DE2337474C2 - Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel - Google Patents

Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel

Info

Publication number
DE2337474C2
DE2337474C2 DE2337474A DE2337474A DE2337474C2 DE 2337474 C2 DE2337474 C2 DE 2337474C2 DE 2337474 A DE2337474 A DE 2337474A DE 2337474 A DE2337474 A DE 2337474A DE 2337474 C2 DE2337474 C2 DE 2337474C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclohexanedione
acridone
tetrahydro
chloro
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2337474A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2337474A1 (de
Inventor
Walter Dr. 6234 Hattersheim Dürckheimer
Wolfgang Dr. 6072 Dreieichenhain Raether
Hubert Georg 6000 Frankfurt Seliger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE2337474A priority Critical patent/DE2337474C2/de
Priority to ES428377A priority patent/ES428377A1/es
Priority to NL7409810.A priority patent/NL162377C/xx
Priority to IL45309A priority patent/IL45309A/xx
Priority to EG291/74A priority patent/EG11545A/xx
Priority to AU71498/74A priority patent/AU483745B2/en
Priority to CH1008174A priority patent/CH602655A5/xx
Priority to DD180051A priority patent/DD114409A5/xx
Priority to HUHO1699A priority patent/HU168791B/hu
Priority to US05/490,652 priority patent/US3947449A/en
Priority to FI2222/74A priority patent/FI222274A7/fi
Priority to PL1974172936A priority patent/PL91393B1/pl
Priority to CA205,503A priority patent/CA1037043A/en
Priority to AT605774A priority patent/AT333766B/de
Priority to ZA00744701A priority patent/ZA744701B/xx
Priority to DK396474A priority patent/DK396474A/da
Priority to SU2047403A priority patent/SU519131A3/ru
Priority to CS745297A priority patent/CS189661B2/cs
Priority to GB3268274A priority patent/GB1473169A/en
Priority to JP8425174A priority patent/JPS555503B2/ja
Priority to BE146906A priority patent/BE818048A/xx
Priority to SE7409596A priority patent/SE7409596L/xx
Priority to FR7425722A priority patent/FR2238494B1/fr
Publication of DE2337474A1 publication Critical patent/DE2337474A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2337474C2 publication Critical patent/DE2337474C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

R1 bis R6,
R7 bis R10,
die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R4 zusätzlich einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweimal durch ein Fluor- oder Chloratom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder durch den 3,4-Methylendioxyrest substituiert sein kann, und
die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten.
und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man je eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 und III,
(H)
R"
\		 R"
Λ 		CHO
y
J R7 \
NO;
O O
R''
\
(III)
in denen *V Klsi,- U1 bis R|r| ili·.· <.hiin· Bedeutung besitzen, in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Mineralsäure, bei einer Temperatur zwischen 20 und 120°C, miteinander umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen in deren Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure konzentrierte Salz
oder Bromwasserstoffsäure verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 80 und 1000C durchgeführt wird.
5. Mittel gegen Protozoenerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch I1 in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Hilfsstoff.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Nitrobenzaldehyde der allgemeinen Formel II erhält man ausgehend von Toluolderivaten, die in 2-Stellung nitriert, in der Methylgruppe halogeniert und anschließend nach der Methode von F. Kröhnke (Ber, 69, Seite [1936])ι in die Aldehyde der Formel II übergeführt werden. Beispielhaft sind folgende Verbindungen als Ausgangsmaterial aufgeführt:
2-Nitrobenzaldehyd,
3-Chlor-2-nitrobenzaldehyd,
4-Chlor-2-nitrobenzaldehyd,
6-Chlor-2-nitrobenzaldehyd,
4- Brom-2-nitrobenzaldehyd,
4-Trifluormethyl-2-nitrobenzaldehyd,
5-Trifluormethyl-2-nitrobenza!dehyd,
6-Tnfluormethyl-2-nitrobenzaldehyd,
5-Äthoxy-2-nitrobenzaldehyd,
4-Butoxy-2-nitrobenzaldehyd.
