을 NH₄Cl 포화용액으로

칭시키고, 염을 30% 수산화칼륨으로 추출한다. 2상 혼합물을 헥산으로 희석하고, 생성물을 여과하여 모은 다음, 물로 세척하고, 진공하에 탈수시켜 융점이 164℃(분해)인 고체를 3.00g(75%) 수득한다. 생성물 2.94g을 이소프로판올에 가하여 만든 현탁액에 이소프로판올중의 말레산 1.1eq을 첨가하여 말레에이트 염을 제조한다. 처음에는 용액이 형성되지만, 수분내에 염이 침전된다. 이것을 여과하고, Et₂O로 세척한 다음, 고체를 3.90g(9l%) 수득한다. 고체를 1.1MeOII/EtOAc로 재결정화하여 융점이 200℃(분해)인 고체를 2.79g 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₃ClN₂OC₄H₄O₄

계산치 : C ; 55.96%, H ; 4.70%, N ; 7.68%

실측치 : C ; 56.29%, H ; 4.98%, N ; 7.67%

실시예 25

9-아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

200ml의 테트라하이드로푸란에 500g의 4-클로로-2-(3-옥소사이클로헥산-1-일)아미노벤조니트릴하이드로클로라이드, 4.88g(2eq)의 분쇄된 무수 K₂CO₃및 촉매로서 사용하는 0.36g(0.1eq)의 CuBr(CH₃)₂S를 혼합한 다음, 기계적으로 교반하면서 밤새도록 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 증발시켜 수득한 잔사를 MeOH로 여러번 추출한다. MeOH 추출물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 다음, 정제된 생성물을 EtOAc로 재결정화하여 융점이 285 내지 287℃인 고체를 2.07g(47%) 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₁ClN₂O

계산치 : C ; 63.27%, H ; 4.49%, N ; 11.35%

실측치 : C ; 63.48%, H ; 4.52%, N ; 11.52%

실시예 26

9-아미노-6-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 말레에이트

60ml의 무수 테트라하이드로푸란에 2.79g의 9-아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 현탁시킨다. 현탁액을 기계적으로 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 에테르중의 1.1M LiAlH₄10.3ml(1eq)를 5분에 걸쳐 서서히 가한다. 혼합물을 용액으로 만들고, 0.5시간 후, 박층 크로마토그래피로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한다. 반응물을 30% 수산화칼륨 용액을 서서히 가하여

칭시킨다. 형성된 두충을 분리하고, 테트라히이드로푸란 층을 증발시켜 고체를 수득한 다음, 고체를 물에 현탁시키고, 여기에 소량의 3N HCl을 첨가하여 용해시킨다. 생성된 수용액을 EtOAc로 2회 세척한 다음, 10% NaOH를 사용하여 약염기성을 만든다. 생성된 침전물을 여과하고, 공기건조시켜 융점이 235 내지 236℃인 고체를 2.76g(98%) 수득한다. 고체를 25ml의 이소프로판올에 현탁시킨 후, 이소프로판올중의 1.35g 말레산의 용액을 가한다. 처음에는 용액이 형성되지만, 0.5시간 동안 교반한 후에는 염이 침전된다. 혼합물을 얼음에 넣고, 냉각시킨 다음, 여과하여 고체를 3.70g 수득한다. 이것을 1 : 1 EtOAc/MeOH를 재결정화하고, 진공하에 80℃에서 건조시겨 융점이 190 내지 191℃(분해)인 고체를 2.41g(58%) 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₃ClN₂OC₄H₄O₄

계산치 : C ; 55.98%, H ; 4.70%, N ; 7.68%

실측치 : C ; 55.98%, H ; 4.68%, N ; 7.88%

9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)온 말레에이트

300ml의 테트라하이드로푸란중 N-(3-옥소-사이클로헥센-1-일)-2-아미노-4-메틸벤조니트릴(134g)의 현탁액에 분쇄한 탄산칼륨(9.0g) 및 염화제1구리(600mg)를 가한다. 현탁액을 환류하에 5시간동안 교반한다.

반응 혼합물에 10ml의 뜨거운 에탄올을 가한 후, 무기질을 여과한 여액을 농축시켜 융점이 292 내지 297℃(분해)인 고체를 8.7g 수득한다. 고체 2.3g을 100ml 이소프로판올에 현탁시킨 후, 약과량의 고체 말레산을 가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 건조시켜 융점이 197 내지 198℃(분해)인, 분석적으로 순수한 분말을 3.0g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₄N₂O·C₄H₄O₄

계산치 : C ; 63.15%, H ; 5.30%, N ; 8.18%

실측치 : C ; 63.13%, H ; 5.52%, N ; 8.18%

실시예 28

9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메톡시아크리딘-1(2H)-온

2-아미노-4-메톡시벤조니트릴(7.51g)을 6.0g의 사이클로헥산-1,3-디온 및 1.1g의 P-톨루엔설폰산 1수화물을 함유하는 벤젠 75ml에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 균질용액이 수득될 때까지 환류시킨다. 15분후, 형성된 두꺼운 침전물을 환류용매 속에서 추가로 15분 동안 교반한다. 이어서, 박층 크로마토그래피(이후, TLC라고 함)로 출발물질이 완전히 소모되었음을 확인한 다음, 침전물을 여과하고, 2-부타논에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 증발시켜 수득한 고체를 에테르로 연마하여 융점이 194 내지 196℃인 엔아민을 10.61g 수득한다.

당해 물질을 250ml의 테트라하이드로푸란에 현탁시킨 후, 11.9g의 분쇄된 탄산칼륨 및 0.85g의 CuCl을 가한다. 반응 혼합물에 추가량의 CuCt(매번 0.50g)을 6시간 및 30시간 후에 가하면서 총 48시간 동안 환류시킨다. 48시간이 지난후, 메탄올(100ml)을 반응 혼합물에 가하고, l5분 동안 계속 환류시킨다. 이것을 규조토에 통과시켜 여과하고, 증발시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(10% 메탄올-디클로로메탄)로 정제한다. 이러한 방법으로 수득한 생성물 5.1g은 다음 단계에서 사용하기에 적절한다. 생성물 1.5g올 에탄올로 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 1.12g 수득한다. 융점 : 244-246℃

원소분석 : C₁₄H₁₄N₂O₂

계산치 : C ; 69.40%, H ; 5.82%, N ; 11.52%

실측치 : C ; 69.34%, H ; 5.80%, N ; 11.53%

실시예 29

9-아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온

500ml의 테트라하이드로푸란중의 N-(3-옥소-사이클로헥센-1-일)-2-아미노-4-플루오로벤조니트릴(29.8g)의 현탁액에 분쇄한 탄산칼륨(21.5g) 및 염화제1구리(1.3g)를 가한다. 혼합물을 환류온도에서 1.5시간 동안 가열하고, 150ml의 디클로로메탄/메탄올(1 : 1)로 희석한 다음, 여과한다. 가온 용액을 마그네슘 실리케이트의 컬럼에 직접가하고 용출(에탄올/디클로로메탄)시켜 융점이 269 내지 273℃(분해)인 분말을 27.5g 수득한다. 이것의 일부를 테트라하이드로푸란으로 재결정화하여 융점이 266 내지 269℃인 분석적으로 순수한 결정을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₁FN₂O

계산치 : C ; 67.81%, H ; 4.82%, N ; 12.17%

실측치 : C ; 67.93%, H ; 5.16%, N ; 12.21%

실시예 30

9-아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

650ml의 테트라하이드로푸란중의 N-(3-옥소-사이클로헥센-1-일)-2-아미노-4-트리플루오로메틸벤조니트릴(27.2g)의 용액에 탄산칼륨(26.8g)과 CuCl(1.9g)을 가한다. 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 가열한 다음, 여기에 150ml의 에탄올을 가하고, 다시 환류온도로 가열한 다음, 현탁액을 뜨거운 상태에서 여과하고, 수득한 여액을 고체로 농축시킨다.

3.7g의 유리 염기를 메탄올로 재결정화하여 융점이 269 내지 272℃인 고체를 2.0g 수득한다. 이것을 100ml의 가온 이소프로판올 및 25ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 이소프로판을중의 말레산 용액으로 산성화한다. 결정화된 고체를 모아서 융점이 209 내지 210℃(분해)인 고체를 2.5g 수득한다.

