DE1593882C2 - Bis-Chromonyl-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Bis-Chromonyl-Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

eine Cr bis Gt-Alkoxy-, Ci- bis
Hydroxy- oder Allylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituierte C3- bis C7 PoIymethylenkette
15
20
bedeuten
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
COOH
2. 1,3-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)propan-2-ol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) einen Ester einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I) hydrolysiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R'00C0CCH2C0
HO
OXO COCh2COCOOR'
in der Ri, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' eine Alkylgruppe bedeutet, cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Formel (I) worin Ri und R2 zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppen bedeuten,
35 hydrolysiert,
und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltene Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. 4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft Bis-Chromonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel:
HOOC
in der
Ri und R2
OXO
(D
COOH
eine Ci- bis C4-AIkOXy-, Ci- bis C4-Hydroxyalkoxy-, Hydroxy- oder Allylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituierte C3- bis Cz-Polymethylenkette
bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. X steht vorzugsweise für die Gruppen
-(CH2)S-CH2-CHOH-CH2- und
- (CH2J2 -(CH2J2-.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist das l,3-Bis(8-allyl-2-carboxychromon-2-yloxy)-propan-2-ol.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze sind z. B. zu erwähnen die betreffenden Amminiumsalze, Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium- und Calciumsalze) und Salze mit organischen Basen, z. B. die Piperidin-, Triäthanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
so Bis-Chromonylverbindungen eine besondere Wirksamkeit als Inhibitoren für die Wirkung bestimmter Arten von Antigen-Antikörper-Reaktionen haben, was sowohl durch Tests in vitro als auch in vivo nachgewiesen wurde.
Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen zeigten eine Hemmung in bezug auf die Freisetzung und/oder Wirkung von toxischen Produkten, die aus der Kombination gewisser Antikörperarten und spezifischer Antigene, z. B. aus der Kombination reaktionsfähiger Antikörper mit einem spezifischen Antigen entstehen. Beim Menschen wurde gefunden, daß sowohl die subjektiven als auch die objektiven Veränderungen, die sich aus der Inhalation eines spezifischen Antigens durch hierfür sensibilisierte Subjekte ergeben, merklich gehemmt werden können durch eine vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen. Daher sind sie von großem Wert bei der Behandlung von »Extrinsic« allergischem Asthma.
Es wurde weiter gefunden, daß die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen von Wert sind in der Behandlung des sogenannten »Intrinsic«-Asthmas (bei welchem keine Sensibilität gegenüber einem Extrinsic-Antigen (äußerem Antigen) gezeigt werden kann). In in ■> vitro Versuchen zeigten sie eine Verminderung der Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen aus passiv-sensibilisiertem menschlichen Lungengewebe nach Einwirkung von spezifischem Antigen unter Verwendung einer Modifikation der in vitro Technik von Mongar und Schild (J. L. Mongar und H. O. Schild, J. Physiol., Band 150 (1960), Seiten 546-564). Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen können auch von Wert sein in der Behandlung anderer Fälle, bei welchen Antigen/Antikörperreaktionen verantwortlich für Erkrankungen sind, beispielsweise beim Heufieber, Urticaria und autoimmunen Erkrankungen. Es wurde weiter gefunden, daß bei gewissen Virus/Antikörper-Neutralisationssystemen diese Bis-Chromonylverbindungen die Neutralisationsfähigkeit des Antiserums erhöhen, und daher können sie in der Behandlung von Virusinfektionen Verwendung finden.
Die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den nachstehenden Versuchen gegenüber einigen bekannten Verbindungen geprüft.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung l,3-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)propan-2-ol und die Wirksamkeit der aus BE-PS 6 53 617 bekannten Verbindung 5-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat in Form von Natriumsalzen wurden durch den Antigen-Inhalationstest bei Personen, die sich freiwillig zur Verfügung stellten und an spezifischem allergischem Asthma litten, geprüft. Das durch Inhalation eines Antigens, gegen welches der Patient empfindlich ist, hervorgerufene Ausmaß an Asthma kann durch wiederholte Bestimmung zur Zunahme des Widerstandes der Luftwege gemessen werden.