1,3-Cyclohexandionderivate der allgemeinen Formel III gewinnt man entweder durch katalytische Hydrierung entsprechend substituierter Resorcinderivate in Gegenwart von Basen (Organikum, 4. Auflage, 1964, Seite 257), oder durch Ringschlußreaktion, wie beispielsweise für Dimedon (Org. Synth. Coll., Vol. II, Seite 200), 5-o-Chlorphenyl-l,3-cyclohexandion (L. H. Hinkel, E. E. Ayling, J. F. J. Dippy, J. Chem. Soc, London, 1935, Seite 539) und 4-Hydroxyphenyl-l,3-cyclohexandion (Ph. E. Papadakis, J. Am. Chem. Soc, 67, Seite 1799 [1945]) beschrieben.
Als Beispiele seien angeführt:
1,3-Cyclohexandion,
4-Methyl-l,3-cyclohexandion,
4-Äthyl-1,3-cyclohexandion,
4-tert.-Bulyl-1,3-cyclohexandion,
5-Methyl-l,3-cyclohexandion,
5-Äthyl-1,3-cyclohexandion,
5- Propyl-1,3-cyclohexandion,
5-iso-Propy 1-1,3-cyclohexandion,
5-Butyl-1,3-cyclohexandion,
5-Phenyl-1,3-cyclohexandion,
5-p-Chlorphenyl-l,3-cyclohexandion,
5-p-Fluorpheny 1-1,3-cyclohexandion,
5- p-Brompheny 1-1,3-cyclohexandion,
5 ρ-Tri fluorine ι 'iy 'phenyl-1,3-c> clones, iiidion,
")-(3,4-MethyleiRlioxyphenyl)-1,3-cyclohexandion,
5-(3-Chlorphcnyl)-l, 3-cyclohexandion,
5-(3- Fl uorphenyl)-!, 3-cyclohexandion,
5-(3-Bromphenyl)-l,3-cyclohexandion,
5-(3-Trif luorphenyl)-1,3-cyclohexandion,
5-m-Nhi-ophenyl-13-cyclohexandion, S-^-FluorphenylJ-^cyclohexandion, 5-(2-ChIorphenyl)-13-cyclohexandion, 5-{2-Tril0luormethylphenyl)-1,3-cyclohexandion,
5-(2-Broinphenyl)-13-cyclohexandion, 5-(23- Dichlorphenyl)-13-cyclohexandion, 5-(2,4-Dichlorphenyl)-13-cyclohexandion, S-^SJ-DichlorphenylJ-^-cyclohexandion, S-fS^-DichlorphenylJ-^-cyclohexandion, 5-(2-Chlor-4-nuorphenyl)-13-cyclohexandion,
5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1,3-cyclohexandion,
5-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-1,3-cyclo-
hexandion,
5-(3-Ch)or-4-trifluormethylphenyl)-1,3-cyolohexandicn,
5-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)-1,3-cyclohexandion,
4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexandion, 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion, 4,6-Dimethyl-1,3-cyclohexandion, 4-Methyl-6-äthyl-1,3-cyclohexandion,
5,5-Diäthyl-1,3-cyclohexandion, 5-Methyl-S-phenyl-l,3-cyclohexandion,
S-Methyl-S-p-chlorphenyl-LS-cyclohexandion,
5-Methyl-5-p-fluorphenyl-1,3-cyclohexandion,
S-Methyl-S-p-trifluorphenyl-1,3-cyclohexandion,
4-Methyl-5-p-chlorphenyl-13-cyclohexandion,
4,6-Dimethyl-5-p-chlorphenyl-1,3-cyclohexandion,
4-Methyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-1,3-cyclohexandion,
4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-1,3-cyclohexandion.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man ein Mol eines Aldehyds der allgemeinen Formel II und ein MoI eines Cyclohexandions der allgemeinen Formel III in einem Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure 1 bis 2 Stunden auf 80 bis 100° C erhitzt und anschließend das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausfällt. Die Menge des Eisessigs richtet sich nach der Löslichkeit der Ausgangskomponenten und kann in weiten Grenzen variiert werden. Anstatt Eisessig sind auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Propionsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Glykolmonomethyläther oder Alkohole geeignet.
Die Salzsäuremenge ist weitgehend variabel, soll jedoch 1 Mol nicht unterschreiten, da sonst die Ausbeuten abnehmen. Die wäßrige Salzsäure läßt sich durch gasförmigen Chlorwasserstoff ersetzen, der in die Reaktionslösung eingeleitet wird.