원소분석 : C₁₄H₁₁F₃N₂O·C₄H₄O₄

계산치 : C ; 54.55%, H ; 3.82%, N ; 7.07%

실측치 : C ; 54.36%, H ; 3.70%, N ; 7.01%

실시예 31

9-아미노-2,3-디하이드로-사이클로펜탈[b]퀴놀린-1-온 말레에이트

200ml의 디글림(디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)중의 N-(3-옥소-사이클로펜텐-1-일)-2-아미노벤조니트릴(9.7g), 탄산칼륨(7.4g) 및 염화제1구리(495mg)의 현탁액을 125℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음, 현탁액을 140ml의 메탄올/디클로로메탄으로 가용화시키고, 마그네슝 실리케이트 컬럼(에탄올/디클로로에탄)을 통과시킨다. 휙분을 농축시켜 디글림만을 수득하고, 물을 가한다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 융점이 186 내지 190℃인 분말을 3.7g 수득한다. 이것을 100ml의 이소프로판올에 현탁시킨 후, 말레산(1.1당량)을 가한다. 수득한 고체를 여과하고, 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화하여 융점이 191 내지193℃인 분말을 2.4g 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₁₀N₂O ·C₄H₄O₄

계산치 : C ; 61.14%, H ; 4.49%, N ; 8.91%

실측치 : C ; 60.93%, H ; 4.50%, N ; 8.88%

실시예 32

3, 4-디하이드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노아크리딘-1(2 H)-온

100ml의 디메틸포름아미드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(100g)의 현탁액에 오일중의 수소화나트륨 50% 현탁액(2.9g)을 가한다. 여기에 2-디메틸아미노에틸 클로라이드(6.5g)을 가한다. 혼합물을 60℃의 용기온도로 2.5시간 동안 가열한 후, 2.7g의 클로라이드를 추가로 가하고, 다시 1시간 동안 가열한다.

반응물을 200ml의 물로

칭 시킨 후, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 혼합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카에 예비흡수시킨다.

목적 아민을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트, 그후 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 처리)로 정제하여 융점이 126 내지 135℃인 고체를 2.65g 수득한다. 이것을 n-부틸 아세테이트로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 140 내지 143℃인 고체를 1.3g 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₂₁N₃O

계산치 : C ; 72.05%, H ; 7.47%, N ; 14.83%

실측치 : C ; 72.38%, H ; 7.65%, N ; 14.40%

실시예 33

9-밴질아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

75ml의 디메틸설폭사이드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)-온(8.0g)의 현탁액에 분쇄한 수산화칼륨(6.0g)을 가한다. 이것을 교반하여 용액으로 만든 후, 벤질 브로마이드(7.3g)를 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 200ml의 물을 반응 플라스크에 가한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슝으로 건조시킨다.

목적 아민을 섬광 크로마토그래피(8% 이소프로판올/톨루엔)로 정제하여 융점이 141 내지 149℃인 고체를 3.3g 수득한다. 당해 물질 1.5g을 80ml의 이소프로판올에 현탁시키고, 621mg의 말레산을 가한다. 이것을 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 건조시켜 융점이 151 내지 153℃인 분말을 1.65g 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O·C₄H₄O₄

계산치 : C ; 69.43%, H ; 5.59%, N ; 6.48%

실측치 : C ; 69.15%, H ; 5.61%, N ; 6.40%

실시예 34

9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

80ml의 디메틸설폭사이드중 9.0g의 9-아이노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 분쇄한 수산화칼륨(6.1g)을 가한다. 이것을 교반하여 용액으로 만들고, 벤질 브로마이드(8.4g)를 첨가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 200ml의 물을 반응 플라스크에 가한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조 시킨다. 생성된 고체를 에틸 에테르로 연마하여 융점이 140 내지 150℃인 고체를 8.8g 수득한다.

당해 물질 3.25g을 이소프로판올(80ml)에 현탁시킨 후, 1.3g의 말레산을 가한다. 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 여과하여 융점이 185 내지 186℃인 고체를 3.7g 수득한다. 이것을 150ml의 메탄올/이소프로판올(2 : 1)로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 190 내지 191℃인 분말을 2.05g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇NF₂O·C₄H₄O₄

계산치 : C ; 66.05%, H ; 4.85%, N ; 6.42%

실측치 : C ; 66.30%, H ; 4.80%, N ; 6.35%

실시예 35

9-벤질아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

150ml의 톨루엔과 100ml의 30% 수산화칼륨으로 이루어진 2상 용액에 3.00g의 9-아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 및 0.62g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 가한다. 반응 혼합물을 기계적으로 교반한 다음, 스팀욕으로 환류(b.p.90℃)시킨다. 환류 혼합물에 20ml의 톨루엔중의 3.04ml 벤질 브로마이드의 용액을 0.5시간에 걸쳐 가한다. 1시간 내에 반응이 원결되었음을 TLC로 확인한다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기물을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 수득한 고체를 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 융접이 141 내지 143℃인 고체를 1.63g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇ClN₂O

계산치 : C ; 71.32%, H ; 5.09%, N ; 8.32%

실측치 : C ; 71.29%, H ; 5.18%, N ; 8.06%

실시예 36

9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온

75ml의 디메틸 설폭사이드중의 70g의 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 6g의 분쇄된 수산화칼륨을 가한다. 이것을 주위온도에서 10분간 교반하고, 5.2g의 벤질 브로마이드를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다.

반응물에 200ml의 물을 가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한 다음, 혼합한 유기상을 물로 세척하고, 건조(포화 염화나트륨 용액, 무수 황산마그네슘)시킨다.

목적 아민을 섬광 크로마토그래피(30% i-PrOH/C₆H₅CH₃)로 정제하여 융점이 128 내지 134℃인 고체를 5.4g 수득한다. 당해 고체의 일부를 이소프로필 에테르로 재결정화하여 융점이 136 내지 138.5℃인, 분석적으로 순수한 고체를 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₇F₃N₂O

계산치 : C ; 68.10%, H ; 4.63%, N ; 7.56%

실측치 : C ; 68.32%, H ; 4.61%, N ; 7.55%

실시예 37

3, 4-디하이드로-9-(2-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

9-아이노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(7.63g)을 75ml의 디메틸 설폭사이드에 현탁시키고, 분쇄한 85% 수산화칼륨 5g을 가한다. 45분 후, 균질용액을 수득하며, 여기서 7.0g의 2-메틸벤질 브로마이드를 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음, 2.0g의 벤질 브로마이드를 가한다. 60분 후에 300ml의 물과 30ml의 에테르를 반응을에 가한다. 침전된 생성물을 여과하고, 추가량의 에테르로 세척한 다음, 에틸아세테이트를 사용하여 짧은 마그네슘 실리케이트 컬럼을 통해 플러쉬한다. 용매를 증발시키고, 수득한 생성물을 다시 차가운 에테르로 세척하여 생성물을 7.21g 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O

계산치(%) : C ; 79.71, H ; 6.36, N ; 8.86

실측치(%) : C ; 80.l7, H ; 6.47, N ; 8.84

3, 4-디하이드로-9-(3-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(7.09)을 75ml의 디메틸 설폭사이드에 현탁시킨 후, 50g의 분쇄한 85% 수산화칼륨을 가한다. 30분간 교반한 후, 7.0g의 3-메틸벤질 브로마이드를 적가한다. 30분 후, 2.0g의 벤질 브로마이드를 가한다. 수산화칼륨을 가한지 총 90분 후에 300ml의 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 용매를 증발시키고, 수득한 생성물을 에테르로 세척한 다음, 짧은 마그네슘 실리케이트 컬럼상에서 에틸 아세테이트로 플러쉬한다. 용매를 증발시키고, 수득한 생성물 6.31g을 사이클로헥산으로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 134 내지 136℃인 물질을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O

계산치(%) : C ; 79.71, H ; 6.37, N ; 8.86

실축치(%) : C ; 79.88, H ; 6.22, N ; 8.61

실시예 39

3, 4-디하이드로-9-(4-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(8.0g)을 75ml의 무수 디메틸 설폭사이드에 현탁시키고, 6g의 분쇄한 85% 수산화칼륨을 가한다. 1시간 후, 균질용액을 수득한다. 여기에 7.4g의 4-메틸벤질브로마이드를 가하고, 60분간 교반한 다음, 200ml의 물을 반응 혼합물에 가하고, 과립 침전물을 여과한다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(5% 1-PrOH/톨루엔)로 정제하여 생성물을 8.4g 수득한다. 이것을 벤젤-펜탄으로 재결정화하여 융점이 143 내지 144℃인 순수한 물질을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O

계산치(%) : C ; 79.71, H ; 6.37, N ; 8.86

실측치(%) : C ; 79.65, H ; 6.58, N ; 8.76

실시예 40

3, 4-디하이드로-9-(2-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온 반수화물

8g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 75ml의 디메틸 실폭사이드에 현탁시키고, 6g의 분쇄한 85% 수산화칼륨을 가한다. 30분 후, 9.0g의 2-메톡시벤질 브로마이드를 적가하고, 30분 후에 추가량의 1.5g의 벤질 브로마이드를 가한다. 수산화칼륨을 첨가한지 총 90분 후에 300ml의 물을 반응 혼합물에 가하고, 침전된 생성물을 여과한 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(10% i-PrOH/톨루엔)로 정제하여 생성물을 10.9% 수득하고, 벤젠-펜탄으로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 111 내지 112℃인 물질을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O₂·0.5H₂O