So wurde ein Spirometer zur Messung des in einer Sekunde ausgezwängten Ausatmungsvolumens (im folgenden FEVi.o bezeichnet) und damit zur Messung der Veränderungen des Widerstandes der Luftwege verwendet. Die antiallergische Aktivität einer Verbindung wurde aus dem Unterschied zwischen der maximalen prozentualen FEVio-Verminde.ung im Anschluß an Kontroll- und Testreizungen bestimmt, nachdem die zu prüfende Verbindung unter identischen Versuchsbedingungen verabreicht worden war. Die Schutzwirkung wurde nach folgender Formel berechnet:
% Schutz = 100
Durchschnittliche maximale prozentuale FEV10 (Verminderung im Kontrollversuch)
minus maximale prozentuale FEV, 0 (Verminderung im Testversuch)
Durchschnittliche maximale prozentuale FEV, „ (Verminderung im Kontrollversuch)
Die zu prüfenden Verbindungen wurden als Aerosol mit einer Konzentration von 0,5% durch Inhalation verabreicht. Die Antigenreizung erfolgte zu verschiedenen Zeiten nach der Inhalation der Prüfsubstanz: Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt:
Geprüfte Verbindung
(als Natriumsalz)
% Schutz
10 Minuten 2 Stunden
vor der Antigenreizung
verabreicht
49
l,3-Bis(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy) propan-2-oI
(Beispiel 10)
5-(2-äthoxyäthoxy)-chromon- 70 0
2-carboxylat (= Beisp. 15,
S. 34 der BE-PS)
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß mit der erfindungsgemäßen Verbindung eine langer anhaltende Wirkung erzielt wird. Aber auch nach einer relativ kurzen Zeit nach der Verabreichung besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere Schutzwirkung als die aus der BE-PS 6 53 617 bekannte Verbindung.
PCA Test
Es wurde ferner die Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet. Hierbei wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen mit aus der belgischen Patentschrift 6 53 617 bekannten Verbindungen verglichen.
Bei den Antikörper-Antigen-Tests wurde die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen bei der Inhibierung der passiven kutanen Anaphylaxe von Ratten bestimmt. Es ist erwiesen, daß diese Testform verläßliche qualitative Anzeigen der getesteten Verbindungen bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen gibt.
Dabei wurden (männliche oder weibliche) Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100-15Og subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 200 Larven pro Tier auf 2000 Larven pro Tier erhöhten, um bei den Ratten eine Infektion sicherzustellen. Nach 8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15 — 200 ecm Blut gesammelt. Dann wurden die Blutproben bei 3500 Umdr./min 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu trennen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines N. Muris Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Ein Grundsensibilitätstest wurde zur Bestimmung der erforderlichen Serummindestmenge durchgeführt, die zur Erzielung einer Hautschwellung von 2 cm Durchmesser bei den Kontrolltieren im unten beschriebenen Test erforderlieh ist. Es wurde gefunden, daß die optimale Sensibilisierung von Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100—130 g unter Verwendung eines Serums erhalten wurde, das mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörperserum A genannt.
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde hergestellt, indem man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und' die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 Mikrogramm/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100—13Og wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 14 Stunden entwickeln gelassen, dann wurde den Ratten intravenös 1 ccm/lOOg Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm Evans Blau Farbstofflösung und der Lösung der Testverbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Material) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blau Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Material in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert, und in jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolle
verwendet. Die Dosen der Testverbindungen wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von lnhibierungswerten ergab.
30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Größe der charakteristischen blauen Schwellung durch Ausbreitung des Evans Blau Farbstoffes von der Sensibilisierungsstelle mit der Größe der Schwellung bei den Kontrolltieren verglich. Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare Schwellung, d. h. 100%ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d. h. keine Inhibierung) bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
„, . .... Bewert, d. Kontr.-Gruppe - Bewert, d. behänd. Gruppe
% Inhibierung = — ——
Bewert, d. Kontrollegruppe
100 .
Die prozentuale Inhibierung für die verschiedenen Dosen wurde für jede Verbindung graphisch aufgetragen. Aus diesen Kurven ergibt sich die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (ID50) erforderliche Dosis. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Erfindungsgemäße Verbindung
des Beispiels Nr.
(als Natriumsalz)
ID
50
8 .
Verbindungen ... gemäß,
6 53 617 (als Natriumsalz)
4,5
1,0
0,3
2,9
1,8
0,07
belgischer Patentschrift
3-Methyl-5-(2-hydroxyäihoxy)chromon-.2-carbonsäure
(= Beispiel 8 der BE-PS). . > 10
5-Carboxymethoxy-chromon-2-carbonsäure ■ :
(= Beispiel 24, S. 41 der BE-PS) > 10
Wie die vorstehenden Versuche zeigen, haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen in bezug auf ihre ID50 als eindeutig überlegen erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen zur Behandlung von Asthma in einer für die Verabreichung auf dem Inhalationsweg günstigen Form dargeboten werden. Hierfür eignet sich eine Suspension 30 oder Lösung des betreffenden Wirkstoffs in Wasser zur Verabreichung mittels eines üblichen Vernebelungsge-(mg/kg) rätes. Der Wirkstoff kann auch in Form einer
Suspension oder einer Lösung, die ein übliches
verflüssigtes Treibmittel enthält, aus einem Druckbehälter verabreicht werden. Für eine Verabreichung aus Pulverinhalationseinrichtungen kann als festes Verdünnungsmittel beispielsweise Lactose verwendet werden. Bei Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge (z.B. 1-50 mg) einer erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindung, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes in Intervallen an den Patienten kann eine Erleichterung oder Verhütung allergischer ■ Behinderungen der Luftwege erzielt werden.
