DE1545746C - 2 eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyridine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2 eckige Klammer auf 2 (5 Nitro 2 furyl) vinyl eckige Klammer zu pyridine und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Es hat sich herausgestellt, daß 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinylJ-S-oder-o-hydroxymethyl-oder-niedcralkanoyloxymethylpyridine
und -N-Oxyde der allgemeinen Formel I
NO
CH7OR
ausgezeichnete antimikrobielle Eigenschaften aufweisen.
In der vorstehenden allgemeinen Formel (I) bedeutet X ein Stickstoffatom oder die N—>O-Gruppe;
der Rest — CH2OR befindet sich in der 5- oder 6-Stellung
des Pyridinringes; R bedeutet entweder ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare AlkanoylgFuppe.
Beispiele von 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridinen und N-Oxyden der vorstehenden allgemeinen Formel
(I) sind 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-hydroxymethylpyridin -N- oxyd, -6-acetoxymethylpyridin-N-oxyd,
-6-hydroxymethylpyridin, -6-acetoxymethylpyridin, -6-propionyloxymethylpyridin, -5-hydroxymethylpyridin-
N-oxyd, -5-acetoxymethylpyridin-N-oxyd, -5-hydroxymethylpyridin und -5-acetoxymethylpyridin.
Darunter sind diejenigen Verbindungen, die die Hydroxymethyl- oder niedermolekulare
Aikanoyloxymethylgruppe in der 6-StelIung des Pyridinringes aufweisen, insbesondere die zuerst
genannten drei Verbindungen von besonderer pharmazeutischer Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem Verfahren hergestellt
werden, das darin besteht, daß man 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
H3C
CH2OR
(H)
in der X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert oder daß man 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin-N-oxyd
mit einem niedermolekularen Fettsäureanhydrid umsetzt und, falls erwünscht, hydrolysiert und/oder das resultierende
Reaktionsprodukt oxydiert.
Die Kondensation von 5-NitrofurfuraI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann in einer
an sich bekannten Weise ausgeführt werden. Diese Kondensation kann .vorteilhaft durch Erhitzen der
Reaktionskomponenteri auf erhöhte Temperatur, wie z.B. 70"C, in Gegenwart eines niedermolekularen
Fettsäureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid oder. Propionsäureanhydrid, und wahlweise in einem inerten
Lösungsmittel ausgeführt werden. Im Fall, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R
H bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet wird, wirkt das Säureanhydrid zugleich als Acylierungs-
und als Kondensationsmittel. Zur Kondensation von 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II), in der X ein Stickstoffatom bedeutet, können andere Kondensationsmittel, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, geschmolzenes Zinkchlorid und wasserfreies Natriumacetat, in geeigneter Weise
verwendet werden.
Nach einer besonderen Ausführungsform können jene Produkte, die die substituierte Methylgruppe in
der 6-Stellung des Pyridinringes enthalten, auch durch
Reaktion von 2-[2-(5-Nitro-2-furyI)-vinyl]-6-methyI-pyridin-N-oxyd mit einem niedermolekularen Fettsäurcanhydrid,
z. B. Essigsäurcanhydrid oder Propionsäureanhydrid, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Reuktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Toluol, ausgeführt werden. Dagegen kann sie auch mit Vorteil durch Erhitzen des N-Oxyds mit einem Überschuß an Säureanhydrid auf eine
Diese Reaktion kann durch Erhitzen der Reuktionskomponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Toluol, ausgeführt werden. Dagegen kann sie auch mit Vorteil durch Erhitzen des N-Oxyds mit einem Überschuß an Säureanhydrid auf eine
ίο Temperatur von wenigstens 90" C durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial, d. h. 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin-N-oxyd,
kann leicht dadurch hergestellt werden, daß man mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig 2-[2-(5-Nitro-2-furyI)-vinyl]-6-methylpyridin
oxydiert (vgl. belgische Patentschrift 613 604) oder 5-Nitrofurfural mit 2,6-Dimethylpyridin-N-oxyd
kondensiert.
Das so erhaltene Produkt kann gegebenenfalls zur entsprechenden Hydroxymethylverbindung oder
N-Oxydverbindung durch Hydrolyse ünd/oder Oxydation in an sich bekannter Weise umgewandelt
werden. Bei der Hydrolyse der niedermolekularen Alkanoyloxymethylverbindungen zu den entsprechenden
Hydroxymethylverbindungen können vorteilhaft Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoff
und organische Säure verwendet werden. Obwohl kaustische Soda und Natriumcarbonat ebenfalls wirksam
sind, ergibt deren Anwendung keine guten Ausbeuten. Diese Hydrolyse kann in einem inerten Lösungsmittel,
wie z.B. Äthanol oder Dioxan, ausgeführt werden. Weiterhin kann sie durch Erhitzen
beschleunigt werden.