Die Reaktionstemperatur richtet sich nach der Reaktivität und Stabilität der Komponenten. Erhitzen ist bei gut löslichen Ausgangsstoffen nicht unbedingt erforderlich. Es genügt, das Reaktionsgemisch mehrere Tage, evtl. bis zu einer Woche, bei Raumtemperatur zu belassen und dann einzuengen oder mit Wasser auszufällen.
Eine Besonderheit der Reaktion besteht darin, daß bei Verwendung von 2-Nitrobenzaldehyden, die in 5-Stellung unsubstituiert sind, in 7-Stellung des Reaktionsproduktes (Substituent R9) ein Chloratom eingeführt wird. Ersetzt man die Salzsäure durch konzentrierte Bromwasseistoffsäure, Bromwasserstoffgas oder Bromwasserstoff/Eisessig, so kann an der gleichen Stelle ein Bromatom eingeführt werden. Ist die 5-Stellung des 2-Nitrobenzaldehyds substituiert, z.B. durch Chlor, Brom, Fhior oder Alkoxy, und soll kein Halogenatom mehr eingeführt werden, so setzt man dem Ansatz vorteilhafterweise mindestens ein MoI Reduktionsmittel, wie Hydrochinon, Pyrogallol, Oxyhydrochinon oder Ascorbinsäure zu.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydroacridone der allgemeinen Formel I sind farblose bis schwachgelbgefärbte, kristalline Verbindungen, die in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur schwer löslich sind und meist erst über 200° C unter Zersetzung schmelzen.
Aus polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Eisessig, Dimethylformamid, Formamid, Glykolmonomethyläther, sind sie umkristallisierbar. Aufgrund des amphoteren Charakters bilden sie mit Säuren und Basen Salze. So lassen sich beispielsweise mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure in Alkoholen die Hydrochloride bzw. Hydrobromide herstellen, die in Wasser leicht hydrolysieren.
Die Salze mit Basen sind in Wasser löslicher als die freien Verbindungen. Man erhält sie beispielsweise durch Lösen von einem Mol Tetrahydroacridon der allgemeinen Formel IV mit einem Mol einer starken Base in Wasser oder Alkoholen und vorsichtiges Einengen dieser Lösungen oder Gefriertrocknung. Beim Arbeiten in Alkoholen können die Salze auch durch Zusatz unpolarer Lösungsmittel wie beispielsweise Äther oder Essigester ausgefällt werden. Als Basen können alle starken Basen verwendet werden, deren Kationen physiologisch verträglich sind, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine neue chemische Verbindungsklasse darstellen, sind wertvolle Chemotherapeutika, die sich besonders zur Bekämpfung von Infektionen durch Protozoen eignen. Sie zeichnen sich beispielsweise durch hohe Wirksamkeit gegen die Erreger der Malaria aus, vor allem gegen solche Stämme, die auf die herkömmlichen Arzneimittel, wie beispielsweise ChIoroquin und verwandte Vertreter, nicht mehr in ausreichendem Maße ansprechen. Die Zahl der therapieresistenten Fälle hat in den malariaverseuchten Gebieten der Welt erheblich zugenommen. Es besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis für neue Malariamittel, die keine Kreuzresistenz zu den bekannten Mitteln besitzen.
Die beanspruchten Verbindungen sind auch gegen die Erreger der Coccidiose (z. B. Hühner-, Puten-, Kaninchen-, Rinder- und Schweinecoccidiose) hoch wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder parenteral in Dosen von 2,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Sie können in Form von Flüssigkeiten, Pulvern. Tabletten, Kapseln appliziert werden. Die Verbindungen werden dazu mit Hilfsstoffen gemischt, beispiels-
eise mit pharmazeutisch üblichen, flüssigen oder festen 1 Lillstoffen, Lösungsmitteln, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen und/oder Puffer-
substanzen. Außerdem kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Mischung mit geeigneten Futtermitteln verabreichen.
