SU645578A3 - Способ получени производных тиазолинилкетобензимидазола - Google Patents

Description

Соотношение бензимидазола II и основного реагента может варьировать от 1 : 1 до

I:2.

Мол рное соотношение бензимидазола

IIи галоидэтнлизотиоцианата может находитьс  в пределах от 1 : I до 1 : 1,5.

Выделение тиазолинилбеизимндазольных продуктов производитс  обычными способами , такими как фильтрование или концентрирование , дл  того, чтобы вызвать кристаллизацию . В отличие от этого реакционна  смесь также может быть упарена досуха и остаток может быть обработан соответствующим растворителем, таким как ацетон или метанол, чтобы отделить и удалить любой нерастворимый материал. Содержащий целевой продукт раствор концентрируют до кристаллизации продукта или упаривают до получени  остатка, который перекристаллизовывают , например, из метанола. Бензимидазольное соединение отдел ют фильтрованием или центрифугированием.

5 (6)-Изомеры раздел ют фракционной кристаллизацией или колоночной хроматографией . Обычно 6-изомер .кристаллизуетс  из раствора смеси изомеров первым. Индивидуальные изомеры, за исключением 5(6)бензоил или 5(6)-замещ.енных бензоильных соединений и их производных, могут быть совершенно четко установлены по их спектрам ПМР по положению протона бензольного  дра (7,0-8,3 м. д.).

Исходные кетобеизимидазольные реагенты , в которых R имеет иные значени , чем водород, могут быть получены из соответствующих кето-о-фенилендиаминовых соединений по способам, известным в технике синтеза бензимидазолов. Например, способом , включающим в себ  аммонолиз и восстановление 4-гало-З-нитрофенилкетона, полученного по реакции Фридел -Крафтса, реакцией или 4-гало-З-нитробензоилхлорида с соответствующим углеводородом или галондбензола с соответствующим хлоридом кислоты, с последующим ароматическим питрованнем. Кетобензимидазольные реагенты могут быть получены по реакции Фридел -Крафтса ацилированнем ацетанилнда соответствующим производным кислоты. Полученный при этом 4-кетоацетанилид нитруют, чтобы получить 2-нитро-4-кетоацетпнилид , и ацетанилид гидролизуют, чтобы получить 2-нитро-4-кетоанилин. Нитроанилин подвергают каталитическому гидрированию дл  получени  4-кето-о-фенилендиамина , который вступает в реакцию с бромцианом и приводит к получению соответствующего 2-амино-5 (6) -кетобензимидазола.

Незамещенные Кетобензимидазольные реагенты могут быть получены из 4-хлор-Знитробензилового спирта. Бензиловый спирт насыщают аммиаком, получа  4-амино-3-нитробензиловый спирт, который каталитически гидрируют в 4-оксиметил-о-фенилендиамин . Фенилендиамин привод т во

взаимодействие с бромцианом способами, известными в синтезах производных бензимндазола , чтобы получить 2-амино-5(6)оксиметилбензимидазол . Оксиметильна  5 группа бензимидазольного соединени  может быть окислена с помощью реактива Джонса (водный раствор хромовой и серной кислот) с получением соответствующего 5(6)-формилбе.нзимидазола.

О 2-Аминобензимидазольные соединени  могут быть получены циклизацией соответствующих о-фенилендиамннов с бромцианом .

Исходные галоидэтилизотиоцианаты

5 формулы III легко получают из соответствующих галоидалкиламинов и тиофосгена.

Пример 1. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-амино-5 (6)-замещенные бензимидазолы (общий процесс).

0 5 ммоль (140 мг) гидрида .натри  в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле 3 раза промывают н-пентаном, декантиру  промывную жидкость. Промытый гидрид натри  суспендируют в 5 мл абсолютного

5 диметилформамида. 5 ммоль соответствующего 2-амино-5(6)-замещенного бензимидазола , растворенного в 25 мл диметоксиэтана (глим) или в смеси глима и диметилформамида (ДМФ) при соотношении 15 : 1,

0 прибавл ют по калл м к перемешиваемой суспензии гидрида натри . Перемешивание продолжают -несколько часов при комнатной температуре, чтобы получить практически полное образование соответствующего

5 аниона. К раствору аниона прибавл ют по капл м при перемешивании 5 ммоль (605 мг) хлорэтилизотиоцианата и перемешивание продолжают всю ночь. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме.