Die Pyridinvcrbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X ein Stickstoffatom bedeutet, können
nach an sich bekannten Arbeitsweisen zu den entsprechenden N-Oxydverbindungen oxydiert werden.
Diese Oxydation kann beispielsweise dadurch ausgeführt werden, daß man die Pyridinverbindung bei
Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur mit einem bekannten geeigneten Oxydationsmittel, z. B.
Wasserstoffperoxyd oder organische Peroxyde, oxydiert. Obwohl eine solche Oxydation in einem inerten
Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkohol, ausgeführt werden kann, hat sich herausgestellt, daß die bevorzugte
praktische Ausführungsform darin besteht, die Oxydation in Eisessig mit Wasserstoffperoxyd durchzuführen.
·
B c i s ρ i c 1 1
Ein Gemisch aus 1,4 g 5-Nitrofurfural, 1,7 g 2-MethyI-5-acetoxymethylpyridin
und 3,1 g Essigsäureanhydrid wurde auf 120 bis 130 C während 4,5 Stunden
in einem ölbad erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde überschüssiges Essigsäureanhydrid
unter verringertem Druck abdestillicrt;zum Rückstand wurde eine wäßrige Lösung von Nalriumbicarbonat
gegeben. Dabei schieden sich Kristalle ab, die anschließend durch Filtration abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurden.
Es wurden so 1,2 g2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-acetoxymcthylpyridin
(Verbindung Nr. 1) mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C erhalten.
Die Arbeitsweise des Beispiels I wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Methyl-5-acetoxymethylpyridin
durch dieselbe Menge 2-Methyl-6-aeetoxymelhylpyridin ersetzt und das kristalline Produkt aus
Aceton umkrislallisiert wurde. 1 g des entsprechenden 6-Acetoxymcthylpyridins (Verbindung Nr. 2) mit
einem Schmelzpunkt von 120 bis 121C\wurde so
erhalten.
Be i s ρ i e 1 3
100 Milligramm 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyI]-6-methylpyridin-N-oxyd
und 5 ml Essigsäureanhydrid wurden bei 100 bis 110" C 1 Stunde lang unter wasserfreien
Bedingungen umgesetzt. Dann wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter verringertem
Druck abdestilliert. Zum Rückstand wurde Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann mit Eis
gekühlt. Es schieden sich Kristalle ab, die aus Äthanol umkristallisiert wurden, wobei 70 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vmyl]-6-acetoxymethylpyridin
(Fp. 120 bis 121 C) erhalten wurden.
B e i s ρ i e 1 4
Ein Gemisch aus 2,8 g 5-Nitrofurfural, 2,5 g 2,6-Dimethylpyridin-N-oxyd
und 7,8 g Propionsäureanhydrid wurde 4 Stunden lang bei 70' C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter auf 110 bis 120 C
2 Stunden lang erhitzt, während das so gebildete 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin-N-oxyd
darin belassen wurde. Der Überschuß an Propionsäureanhydrid wurde unter verringertem Druck abdestilliert;
der Rückstand wurde mit 20 ml Methanol heiß extrahiert. Nach der Behandlung des Extrakts
mit Entfarbungskohle und nachfolgender Kühlung wurde der sich ergebende kristalline Niederschlag
aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 1,5 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-propionyloxymethylpyridin
(Verbindung Nr. 3) mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108 C erhalten.
B e i s ρ i e 1 5
0,5 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-acetoxymethylpyridin
und 10 ml 15%'ge Schwefelsäure wurden 4 Stunden lang bei 140"C umgesetzt. Dann wurde das
Reaktionsgemisch durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung
alkalisch gemacht; der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es wurden so 0,4 g
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylpyridin (Verbindung Nr. 4) mit einem Schmelzpunkt von 150
bis 151 C erhalten.
B e i s ρ i e 1 6 .
0,5. g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetoxymethylpyridin
und 10 ml 15%ige Schwefelsäure wurden 6 Stunden lang bei 140 C umgesetzt. Nach der anschließenden Behandlung in derselben Weise wie im
Beispiel 5, jedoch mit der Ausnahme, daß das Umkristallisieren aus Aceton stattfand, wurden 0,3 g
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-hydroxymethylpyridin (Verbindung Nr. 5) mit einem Schmelzpunkt von 170
bis 171 C erhalten.