Die Bis-Chromonylverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden hergestellt,, daß man in an sich bekannter Weise . . ,
a) einen Ester einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I) hydrolysiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
ROoCOGCH2CO
HO R1
COCH2COCOOR'
XA
R2 OH
in der Ri, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R' eine- Alkylgruppe bedeutet, cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der angegebenen Formel (I), worin Ri und R2 zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppen bedeuten,
hydrolysiert,
und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltene Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, z. B. kann die Ausgangsverbindung für das Verfahren b) durch Kuppeln von Dihydroxy-acetophenon unter Bildung von Bis-acetophenon, das sodann mit Dialkyloxalat umgesetzt wird, erhalten werden. Die Ausgangsverbindungen für die Verfahren a) und c) können auf analoge Weise erhalten werden.
Beispiel 1
(a) l,3-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-
5-yloxy)-propan-2-ol
Zu einer aus 0,92 Teilen Natrium und 20 Teilen Äthanol hergestellten Natriumäthoxydlösung in Äthanol wurde unter Rühren eine Mischung aus 2,1 Teilen
l,3-Bis-(2-acetyI-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-propan-2-ol und 3,7 Teilen Diäthyloxalat in 30 Teilen Dioxan und anschließend 20 Teile Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dann wurden Diäthyläther und Wasser zugefügt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wurde die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert, und nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Chloroform abgedampft und man erhielt ein braunes Öl.
Dieses Öl wurde in siedendem Äthanol gelöst, und nach Zugabe von 0,5 Teilen konz. Salzsäure schieden ^o sich 2,3 Teile eines braunen Feststoffes sofort ab.
Dieser Feststoff wurde unter Rühren in einer heißen, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Dann wurde die heiße Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter heftigem Rühren mit konz. Salzsäure angesäuert; es wurden 1,73 Teile l,3-Bis-(2-carb3xy-7-methoxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol als blaß gelber Feststoff vom F. 245° C (u. Zers.) erhalten.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O13
ber.: C 56,82, H 3,79,
gef.: C 56,6, H 4,14.
(b) l,3-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon- ber.: 5-yloxy)-propan-2-ol(Dinatriumsalz) , gef.:
Eine Lösung aus 1,06 Teilen des nach a) erhaltenen l,3-Bis-(2-carboxy-7-methoxy-chromon-5-yloxy)-propan-2-ols und 0,34 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und man erhielt 1,06 Teile l,3-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz als weißer Feststoff.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 9,1 Teilen 2,6-Dihydroxy-4-methoxy-acetophenon und 2,33 Teilen Epichlorhydrin wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol zugefügt, die aus 0,58 Teilen Natrium und 30 Teilen Äthanol hergestellt worden war. Die Mischung wurde unter Rühren 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dann wurde die Mischung in 250 Teilen kaltes Wasser gegossen, und es schied sich ein gummiartiger, grauer Feststoff ab. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert, und der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 5,35 Teile 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-propan-2-ol als farblose Nadeln vom F. 180 bis 182°C.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O9
pentan mit Diäthyloxalat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 2,05 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentanmonohydrat als cremefarbiger Feststoff vom F. 238° C.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O12H2O
ber.: C 58,06, H 4,66,
gef.: C 58,2, H 4,70.
(b) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentandinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 1,1-Teile des oben nach a) erhaltenen l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentanmonohydrats mit Natriumbicarbonat behandelt und man erhielt 1,1 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentan-dinatriumsalz als lederfarbenen Feststoff.
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte l,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 7,8 Teilen 2,6-Dihydroxy-4-methoxyacetophenon, 5 Teilen 1,5-Dibrompentan, 10 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 Teilen Kaliumjodid in 150 Teilen trockenem Aceton wurde 4 Tage zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert und man erhielt 6,0 Teile l,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan als farblose Prismen vom F. 146 bis 147° C.
Gewichtsanalyse in % für C23H28O8
C 63,88, H 6,53,
C 64,1, H 6,56.
Beispiel 3
(a) 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat
Gemäß Beispiel 1 (a) wurden 2,0 Teile l,3-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol mit Diäthyloxalat umgesetzt und man erhielt 0,78 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat als lederfarbene feinste Nadeln vom F. 160-1610C (u. Zers.) aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O15H2O
ber.: C 54,9, H 4,73,
gef.: C 54,5, H 5,02.