계산치(%) : C ; 73.88, H ; 6.20, N ; 8.21

실측치(%) : C ; 73.71, H ; 6.15, N ; 8.13

실시예 41

3.4-디하이드로-9-(3-에톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

8g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 75ml의 디메틸 설폭사이드에 현탁시키고, 분말상의 85% 수산화칼륨(6.0g)을 가한다. 30분 후, 3-메톡시벤질 브로마이드(9.0g)를 적가한다. 추가의 60분 후, 반응 혼합물에 200ml의 물을 가하고, 수득한 약간 검상인 침전물을 여과한다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조시킨 다음, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(5% 이소프로판올/톨루엔)로 정제하여 생성물을 9.0g 수득한다. 이것을 디클로로메탄/에테르로 재결정화하여 융점이 85 내지 87℃인, 분석적으로 순수한 물질을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O₂

계산치(%) : C ; 75.88, H ; 6.06, N ; 8.43

실측치(%) : C ; 75.61, H ; 6.18, N ; 8.44

실시예 42

3.4-디하이드로-9-(4-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

8g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 75ml의 무수 디메틸 설폭사이드(이후, DMSO라고 함)에 현탁시키고, 3g의 분쇄한 85% 수산화칼륨을 가한다. 1시간 후, 균질성 용액을 수득한 다음, 여기에 8.0g의 4-에톡시벤질 브로마이드를 가한다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 300ml의 물을 가하고, 수득한 생성물을 에틸 아세테이트(이후, EtOAc라고 함)로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 분말상 생성물을 6.1g 수득한다. 이것을 벤젠-펜탄으로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 115 내지 117℃인 물질을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₀N₂O₂

계산치(%) : C ; 75.88, H ; 6.06, N ; 8.43

실측치(%) : C ; 76.04, H ; 6.30, N ; 8.42

실시예 43

3, 4-디하이드로-9-(3-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 톨루엔과 200ml의 30% 수산화칼륨에 8.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 1.92g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 가한다. 기계적으로 교반한 혼합물을 환류온도로 가열하고, 40ml의 톨루엔중의 9.25ml의 3-플루오로벤질 브로마이드의 용액을 0.5시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 더 환류시키고, 500ml의 얼음에 부어넣은 다음, 상을 분리한다. 수성 상을 에틴아세테이트로 추출한 후, 유기물들을 혼합하고, 포호 NaCl 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 예비 HPLC(에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득한 생성물-함유 휙분들을 합하여 농축시켜 고체를 수득한 다음, 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화하여 융점이 156 내지 157℃인 고체를 7.15g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇FN₂O

계산치(%) : C ; 74.98, H ; 5.35, N ; 8.74

실측치(%) : C ; 75.49, H ; 5.43, N ; 8.73

실시예 44

3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 톨루엔과 200ml의 30% 수산화칼륨에 8.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 1.92g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 가한다. 기계적으로 교반한 2상 용액을 환류온도로 가열하고, 50ml의 톨루엔중의 9.4ml의 4-플루오로벤질 브로마이드를 적가한다. 총 2시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 얼음에 부어넣고, 톨루엔 층을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합한 다음, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켜 수득한 고체를 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점이 158 내지 159℃인 생성물을 5.89g수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇FN₂O

계산치(%) : C ; 74.98, H ; 5.35, N ; 8.74

실측치(%) : C ; 75.25, H ; 5.29, N ; 8.99

실시예 45

6-클로로-3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 톨루엔과 200ml의 30% 수산화칼륨에 9.00g의 9-아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 및 3.10g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 가한다. 기계적으로 교반한 혼합물을 환류온도(90℃)로 가온하고, 50ml의 톨루엔중 9.54ml의 4-플루오로벤질 브로마이드를 0.5시간에 걸쳐 가한다. 3시간 동안 환류시킨 후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한다. 그후, 500ml의 얼음에 부어넣고, 수성 상을 분리한 다음, 디클로로메탄(이후, DCM이라고 함)으로 추출한다. 유기층을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 예비 HPLC(1 : 1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 수득한 생성물-함유 획분들을 합한 다음, 증발시켜 고체를 수득한다. 고체를 1 : 1 DCM/팬탄으로 재결정화하여 융점이 156 내지 157.5℃인 고체를 6.10g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₃ClFN₂O

계산치(%) : C ; 67.70, H ; 4.55, N ; 7.90

실측치(%) : C ; 67.73, H ; 4.41, N ; 7.82

실시예 46

9-(3-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

75ml의 디메틸 설폭사이드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(8.0g)의 현탁액에 분쇄한 수산화칼륨(6.2g)을 가한다. 현탁액을 주위온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 당해 용액에 2-클로로벤질 브로마이드(9.4g)를 가하고, 1시간 후에 1ml의 2-클로로벤질 브로마이드를 추가로 가한다. 1시간 동안 교반한 다음, 200ml의 물을 가하고, 침전물을 여과하여 물로 세척한다. 수득한 고체를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 당해 화합물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 융점이 150내지 161℃인 고체를 6.75g 수득한다. 당해 고체중의 일부를 메탄올로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 162 내지 165℃인 침상결정을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇ClN₂O

계산치(%) : C ; 71.32, H ; 5.09, N ; 8.32

실측치(%) : C ; 71.17, H ; 5.25, N ; 8.24

실시예 47

9-(3-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

75ml의 디메틸 설폭사이드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(8.0g)의 현탁액에 6g의 분쇄한 수산화칼륨을 가한다. 이것을 주위온도에서 45분간 교반한 후, 8.22g의 3-클로로벤질 브로마이드를 가한다. 15시간 후, 2.5ml의 벤질 브로마이드를 가한 다음, 45분간 교반한다.

반응용기에 210ml의 물을 가하고, 교반하여 형성된 과립 침전물을 여과한 후, 물 및 디에틸 에테르로 세척한다. 고체를 여과하고, 에테르 속에서 교반한 다음, 다시 여과하고, 건조시켜 융점이 137.5 내지 140℃인 고체를 6.0g 수득한다. 이것의 일부를 톨루엔/헥산(1 : 1)으로 재결정화하여 융점이 139 내지 141℃인, 분석적으로 순수한 고체를 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇ClN₂O

계산치(%) : C ; 71.32, H ; 5.09, N ; 832

실측치(%) : C ; 71.18, H ; 5.20, N ; 8.34

실시예 48

9-(4-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

75ml의 디메틸 설폭사이드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(8.0g)의 현탁액에 분쇄된 수산화칼륨(6.1g)을 가한다. 이것을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 10ml의 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 4-클로로벤질 클로라이드(7.63g)를 가한다. 당해 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다.

반응 혼합물에 200ml의 물을 가하고, 0.5시간 동안 교반한 다음, 침전물을 모으고, 물로 세척한 다음,디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시켜 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마하여 융점이 162 내지 164.5℃인 고체를 9.3g 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₁₇ClN₂O

계산치(%) : C ; 71.32, H ; 5.09, N ; 8.32

실측치(%) : C ; 71.38, H ; 5.06, N ; 8.26

실시예 49

3, 4-디하이드로-9-[(2,3, 4,5,6-펜타플루오로벤질)아미노]아크리딘-1(2H)-온

70ml의 디메틸 설폭사이드중의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온(7.45g)의 현탁액에 분쇄된 수산화칼륨(6g)을 가한다. 생성된 용액에 펜타플루오로벤질 브로마이드(10.5g)를 가한 후, 주위온도에서 2시간 동안 교반한다.

반응 혼합물에 200ml의 물을 가한 후, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기물을 물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 마그네슘 실리케이트의 컬럼에 직접 가하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 암색 오일을 수득한다.

목적 아민을 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 융점이 119 내지 124℃인 고체를 58g수득한 후, 고체 2.0g을 에틸 아세테이트/헥산(1 : 4)으로 재결정화하여 융점이 122 내지 124℃인, 분석적으로 순수한 분말을 1.3g 수득한다.

원소분석 : C₃₀H₁₃F₅N₂O

계산치(%) : C ; 61.27, H ; 3.34, N ; 7.14

실측치(%) : C ; 61.23, H ; 3.28, N ; 7.12

실시예 50

3, 4-디하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 톨루엔과 200ml의 30% 수산화칼륨에 8.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 및 3.20g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 가한다. 2상 혼합물을 기계적으로 교반하고, 환류온도(90℃)로 가온한 다음, 100ml의 톨루엔중의 30.0g의 2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 1시간에 걸쳐 적가한다. 완전히 적가한 후, 2시간 동안 가열하여 반응을 완결시킨다. 이것을 500ml의 얼음에 부어넣고, 상을 분리한다. 수성 상은 DCM으로 추술한다. 유기용액을 합하고, 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시키고, 수득한 오일을 예비 HPLC(에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 함유하는 획분들을 증발시키고, 수득한 고체를 1 : 1 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점이 167℃인 고체를 6.49g 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₇F₃N₂O

계산치(%) : C ; 68.10, H ; 4.63, N ; 7.56

실측치(%) : C ; 67.85, H ; 4.67, N ; 7.55

실시예 51

3, 4-디하이드로-6-플루오로-9-(2-트리플루오로에틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

85ml의 디메틸 설폭사이드중의 7.6g의 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 6.0g의 분쇄한 수산화칼륨을 가한다. 이것을 교반하여 만든 용액에 7.8g의 2-트리플루오로메틸밴질 클로라이드를 가한다. 이것을 총 2시간 동안 교반한 후, 1ml의 벤질 클로라이드를 2회로 나누어 반응 혼합물에 가한다.