2 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin-N-oxyd wurden mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid bei
120 C 1 Stunde lang umgesetzt. Danach wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter verringertem
Druck abdestilliert; der Rückstand wurde mit 10 ml 10%igcr Chlorwasserstoffsäure heiß extrahiert. Der
Extrakt wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht; der sich ergebende kristalline
Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. 1,1 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-hydroxymethylpyridin
(Fp. 170 bis 171 C) wurden erhalten.
Ein Gemisch aus 5 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-acctoxymethylpyridin,
60 ml Essigsäure und 6 ml
ίο 30%'gem wäßrigem "' Wasserstoffperoxyd wurde
einem Wasserbad bei 70r C 6 Stunden lang umgesetzt. . Dann wurde die Essigsäure unter verringertem Druck
abdcstilliert; zum Rückstand wurde Wasser hinzugegeben, anschließend mit Natriumbicarbonat neütralisiert.
Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Äthanol umkristallisiert. 2 g gelbe Nadeln von 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-acetoxymethylpyridin-N-oxyd
(Verbindung Nr. 6) mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179 C wurden erhalten.
Ein Gemisch aus 1,4 g 5-Nitrofurfural, 1,8 g 2-Methyl-5-acetoxypyridin-N-oxyd
und 3,1 g Essigsäureanhydrid wurde 15 Stunden lang auf einem Wasserbad
bei 70 C umgesetzt. Dann wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter verringertem Druck abdestilliert;
der Rückstand wurde mit Eis gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 0,65 g2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-acetoxymethylpyridin-N-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179'C erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 9 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetoxymethylpyridin,
110 ml Essigsäure und 12 ml 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxyd wurde
20 Stunden lang auf einem Wasserbad bei 60 C umgesetzt. Nach der anschließenden Arbeitsweise gemäß
Beispiel 8, jedoch mit der Ausnahme, daß die erhaltenen Kristalle aus Aceton umkristallisiert wurden,
wurden 4,5 g gelbe Nadeln von 2-[2-{5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetoxymethylpyridin-N-oxyd
(Verbindung Nr. 7) mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197 C
erhalten. ;
Be i s pi e 1 11 -
Ein Gemisch aus 1,4 g 5-Nitrofurfural, 1,4 g 2-Methyl-6-hydroxymethylpyridin-N-oxyd
und 3,1 g Essigsäureanhydrid wurde 17,5 Stunden lang auf einem Wasserbad bei . 70 C umgesetzt. Dann wurde das
überschüssige Essigsäureanhydrid unter verringertem Druck abdestilliert; das restliche Reaktionsgemisch
wurde mit Eis gekühlt, um Kristallisation herbeizuführen. Die Kristalle wurden mit 5 ml Äther ge-,
waschen und aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,6 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetoxymethylpyridin-N-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 197°C erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 0,1 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylpyridin,
5 ml Essigsäure und 0,2 ml 30"/„igem wäßrigem Wasserstoffperoxyd wurde
5,5 Stunden lang auf einem Wasserbad bei 70" C umgesetzt. Dann wurde die Essigsäure unter verringertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat neutralisiert; die
infolgedessen ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet, und aus Aceton umkristallisiert. 0,065 g orangefarbene Nadeln
..2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylpyridin-N-oxyd (Verbindung Nr. 8) mit einem Schmelzpunkt
von 210 bis 21 Γ C (Zersetzung) wurden erhalten.
B e i s ρ i e 1 13
..''. 0,3 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyi]-5-acetoxymethylpyridin-N-oxyd
und 15 ml 10%'gP Chlorwasserstoffsäure
wurden 1 Stunde lang auf einem Dampfbad "umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch
mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt; die dadurch ausgefallenen
Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und. aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,2 g orangefarbene
Nadeln von 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-5-hydroxymethylpyridin-N-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 C (Zersetzung) erhalten wurden.
B e i s ρ ic I 14 .
Ein Gemisch aus 2,4 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-67hydroxymethylpyridin,
5 ml Essigsäure und 5 ml 30", oigcm.wäßrigem Wasserstoffperoxyd wurde 7 Stunden
lang auf einem Wasserbad bei 70 C umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgte
gemäß Beispiel 12. Es wurden so 1.6 g gelbe Nadeln von 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-hydroxymethylpyridih-N-oxyd
(Verbindung Nr. 9) mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 C (Zersetzung) erhalten.
20mg2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-acetoxymcthylpyridin-N-oxyd
und 2 ml 10°/oige Chlorwasscrstoffsäure
wurden 0,5 Stunden lang auf einem Dampfbad bei 100 C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das
Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt; die dadurch
ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert.