C 59,99,
C 60,0,
H 5,75,
H 5,80.
60
Beispiel 2
(a) 1,5-bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-5-yloxy)-pentan-monohydrat
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a) wurden 2,16 Teile l,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-
fa5
(b) 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 0,7 Teile des oben nach a) erhaltenen l,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrats mit Natriumbicarbonat behandelt und man erhielt 0,7 Teile
l,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz als weißen Feststoff.
Das oben in 3 (a) als Ausgangsmaterial eingesetzte
l,3-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung aus 1,8 Teilen Kaliumhydroxyd in 25 Teilen Isopropanol und so wenig Wasser wie zur vollständigen Lösung notwendig, wurde unter Rühren zu einer heißen Lösung aus 10,5 Teilen 2,4-Diacetylphlo-
230 231/3
roglucin und 2^5 Teilen Epichlorhydrin in 25 Teilen Isopropanol zugefügt
Die Mischung wurde unter Rühren 2 Tage zum Rückfluß erhitzt; nach dieser Zeit hatte sich ein weißer Niederschlag abgesetzt Dann wurde die Mischung abgekühlt und Wasser zugegeben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert und man erhielt 5,0 Teile 13-Bis-(2,4-diacetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)-propan-2-olmonohydrat als farblose Nadeln vom F. 244 - 234° C.
Gewichtsanalyse in % für C23H24O11H2O
ber.:
gef.:
C 55,87,
C 55,8,
H 5,OZ
ber.:
gef.:
C 58,2,
C 59,0,
H 5,14,
H 53-
Eine Mischung aus 7,9 Teilen 13-Bis-(4-acetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)-propan-2-oL 3,5 Teilen Propylenoxyd und 0,5 Teilen Benzyltrünethylarnraoniumhydroxyd in 20 Teilen Dioxan wurde in einem geschlossenen Gefäß 4 Tage auf 100° C erhitzt Dann wurde das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthanol gelöst
Nach Verdünnen mit Wasser fiel ein Öl aus, das sich nach Reiben verfestigte. Dieser Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 2,4 Teile
13-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-{2-hydroxypropoxy)-phenoxy}-propan-2-ol als farblose Nadeln vom F. 148-150°C
Dieses Produkt erwies sich laut Dünnschichtchromatographie als homogen.
Beispiel 4
(a)13-Bis-(2-carboxy-7-{2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-ol
Gemäß Beispiel 1 (a) wurde 2J54 Teile 13-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-{2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol mit Diäthyloxalat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 0,085 Teile 13-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-oI als farblosen Feststoff vom F.244-246°C.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O15
ber.: C 56,5, H 4,54,
gef.: C 56,2, H 4,72.
(b)13-Bis-{2-carboxy-7-{2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-oI-dinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 0,08 Teile des oben nach a) erhaltenen 13-Bis-{2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-5-yloxy)-propan-2-ols mit Natriumbicarbonat behandelt und aufgearbeitet Man erhielt 0,08 Teile
Eine Lösung aus 11,1 Teilen 13-Bis-(2,4-diacetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)-propan-2-ol-monohydrat und 5,05 Teilen Natriumhydroxyd in 175 Teilen Wasser wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei ein brauner, gummiartiger Feststoff erhalten wurde.
Dieser Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 4,1 Teile 13-Bis-(4-acetyl-3,5-dihydroxyphenoxy)-propan-2-ol als farblose Nadeln vom F. 251 -253°C
Gewichtsanalyse in % für
1,3- Bis-^-carboxy^-^-hydroxypropoxyJ-chromon-S-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz als weißen Feststoff.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 10 Teilen 2,4-Diacetykphloroglucin, 333 Teilen Propylenoxyd und 0,5 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 20 Teilen Dioxan wurde in einem geschlossenen Gefäß 2 Tage auf 100° C erhitzt. Nun wurde die erhaltene, orangefarbene Lösung in 200 Teile Wasser gegossen, und es fiel ein weißer Feststoff aus. Aus Äthanol umkristallisiert erhielt man 8,1 Teile 2,4-Diacetyl-5-(2-hydroxypropoxy)-resorcin als farblose Nadeln vom F. 152-154° C.
Gewichtsanalyse in % für C13H26O6
ber.:
gef.:
C 58,2
C 58,0
H 6,01
H 5,92
Eine Lösung aus 8,0 Teilen 2,4-Diacetyl-(2-hydroxypropoxy)-resorcin und 4,8 Teilen Natriumhydroxyd in 120 Teilen Wasser wurde eine Stunde zum Rückfluß erhitzt
Die abgekühlte Lösung wurde dann mit konz. Salzsäure angesäuert und aufgearbeitet Man erhielt einen lederfarbenen Niederschlag. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhielt man 2,17 Teile 2,6-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon als lederfarbene Nadeln vom F. 177 -178° C.