Wirkungsangaben
Aus den nachfolgenden Zusammenstellungen (Tabelle 1 und 2) ist die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I ersichtlich. Die Nummer der jeweils geprüften Verbindung entspricht der Nummer der nachstehend angeführten Hersteüungsbeispiele. ι ο
Die schizontizide Wirkung wurde an NMRl-Mäusen geprüft Die Tiere wurden sowohl mit einem chloroquinempfindlichen als auch chloroquinresistenten Plasmodium berghei-Stamm infiziert
Die Infektion der Tiere wurde in der Weise vorgenommen, daß das Blut von Mäusen (über 30% infizierte Erythrozyten) mit einer Infusionslösung aus vernetzten Polypeptiden (Haemaccel®) und I. E. Heparin auf eine Erregerdiente von 6 χ 106 Plasmodien eingestellt und den Versuchstieren in 0,5 ml intraperitoneal verabreicht wurde. Die Mäuse starben zwischen 6. und 10. Tag post infectionem mit stark positivem Blutbefund an den Folgen der Infektion. Die Behandlung mit den zu prüfenden Verbindungen erfolgte an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend zwei Stunden nach der Infektion. Die Verbindungen wurden subcutan bzw. oral appliziert Die Untersuchungen auf Protozoen im Blut erfolgten an nach Giemsa angefärbten Blutausstrichen erstmalig am 6. Tag post infectionem und wurden über 2t Tage fortgesetzt.
Für die Beurteilung der Verbindungen wurde ermittelt, welche Effekte mit ihnen gegen die betreffenden Protozoeninfektion maximal erzielt werden können, also ob Heilung, eine zeitlich begrenzte Wirkung oder nur eine Hemmwirkung erreichbar ist, und welche Dosen zum Eintritt dieser Wirkungen erforderlich ist. Es wurden somit die folgenden Dosen ermittelt:
Hemmdosis (HD):
Der Verlauf der Parasitämie war verlangsamt, führte aber regelmäßig zum Tod der Tiere.
Rezidivdosis (RD):
Nach beendeter Behandlung fielen die Blutuntersuchungen auf Protozoen zunächst negativ aus, wurden aber nach dieser negativen Phase zu einem späteren Zeitpunkt wieder positiv. Die Tiere können dann an der Infektion sterben.
Dosis curaüva minima (DC):
Während der Versuchsdauer (21 Tage) konnten im Blut der Tiere keine Protozoen nachgewiesen werden.
Beispiel Tabelle 1
Chemotherapeutische Wirkung gegen Plasmodium berghei (normal chloroquinempfindlicher Stamm); Versuchstier: Maus (NMRI); 10 Tiere pro Dosis und Applikation (se > subcutan, ο = oral)
55
Beispiel
Einzeldosis
(mg/kg)
Applikation Wirkung
10
20
50
150
se
SC
DC
DC
DC
RD
Einzeldosis Applikation Wirkung
(mg/kg)
A3 50 SC DC
150 O DC
A5 2,5 SC DC
20 O DC
A6 75 SC DC
150 O RD
A7 50 SC DC
150 O RD
A8 25 SC DC
150 O RD
A 10 75 SC RD
150 O RD
A 12 75 SC DC
150 O HC
A 13 75 SC DC
150 O RD
A 14 75 SC HD
150 O DC
A 20 100 SC DC
125 O DC
B 1 50 SC RD
50 O RD
Chloroquin 20 SC DC
20 O DC
Tabelle 2
Chemotherapeutische Wirkung gegen Plasmodium berghei (chloroquinresistenter Stamm); Versuchstier: Maus (NMRI) 10 Tiere pro Dosis und Application
Beispiel Einzeldosis Applikation Wirkung
(mg/kg)
A 1 5 SC DC
20 O DC
A 2 50 SC DC
175 O RD
A 3 50 SC DC
175 O DC
A4 50 SC DC
175 O DC
A 5 2,5 SC DC
10 O DC
A 10 25 SC DC
150 O RD
α i:> 50 SC DC
150 O HD
A 20 50 SC DC
100 O DC
A 22 100 so DC
A 24 25 SC RD
50 O DC
Chloroquin 110 SC HD
150 O HD
Die allgemeine Verträglichkeit der geprüften Verbindungen ist gut. Die akute Toxizität wurde an NMRl-Mäusen (18 —20 g) bestimmt. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 3.