0 Остаток разбавл ют этилацетатом и фильтруют . Этилацетатный фильтрат промывают водой и сушат. Упариванием или концентрированием растворител  выдел ют 1-(тиазолии-2-ил)-2-амино - 5(6) - замещенное бензимидазольное производное, которое затем очищают перекристаллизацией из

подход щего растворител , такого, как этилацетат, хлороформ, метанол или их смеси.

0 С помощью указанных снособов из соответствующего 2-аминобензимидазольного соединени , замещенного в 5(б)-положении соответствующей бензоильной группой, получают I - (тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) -бен5 зоилбензимидазол.

Выход составл ет 680 мг (8,3%) от 6,4 г (27 ммоль) 2-амино-5(6)-бензонлбензимидазола .

Вычислено, %: С 63,34; Н 4,38; N 17,38;

0 S 9,93.

C,7H,5N40S.

Найдено, %: С 63,14; Н 4,19; N 17,08; S 9,72.

5-Изомер имеет т. пл. 225-226° С; 6-изо5 мер - т. пл. 232-234° С.

Использу  указанную методику, 1-(тиазолин-2-ил )-2-амино-6-бензоилбензимидазол получают с выходом, указанным в таблице, при использовании различных оснований и

Основание, мг

Гидрид натри  260 (50%-на  дисиерси )

Гидрид иатри  260 (50%-на  дисперси )

Метилат натри  290 Метилат натри  290

Трет-бутилат кали  600 Трет- бутилат кали  600 Толуол был перегнан под вакуумом, остаток был и влит в 300 мл HsO. 300 г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавл ют порци ми к перемешиваемому раствору 250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси при этом поднимаетс  до 70° С. Реакционную смесь продолжают перемешивать всю ночь. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидобензофенона составл ет 333,8 г (91,5%); т. пл. продукта 150- 152°С (литературные данные 155°С). Смешивают 23 г (0,1 моль) 4-ацетамидобензофенона , 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты. Раствор 90%-ной азотной кислоты (15 мл), 10 мл уксусной кислоты и 0.2 г мочевины прибавл ют по капл м к этой смеси. Температуру реакционной смеси поддерживают -50° С во врем  нитровани . Смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока она не станет очень густой. Эту в зкую массу выливают , на лед и отфильтровывают нерастворимый продукт, получа  17,7 г (62,5%) 4-ацетамидо-З-нитробензофенона. Вычислено, %: С 63,38; Н 4,26; N 9,85; О 22,51. C,5H,2N204. Найдено, %: С 63,57; Н 4,03; N 9,90; О 22,27. 10 г 4-ацетамидо-З-нитробензофенона добавл ют малыми порци ми к 40 мл серной кислоты. Температуру реакции понижают с помощью вод ной бани. После 45 мин перемешивани  реакционную смесь осторожно выливают на лед. Выпавший продукт отфильтровывают, получа  4-амино-3-нитробензофенон . Вычислено, %: С 64,16; Н 4,16; N 11,56; О 19,81. Ci3H oN2O4.

растворителей и 1,6 г (0,0049 моль) 2-амино - 6 - бензоилбензимндазола и 650 ме (0,0053 моль) р-хлорэтилизотиоцианата.