Gewichtsanalyse in % für C11H14O5
ber.:
gef.:
C 58,4,
C 58,4,
H 634.
Gemäß Beispiel 3 wurden 14,5 Teile 2,6-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon mit Epichlorhydrin behandelt und aufgearbeitet Man erhielt 6,9 Teile ^-Bis-ß-acetyl-S-hydroxy-S-^-hydroxypropoxyJ-phenoxy)hpropan-2-ol als farblose Nadeln von F. 201 —203° C
aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C25H32O11
ber.:
gef.:
C 59,05,
C 58,4,
H 634,
H 6,5.
Beispiel 5
(a) 1,5-Bis-(2-carboxy-5-methoxychromon-
7-yloxy)-pentantrihydrat
Gemäß Beispiel 1 (a) wurden 2,16 Teile l,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan mit Diäthyloxalat umgesetzt und aufgearbeitet Man erhielt 1,45 Teile 1,5-Bis-(2-carboxy-5-methoxychromon-7-yloxy)-pentan-trihydrat als blaß gelbe Nadeln vom F. 159 -170° C (unbestimmter F.) aus Äthanol-Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O123 H2O
ber.: C 54,5, H 5,06,
gef.: C 54,6, H 4,9.
(b) 1,5- Bis-(2-carboxy-5-methoxychromon-
7-yloxy)-pentan-dinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 1,03Teile l,5-Bis-(2-carboxy-5-methoxychromon-7-yloxy)-pentan-trihydrat mit Natriumbicarbonat behandelt und aufgearbeitet. Man erhielt 1,0 Teile !,S-Bis-^-carboxy-S-methoxychromon-7-yloxy)-pentan-dinatriumsaIz als weißen Feststoff.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan ist wie folgt auf 2 verschiedenen Wegen hergestellt worden:
1) Gemäß Beispiel 2 wurden 6,05 Teile 2,4-Dihydroxy-6-methoxy-acetophenon mit 1,5-Dibrompentan umge- > setzt und man erhielt 4,05 Teile l,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan als farblose Nadeln vom F. 130- 132°C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C23H28O8 '
ber.: C 63,88, H 6,50,
gef.: C 63,4, H 6,39.
2) Gemäß Beispiel 2 wurden 27 Teile 5,7-Dihydroxy-2-methylchromon mit 1,5-Dibrompentan behandelt und aufgearbeitet. Man erhielt 22,25 Teile l,5-Bis-(5-hydroxy-2-methylchromon-7-yloxy)-pentan als lederfarbenen Feststoff vom F. 185° C aus Essigsäure.
Gewichtsanalyse in % für C2SH24O8
ber.:
gef.:
C 66,36,
C 66,2,
H 5,35,
H 5,28.
Eine Mischung aus 5,0Teilen des obigen l,5-Bis-(5-hydroxy-2-methylchromon-7-yloxy)-pentans, 2,8 Teilen Dimethylsulfat und 2,9 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 Teilen trockenem Aceton wurde 16 Tage zum Rückfluß erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit heißem Aceton, Wasser und schließlich mit Aceton gewaschen.
Nun wurde der erhaltene Feststoff aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert und man erhielt 2,5 Teile l,5-Bis-(5-methoxy-2-methylchromon-7-yloxy)-pentan vom F. 208 bis 209° C.
Gewichtsanalyse in % für C27H28O8
ber.: C 67,49, H 5,87,
gef.: C 67,4, H 5,76.
Eine Lösung aus 4,0 Teilen l,5-Bis-(5-methoxy-2-methylchromon-7-yloxy)-pentan und 2,0 Teilen Kaliumhydroxyd in 20 Teilen Wasser und 20 Teilen Äthanol wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser verdünnt, mit konz. Salzsäure angesäuert und man erhielt einen braunen Niederschlag.
Nun wurde dieser Feststoff aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 1,0 Teil l,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-5-methoxyphenoxy)-pentan vom F. 130 bis 132° C. Dieses Material war identisch mit dem oben unmittelbar aus 2,4-Dihydroxy-6-methoxy-acetophenon hergestellten Produkt.
30
35
40
45
50
Beispiel 6
(a) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentandihydrat
Gemäß Beispiel 1 (a) wurden 2,5 Teile l,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenoxy)-pentan mit Diäthyloxalat umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 1,25 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentan, das aus Dioxan als Dihydrat umkristallisierte, vom F. 256 bis 260° C.