Tabelle 3
Akute Toxizität; Versuchstier: Maus (NMRl); Applikation: einmal subcutan oder oral
Beispiel
Dosis tolerata maxima (mg/kg)
subcutan oral
A 1 >1600 >1600
A 2 >1600 >1600
A3 800 >1600
A4 >1600 >1600
A 5 800 >1600
A 6 >1600 >1600
A 7 >1600 >1600
A8 >1600 >16OO
A 10 >1600 >1600
A 12 >1600 >1600
A 13 800 >1600
A 17 1600 >1600
A 20 400 800
A 21 400 800
Chloroquin 60 220
Rhesusaffen (Macaca mulatta) wurden mit Plasmodium cynomolgi (Malariaerreger bei Affen), und Nachtaffen (Aotus trivirgatus) wurden mit Plasmodium falciparum (Malariaerreger bei Menschen) intravenös infiziert und das Angehen der Infektion durch tägliche Blutproben gesichert. Danach wurden die Tiere jeweils
Tabelle 4
7 Tage lang täglich einmal mit 7-Chlor-IO-hydroxy-
1 -oxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3.4,-tetrahydro-9(10H)-acridon (Beispiel A 5) behandelt. Die Tiere wurden sämtlich durch die in der nachstehenden Tabelle 4 angegebenen Dosierungen geheilt.
Malariaerreger
Dosierung
(mg/kg Körpergewicht)
Applikation
Plasmodium cynomolgi
Plasmodium cynomolgi
Plasmodium falciparum
7X15 oral
7 x 1,25 intramuskulär
7X40 oral
Beispiele
A 1: 7-Chlor-3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-10-hydroxy-1 -oxo-1,2,3,4- tetrahydro-9( 1 OH)-acridon
15,1 g (0,1 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 29 g (0,1 Mol) 5-(2-Chlor-4-trifluonnethylphenyl)-13-cyclohexandion werden unter Rühren in einem Gemisch aus 100 ml Eisessig und 100 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde auf 80° C erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,51 Wasser eingegossen, die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Wasser chlorionenfrei gewaschen. Den noch feuchten Filterkuchen kocht man mit 500 ml Methanol 20 Minuten unter Rühren am Rückfluß, filtriert erneut ab ujiÜ wäscht mit Methanol und Äther. Nach Trocknung werden 32,4 g der Titelverbindung (73,2% Aasbeute) mit dem Zersetzungspunkt 260° C erhalten.
ber^ C 543, H 2,75, N 3,15, Q 16,0%; gefc C 54,0, H 3,1, N 3,2, 016,0%. In analoger Weise erhält man aus entsprechend substituierten 2-Nitrobenzaldehyden und 1.3-Cyclohexandionen die folgenden Verbindungen:
A 2: T-Chlor-lO-hydroxy-l-oxoO-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetziingsnunkt: 245 bis 250° C
A 3: 7-Chlor-3-(4-chlorphenyl)-10-hydroxyl-oxo-l,23,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt ab 270° C
A 4: 7-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-10-hydroxyl-oxo-lA3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 238 bis 243° C
A 5: 7-Chlor-10-hydroxy-l-oxo-3-(4-trifluormethylphenyl)-lZ3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt ab 330° C
A 6: 7-Chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-10-hydroxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 283 bis 285° C
A 7: 7-Chlor-3-(3-chlorphenyl)-10-hydroxy-l-oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 248 bis 250°C
A 8: 7-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-10-hydroxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 257 bis 258° C
A 9: 7-Chlor-1 O-hydroxy-1 -oxo-3-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9(l OH)-acridon
Zersetzungspunkt 260° C
A 10: 7-Chlor-3-(2,6-dichlorphenyl)-10-hydroxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 239 bis 240°C
All: 7-Chlor-3-(3,4-dichlorphenyl)-10-hydroxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(l 0H)-acridon
Zersetzungspunkt 275° C
A 12: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt ab 3400C
A 13: 7-Chlor-10-hydroxy-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 1 OH)-acridon
Zersetzungspunkt 245° C
A 14: 7-Chlor-10-hydroxy-3-i-propyl-l-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 251 bis 252° C
A 15: 7-ChloΓ-10-hydroxy-2-methyl-l-oxo-1 A3,4-tetrahydroxy-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt ab 2400C