반응용기에 210ml의 물을 가한 후, 과립 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시켜 수득한 고체를 에테르로 연마하여 융점이 146내지 151℃인 고체를 10.3g 수득한다.

고체 4.0g을 n-부틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 149 내지 152℃인, 분석적으로 순수한 분말을 3.2g 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₆FN₃O

계산지(%) : C ; 64.94, H ; 4.14, N ; 7.21

실측치(%) : C ; 64.65, H ; 4.25, N ; 7.39

실시예 52

3, 4-디하이드로-9-(3-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

150ml의 톨루엔과 700ml의 30% 수산화칼륨에 3.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

과 0.72g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트를 혼합한다. 반응물을 기계적으로 교반하고, 스팀욕으로 가열한다. 여기에 30ml의 톨루엔중의 13.5g의 3-트리플루오로에틸벤질 브로마이드의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 완전히 적가한 후, 1시간 동안 가열하여 반응을 완결시킨다. 유기상을 분리하고, 얼음-냉각시킨 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 수득한 오일을 10ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 예비 HPLC(에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 함유하는 획분들을 증발시키고, DCM/헥산으로 재결정화하여 융점이 140 내지 149℃인 고체를 2.20g 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₁₇F₃N₂O

계산치(%) : C ; 68.10, H ; 4.63, N ; 7.56

실측치(%) : C ; 68.23, H ; 4.77, N ; 7.60

실시예 53

3, 4-디하이드로-9-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온

300ml의 톨루엔과 200ml의 30% 수산화칼륨에 8.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온과 3.20g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 혼합한다. 혼합물을 기계적으로 교반한 후, 환류온도로 가온하고, 50ml의 톨루엔중의 30.0g의 4-트리플루오로에틸벤질 브로마이드를 1시간에 걸쳐 적가한다. 환류온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한다. 이것을 50ml의 얼음에 부어넣고, 수성 상을 분리한 다음, DCM으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 예비 HPLC(에틸 아세테이트)로 정제하고, 분리한 생성물을 디클로로메탄/펜탄(1 : 1)으로 재결정화하여 융점이 174 내지 176℃인 고체를 3.87g 수득한다.

C₂₁H₁₇F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 68.10, H ; 4.63, N ; 7.56

실측치(%) : C ; 68.46, H ; 4.81, N ; 7.39

실시예 54

3, 4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸아미노)-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

125ml의 디메틸포름아미드 중의 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메닐아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 칼륨 3급 부톡사이드(3, 6g)를 가한다. 생성된 용액에 4, 4-디페닐부틸메탄 설포네이트(8, 4g)를 가한다. 3시간 후, 0.8g의 메실레이트와 1g의 부톡사이드를 추가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 300ml의 물로 급냉시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2X)로 추출하고, 합한 유기상을 물로 세척한 다음, 건조(포와 NaCl 용액, 황산 마그네슘)시킨다. 이것을 마그네슘 실리케이트 컬럼에 직접 가하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 진한 오일을 수득한다.

목적 아민을 예비 HPLC(5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여, 융점이 130 내지 133℃인 고체를 2.15g 수득한다. 이것을 에틸 에테르에 용해시킨 후, 이소프로판올중의 말레산의 용액으로 산성화한다. 침전물을 모은 후, 건조시켜 융점이 129 내지 133℃인 분말을 2.4g 수득한다. 이것을 사이클로헥산/아세톤(3 : 1)으로 재결정화하여 융점이 139 내지 142℃(분해)인 고체를 2.10g 수득한다.

C₃₀H₂₇F₃N₂O·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 67.54, H ; 5.17, N ; 4.63

실측치(%) : C ; 67.68, H ; 5.20, N ; 4.56

실시예 55

3, 4-디하이드로-9-[4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸아미노]아크리딘-1(2H)-온

125ml의 디메틸포름아미드중의 8.0g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 칼륨 3급-부톡사이드(55g)을 가한다. 여기에 4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸 메탄설포네이트(15.15g)를 가한 후, 90℃에서 6시간 동안 교반한다.

반응 혼합물을 500ml의 물에 부어넣고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기물질을 물(2X)로 세척한 후, 건조(포화 NaCl 용액, 우수 황산마그네슘)시킨다.

아민을 섬광 크로마토그래피(8% i-PrOH/톨루엔)로 정제한 다음, 마그네슘 실리케이트 컬럼(에틸 아세테이트)를 통과시켜 융점이 78 내지 85℃인 고체를 11.3g 수득한다. 고체중의 일부를 사이클로헥산으로 2회 재결정화하여 융점이 86 내지 89℃, 분석적으로 순수한 고체를 수득한다.

C₂₉H₂₆F₂N₂O에 대한 원소분석

계산치(%) : C ; 76.29, H ; 5.74, N ; 6.14

실측치(%) : C ; 76.65, H ; 6.05, N ; 6.11

실시예 56

3, 4-디하이드로-9-[4, 4-비스(4-플루오로메틸)부틸아미노]아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

150ml의 디메틸포름아미드중의 8.0g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 칼륨 3급 부톡사이드(6.4g)와 4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸 클로라이드(14.0g)를 가한다. 이것을 85℃에서 5시간 동안 가열한다.

반응 혼합물을 400ml의 물로 급냉시킨 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조(포화 NaCl 용액, 무수 황산마그네슘)시킨다.

목적하는 아미노 케톤을 섬광 크로마토그래피(7% i-PrOH/톨루엔)로 정제하여 융점이 128 내지 132℃인 분말을 6.7g 수득한다.

당해 분말 3.0g을 85ml의 이소프로판올에 용해시킨 후, 이소프로관올중의 말레산의 용액으로 산성화한다. 결정화된 고체를 모으고, 건조시켜 융점이 162 내지 165℃(분해)인 분말을 3.25g 수득한다.

C₂₉H₂₆F₂N₂O·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 69.22, H ; 5.28, N ; 4.89

실측치(%) : C ; 69.06, H ; 5.19, N ; 4.85

실시예 57

9-(3-페녹시프로필아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

600ml의 톨루엔과 400ml의 30% 수산화칼륨에 10.00g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온, 39ml의 3-페녹시프로필 브로마이드 및 3.2g의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 촉매를 가하고 혼합한다. 2상 혼합물을 5시간 동안 기계적으로 교반하면서 환류시켜(b.p.90℃)반응을 완결시킨다. 유기상을 분리하고, 얼음으로 냉각시킨 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)하고, 수득한 생성물-함유 휙분들을 합한 다음, 증발시키고, 수득한 오일을 에테르로 연마한 다음, 수득한 고체 생성물을 마클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 융점이 104 내지 106℃인 생성물을 4.45g 수득한다.

C₂₂H₂₂N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 76.28, H ; 6.40, N ; 8.09

실측치(%) : C ; 76.10, H ; 6.36, N ; 8.10

실시예 58

9-[2-[비스-(4-플루오로페닐)메톡시]에틸아미노]-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온 말레에이트 20ml의 디메틸포름아미드중의 수소화나트륨(115g)의 현탁액에 150ml의 디메틸포름아미드중의 8.5g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 용액을 가한다. 이것을 실온에서 10분간 교반하면서 13.5g의 2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸 클로라이드를 가한 다음, 75℃에서 12시간 동안 가열한다.

반응 혼합물을 얼음-물에 부어넣고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기물을 물로 세척하고, 건조(포화 NaCl 용액, 무수 황산마그네슘)시킨다. 이것을 짧은 마그네슘 실리케이트(에틸 아세테이트)컬럼에 통과시킨 후, 농축시켜 반-고체를 수득한다.

목적 아민을 섬광 크로마토그래피(7% 이소프로-판올/톨루엔)로 정제하고, 수득한 11.6g의 오일을 에틸에테르에 용해시킨 다음, 용액의 반을 취한다. 에테르 용액으로부터 말레에이트 염을 제조하여 융점이 169내지 173℃(분해)인 고체를 4.45g 수득한다. 이것을 이소프로판올/메탄올(3 : 1, 총 부피 200ml)로 재결정화하여 분석적으로 순수한 분말을 2.6g 수득한다.

융점 : 176 내지 178℃(분해)

C₂₈H₂₄F₂N₂O₂·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 66.89, H ; 4.91, N ; 4.88

실측치(%) : C ; 66.88, H ; 4.95, N ; 4.85

실시예 59

9-[4-(벤질옥시)벤질아미노]-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온

150ml의 디에틸설폭사이드중의 17.7g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 분쇄한 수산화칼륨(11g)을 가한다. 생성된 용액에 4-벤질옥시벤질 클로라이드(25g)를 가한 다음, 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한다.