Gewichtsanalyse in % fürC27H24O|22 H2O
65
(b) l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentandinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 0,76 Teile des oben nach a) erhaltenen l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentan-dihydrats mit Natriumbicarbonat behandelt und man erhielt 0,6 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-methoxychromon-6-yloxy)-pentan-dinatriumsaIz.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenoxy)-pentan ist wie folgt hergestellt worden:
Gemäß Beispiel 2 wurden 7,3 Teile 2,5-Dihydroxy-4-methoxyacetophenon mit 1,5-Dibrompentan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 5,15 Teile l,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-methoxyphenoxy)-pentan vom F. 145 bis 148°C.
Gewichtsanalyse in % für C23H28O8
ber.: C 63,88, H 6,53,
gef.: C 63,9, H 6,56.
Beispiel 7
(a) l,5-Bis-(2-äthoxycarbonyl-7-(2-hydroxypropoxy)chromon-6-yloxy)-pentan
Zu einer aus 0,735 Teilen Natrium in 10,0 Teilen Äthanol hergestellte:! Natriumäthoxydlösung in Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 2,17 Teilen 1,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-pentan-monohydrat und 2,92 Teilen Diäthyloxalat in 150 Teilen Dioxan und 5,0 Teilen Äthanol zugegeben. Es wurden 15,0 Teile Diäthyläther zugefügt, und die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Dann wurden Diäthyläther und Wasser zugegeben, und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein rotes öl erhalten; dieses wurde in Äthanol gelöst und die Lösung mit 0,5 Teilen konz. Salzsäure 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen kristallisierten 1,95 Teile eines gelben Feststoffes aus. Dieses Material wurde aus Dioxan umkristallisiert und man erhielt l,5-Bis-(2-äthoxycarbonyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-y!oxy)-pentan als gelben Feststoff vom F. 180 bis 183° C.
55
60 Gewichtsanalyse in %
ber.: C 61,39, H 5,89,
gef.: C 62,0, H 6,14.
ber.:
gef.:
C 56,25,
C 56,0
H 4,86,
H 5,10.
(b) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yloxy)-pentan
Eine Lösung aus 1,7 Teilen l,5-Bis-(2-äthoxycarbonyl-2-(2-hydroxypoxy)-chromon-6-yloxy)-pentan zusammen mit 4,0 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde 1,5 Stunden.unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde auf einem Wasserdampfbad 20 Minuten erhitzt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und man erhielt 1,3 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chro-
mon-6-yloxy)-pentan als gelben Feststoff vom F. 238 bis 2400C.
Gewichtsanalyse in % für C31 H32Oi4
ber.:
gef.:
C 59,21, H 5,13,
C 58,8, H 5,28.
(c) 1,5-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yloxy)-pentan-dinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 0,8 Teile des oben nach b) erhaltenen l,5-Bis-2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yloxy-pentans mit Natriumbicarbonat behandelt und man erhielt 0,8 Teile l,5-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yIoxy)-pentan-dinatri- umsalz.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy-pen- tan-monohydrat ist wie folgt hergestellt worden:
8,4 Teile 2-Hydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon wurden in einer Lösung aus 12,0 Teilen Kaliumhydroxyd in 100 Teilen Wasser gelöst. Diese Lösung wurde gerührt und während der langsamen Zugabe einer Lösung von 12,0 Teilen Kaliumpersulfat in 250 Teilen Wasser auf 15 bis 200C gehalten. Nach 4,5 Stunden war die Zugabe beendet, und die Mischung wurde dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert; das ausfallende, nicht umgesetzte 2-Hydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon wurde abfiltriert. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde mit 80 Teilen konzentrierter Salzsäure erhitzt.
Die wäßrige Lösung wurde abgekühlt, der auskristallisierende braune Feststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen getrocknet. Durch Extraktion des Filtrates mit Äthylacetat erhielt man eine weitere Menge desselben Materials. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 2,21 Teile 2,5-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon als leicht braunen Feststoff vom F. 186 bis 188° C.
Gewichtsanalyse in % für C11H14O5
ber.:
gef.:
C 58,4,
C 58,8,
H 6,24,
H 6,26.
15
20
25
30
35
40
45
Dann wurden wie in Beispiel 2 beim Ausgangsmaterial beschrieben, 7,0 Teile des obigen 2,5-Dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-acetophenons mit 1,5-Dibrompentan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 2,17 Teile 1,5-Bis-(5-acetyl-4-hydroxy-2-(2-hydroxypropoxy)-phenoxy)-pentan, das aus Äthanol als Monohydrat umkristallisiert wurde vom F. 122° C.
Gewichtsanalyse in °/o für C27H36O10H2O
ber.: C 60,2, H 7,05,
gef.: C 60,6, H 7,07.