Выход (сырой продукт), г

Растворитель

1,52 (89%),, белое твердое вещество

0,26 (15%), желтое твердое вещество

О.,83 (49%), светло-оранжевое твердое вещество

0„77 (45%), белое твердое вещество

1,01 (59%), твердое вещество

1,37 (80%), оранжевое твердое вещество суспенднрова в метаноле Найдено, %: С 64,19; Н 4,00; N 11,37; 19,72. 50 г 4-амино-З-нитробензофенона гидриЗют при комнатной температуре над 15 г икел  Рене  в 945 мл тетрагидрофурана ри 2,74X10 дин/см. В течение 4 ч абсорируютс  три эквивалента водорода. Затем катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получени  сухого остатка. Этот остаток хроматографирзют на силикагеле, пользу сь этилацетатом как элюентом. Соедин ют фракции 5-9, получа  43,6 г (100%) 3,4-диаминобензофенона. 0,2 люль (42,4 г) 3,4-диаминобензофенона раствор ют в 100 мл метанола и смешивают с I л воды. 0,2 моль (21,8 г) бромциана прибавл ют порци ми к реакционной смеси при перемешивании и перемешивание продолжают всю ночь. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7) концентрированной гидроокисью аммони . Выпавший продукт собирают, промывают водой и сушат в вакз-уме, получа  31 г (68,5%) 2-амино-5(6)-бензоилбензи МИДа зол а. Вычислено, %: С 70,87; Н 4,67; N 17,71. СиНпМзО. Найдено, %: С 70,88; Н 4,60; N 17,48. Затем 2-амино-5(6)-бензоилбензимидазол подвергают обработке, как в примере I, и получают 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино5 (6) -бензоилбензимидазол. Пример 3. А. 4-Амино-З-нитробензиловый спирт. 50 г (0,27 моль) 4-хлор-З-нитробензилового спирта, 250 мл метанола и 200 мл жидкого аммиака загружают в охлажденный автоклав. Автоклав закрывают и нагревают до 150° С. После охлаждени  автоклав открывают и летучие продукты смеси отгон ют в вакууме. Остаток перенос т в эфир и эфирный раствор фильтрзют, чтобы удалить выпавший хлорид аммони . Эфирный фильтрат упаривают в вакууме досуха, получа  твердый продукт.

Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного спирта и этилацетата, получа  23,6 г (52%) 4-амшю-З-нитробензилового спирта с т. пл. 100-101° С.

Вычислено, %: С 50,00; Н 4,80; N 16,66.

C7H8N203.

Найдено, %: С 49,72; Н 4,56; N 16,44.

Б. 3,4-Диаминобензиловый спирт.

6 г (0,035 лшль) 4-амино-З-иитробензилового спирта гидрируют в 95 лгл тетрагидрофурана над 0,5 г никел  Рене  при комнатной температуре при 2,74X10 dunlcAt до тех пор, пока не абсорбируютс  3 моль водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме, получа  4,83 г (82%) 3,4-диаминобензилового спирта с т. пл. 74-75° С.

Вычислено. %: С 60,85; Н 7,30; N 20.28.

C7H,oN20.

Найдено, %; С 60,90; Н 7,15; N 19,99.

В. 2-Амино-5 (6) -оксиметилбензимида30 л.

2 г (0,014 моль) 3,4-диаминобензилового спирта раствор ют в 40 мл метанола. К этому раствору прибавл ют раствор 1,6 г (0,014 моль) бромциана в 10 мл метанола. После выдерживани  в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, получа  3,4 г (97%) гидробромида 2-амино-5(6)-метилбеизимидазола .

Этот продукт можно также получить из 4-амино-З-нитробензилового спирта без выделени  промежуточного продукта (диамина ) после гидрировани . Фильтрат после отделени  катализатора обрабатывают раствором бромциана в метаноле. Продукт выдел ют , как это описано выше.

Г. 2-Амино-5 (6) -формилбензимидазол.

50 мг 2-амино-5(6)-оксиметилбензимидазола суспендируют в 7 мл ацетона и смесь охлаждают в бане со льдом. Реагент Джонса (0,3 мл} прибавл ют к охлажденной реакционной смеси и продолжают реакцию при 0° С (5 мин). Смесь выливают в 40 мл воды. Водную смесь экстрагируют хлороформом (40 мл). Хлороформный экстракт промывают водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат. Хлороформ упаривают в вакууме, получают твердый остаток. Этот остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 57 мг 2-амино-5(6)-формилбензимидазола.

Спектр ПМР подтверждает наличие формильной группы в целевом продукте.

Д. I - (Тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) -формилбензимидазол .

355 мг гидрида натри  в виде 50% суспензии в минеральном масле трижды промывают н-пентаном, чтобы удалить минеральиое масло. Промытый гидрид натри  заливают 7 мл диметилформамида (ДМФ). К суспензии гидрида в услови х защиты от влаги прибавл ют 1,2 г (7,4 моль) 2-амино5 (6)-формилбензимидазола в 20 мл ДМФ. Реагенты перемешивают 3 ч при комнатной температуре, чтобы получить анион. Раствор 895 мг (7,4 ммоль) р-хлорэтилизотиоцианата в диметоксиэтане прибавл ют к реакционной смеси при перемешивании и оставл ют реакционную массу перемешиватьс  всю ночь. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток перемешивают в 140 мл этилацетата 3 ч. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получени  сухого остатка . Остаток перемешивают с этилацетатом и с.месь центрифугируют, чтобы отделить больше твердой фазы. Твердые фазы соедин ют и перемешивают с 50 мл воды в течение нескольких часов. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают, получа  1,1 г 1-(тиазолин-2-ил)-2 - амино-5(6)-формилбензимидазола , т/е 246 (молек. ион), 218 (/n 28), 199 (), 185 ().