반응용기에 400ml의 물을 가한다. 과립 침전물이 형성될 때까지 교반한 다음, 여과하고 물로 세척한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 수득한 반-고체를 연마(에틸 아세테이트)하고, 수득한 고체를 마그네슘 실리케이트 컬럼(DCM, 이어서 에틸 아세테이트)에 통과시킨다. 수득물중의 일부를 n-부틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 156 내지 159℃인, 분석적으로 순수한 고체를 수득한다.

C₂₇H₂₄N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.39, H ; 5.92, N ; 6.86

실측치(%) : C ; 79.27, H ; 6.10, N ; 6.70

실시예 60

3, 4-디하이드로-9-[(2-티에닐)메틸아미노아크리딘-1(2H)-온 말레에이트

75ml의 디메틸설폭사이드중의 8.0g의 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 현탁액에 분쇄한 수산화칼륨을 가한다. 생성된 용액에 2-클로로메틸 티오펜을 가한 후, 주변온도에서 3시간 동안 교반한다.

반응 혼합물에 210ml의 물을 가하고, 수득한 침전물을 모은 다음, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시킨 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 농축시켜 수득한 고체를 에테르로 연마하여 융점이 127 내지 133℃인 고체를 8.5g 수득한다.

당해 고체중의 4.0g을 사이클로헥산으로 재결정화하여 융점이 133 내지 136℃인 분말을 2.8g 수득한다.

이것을 이소프로판올/에탄올(125ml 25ml)에 용해시킨 후, 이소프로판올중의 말레산의 용액으로 산성화한다. 생성된 결정들을 모으고, 건조시켜 분석적으로 순수한 분말을 3.0g 수득한다. 융점 174 내지 l75℃(분해)

C₁₈H₁₆N₂OS.C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 62.25, H ; 4.75, N ; 6.60

실측치(%) : C ; 62.02, H ; 4.76, N ; 6.50

실시예 61

9-아미노-6-에톡시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 말레에이트

100ml의 테트라하이드로푸란(이후, THF라고 함)에 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-메톡시아크리딘-1(2H)-온을 현탁시킨 다음, THF 중의 1M LiAlH.₄17ml를 가한다. 첨가한지 10분 후, 현탁액인 반응 혼합물을 TLC로 분석하여 출발물질이 소모되었음을 확인한다. 반응물을 0.6ml의 물, 0.6ml의 15% 수산화나트륨 및 1.8ml의 물을 연속적으로 첨가하고,

칭 시킨다. 무기물들을 여과하고, 뜨거운 THF로 잘 세척한 다음, 여과한 액체상들을 합하고, 농축시켜 얻은 잔사를 에틸 아세테이트로 연마한다. 생성물을 약 50ml의 뜨거운 i-PrOH에 현탁시킨 후, 약간 과량의 말레산을 첨가하여 말레에이트 염을 형성한다. 이렇게 하여 수득한 균질 용액에 결정화가 시작될 때까지 에테르를 가한다. 결정화가 완결된 후, 말레에이트 염을 여과하고, 건조시켜 융점이 179 내지 180℃인 고체를 4.60g 수득한다.

C₁₄H₁₆N₂O₂·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 59.99, H ; 5.59, N ; 7.78

실측치(%) : C ; 60.00, H ; 5.62, N ; 7.73

실시예 62

9-아미노-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

85ml의 테트라하이드로푸란중의 5.0g의 9-아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온의 냉각된 현탁액에 테트라하이드로푸란중의 1M 수소화알루미늄 리튬의 용액 22ml를 가한다. 이것을 1시간 동안 교반한 다음, 8ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨다. 무기물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 여과하고, 농축시킨 다음, 융점이203 내지 206℃(분해)인 분말 5.0g을 테트라하이드로푸란/헥산으로 재결정화하여 융점이 207 내지 209℃인, 분석적으로 순수한 분말을 3.95g 수득한다.

C₁₃H₁₃FN₃O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 67.23, H ; 5.64, N ; 12.06

실측치(%) : C ; 67.60, H ; 5.92, N ; 12.10

실시예 63

9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1-올

9-아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온(2.4g)을 60ml의 테트라하이드로푸란 중에 현탁시킨다. 냉각시킨 용액에 THF 중의 수소화 알루미늄리튬 1몰 용액 9ml를 가한 다음, 30분간 교반한다.

반응물을 5ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 무기물들을 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 융점이 221 내지 225℃(분해)인 고체를 2.4g 수득한다. 상기 반응물 1.4g과 혼합한 후, 테트라하이드로푸란/헥산(1 : 1)으로 재결정화하여 융점이 224 내지 226℃(분해)인 분석적으로 순수한 분말을 2.1g 수득한다.

C₁₄H₁₃F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 59.57, H ; 4.64, N ; 9.93

실측치(%) : C ; 59.99, H ; 4.67, N ; 9.95

실시예 64

9-[2-(디메틸아미노)에틸]아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

80ml의 테트라하이드로푸란중의 4.4g의 3, 4-디하이드로-9-[2-(디메틸아미노)에틸아미노아크리딘-1(2H)-온의 냉각된 용액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1몰 용액 8ml를 가한다. 이것을 1/2시간 동안 교반한 후, 6ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨다. 무기물들을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물들을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 수득한 고체를 아세톤/헥산으로 2회재결정하여 융점이 135 내지 138℃인, 분석적으로 순수한 분말을 1.4g 수득한다.

C₁₇H₃₃N₃O에 대한 원소분석 :

계체산치(%) : C ; 71.54, H ; 8.12, N ; 14.72

실측치(%) : C ; 71.65, H ; 8.15, N ; 14.78

실시예 65

9-벤실아미노-6-메틸필-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

80ml의 테트라하이드로푸란중의 3.6g의 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-메틸아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 현탁액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1올 용액 6ml를 가한다. 이것을 1시간 동안 교반한후, 7ml의 포화 염화암모늄 용액을

칭 시킨다. 무기물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 합한 유기물들을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 융점이 148내지 153℃인 고체를 3.15g 수득한다. 이것을 톨루엔(70ml)으로 재결정화하여 융점이 149 내지 152℃인, 분석적으로 순수한 고체를 2.5g 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.21, H ; 6.97, N ; 8.80

실측치(%) : C ; 79.58, H ; 7.08, N ; 8,76

실시예 66

9-벤질아미노-6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

80ml의 테트라하이드로푸란중의 4.85g의 9-밴질아미노-3, 4-디하이드로-6-플루오로아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 현탁액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1몰 용액 7.5ml를 가한 다음, 1시간 동안 교반한다.

반응물을 5ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨다. 무기물들을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마하여 융점이 155 내지 162℃인 분말을 3.3g 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산(120ml)으로 재결정화하여 융점이 164 내지 166℃인, 분석적으로 순수한 고체를 2.4g 수득한다.

C₂₀H₁₉FN₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 74.51, H ; 5.94, N ; 8.69

실측치(%) : C ; 74.39, H ; 5.96, N ; 8.58

실시예 67

9-벤질아미노-6-클로로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 2.90g의 9-벤질아미노-6-클로로-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온을 가한 다음, 기계적으로 교반한 용액을 질소하에 얼음으로 냉각시키고, THF 중의 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 4.3ml를 10분에 걸쳐 적가한다. 10℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 후, 1ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨다. 무기염을 여과한 후, 여과액을 증발시켜 수득한 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화하여 융점이 163℃인 고체를 2.14g 수득한다.

C₂₀H₁₉ClN₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 70.94, H ; 5.65, N ; 8.27

실측치(%) : C ; 70.75, H ; 5.78, N ; 8.21

실시예 68

9-벤질아미노-6-트리플루오로메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

60ml의 테트라하이드로푸란중의 35g의 9-벤질아미노-3, 4-디하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬 1M의 용액 5ml를 가한다. 이것을 얼음 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 5ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭 시킨후, 무기물들을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 합한 유기물들을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시켜 수득한, 융점이 153 내지 157℃인 고체를 이소프로필 에테르로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 156 내지 158℃인 분말을 2.0g 수득한다.

