SU685154A3 - Способ получени производных тиазолинилкетобензимидазола - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных .тиазолинилкетобенэимидаэола общей формулы

v

где RJ 1,3-дитиолан-2-ил или 1-(С|С -алкил )-тетраэол-5-ил, наход щийс  в положении 5 клк б, которые могут найти применение в качестве биологически активных соединений.

Известна реакци  образовани  производных тиазолинилбензимидазола при действии на производные бенЪимидазола галоидэтилизотиоцианата 1.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получени  производных тиазолинилкетобензимидазола заключаетс  в том, что производное бензимидазола общей формулы Н

VH

галоидэтилизотиоцианатом обгцей формулы

Х-(СИ ) -NCS

где X - хлор или бром, в присутствии основани , такого как гидрид натри , метоксид натри  или трет-бутоксид кали , в среде растворител , такого, как диметоксиэтан, тетрагидрофуран или толуол.

В исходном производном бензимидазола заместитель может находитьс  в положении 5 или 6. Из таутомерной смеси получают 5(6)-замещенные производные тиазолинилкетобензимидазола. Реакцию провод т в присутствии

основани , такого, как гидрид металла , например гидрид натри  или кали ; амид металла, например амид натри ; алкоксид щелочного металла, например

метоксид натри , зтоксид кали  или бутоксид натри , врастворителе таком , как ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; эфиры, например этиловый эфир или

тетрагидрофуран, при О - 150 С в

течение 1-24 ч. Желательным  вл етс  небольшой избыток основани . Мол рное отношение производное бензимидазола: основание обычно составл ет

isonapnoe отнсииение ксход ое производиоо бензнмидаэола: галоидзтилизот-мотлиапзт 1:1 - 1:1,5. Врем  реакии:-; j .I Ч ЦрИ ) - 1:; О С.

II,ejieBHii продуыгы от,пел ют обычньлми способами, тгчкими, как фильтроваnv e упар пзание рсакцио1 ной смеск с последующей обработкой ос;татка расТБОрилгелем , таким, как ацетон или метанол ,- концентрироваршем раствора и пере к р и с т а л л и з а ц и е и о с т а т ка , к а п р и -vs е р из Мйтанола, Продукт от:л,е;; ;от фильтроD с1 F- и е м и ли I i, е к т р и ф у г и г: о Е а и и е м,

II р и м ер 1.5 ммоль (240 мг) гидрида натри  в виде 50%-иой суспенз;и1 ц минеральном масле трижды про-мыва .ют декантацией н пеитаном и суспендируют в 5 мл диметил-формадмкде , (ДМФА) в отсутствие влаги. 5 ммоль 2-амкнО-5 (б) -замещенного бепзимидазола , растворенного в 25 мл диметоксэтана (глим) пли в смеси глнм-ДНФА (15:1), прибавл ют по капл м при перемеашвании к суспензии гидрида натри  и пер-емешивают несколько часо при комнатной температуре, К раствору прибавл ют по капл м при переме1ш-:вании 5 ммоль (659 мг) хлорэтилизотиоцианата и перемешивают всю ночь. Смесь выпаривают досуха под вакуумом . Остаток обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат прог дывают водой и сушат, упаривают и перекристатшизовывают остаток из подход щего растворител , такаго, как этклацетат, хлороформ, мета.нол или .их смеси,

TaicHM об разом получают 680 мг (8,3%) 1- (тиазолии-2-ил)-2 амино-5 (6)бензоилбензимидазола из (27 1моль) (6,4 г) 2 амино-5 (6)-бензоилбенэимидазола . Т.пл. 5-изомера 225-226 С, Т.пл. б изомера 232-234 С.

С 63,34; Н 4,38

Вычислено,% : N 17,38.

C,H,5N,05 (323). Найдено,%: С 63,14;

И 4,19; N 17,08.

Пример 2. 1,52 моль (300 г) 4-аминобензофенона прибавл ют по част м при перемешивании к раствору . 250 Г4Л уксусного ангидрида в 250 мл бензопа. Температура смеси повышаетс  до 70 С. Перемешивают всю ночь, отфильтровывают осадок, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидобензофенона 333,8 г (91,5%), т.пл. 150-152 С.