55
60
Beispiel 8
(a) l,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat
Eine Lösung aus 0,95 Teilen l,3-Bis-(5-benzyloxy-2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat in 10 Teilen 45%igem Bromwasserstoff-Essigsäure und 10
Teilen Eisessig wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung in 150 Teile eiskaltes Wasser gegossen und man erhielt einen grünen Niederschlag, der getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert wurde; es wurden 0,34 Teile 1,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrat vom F. 245 bis 246° C erhalten.
Gewichtsanalyse in %
ber.:
gef.:
C 53.0,
C 53,1,
H 3,46,
H 3,3.
(b) l,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz
Gemäß Beispiel 1 (b) wurden 0,336 Teile des oben nach a) erhaltenen l,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-monohydrats mit Natriumbicarbonat behandelt und aufgearbeitet. Man erhielt 0,31 Teile l,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol-dinatriumsalz.
Beispiel 9
(a) l,3-Bis-(8-allyl-2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-propan-2-ol
Eine Lösung aus 4 Teilen eines rohen Öles, welches 1,3-Bis-(1 -acetyl-3-allyl-2-hydroxyphenoxy)-propan-2-0I enthielt und 10 Teilen Diäthyloxalat in 80 Teilen trockenem Äther wurde zu einer Lösung aus 2,3 Teilen Natrium in 100 Teilen Äthanol und 20 Teilen trockenem Äther zugegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt und nach Eingießen in überschüssigen Äther dreimal mit 100 Teilen Wasser extrahiert. Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit konz. Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 50 Teilen Chloroform extrahiert. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Chloroform abgedampft und das restliche Öl in 30 Teilen Äthanol aufgenommen, dem einige Tropfen konz. Salzsäure zugefügt worden waren. Dann wurde die Lösung einige Minuten zum Rückfluß erhitzt; nach dem Abkühlen kristallisieren 1,6 Teile des Produktes aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 153 bis 155°C hatte.
Gewichtsanalyse in % für C33H32O11
ber.: C 65,5, H 5,3,
gef.: C 65,8, H 5,37.
(b) 1,3- Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol
0,75 Teile des obigen Esters wurden in 40 Teilen Methanol suspendiert, und es wurde ein genaues Äquivalent an 0,93 N-Natriumhydroxyd in 2,7 Teilen Methanol zugefügt. Diese Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in Wasser aufgenommen und angesäuert. Die ausfallende Säure wurde aus Äthanol und Wasser umkristallisiert und man erhielt 0,5 Teile vom F. 214 bis 218° C (u. Zers.) mit einem hauptsächlichen Verlust an Wasser.
Gewichtsanalyse in %
H2O
ber.:
gef.:
C 59,6,
C 60,2,
H 4,8,
H 4,3.
Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge einer Natriumbicarbonatlösung gelöst und zu Dinatriumsalz gefriergetrocknet.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte Öl enthaltend l,3-Bis-(l-acetyl-3-allyl-2-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
31,4 Teile ö-Allyl-oxy^-hydroxyacetophenon wurden in einem Bad erhitzt, dessen Temperatur allmählich von 140°C an erhöht wurde. Bei 1800C begann eine exotherme Reaktion: die Badtemperatur wurde auf 180 bis 1900C gehalten, bis die Reaktion fast beendet war. Dann wurde die Badtemperatur 30 Minuten auf 200° C erhöht. Das erhaltene Öl wurde durch Destillation gereinigt; die 21,4 Teile S-Allyl^.ö-dihydroxyacetophenon von Kpi mm 134 bis 137°C verfestigten sich nach dem Abkühlen und hatten einen F. von 66 — 68° C.
Gewichtsanalyse in % für C11H12O3
ber.:
gef.:
C 68,8,
C 69,2,
H 6,25,
H 6,28.
Zu einer Lösung aus 5 3-Allyl-2,6-dihydroxyacetophenon und 1,5 Teilen Epichlorhydrin in 30 Teilen Isopropanol wurde eine Lösung aus 0,9 Teilen Kaliumhydroxyd in 10 Teilen Isopropanol (zur Vervollständigung der letztgenannten Lösung war ein wenig Wasser notwendig) zugegeben. Diese Mischung wurde 2 Tage zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nach dem Trocknen eingedampft und ergab ein Öl, das sich laut Dünnschichtchromatographie als eine Mischung aus vielen Komponenten erwies, die unter anderem
1,3-Bis-( 1 -acetyl-3-allyl-2-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol enthielt. Es ist möglich, die 4 Teile dieses Öles durch wiederholte Extraktion mit heißem Petroläther (Siedepunkt 40—6O0C) ausreichend für die nächste Stufe zu reinigen.