C₂₁H₁₉F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 67.73, H ; 5.14, N ; 7.52

실측치(%) : C ; 67.49, H ; 5.01, N ; 7.42

실시예 69

9-(2-에틸벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3, 4-디하이드로-9-(2-에틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온(4.15g)을 100ml의 THF에 현탁시킨 후, 얼음-물로 냉각시킨다. THF 중의 1M 수소화알루미늄리튬(8.0ml)을 주사기로 적가한 후, 반응 혼합물을 냉각시키면서 30분간 교반한다. 여기에 0.5ml의 물, 0.5ml의 15% 수산화나트륨 및 1.5ml의 물을 연속적으로 첨가하여

칭 시킨다. 무기염을 여과한 후, 유기상을 증발시켜 비결정성 고체 생성물을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 167 내지 169℃인 생성물을 3.38g 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.21, H ; 6.97, N ; 8.80

실측치(%) : C ; 79.18, H ; 7.10, N ; 8.78

실시예 70

9-(3-메틸벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3.4-디하이드로-9-(3-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온(370g)을 100ml의 무수 THF에 용해시킨 후, 얼음-물 속에서 냉각시킨다. THF(7.0ml) 중의 1M 수소화알루미늄리튬을 가한 후, 반응물을 냉각시키면서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0.5ml의 물, 0.5ml의 15% 수산화나트륨 및 1.5ml의 물을 연속적으로 첨가하여

청 시킨다. 반응 혼합물로부터 무기염을 여과하고, 유기상을 증발시켜 수득한 오일상을 에테르로 연마하여 고체를 수득한 다음, 고체를 에틸 아세테이트/펜탄으로 재결정화하여 융점이 133내지 l34℃인 생성물을 3.22g 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.21, H ; 6.97, N ; 8.80

실즉치(%) : C ; 79.12, H ; 7.05, N ; 8.54

실시예 71

9-(4-메틸벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3, 4-디하이드로-9-(4-메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-본(5.71g)을 100ml의 무수 THF에 용해시키고, 얼음-물 속에서 냉각시킨 다음, THF 중의 1M 수소화 알루미늄리튬 9.0ml를 가한다. 15분 후, 반응물을 0.4ml의 물, 0.4ml의 15% 수산와나트륨 및 1.2ml의 물을 연속적으로 첨가하여

칭 시킨다. 무기염을 여과하고, 뜨거운 THF로 세척한 다음, 합한 유기상을 증발시켜 수득한 잔사를 디클로로메탄-펜탄으로 재결정화하여 융점이 176 내지 l78℃인, 분석적으로 순수한 생성물을 4.77g 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.21, H ; 6.97, N ; 8.80

실측치(%) : C ; 79.19, H ; 6.97, N ; 8.75

실시예 72

9-(2-메톡시벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3, 4-디하이드로-9-(2-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온(4.0g)을 100ml의 무수 THF에 용해시킨 후, 얼음-물 속에서 냉각시킨다. THF(6.5ml)중의 1M 수소화알루미늄리튬 6.5ml를 주사기를 통해 적가한다. 반응 혼합물을 냉각시키면서 30분 동안 교반한 후, 2.0ml의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0.5ml의 물, 0.5ml의 l5% 수산화나트륨 및 1.5ml의 물을 연속적으로 첨가하여

칭시킨다. 무기염을 반응 혼합물로부터 여과한 후, 유기상을 증발시켜 검상을 수득한다. 이것을 에테르로 연마하여 고체(2.95g)를 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트-펜탄으로 재결정화하여 융점이 115 내지 117℃인, 분석적으로 순수한 물질을 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 75.42%, H ; 6.63%, N ; 8.38%

실측치 : C ; 75.38%, H ; 6.82%, N ; 8.31%

실시예 73

9-(3-메톡시벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3, 4-디하이드로-9-(3-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온(4.0g)을 75ml의 무수 THF에 용해시킨 후, 용액을 얼음-물로 냉각시키고, 1M 수소화알루미늄리튬(6.5ml)을 주사기를 통해 적가한다. 30분후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 다음, 반응물에 0.4ml의 물, 0.4ml의 15% 수산화나트륨 및 1.2ml의 물을 연속적으로 첨가하여

칭시킨다. 무기염을 여과한 후, 유기상을 증발시켜 수득한 오일상을 에테르로 연마하여 고체를 수득하고, 이를 여과한 다음, 에테르-펜탄으로 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 123 내지 125℃인 생성물을 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 75.42%, H ; 6.63%, N ; 8.38%

실측치 : C ; 75.59%, H ; 6.80%, N ; 8.34%

실시예 74

9-(4-메특시벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

3, 4-디하이드로-9-(4-메톡시벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온(4.25g)을 75ml의 무수 THF에 용해시킨 후, 얼음-물로 냉각시킨다. THF(7.0ml)중의 1M 수소화 알루미늄리튬을 적가하고, 15분 후, 반응물에 0.4ml의 물, 0.4ml의 15% 수소화나트륨 및 1.2ml의 물을 연속적으로 적가하여

칭시킨다. 무기염을 여과한 후, 용매를 증발시켜 수득한 잔사를 디클로로메탄-에테르로 재결정화하여 융점이 163 내지 165℃인, 분석적으로 순수한 생성물을 3.0g 수득한다.

C₂₁H₂₂N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 75.42%, H ; 6.63%, N ; 8.38%

실측치 : C ; 75.01%, H ; 6.89%, N ; 8.32%

실시예 75

9-(3-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 THF에 3.00g의 3, 4-디하이드로-9-(3-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 용액을 기계적으로 교반하고, 질소하의 얼음 속에서 냉각시킨 다음, THF 중의 1M 수소화알루미늄리튬 4.68ml를 15분에 걸쳐 적가한다. 0.5시간 후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인하고, 1ml의 염화암모늄 포화 용액으로 중화시킨 다음, 생성된 염을 여과한다. 여액을 증발시키고, 수득한 오일상을 펜탄으로연마한 다음, 결정화한다. 고체를 여과한 후, 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화 하여 융점이 128℃인 고체를 2.50g 수득한다.

C₂₀H₁₉FN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 74.51%, H ; 5.94%, N ; 8.69%

실측치 : C ; 74.78%, H ; 5.94%, N ; 8.93%

실시예 76

9-(4-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 3.00g의 3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질)아미노아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 용액을 기계적으로 교반하고, 얼음 속에서 냉각시킨 다음, THF 중의 1M LiAlH₄4.68ml를 5분에 걸쳐 적가한다. 1/2시간 후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한다. 과량의 수소화물을 1ml의 영화암모늄 포화 용액으로 중화시킨 후, 생성된 염을 여과한다. THF 여액을 증발시키고, 수득한 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화하여 융점이 169.5 내지 170℃인 고체를 2.47g 수득한다.

C₂₀H₁₉FN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 74.51%, H ; 5.94%, N ; 8.69%

실측치 : C ; 74.42%, H ; 5.86%, N ; 8.83%

실시예 77

6-클로로-9-(4-플루오로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 4.06g의 6-클로로-3, 4-디하이드로-9-(4-플루오로벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온을 가하고, 기계적으로 교반한 다음, 용액을 질소 대기하에서 10℃로 냉각시킨다. 반응물에 THF중의 1M LiAlH₄5.8ml를 15분에 걸쳐 가하고, 1/2시간 후 TLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인한 다음, 1ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시키고, 무기염을 여과한다. 여액을 증발시키고, 수득한 고체를 디클로로메탄으로 재결정화하여 고체를 3.18g 수득한다. 화합물은 176 내지 177℃에서 결정구조가 변화된 후, 187 내지 188℃에서 용융된다.

C₂₀H₁₈ClFN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 67.32%, H ; 5.08%, N ; 7.85%

실측치 : C ; 67.03%, H ; 4.96%, N ; 7.60%

실시예 78

9-(2-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

75ml의 테트라하이드로푸란중의 9-(2-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 현탁액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 6 5ml를 가한다. 이것을 빙욕온도에서 1.5시간동안 교반한다.

15ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시킨 후, 염을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시키고, 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마한 다음, 여과하여 융점이 136 내지 141℃인 분말을 3.8g 수득한다. 이것을 에텔 아세테이트로 재결정화하여 융점이 141내지 143℃인, 분석적으로 순수한 고체를 2.75g 수득한다.

C₂₀H₁₉ClN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 70.89%, H ; 5.65%, N ; 8.27%

실측치 : C ; 70.80%, H ; 5.55%, N ; 8.19%

실시예 79

9-(3-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

75ml의 테트라하이드로푸란중의 9-(3-클로로-벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1-(2H)-온(3.6g)의 냉각시킨 현탁액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액(6ml)를 가한다. 이것을 빙욕온도에서 45분 동안 교반한다.

15ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시킨 다음, 침전물을 여과하고, 에틸 아세데이트르 세척한 다음, 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시키고, 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마하여 융점이 140 내지 142℃인 고체를 수득한다.

C₂₀H₁₉ClN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 70.89%, H ; 5.65%, N ; 8.27%

실측치 : C ; 71.01%, H ; 5.85%, N ; 8.26%

실시예 80

9-(4-클로로벤질아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

140ml의 테트라하이드로푸란중의 6.25g의 9-(4-클로로벤질아미노)-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 THF 중의 1M LiAlH₄용액 10ml를 가한다. 이것을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반한다. 10ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시킨 다음, 무기물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고/농축시킨 다음, 수득한 고체를 엔틸 아세테이트로재결정화하여 융점이 175.5 내지 177.5℃인, 분석적으로 순수한 고체를 5.1g 수득한다.

C₂₀H₁₉ClN₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 70.89%, H ; 5.65%, N ; 8.27%

실측치 : C ; 71.09%, H ; 5.69%, N ; 8.24%

실시예 81

1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1-올

100ml의 우수 THF에 4.31g의 3, 4-디하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨 다음, 기계적으로 교반한 용액을 질소 대기하에서 10℃로 냉각시킨다. 여기에 THF 중의 1M LiAlH₄5.8ml를 15분에 걸쳐 적가한다. 0.5시간 이내에 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 후, 반응을 1ml의 포화 염화암모늄으로

칭시킨다. 여액을 환류시킨 후, 펜탄을 가하여 결정화한다. 냉각된 모액으로부터 결정들을 모아서 융점이 158 내지 160℃인 고체를 3.44g을 수득한다.