.5 wobei 10 mg 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-hydroxymethylpyridin-N-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben in vitro hohe Aktivitäten gegenüber grampositiven Bakterien,
wie Staphylococcus aureus. Staphylococcus albus und Streptococcus haemolyticus, ferner gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, Salmonella
enteritidis und Shigella flexneri, weiterhin Mycobacterium tuberculosis, außerdem gegenüber Pilzen
.'5 (fungi), wie Candida albicans, Cryptococcus ncoformans,
Trichophyton, asteroides und Microsporum gypseum, und gegenüber Protozoen, wie Trichomonas
vaginalis.
Die Aktivitäten in vivo der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Salmonella Typhimurium
sind in der nachstehenden Tabelle I veranschaulicht. In den nachstehenden Tabellen sind die Verbindungen
Nr. 1 bis 9 diejenigen, wie sie in den vorstehenden Beispielen angegeben sind; die Verbindungen Nr. K)
bis 12 sind Kontrollverbindungen.
Verbindung Nr. 10: .
■2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin.
Verbindung Nr. 11:
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin.
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridin.
Verbindung Nr. 12:
2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-N-oxyd. .
Die Verbindungen 10 und 11 sind in der belgischen
Patentschrift 613 604, die Verbindung 12 in der belgischen
Patentschrift 615 319 beschrieben.
.'''■"■'■' '.' ' .' ■;· Tabelle I. ■
Therapeutischer Effekt bei männlichen Mäusen Infektion: ip '
; 'Dosis*)
_ ü^g_ _ _' 111.2 |_3-
■Vorbindung Nr. (überlebt/geprüft)
IO
a) Per os-Behandlu'ng
12,5
Nicht, behandelte*
■Kontrolle ...;.
■Kontrolle ...;.
,10/10 | ; 6/10 | 5/10 | 10 10 | " 7/10 | — | '-- | — | 10/K) | 1/10 ·;." |
7/10 | 3/10 | 2/10 | 9/10 | 210 | 10/10 | 10/10 | .-—' | K)K) | 0/10 |
5/ΙΟ | 1/10 | 1/10 | 5/10 | 0/10 | 4/10 | 6/10 | 8,10 | ||
3/10 | 0/ΪΟ | — '"' | 1/10 | 2,'1O | 3/10 | '.'■—'; | 2 10 | ■ ·■■_:. · | |
1/10 | . ~ ν. | ' ■ —.- | Oi ο | '--' " | 0/10 | 0Ί0 | 5/10 | :0 10 | !__ |
β/10 | * " ■ . | : τ— | , — | — . | ■■ ..... . | ||||
(0/ | (O)' | '■' ϊ ■ - · . | · | 8.8- | |||||
■•23.3.' | ^70.7 | = 81,2 | 25,0 | = 75,8 | 23.3 | 1Χ.9 | 4=6.3 | >Ι0() | |
b) Intraperitoneale Behandlung
50
'us
6.3
ί -ί""·: · | 1010 | K) | K) | ίο | IO | K) | K) | JO | K) | ιο | IO | 6 K) | K) | 10 | 6/K)**) |
K), K) | 8 | ΊΟ | 8 | K) | 7 | K) | 9 | IO | 9 | 10 | 10 | !()■ | 910 | ||
10/10 | 8 K) | 5 | K) | 5 | K) | 5' | K) | 8 | 10 | ■ 5 | 10 | 7/K) | |||
9,'K) | 210 | J | K) | 3 | IO | τ | IO | 6,10 | |||||||
8/10 | I/ΙΟ· | 0 | K) | I. K) | |||||||||||
·>' K) | 0 IO | ||||||||||||||
10 K)
*j 2miil Tilg während 4 Τ;ιμαι. **) TdI'wegen ln\i/il;il.
Fortsetzung
Dosis*)
mg/kg
mg/kg
r 0,8
0,4
Nicht behandelte
Kontrolle
Kontrolle
Verbindung Nr.
; ι
0/10
0/10
(0/10) 4,7 I 8,3
13,4
1/10 0/10
5,4
1/10 0/10
6,3 5/10
2/10
0/10
2/10
0/10
1,7
3/10
1/10
0/10
1/10
0/10
2,5
I 8
= 3,1
(überlebt/geprüft)
10
5/10 0/10 0/10
1,6
12,5
Plasmahöhen bei einigen aktiven Verbindungen wurden durch Mikrobioanordnung mit der Schalen-Platten-Methode
unter Anwendung von Bacillus substilis gemessen. Bei den Prüfungen wurden 100 mg/kg
von jeder der aktiven Verbindungen männlichen Ratten mit einem Gewicht von 300 bis 400 g verabreicht.