К смеси 0,1 моль (23 г) 4-ацетамидобеизофенона , 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты прибавл ют по капл м 15 мл раствора 90%-ной азотной кислоты, 10 мл уксусной кислоты и 0,2 г мочевины, поддержива  температуру 50 С, перемешивают при комнатной температуре до образовани  OjeHb густой в зкой массы, которую выливают на лед. После фильтровани 

получают 1,7,7 г (62,5%) 4-ацетамидо 3-нитробензофеноиа.

Вычислено Д: С 63,38; 1 4,26; N а , 8 5; О 22,51,

Cjs H,j О I, (284,27) .

Найдено,%: С 63,57; Н 4,03; N 9,90; О 22,37.

10 г 4-ацетамидо 3-нитробензофенона добавл ют небольшими порци ми к 40 мл серной кислоты, охлаждают на вод ной бане, перемешивают 45 мин, осторо а-ю выливают на лед, фильтруют и получают 4-амино-З-нитробензофенон

Вычислено,%: С 64,16; Н 4,16; N 11,56; О 19,81.

Cj3 U N20 (243,23) .

Найдено,%: С 64,19; Н 4,00; N 11,37; О 19,72.

50 г 4-амино-З-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре на 15 г никел  Рене  в 945 мл тетрагидрофурана при 2,74. 10 дин/см. В течение 4 ч поглощаетс  3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтрвынают и фильтрат упаривают под вакуумом досуха, остаток хроматографируют на силикагеле, элюиру  этилацетатом . Из фракций 5-9 получают 43,6 (100%) 3,4-диаминобензофенона.

0,2 моль (42,4 г) 3,4-диаминобензофенона раствор ют в 100 мл метанол смеи:ивают с 1 л воды, прибавл ют по част м при перемегливании 0,2 моль (21,8 мг) бромциана, оставл ют на ночь, фильтруют и. фильтрат нейтрализуют (рН 7,00) концентрированным раствором гидроокиси амг 1они  . Осадок промывают водой и сушат в вакуумной печи, получа  31 г (68,5%) 2-амино-5 (6)-бензоилбензимидазола.

Вычисле но,%: С 70,87; Н 4,67;

17,71.

(237,2). CM Н,;; NjO

Найдено, %: С 70,88; Н 4,60; N 17,48.

Из 2-амино 5(6)-бензоилбензимидазола , как в примере 1, получают 1- (тиазолин-2-ил)-З-амино-5(6)-бензоилбензимидазол , идентичный продукту, полученному в примере 1.

Пример З.К5 ммоль (1/19г) 2-амино-5(6)-(1,З-дитиолан-2-ил)-бензимидазола в 10 мл глима прибавл ют 5 ммоль (240 мг) гидрида натри  в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, суспендированного в 5 гдл глкма . Оранжевый раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре и прибавл ют 0,005 моль (605 г) хлорэтилизотиоцианата в , перемешивают 16 ч, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси метанол-метиленхлорид и хроматографируют на силикагеле Уэлма (60 г) в этилацетате. Целевые фракции собирают , даажды промывают эфиоом и сушат, по (Луча  78 мг 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5 (б)-{1.3-дитиолан-2 ил)-бенэимидазола .

еП о и м е р 4. Раствор 0,05 моль (10,3 г) З-нитро-4-ацетамидобензонитрила , 3,5 г азида натри  и 3,9 г хлорида аммони  в 100 мл ДМФА нагревают 16 ч с обратные холодильником, охлаждают, выливают в 500 мл 1 н. сол ной кислоты и разбавл ют 200 мл воды. Делтый осадок собирают и получают 10 г (81%) 5-(З-нитро-4-ацетамидофенил )-тетразола, т,пл. 210-213 С.

0,13 моль (31,7 г) 5-(3-нитро-. -4-ацетамидофенил)-тетразола раствор ют в 200 мл ацетона, прибавл ют 0,17 моль (23 мп). триэтиламина, перемешивают до полной однородности, добавл ют 30 мл метилйодида, выдерживают 12 ч при комнатной температуре и прибавл ют 20 мл метилйодида. Реакцию продолжают еще 4 ч. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют до четверти исходного объема под вакуумом. Общий выход 1(2)-метил-5- (З-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола 20 г (59%).