C₂₁H₁₉F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 67.73%, H ; 5.14%, N ; 7.52%

실측치 : C ; 67.88%, H ; 5.26%, N ; 7.58%

실시예 82

6-플루오로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1-올

80ml의 테트라하이드로푸란중의 5.7g의 3, 4-디하이드로-6-플루오로-9-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 THF 중의 수소화알루미늄리튬 1몰 용액 7.5ml를 가한다. 이것을 0.5시간 동안 교반한 다음, 6ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭시킨다. 무기물을 여과하고, 에틸아세테이트로 세척한 다음, 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시키고, 수득한 고체를 에테르로 연마하여 분말을 5.1g 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로 2회 재결정화하여 분석적으로 순수한, 융점이 149 내지 153℃인 결정을 3.1g 수득한다.

C₂₁H₁₈F₄N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 64.61%, H ; 4.65%, N ; 7.18%

실측치 : C ; 64.76%, H ; 4.75%, N ; 7.06%

실시예 83

1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(3-틀리플루오로메틸벤질아미노)-아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 3.86g의 3, 4-디하이드로-9-(3-트리플루오로메틸벤질)아미노아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨다. 용액을 질소하에서 기계적으로 교반한 후, 얼음 속에서 냉각시킨다. 여기에 THF중의 1M LiAlH₄5.2ml를 적가한다. 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 반응이 완결된다. 1ml의 포화 염화암모늄으로 중화시킨 후, 염을 여과한다. THF 여액을 증발시키고, 수득한 오일을 펜탄으로 연마하여 고형화시킨다. 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결절화하여 융점이 154 내지 155℃인 고체를 3.12g 수득한다.

C₂₁H₁₉F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C ; 67.73%, H ; 5.14%, N ; 7.52%

실측치 : C ; 67.92%, H ; 5.19%, N ; 7.65%

실시예 84

1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 2.49g의 3, 4-디하이드로-9-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)아크리딘-1(2H)-온을 용해시키고, 기졔적으로 교반한 용액을 질소하에 10℃로 냉각시킨 다음, THF 내의 1M LiAlH₄3.4ml를 10분에 걸쳐 적가한다. 1/2시간 동안 교반한 후 반응이 완결된다. 반응물을 1ml의 포화 염화암모늄 용액으로 중화시키고, 생성된 염을 여과한다. 여액을 중발시키고, 수득한 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화하여 융점이 174 내지 176℃인 고체를 1.91g 수득한다.

C₂₁H₁₉F₃N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 67.73, H ; 5.14, N ; 7.52

실측치(%) : C ; 68.11, H ; 5.02, N ; 7.47

실시예 85

9-[(2, 3, 4, 5, 6-펜타플루오로벤질)아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 푸마레이트

60ml의 테트라하이드로푸란중의 3.8g의 3, 4-디하이드로-9-[(2, 3, 4, 5, 6-펜타플루오로벤질)아미노아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 5ml를 가한다. 1시간후, LiAlH₄용액 1ml를 추가로 가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 5ml의 염화암모늄포화 용액으로

칭시킨다.

무기물을 여과하고, 뜨거운 THF로 세척한다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시키고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 융점이 202 내지 207℃(분해)인 분말을 2.25g 수득한다.

유리 염기를 150ml의 에탄올과 50ml의 에탄올에 용해시킨 후, 에탄올성 무마르산 용액으로 산성화한다. 생성된 결정을 모으고, 건조시켜 융점이 214 내지 216℃(분해)인 고체를 2.15g 수득한다.

C₂₀H₁₅F₅N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 56.47, H ; 3.75, N ; 5.49

실측치(%) : C ; 56.56, H ; 3.96, N ; 5.47

실시예 86

9-(4, 4-디페닐부틸)아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

30ml의 무수 THF에 3.00g의 3.4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸)아미노아크리딘-1(2H)-온을 용해시킨 후, 기계적으로 교반한 용액을 질소 대기하에 빙욕속에서 냉각시킨다. 질소하에서 당해 용액에 THF중의 1M LiAlH₄6.48ml를 가한다. 완전히 첨가한지 0.5시간 이내에 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한다.

반응물을 1ml 염화암모늄 포화 용액으로 증화시킨 후, 무기물을 여과한다. 여액을 증발시키고, 수득한 오일을 30ml의 10 : 1 에테르/아세톤으로 연마하여 융점이 147 내지 148℃인 고체를 2.22g 수득한다. 시료를 상기 방법과 동일한 방법으로 수득한 시료 1.0g과 합한 후, 아세톤으로 재결정화하여 융점이 146내지 148℃인 분말을 2.87g 수득한다.

C₂₉H₃₀N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 82.43, H ; 7.16, N ; 6.63

실측치(%) : C ; 82.77, H ; 7.51, N ; 6.68

실시예 87

9-[4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올 반-푸마레이트

100ml의 테트라하이드로푸란중의 5.3g의 9-[4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸아미노]-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 THF중의 1M 수소화알루미늄리튬 용액을 7ml를 가한다. 당해 용액을 2시간 동안 교반한 다음, 5ml의 염화암모늄 포화 용액을

칭시킨다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과한 다음, 무기물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물을 우수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 마그네슘 실리케이트 컬럼(에틸 아세테이트)를 통과시킨다.

이렇게 하여 수득한 섬유질의 반-고체를 에탄올에 용해시키고, 푸마르산의 에탄올 용액으로 산성화한 다음, 에틸 에테르로 희석한다. 생성된 결정을 모으고, 건조시킨 결과, 융점이 180 내지 181℃(분해)인 고체를 2.35g 수득한다.

C₂₉H₂₈F₂N₂O·0.5 C₄H₄O₄대한 원소분석

계산치(%) : C ; 72.07, H ; 5.85, N ; 5.42

실측치(%) : C ; 72.20, H ; 5.83, N ; 5.41

실시예 88

9-[4, 4-비스(4-플루오로테닐)부틸아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

테트라하이드로푸란중의 4.2g의 3, 4-디하이드로-9-[4, 4-비스(4-플루오로페닐)부틸아미노]아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 5ml를 가한다. 이것을 빙욕온도에서 0.5시간 동안 교반한다.

반응물을 5ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시킨 다음, 무기물을 여과하고, 에틸 아세데이트로 세척한 다음, 합한 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이것을 농축시키고, 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마하여 용점이 155 내지 158℃인 고체를 3.4g 수득한다. 이것을 이소프로필 에데르/메탄올(15 : 1)로 재결정하여 융점이 157 내지 159℃인, 분석적으로 순수한 고체를 2.15g 수득한다.

H₂₉C₂₈F₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 75.96, H ; 6.15, N ; 6.11

실측치(%) : C ; 75.81, H ; 6.12, N ; 6.07

실시예 29

9-(3-페녹시프로필아미노)-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 무수 THF에 2.47g의 3, 4-디하이드로-9-(3-페녹시프로필)아미노아크리딘-1-(2H)-온을 용해시킨 다음, 기계적으로 교반한 용액을 질소하에 얼음 속에서 냉각시키고, THF중의 1M LiAlH₄3.6ml를 5분에 걸쳐 적가한다. 0.5시간 후, 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한다. 1ml의 염화암모늄 포화 용액으로 중화시킨 후, 무기염을 여과한다. 여액을 증발시키고, 수득한 오일을 펜탄으로 연마한 다음, 고형화시킨다. 고체를 1 : 1 디클로로메탄/펜탄으로 재결정화하고, 건조시켜 융점이 138 내지 140℃인 생성물을 2.17g 수득한다.

C₂₂H₂₄N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 75.83, H ; 6.94, N ; 8.04

실측치(%) : C ; 75.22, H ; 7.17, N ; 794

실시예 90

9-[[2-[비스(4-플루오로페닐)메틸]에틸]아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

100ml의 테트라하이드로푸란중의 5.55g의 3, 4-디하이드로-9-[[2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸]아미노]아크리딘-1(2H)-온의 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란중의 수소화알루미늄리를 1M 용액 6.5ml를 가한다. 이것을 빙욕온도에서 1시간 동안 교반한다.

5ml의 염화암모늄 포화 용액으로

칭시키고, 무기물을 여과한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 수득한 고체를 디메틸 에테르로 연마하여 융점이 180 내지 183℃인 고체를 3.45 수득한다.

C₂₈H₂₆F₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 73.02, H ; 5.69, N ; 6.08

실측치(%) : C ; 73.31, H ; 5.78, N ; 6.10

실시예 91

9-[(4-벤질옥시)벤질아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로아크리딘-1-올

75ml의 테트라하이드로푸란에 4.75g의 3, 4-디하이드로-9-[4-(벤질옥시)벤질아미노]아크리딘-1(2H)-온을 가하고 냉각시킨 현탁액에 테트라하이드로푸란내의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 6ml를 가한다. 이것을 1시간 동안 교반시킨다.

상기 반응물을 5ml의 염화암모늄 포화용액으로 처리한 다음, 무기물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후, 무수 황산마그네슘하에 탈수시키고 농축시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 에틸 에테르로 연마시킨후 아세톤으로 재결정화하여 융점이 172 내지 175℃인 분석적으로 순수한 분말 1.65g을 수득한다.

C₂₇H₂₆N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 79.00, H ; 6.39, N ; 6.82

실측치(%) : C ; 78.83, H ; 6.43, N ; 6.67

실시예 92

9-[(2-티에닐)메틸아미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-아크리딘-1-올 푸마레이트

75ml의 테트라하이드로푸란에 4.0g의 3, 4-디하이드로-9-[(2-티에닐)메틸아미노]아크리딘-1(2H)-온을 가하고 냉각시킨 용액에 테트라하이드로푸란내의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 7ml를 가한다. 이것을 1시간 동안 교반한다.

상기 반응물을 5ml의 염화암모늄 포화용액으로 처리한 다음, 무기물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기물을 무수 황산마그네슘하에 탈수시키고, 농축시켜 수득한 고체를 에틸 에테르로 연마하여 융점이 149 내지 154℃인 고체를 3.3g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화한 후, 수득된 고체를 100ml의 이소프로판올 및 25ml의 메탄올 혼합물에 용해시킨 다음, 이 용액을 푸마르산내의 이소프로판올용액으로 산성화시킨다.

생성된 고체를 여과하고, 전조시켜 융점이 183 내지 184℃인, 분석적으로 순수한 고체를 2.6g 수득한다.

C₁₈H₁₈N₂OS·C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 61.95, H ; 5.20, N ; 6.57

실측치(%) : C ; 61.52, H ; 5.44, N ; 6.24

실시예 93

9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]퀴놀린-1-올 말레에이트

100ml의 테트라하이드로푸란중의 3.2g의 9-아미노-2, 3-디하이드로사이클로펜타[b]퀴놀린-1-온의 냉각시킨 용액에 THF중의 수소화알루미늄리튬 1M 용액 17ml를 가한다. 이것을 2시간 동안 교반하고, 12ml의 포화 염화암모늄 용액으로

칭시킨다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고/여과한다. 당해 용액을 결정이 형성되는 동안 밤새도록 방치한다. 결정을 여과한 후, 여액을 농축시키고, 수득한 고체를 이소프로판올/에틸 에테르로 연마하여 융점이 195 내지 205℃(분해)인 고체를 1.9g 수득한다.

이것을 100ml의 이소프로판올과 1.27g의 말레산에 현탁시킨다. 이렇게 하여 형성된 용액을 여과하고, 50ml의 에틸 에테르로 희석한다. 생성된 결정을 여과하고, 테트라하이드로푸란/메탄올/에틸 에테르(4 : 1 : 4)로 재결정화하여 융점이 160 내지 162℃인, 분석적으로 순수한 고체를 1.5g 수득한다.

C₁₂H₁₂N₂O, C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치(%) : C ; 60.75, H ; 5.10, N ; 8.86

실측치(%) : C ; 60.35, H ; 5.18, N ; 8.69

Claims (20)

1. 일반식(II)의 화합물을 금속 할라이드의 존재하에 폐환시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 이의 광학대장체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는방법.

   

   상기식에서, n은 1 또는 2이고 ; X는 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₈-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, NHCOR₂(여기서, R₂는 C₁-C₆-알킬이다) 또는 NH₂이고 ; R은 수소 또는 C₁-C₆-알킬이고, R₁은 수소, C₁-C₈-알킬, 디-C₁-C₆-알킬아미노-C₁-C₆-알킬, 아릴-C₁-C₆-알킬, 디아릴-C₁-C₆-알킬, 티에닐-C₁-C₆-알킬, 산소-결합된 아릴-C₁-C₆알킬 또는 산소-결합된 디아릴-C₁-C₆알킬이고 ; Y는 C=0 또는 CR₅OH(여기서, R₅는 수소 또는 C₁-C₈알킬이다)이고 ; Z는 CH₂또는 C=CR₆R₇(여기서, R₆및 R₇은 각각 수소 또는 C₁-C₆-알킬이다)이거나 ; Y 및 Z는 함께 CR₅=CH(여기서, CR₅및 CH는 각각 Y 및 Z에 상응한다)이다.
2. 제1항에 있어서, n이 2인 방법.
3. 일반식(I)의 화합물, 이의 광학적 대장체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.

   

   상기식에서, n은 1 또는 2이고, X는 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, NHCOR₂(여기서, R₂는 C₁-C₆-알킬이다) 또는 NH₂이고 ; R은 수소 또는 C₁-C₆-알킬이고, R₁은 수소, C₁-C₆-알킬, 디-C₁-C₆-알킬아미노-C₁-C₆-알킬, 아릴-C₁-C₈-알킬, 디아릴-C₁-C₆-알킬, 티에닐-C₁-C₆-알킬, 산소-결합된 아릴-C₁-C₆알킬 또는 산소-결합된 디아릴-C₁-C₆알킬이고 ; Y는 C=0 또는 CR₅OH(여기서, R₅는 수소 또는 C₁-C₆알킬이다)이고 ; Z는 CH₂또는 C=CR₆R₇(여기서, R₆및 R₇은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆-알킬이다)이거나, Y 및 Z는 함께 CR₅=CH(여기서, CR₅및 CH는 각각 Y 및 Z에 상응한다)이다.
4. 제3항에 있어서, n이 2인 화합물.
5. 제4항에 있어서, R이 수소이고 R₁이 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, 아릴-C₁-C₆-알킬 또는 디-아릴-C₁-C₆-알킬인 화합물.
6. 제5항에 있어서, Z가 -CH₂이고 Y가 -C=0 또는 CH₂OH이거나 Y 및 Z가 함께 -CH=CH-라디칼을 형성하는 화합물.
7. 제3항에 있어서, 9-아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온인 화합물.
8. 제3항에 있어서, 3, 4-디하이드로-9-(4, 4-디페닐부틸)-아미노아크리딘-1(2H)-온인 화합물.
9. 제3항에 있어서, 9-[4, 4-비스(3-플루오로페닐)부틸아미노-3, 4-디하이드로아크리딘-1(2H)-온인 화합물.
10. 제3항에 있어서, 9-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-6-트리플루오로메틸아크리딘-1-올인 화합물.
11. 제3항에 있어서, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-9-(2-트리플루오로메틸벤질)아미노아크리딘-1-올인 화합물.
12. 활성성분으로서 제3항에 따르는 일반식(I )의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는, 각종 기억력 기능장해 치료용 약제학적 조성물.
13. 일반식(II)의 화합물

    

    상기식에서, n은 1 또는 2이고, X는 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, NHCOR₂(여기서, R₂는 C₁-C₆-알킬이다) 또는 NH₂이 다.
14. 제1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물(여기서, X는 아미노 및 NHCOR₂그룹이 아니다)을 일반식 R1W의 화합물(여기서, R1은 수소를 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 C1, Br, I 또는 라디칼 OSO₃CH₃이다)과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하는 방법.

    

    

    상기식에서, n, R1 및 X는 제l항에서 정의한 바와 같다.
15. 제1항에 있어서, 일반식(V)의 화합물(여기서, X는 아미노 또는 NHCOR₂그룹이 아니다)을 화합물 RW(여기서, R은 수소를 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 제14항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, n,R,R1 빛 체1항에서 정의한 바와 같다.
16. 제1항에 있어서, 일반식(V)이 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 수소이다)을 니트로화시켜 일반식(V)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 니트로 그룹이다)을 제조하는 방법.

    

    

    상기식에서, n, R, R₁및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
17. 제1항에 있어서, 일반식(V)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 니트로 그룹이다)을 수소화하여 일반식(V)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 아미노 그룹이다)을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, n, R, R₁및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
18. 제1항에 있어서, 일반식(V)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 아미노 그룹이다)을 아실화하여 일반식(V)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물(여기서, X는 NHCOR₂라디칼이다)을 제조하는 방법.

    

    

    상기식에서, n, R, R₁및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
19. 제1항에 있어서, 일반식(XII)의 화합물을 일반식(XV)의 화합물로 환원시켜 일반식(XVI)의 화합물을 수득한 다음, 당해 중간 생성물을 추가로 분해하여 일반식(XIV)의 화합물을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, n, R, R₁, X, R₆및 R₇는 제1항에서 정의한 바와 같다.
20. 제1항에 있어서, 일반식(W)의 화합물(여기서, X는 -NO₂또는 -NHCOR₂가 아니다)을 (i-부틸)₂AlH 또는 R₅Li(여기서, R₅는 C₁-C₆알킬이다)와 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, n, R, R₁, R₆및 R₇은 제1항에서 정의한 바와 같다.