Мол. вес. 242.

Вычислено, %: С 53,64; Н 4,09; N 22,75.

C,,H,oN,SO.

Найдеио, %: С 53,86; Н 4,20; N 22,46.

Пример 4.

A.4-Ацетамидоацетофенои.

100 г л-аминоацетофенопа прибавл ют по част м к 400 мл уксусного ангидрида. Дл  поддерл ани  гомогенности раствора прибавл ют пиридин и перемешивают реакционную смесь 2 ч при комиатной температуре . Смесь выливают в 3,5 л холодной воды и выпавший продукт собирают, получа  108,5 г (93%) 4-ацетамидоацетофенона.

Вычислено, %: С 67,78; Н 6,26; N 7,90.

CioHi iiNOo.

Найдено, %: С 68,03; Н 6,47; N 8,02.

Б. З-Нитро-4-ацетамидоацетофенон.

5,0 г 4-ацетамидоацетофенона прибавл ют порци ми к 25 мл дым щей азотной кислоты при О-5° С. Носле чего с.месь перемешивают 15 мин. Осторожно выливают реакционную смесь на лед. Выпавший продукт собирают, получа  4,7 г (75%) 3-нитро-4-ацетамидоацетофенона .

B.3-Р1итро-4-аминоацетофенон.

16 г З-нитро-4-ацетамидоацетофеиона в 160 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь осторожно выливают в холодную воду и выпавший продукт отфильтровывают , получа  9,5 г (73%) 3нитро-4-аминоацетофенона .

Вычислено, %: С 53,33; Н 4,48; N 15,55.

СдНвКЧОз.

Найдено, %; С 53,18; Н 4,33; N 15,87.

Г. 2-Ами: 0-5 (6)-ацетилб изимидазол.

4,5 г З-нитро-4 - аминоацетофенона гидрируют в 145 мл этилацетата па 1 г окиси платины и 3 г никел.  Рене  при 4,13

и комнатной температуре. За 5 ч поглощаетс  три эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и к фильтрату добавл ют 3 г бромциана, поеле чего смесь перемешивают 24 ч. Выпадает осадок, который собирают, получа  2 г 2-амино-5(6)-ацетилбензимидазол гидробромида.

Вычислено, %: С 42,21; Н 3,94; N 16,41.

CgHgNsO . НВГ.

Найдено, %: С 42,43; Н 4,09; N 16,35.

Д. 1-(Тиазолин-2-ил)-2 - амино-5(6)-ацетилбензимидазол .

5 ммоль (870 мг) 2-амино-5(6)-ацетилбензимидазола раствор ют в смеси 25 л-гл диметоксиэтана (ДМЭ) и 3 мл диметилформамида при нагревании. В услови х защиты от влаги к 240 мг (5 ммоль) гидрида натри  в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле в ДМЭ прибавл ют по капл м полученный раствор бензимидазола при перемешивании. Реакцию продолжают 3 ч дл  того, чтобы закончить образование соли. 600 мг (5 ммоль) р-хлорэтилизотиоцианата прибавл ют по капл м к реакционной смеси, которую перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают. Сырой продукт кип т т в смеси с хлороформом и метанолом. Нерастворившийс  продукт собирают, промывают водой и сушат .

Выход 1- (тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) ацетилбензимидазола составл ет 300 мг

(23:%).

Вычислено, %: С 55,37; Н 4,65; N 21,52.

C,2H,2lN40S.

Найдено, %: С 55,15; Н 4,65; N 21,36.

6-Изомер разм гчаетс  при 214° С и плавитс  при 224-226° С.

Пример 5. 100 л;г (6,9%) 1-(тиазолинил-2-ил )-2-амино-5(6)-пропионилбензи мидазола получают из 1 г (5,3 ммоль) 2-амино-5 (6) -нроиионилбензимидазола, аналогично примеру 4 и перекристаллизацией из смеси хлороформа и метанола, т. пл. 225-250° С; т/е 274.

Вычислено, %: С 56,91; Н 5,14; N 20,42.