Вычислено,%: С 45,80; Н 3,84; N 32,05.

С,о Н,о Ng03 (262).

Найдено,%: С 45,64; Н 3,84; N 32,18.

2 г 1(2)-метил-5-(3-нитро 4-ацетамидофенил )-тетразола прибавл ют к 20 мл концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Тетраз медленно переходит в раствор. Перемешивают 2 ч, осторожно выливают в 200 мл холодной воды,.отдел ют осадо и получают 1,6 г (95%) 1(2)-метил-5- (З-нитро-4-амино)-тетразола, и.пл. 200 С.

Вычислено,%: С 43,64; Н 3,66; N 38,17.

Cg Hg Ng Ог (220).

Найдено,%: С 43,37; Н 3,70; N 37,89.

14 г 1 (2)-метил-5-(З-нитро-4-аминофенил )-тетразола гидрируют при 4,13.10 дин/см на 1 г паллади  на угле в 135 мл этилацетата и 350 мл абсолютного этанола. Через 2 ч поглощаетс  3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают 1од вакуумом, получа  12 г (98%) 1(2)-метил-5-(3,4-диаминофенил-тетразола ,

Вычислено,%: С 50,52; Н 5,30; N 44,18.

,о Nfi (19П) .

Найдено,%: С 50,79; Н 5,57; N 43,95,

0,03 моль (3,2 г) бромциана прибавл ют к кашице 0,03 моль (5,7 г) 1(2)-метил-5-(3,4-диаминофенил)-тетразола в 300 мл воды и 30 мл метано|Ла , перемешивают 12 ч, фильтруют, фильтрат нейтрализуют карбонатом

кали  и получают 5,7 г (88%) 1(2)-метил-5- 2-аминобензимидазол-5 (6)-ил -тетразола .

Вычислено,%: С 50,23; Ч 4,22; N 45,56.

CqHgN (215),

Найдено,%: С 49,56; Н 4,34; N 44,06.

Использу  1 эквивалент 1(2)-метил-5- 2-аминобензимидазол-5(6)-ил тетразола , аналогично примеру 1 получают 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6) (2)-метилтетразол-5-ил -бензимидазол , т.пл, 243-248 С (разл.); т/е 300.

Вычислено,%: С 48,00; Н 4,00; N 37,33.

C/Z HIZ (300) , Найдено,%: С 47,42; Н 4,ЗП; N 37,41.

i Пример 5, Провод т опыт, как в примере 4 (при алкилировании изопропилиодидом образуетс  только индивидуальный изомер), и получают

1-изопропил-5-(З-нитро-4-амино-фенил )-тетразол, т.пл, 126-128 С; выход 71%,

Вычислено.,%: С 48,38; Е 4,87; N 33,85.

Cjo Н,г %02 (200) , Найдено,%; С 48,19; Н 4,93; N 33,61,

1-Изопропил-5-(3,4-диаминофенил)-тетразол , выход 71%

Вычислено,%: С 55,03; Н 6,47; N 38,50.

С,о Н, Ng (243) , Найдено,%: С 55,23; Н 6,27; 38,73.

1-Изопропил-5- 2-аминобензимидаол-5 (6 ) -ил -тетразол , т.пл. 23235 С; выход 7,3 г (86%)

Вычислено,: С 54,31; Н 5,39; 40,30.

С„ Н,з i, (243) , Найдено,%: С 54,56; Я 5,54; 40,53,

1-Тиазолин-2-ил- 2-амино-5(6)-(1изопропилтетразол-5-ил )-бензимидаол , т.пл, 211-213 С; т/е 350.

Вычислено,%: С 44,56; Н 5,18; 31,98.

С,з H,j .

Найдено,%: С 44,83; Н 5,33; 31,77.

Claims (1)

1. Патент CIJA 3833574, кл. 260-243 К,опублик. 03.09.74..