A 16: 7-Chlor-2£-dimethyl-10-hydΓOxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5(! 0H)-acridon
Zersetzungspunkt 234 bis 235° C
A 17: y-Chlor-a.'t-di-terL-butyl-lO-hydroxyl-oxo-lA3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 248 bis 249° C
A 18: /-Chlor-lO-hydroxy-l-oxo^-tert-butyllA3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 220 bis 222°C A 20: 7-Chlor-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 236° C
' A 21: 7-Brom-3,3-dimethyl-10-hydroxy-l-oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 230° C
A 22: 7-Ch]or-3,3-dimethyl-10-hydroxy-6-methoxy-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9(l 0H)-acridon
Zersetzungspunkt 277° C
π A 23: S.S-Dimethyl-lO-hydroxy^-methoxy-l-oxo-1,2,3;4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 233 bis 235°C
>n A 24: 3,3-Dimethyl-7-fluor-10-hydroxy-l-oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 208 bis 210°C
2-, Bl: S^-Dimethyl-lO-hydroxy-l-oxo-l^^-tetrahydro-9(l 0H)-acridon
15,1 g 0,1 MoI) 2-Nitrobenzaldehyd, 14,1 g (0,1 MoI) Dimedon und 22 g (0,2 Mol) Hydrochinon werden in 200 ml Eisessig gelöst Man leitet bei 80
bis 90° C 3 Stunden kräftig Salzsäuregas ein, läßt über Nacht stehen und zieht den Eisessig im Vakuum ab. Der kristalline Rückstand (25 g) liefert beim Umlösen aus 125 ml Äthanol 19,5 g 3,3-Dimethyl-1 O-hydroxy-1 -oxo- 1,2,3,4-tetrahy-
r> dro-9(10H)-acridon-Hydrochlorid. Diese werden
in Wasser gelöst, wobei nach kurzer Zeit die freie Base ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 15 g (58% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 200 bis 202° C
Ο5Η15ΝΟ3(257,3)
ber.: C 70,0, H 5,9, N 5,4%; gef.: C 69,8, H 5,8, N 53%.
In analoger Weise erhält man durch Verwendung entsprechend substituierter 2-Nitrobenzaldehyde und 1,3-Cyclohexandione folgende Verbindungen:
B 2:
eChlor-S.S-dimethyl-lO-hydroxy-l-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon-Hydrochlorid
Zersetzungspunkt 198 bis 2000C
B 3:
B 4:
hydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 293° C
lO-Hydroxy-l-oxo-l^/t-tetrahydro-9(10H)-acridon
Zersetzungspunkt 203 bis 2050C
A 19:
l-oxo-lA3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon Zersetzungspunkt 251 bis254°C B 5: b-Chlor-33-dimethyl-lO-hydroxy-l-oxo-1 Ä3.4-tetrahydro-9( 1 OH>acridon
Zersetzungspunkt 209 bis 210°C
B 6: a.a-Dimethyl-lO-hydroxy-e-methoxy-l-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
Zersetzungspunkt 25O0C
C1: y.e-Dichlor-S.S-dimethyl-lO-hydroxy-l-oxo-1,23,4-tetrahydro-9( 10H)-acridon
18,6 g (0,1 Mol) ö-Chlor^-nitrobenzaldehyd und 14 g (0,1 Mol) Dimedon werden in 260 ml Eisessig gelöst und bei 80° C ein kräftiger Chlorwasserstoffstrom eingeleitet. Nach ca. 6 Stunden erhitzt man zum Rückfluß und leitet weitere 4 Stunden HCl-Gas ein. Die klarfiltrierte Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Methanol verrieben und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Nach Absaugen und Umlösen aus Eisessig/Wasser erhält man 2,7 g (8%) der Titelverbindung vom Zersetzungspunkt 272° C.
Ci5HijC12NO3(326,2)
ber.: C 55,2, H 4,0, N 4,3%;
gef.: C 55,2, H 4,1, N 4,6%.
D 1: 7-Chlor-10-hydroxy-3-methyl-l-oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon
30,2 g (0,2 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd und 25,2 g (0,2 Mol) 5-Methyl-13-cyclohexandion löst man in 300 ml Tetrahydrofuran, sättigt diese Lösung bei 18° C mit Chlorwasserstoff und läßt vier Tage bei Raumtemperatur stehen. Es wird mit Wasser versetzt, die ölige Schicht abgetrennt und mit Methanol verrührt Die entstehenden Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Methanol aus und löst aus Eisessig um. Man erhält 9,5 g (17% der Theorie) 7-Chlor-3-methyl-10-hydroxy-1 -oxol,2,3,4-tetrahydro-9(10H)-acridon vom Zersetzungspunkt 255° C.