C,3H,4N40S.

Найдено, %: С 56,55; Н 5,21; N 20,12.

Нример 6. 1-(Тиазол1Ш-2-ил)-2-амино-5 (6)-бутирилбензимидазол получают из 1 г (4,9 моль) 2-амино-5(6)-бутирилбензимидазола , по примеру 4, с выходом 556 мг продукта, масс-спектр содержит т/е 288 и 245 ( или пропильна  группа). 6-изомер разм гчаетс  при 214° С и плавитс  при 224-226° С.

П р и м е р 7. А. 2-Хлор-1-нитро-5-тиеноилбензол .

К суспензии 50,4 г (0,25 моль) 4-хлор-Знитробензойной кислоты в 500 мл бензола прибавл ют при перемещивании 35 з

(0,27 моль) оксалплхлорида в 50 мл бгнзола . К смеси добавл ют 0,5 мл пиридина и нагревают ее при перемешивании до полного растворени . Затем растворитель удал ют и твердый остаток сушат в вакууме. Высушенный твердый остаток раствор ют в 100 мл метиленхлорида и затем к раствору прибавл ют по капл м в течение 45 мин. в атмосфере азота при температуре О-5° С (бан  из спирта - сухой лед) смесь 100 мл метиленхлорида и 30 г хлорида алюмини . Прибавл ют 100 мл метиленхлорида, дают смеси нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают до полного растворени  (1 ч) при С и -45 мин при 35- 40° С. Когда начинает образовыватьс  желтый осадок, раствор охлаждают до 0° С и но капл м при -5-0° С при перемешивании прибавл ют 20 г (0,24 моль) тиофена в 40 мл метиленхлорида . Полученному раствору красного цвета дают .нагретьс  до комнатной температуры , оставл ют на ночь и затем выливают его на лед. Сырой продукт экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают раствором бикарбоната кали , сушат и концентрируют в , раствор ют в бензоле, обрабатывают углем, фильтруют и упаривают досуха, получа  49,5 г (74%) 2-хлор-1-нитро-5-тиеноилбензола в виде коричневого порошка.

Б. 2-Нитро-4-тиеноиланилин.

16 г (0,06 моль) продукта, полученного выше, аминируют 3 мл аммиака в 72 мл метанола и 13 тетрам-етиленсульфоната при температуре 120° С в течение 15 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и к остатку прибавл ют 150 мл воды, подкисл ют раствор 1 мл сол ной кислоты, фильтруют, промывают водой, промывают диэтпловым эфиром, сушат и получают 11,5 г (77%) 2-нитро-4-тиенои л анилина.

В. 2-Амино-5 (6) -тиеноилбензимидазол.

11 г (0,044 моль) 2-нитро-4-тиеноиланилина в 80 мл метанола восстанавливают 1 г 5% паллади  на угле в 10 мл тетрагидрофурана в течение 19 ч при комнатной температуре . Раствор фильтруют и прибавл ют 4,7 г (0,044 моль) бромциана. Смесь перемешивают 2 ч, концентрируют в вакууме, развод т 200 мл воды, фильтруют и сушат карбонатом кали , получа  6 г (56%) 2-амино-5 (6)-тиеноилбензимидазола.

Г. 1 - (Тиазолин-2-ил) -2-амино-5 (6) -тиеноилбензимидазол .

5 г (0,0200 моль) 2-амино-5(6)-тпено:1лбензимидазола обрабатывают по примеру 1 и получают 3 г (выход 45%) 1-(тиазол 1н-2ил )-2-амино-5 (6)-тиеноилбензимидазола с

т/е 328; т. пл. около 204-217° С.

1 /

Формула .изобретени 

Способ получени  производных тиазолииилкетобензимидазола общей формулы

NH,

-К

Л

N

где R - водород

или тиенил и группа в 5- или 6-положении, RC(O) находитс  отличающийс  тем, что соединение общей формулы

где R имеет указанные значени  и груина RC(O) занимает указанные положени , подвергают взаимодействию с р-галоидэтилизотиоцианатом формулы

XCH2CH2NCS,

где X - хлор или бром, в присутствии гидрида натри  или метилата натри , или грег-бутилата кали  в тетрагидрофуране или толуоле, или диметоксиэтане.

Источник информации, прин тый во внимание при экспертизе:

1. Патент США № 3833574, кл. 260-243 R, опублик. 03.09.74.