Beispiel 10
l,3-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol
Eine Lösung aus 5,9 Teilen l,3-Bis-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol und 10 Teilen Diäthyloxalat in 100 Teilen wasserfreiem Äther wurde zu einer Lösung aus 5 Teilen Natrium in 90 Teilen Äthanol zugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach Eingießen in Äther wurde die Lösung mit Wasser extrahiert und der wäßrige Extrakt mit Salzsäure angesäuert und in
Chloroform extrahiert. Das ölige Material war in diesem Zustand in Chloroform nicht leicht löslich; und ein Teil des sich nicht lösenden Materials wurde mit dem Extrakt vereinigt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 Teilen Äthanol mit 6 Tropfen konz. Salzsäure aufgenommen und diese Lösung 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Die 3 Teile des sich nach Abkühlen als gelbe Kristalle abscheidenden Produktes schienen eine Mischung von Säure und Ester zu sein; daher wurde durch Zugabe eines entsprechenden Äquivalentes n-Natriumhydroxyd in Methanol und 10 Minuten langes Erhitzen hydrolysiert. Diese Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern erhielt man an der Pumpe 2,3 Teile l,3-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-o! vom F. 210 bis 230° C.
Gewichtsanalyse in % f
ber.:
gel·
C 61,5,
C 61,4,
H 4,6,
H 4,7.
Diese Säure wurde in einer äuivalenten Menge einer Natriumbicarbonatlösung gelöst und zum Dinatriumsalz gefriergetrocknet.
Das oben als Ausgangssprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol ist wie folgt hergestellt worden:
Zu einer aus 0,3 Teilen Natrium und 50 Teilen Äthanol hergestellten Natriumäthoxydlösung wurde eine Lösung aus 4,8 Teilen 3-AlIyl-2,4-dihydroxyacetophenon, 1,19 Teilen Epichlorhydrin und 10 Teilen Äthanol gegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann wurde die Lösung zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand wurde Wasser
zugefügt und das öl in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Na2SÖ4 getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels wurde der Äther abgedampft, dann wurde der noch etwas Ausgangsmaterial (durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen) enthaltende Rückstand zur Entfernung des größten Teils der Verunreinigungen durch Extraktion mit heißem Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O0C) gereinigt; anschließend wurde aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O0C) umkristallisiert. So wurde 1 Teil l,3-Bis-(4-acetyl-2-allyl-3-hydroxyphenoxy)-propan-2-ol vom F. 137 bis 139° C erhalten.
Gewichtsanalyse in % für C25H28O7
ber.:
gef.:
C 68,2,
C 67,4,
H 6,4,
H 6,4.
230 231/3

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Bis-Chromonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel:
O
in der
Ri und R2
HOOC
OXO
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GB5221869 1966-07-05
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3686320A (en) * 1965-03-25 1972-08-22 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-phenoxy compounds
US3862175A (en) * 1965-03-25 1975-01-21 Fison House Bis-chromone compounds
US3860618A (en) * 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
GB1292601A (en) * 1968-10-30 1972-10-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-(2-carboxy-chromone) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4049664A (en) * 1970-12-30 1977-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chromone compounds
US4053628A (en) * 1971-05-12 1977-10-11 Fisons Limited Composition
GB1399834A (en) * 1971-05-12 1975-07-02 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
US3975536A (en) * 1971-05-12 1976-08-17 Fisons Limited Composition
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
GB1410588A (en) * 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
US3953604A (en) * 1972-01-14 1976-04-27 Miles Laboratories, Inc. 1-(2-Substituted-chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituted phenoxy)propanes
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
FR2190410A1 (en) * 1972-06-29 1974-02-01 Aries Robert 7-(Aminoalkyl)theophylline salts - with a bis(2-carboxychromon-5-yloxy)alkane with prolonged prophylactic action against bronchospasm
GB1488707A (en) * 1974-07-10 1977-10-12 Fisons Ltd 5-(2-hydroxy-propoxy)-4-oxo-8-propyl-4h-1-benzopyran-2-carboxylic acid and derivatives thereof
IL48360A (en) * 1974-11-09 1978-12-17 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of aphthous stomatitis comprising 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane
US4447449A (en) * 1981-11-16 1984-05-08 The Upjohn Company Methods of treating ischemic states
US4584315A (en) * 1981-11-16 1986-04-22 The Upjohn Company Method of treating ischemic states
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3046275A (en) * 1958-05-30 1962-07-24 Chemiewerk Homburg Zweignieder N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
US3002979A (en) * 1960-03-10 1961-10-03 Delmar Chem Flavone-7-oxy-acetamides
FR1370795A (fr) * 1963-07-17 1964-08-28 Chimie Et Synthese De Picardie Procédé de préparation de benzo-gamma-pyrones substituées en 3
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3705945A (en) 1972-12-12

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