Die Plasmahöhen der Verbindungen beiden Ratten wurden jeweils nach oraler Verabreichung
1, 2, 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Die durchschnittlichen Plasmahöhen (mcg/ml) bei sechs Ratten sind
in der nachstehenden Tabelle II veranschaulicht.
Tabelle II Plasmahöhe
Verbindung Nr. | Zeil nach Verabreichung (Stunden) | I | 0,8 | 3 | 6 | 24 |
1,1 | 2,5 | 0,8 | 0,3 | <0,3 | ||
■ 7 | 4,0 | <0,3 | 1,1 | 0,2 | <0,2 | |
9 | <0,3 | <0,3 | <0,3 | <0,3 | ||
12 |
Bisher sind am Markt keine Nitrofuranderivate gefunden worden, die die ausgezeichnete aktive
In der nachstehenden Tabelle III sind die effektiven Dosen, letalen Dosen und therapeutischen Indizes
Plasmahöhe erreichen. Dagegen zeigen, wie aus Ta- 35 der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Konbelle
II ersichtlich ist, die erfindungsgemäßen Ver- trollverbindungen bei Mäusen zusammengestellt,
bindungen Nr. 7 und 9 beträchtliche Plasmahöhen in
ihrer aktiven Form.
ihrer aktiven Form.
Letale Dosen (LD50), effektive Dosen (ED5()) und therapeutische Indizes bei Mäusen
LD51, | i. p. | LD51, | |
Verbindung Nr. | (mg/kg) | ED51, | ; ED511 |
707 | (mg kg) | 150.4 . | |
1 | > 2000 | 4,7 | >241,0 . |
■ 2 | > 2000 | 8,3 | > 149,1 |
3 | > 2000. | 13,4 | ■ > 370,4 ■ |
4 | >2000 | 5,4 ■ | > 317,1 |
: 5 | 1150 | 6,3 | 676,5 |
.6 | 1410 | 1,7 | 564,0 |
7 : , | 1415 | 2,5 | ; 456,4 |
8 | 707 | 3,1 | 441,9 |
9 | 1275 | 1,6 | 85,0 |
10 | >1000 | ■ ν 15,0 | : |
11 | 900 | — | 180,0 |
12 | 5,0 . | ||
p. o.
LD51, | ED51, . | LD,,, | • | 60 .. |
(mg kg) | (mg kg) | ED51, | ||
933 | 23,3 | '■ 400,4 | ||
>2000 | 70,7 | ->28.3 | ||
> 2000 | .81,2 | >24.6 | ||
> 2000 | 25,0 | > 80.0 | ||
> 2000 | , 75,8 | . >26,4 | ||
> 1620 | 23,3 | >69.5 | ||
2000 | 18,9 | 105,8 | ||
1200 | 6,3 | 190,4 | ||
1310 | 8,8 | 148.9 - | ||
>2000 | > 100 | ■ — | ||
> 1000 | > 50 | |||
900 | 15,0 |
Claims (2)
1. 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridine der allgemeinen Formel I
CH2OR
in derX ein Stickstoffatom oderdie N ->
O-Gruppe bedeutet, der Rest —CH2OR*in der 5- oder
· 6-Stellung am Pyridinring steht und R ein Wassersloffatom
oder eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-f2-(5-Nitro-
109613/125
9 10
2-furyl)-vinyl]-pyridinen der allgemeinen Formell, in der X und R die vorstehend angegebene
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich be- Bedeutung haben, kondensiert oder ·
kannter Weise entweder . b) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridina) 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der all- N-öxyd mit einem niedermolekularen Fettgemeinen Formel II 5 säureanhydrid, insbesondere Essigsäurearihy-λ\ drid oder Propionsäureanhydrid, umsetzt und I Jl pii QO /ii\ das resultierende Reaktionsprodukt gegebe-
kannter Weise entweder . b) 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-6-methylpyridina) 5-Nitrofurfural mit einer Verbindung der all- N-öxyd mit einem niedermolekularen Fettgemeinen Formel II 5 säureanhydrid, insbesondere Essigsäurearihy-λ\ drid oder Propionsäureanhydrid, umsetzt und I Jl pii QO /ii\ das resultierende Reaktionsprodukt gegebe-
H3C ^ /T 2 .v nenfalls weiter hydrolysiert und/oder oxydiert.
A. ■ ■
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