Die Verbindung erhält man in höheren Ausbeuten, wenn die Versuchsbedingungen von Beispiel A 1 gewählt werden.
C,4H,2C1NO3(277,7)
ber.: C 60,5, H 4,4, N 5,0, Cl 12,8%;
gef.: C 61,1, H 4,5, N 5,1, Cl 12,8%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.Tetrahydroacridone der allgemeinen Formel
    R3
    R4
    (D
    in der
DE2337474A 1973-07-24 1973-07-24 Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel Expired DE2337474C2 (de)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2337474A DE2337474C2 (de) 1973-07-24 1973-07-24 Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
ES428377A ES428377A1 (es) 1973-07-24 1974-07-17 Procedimiento para la preparacion de tetrahidroacridonas.
NL7409810.A NL162377C (nl) 1973-07-24 1974-07-19 Werkwijze voor het bereiden van tegen protozoen actieve geneesmiddelen, onder toepassing daarvan verkregen gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van daardoor geschikte, actieve stoffen.
IL45309A IL45309A (en) 1973-07-24 1974-07-19 Tetrahydroacridones,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EG291/74A EG11545A (en) 1973-07-24 1974-07-20 Process for preparing of tetrahydroacridones having chemotherapeutic action
CH1008174A CH602655A5 (de) 1973-07-24 1974-07-22
DD180051A DD114409A5 (de) 1973-07-24 1974-07-22
HUHO1699A HU168791B (de) 1973-07-24 1974-07-22
US05/490,652 US3947449A (en) 1973-07-24 1974-07-22 Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
FI2222/74A FI222274A7 (de) 1973-07-24 1974-07-22
AU71498/74A AU483745B2 (en) 1973-07-24 1974-07-22 Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
AT605774A AT333766B (de) 1973-07-24 1974-07-23 Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydroacridonen und deren salzen
PL1974172936A PL91393B1 (de) 1973-07-24 1974-07-23
ZA00744701A ZA744701B (en) 1973-07-24 1974-07-23 Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
DK396474A DK396474A (de) 1973-07-24 1974-07-23
CA205,503A CA1037043A (en) 1973-07-24 1974-07-23 Tetrahydroacridones having chemotherapeutic action and process for preparing them
CS745297A CS189661B2 (en) 1973-07-24 1974-07-24 Method of producing derivatives of tetrahydroacridine
SU2047403A SU519131A3 (ru) 1973-07-24 1974-07-24 Способ получени тетрагидроакридонов
GB3268274A GB1473169A (de) 1973-07-24 1974-07-24
JP8425174A JPS555503B2 (de) 1973-07-24 1974-07-24
BE146906A BE818048A (fr) 1973-07-24 1974-07-24 Tetrahydroacridones ayant une activite chimiotherapeutique et leur procede de preparation
SE7409596A SE7409596L (de) 1973-07-24 1974-07-24
FR7425722A FR2238494B1 (de) 1973-07-24 1974-07-24

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2337474A DE2337474C2 (de) 1973-07-24 1973-07-24 Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2337474A1 DE2337474A1 (de) 1975-02-13
DE2337474C2 true DE2337474C2 (de) 1982-01-21

Family

ID=5887799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2337474A Expired DE2337474C2 (de) 1973-07-24 1973-07-24 Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3947449A (de)
JP (1) JPS555503B2 (de)
AT (1) AT333766B (de)
BE (1) BE818048A (de)
CA (1) CA1037043A (de)
CH (1) CH602655A5 (de)
CS (1) CS189661B2 (de)
DD (1) DD114409A5 (de)
DE (1) DE2337474C2 (de)
DK (1) DK396474A (de)
EG (1) EG11545A (de)
ES (1) ES428377A1 (de)
FI (1) FI222274A7 (de)
FR (1) FR2238494B1 (de)
GB (1) GB1473169A (de)
HU (1) HU168791B (de)
IL (1) IL45309A (de)
NL (1) NL162377C (de)
PL (1) PL91393B1 (de)
SE (1) SE7409596L (de)
SU (1) SU519131A3 (de)
ZA (1) ZA744701B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2748333A1 (de) * 1977-10-28 1979-05-03 Hoechst Ag Mittel gegen malaria
US4221800A (en) * 1977-12-23 1980-09-09 Miles Laboratories, Inc. Cycloalkenochromone
US4258190A (en) * 1979-08-29 1981-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of acridinones
DE3008411A1 (de) * 1980-03-05 1981-09-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Neue aromatisch-aliphatische ketone, ihre verwendung als photoinitiatoren sowie photopolymerisierbare systeme enthaltend solche ketone
US4291034A (en) * 1980-03-20 1981-09-22 Warner Lambert Company 7-Chloro-3-substituted aryl-3,4-dihydro-1,9(2H,10H) and 10 hydroxy acridinedioneimines having antimalarial activity
CA1217491A (en) * 1982-10-11 1987-02-03 Erhardt Winkelmann 3-aryl-7-chloro-3,4-dihydroacridine-1,9(2h,10h)-dione 1-oximes and 1-hydrazone derivatives, their salts, a process for their preparation, agents containing them and their use
EP0179383B1 (de) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US4835275A (en) * 1984-10-25 1989-05-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds
US4988705A (en) * 1985-06-13 1991-01-29 Schering Corporation Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
US5116840A (en) * 1985-06-13 1992-05-26 Schering Corporation Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives
IN164921B (de) * 1986-07-22 1989-07-08 Hoechst India
RU2118532C1 (ru) * 1996-04-10 1998-09-10 Олег Викторович Травкин Противоинфекционное, противовоспалительное и противоопухолевое лекарственное средство
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
RU2135474C1 (ru) * 1998-08-19 1999-08-27 Травкин Олег Викторович Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе
US10000452B1 (en) 2016-01-22 2018-06-19 University Of South Florida Quinolone-based compounds, formulations, and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT250153B (de) * 1962-12-07 1966-10-25 Norwich Pharma Co Futtermittel mit anticoccidischer Wirksamkeit

Also Published As

Publication number Publication date
IL45309A0 (en) 1974-10-22
FR2238494B1 (de) 1978-07-21
CH602655A5 (de) 1978-07-31
BE818048A (fr) 1975-01-24
AU7149874A (en) 1976-01-22
JPS555503B2 (de) 1980-02-07
DK396474A (de) 1975-03-17
DE2337474A1 (de) 1975-02-13
NL162377C (nl) 1980-05-16
US3947449A (en) 1976-03-30
FR2238494A1 (de) 1975-02-21
ES428377A1 (es) 1976-09-16
SU519131A3 (ru) 1976-06-25
ZA744701B (en) 1975-09-24
GB1473169A (de) 1977-05-11
SE7409596L (de) 1975-01-27
NL162377B (nl) 1979-12-17
CA1037043A (en) 1978-08-22
DD114409A5 (de) 1975-08-05
AT333766B (de) 1976-12-10
HU168791B (de) 1976-07-28
PL91393B1 (de) 1977-02-28
EG11545A (en) 1978-03-29
JPS5069087A (de) 1975-06-09
FI222274A7 (de) 1975-01-25
ATA605774A (de) 1976-04-15
NL7409810A (nl) 1975-01-28
CS189661B2 (en) 1979-04-30
IL45309A (en) 1979-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2337474C2 (de) Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel
DE2058295C3 (de) Xanthen-9-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1802961C3 (de) Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2559509A1 (de) Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
DE1593882C2 (de) Bis-Chromonyl-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1443591A1 (de) Glucofuranoside und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2804949A1 (de) Substituierte tetrazolverbindungen
DE2538424A1 (de) Neue oxazolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2322486C2 (de) as-Triazino [5,6-c] chinolin und seine Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH509345A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
CH440292A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Aminopyrazole
DE2457309A1 (de) 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE1720034A1 (de) Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4(3H)-pteridinonen
DE3874465T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.
DE1670939A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden
DE2949395A1 (de) Verwendung von substituierten chinazolinen zur behandlung von hochdruck und bradykardie sowie als kardiotone wirkstoffe
DE2244471A1 (de) Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellung
DE3624702A1 (de) Neue, 1-substituierte 3-aryl-7-chlor-3,4-dihydro(2h)-acridon-n-oxide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneitmittel und futtermittelzusatz
DE1908542A1 (de) Chinolinderivate
DE1200824B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dioxo-triazolidinen
DE1545746C (de) 2 eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyridine und Verfahren zu deren Herstellung
AT239790B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazino-triazine
AT236407B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden

Legal Events

Date Code Title Description
D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee