PL196778B1 - Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny - Google Patents
Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolinyInfo
- Publication number
- PL196778B1 PL196778B1 PL344581A PL34458199A PL196778B1 PL 196778 B1 PL196778 B1 PL 196778B1 PL 344581 A PL344581 A PL 344581A PL 34458199 A PL34458199 A PL 34458199A PL 196778 B1 PL196778 B1 PL 196778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- morpholine
- fluorophenyl
- trifluoromethyl
- ethoxy
- bis
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 1- (R) - (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy Chemical group 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZLRBJVJEQXBAAI-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound ClCC1=NC(=O)NN1 ZLRBJVJEQXBAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWMAITJVJBIWQX-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxymethyl)-3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1=NC(=O)NC1COCC1=CC=CC=C1 NWMAITJVJBIWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- AFBDSAJOMZYQAI-CNOZUTPLSA-N (2s,3r)-2-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine Chemical compound C1([C@@H]2NCCO[C@@H]2O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 AFBDSAJOMZYQAI-CNOZUTPLSA-N 0.000 description 2
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBYVCGLTQMGED-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound OCC1NC(=O)N=N1 KLBYVCGLTQMGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDUGKHARWATHHB-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OCC1=NC(=O)N=N1 JDUGKHARWATHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- JRLFRFTXXMZSND-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazoline Chemical compound C1NNC=N1 JRLFRFTXXMZSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SKZXQGQUZXAAQH-UHFFFAOYSA-N [(2-phenylmethoxyacetyl)amino]urea Chemical compound NC(=O)NNC(=O)COCC1=CC=CC=C1 SKZXQGQUZXAAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofen- ylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, znamienny tym, ze obejmuje: (iii) reakcj e 2(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny, lub jej soli, ze zwi azkiem o wzorze (III) w którym LG oznacza, grup e opuszczaj ac a wybran a spo sród chlorowców, lub grup alkilo- b ad z arylo- sulfonianowych, w rozpuszczalniku organicznym acetonitrylu lub N,N-dimetyloformamidzie, w obec- no sci zasady wybranej z diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, wodorku sodu i w eglanu potasu; i (iv) wydzielenie otrzymanej krystalicznej 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3- -(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196778 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 344581 (13) (22) Data zgłoszenia: 10.06.1999 (51) Int.Cl.
C07D 413/06 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07D 249/02 (2006.01)
10.06.1999, PCT/GB99/01842 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
23.12.1999, WO99/65900 PCT Gazette nr 51/99
Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: MERCK SHARP & DOHME LIMITED, Hoddesdon,GB |
| 16.06.1998,GB,9813025.5 (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (72) Twórca(y) wynalazku: Ian Frank Cottrell,Hoddesdon,GB |
| 05.11.2001 BUP 23/01 | Ulf H. Dolling,Rahway,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | David Hands,Hoddesdon,GB Robert Darrin Wilson,Hoddesdon,GB (74) Pełnomocnik: Sitkowska Jadwiga, PATPOL Sp.z o.o. |
(57) 1. Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, znamienny tym, że obejmuje:
(iii) reakcję 2(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny, lub jej soli, ze związkiem o wzorze (III)
w którym LG oznacza, grupę opuszczają c ą wybraną spoś ród chlorowców, lub grup alkilo- bą d ź arylosulfonianowych, w rozpuszczalniku organicznym acetonitrylu lub N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady wybranej z diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, wodorku sodu i węglanu potasu; i (iv) wydzielenie otrzymanej krystalicznej 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny.
PL 196 778 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, związku znajdującego zastosowanie jako środek leczniczy.
2-(R)-(1-(R)-3,5-Bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina, związek opisany w publikacji patentu międzynarodowego WO 95/16679 (opublikowanej 22 czerwca 1995), jest silnym i selektywnym antagonistą receptora substancji P (lub neurokininy-1). W szczególności 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfolina wykazuje korzystne działanie w leczeniu wymiotów, depresji i lęku. Antagoniści substancji P są również badani pod kątem przydatności w innych chorobach neuropsychiatrycznych, w tym zaburzeniu dwubiegunowym i schizofrenii, jak również w nerwobólach poopryszczkowych i bólu.
Publikacja patentu międzynarodowego nr WO 95/16679 opisuje wytwarzanie 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny (nazywanej w dalszym ciągu związkiem A), która posiada strukturę następującą:
w dwuetapowym procesie wychodzą c z 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny. Zgodnie z Przykładami 70 i 75 w WO 95/16679, związek A otrzymuje się następująco:
PL 196 778 B1
Ten znany sposób, a szczególnie wymagany w nim etap cyklizacji w wysokiej temperaturze, stwarza szereg praktycznych trudności, które czynią go dogodnym tylko przy pracach na stosunkowo małą skalę. Istnieje zatem potrzeba opracowania sposobu, który dawałby się łatwo przystosować do większej skali i odpowiedniego do praktycznego zastosowania na skalę przemysłową.
Wynalazek stanowi zatem dogodny, wydajny sposób wykorzystujący jednostopniowy etap alkilowania za pomocą np. 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu w temperaturze otoczenia, który pozwala uzyskać związek A z większą wydajnością niż w znanej ze stanu techniki dwuetapowej syntezie, pozwalając ponadto na uniknięcie cyklizacji w wysokiej temperaturze. Sposób według wynalazku nie tylko jest bardziej energooszczędny (jako że nie wymaga ogrzewania), ale również bardziej nadaje się do wykorzystania na skalę techniczną, pozwalając na skrócenie czasu cyklu w dużej skali i większe natężenie operacji. Możliwość prowadzenia sposobu według wynalazku w jednym naczyniu reakcyjnym, w którym produkt pożądany krystalizuje w temperaturze pokojowej z mieszaniny reakcyjnej, stanowi znaczącą przewagę nad syntezą znaną ze stanu techniki.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, znamienny tym, że obejmuje:
(i) reakcję 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny, lub jej soli, ze związkiem o wzorze (III)
w którym LG oznacza grupę opuszczają c ą wybraną spoś ród chlorowców, lub grup alkilo- bą dź arylosulfonianowych, w rozpuszczalniku organicznym acetonitrylu lub N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady wybranej z diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, wodorku sodu i węglanu potasu: i (ii) wydzielenie otrzymanej krystalicznej 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny.
Korzystną grupą opuszczającą LG jest chlor, to jest związkiem o wzorze (III) jest 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-on.
Odpowiednie do stosowania w powyższej reakcji rozpuszczalniki organiczne obejmują dimetyloformamid (zwłaszcza gdy stosowana jest zasada nieorganiczna) i acetonitryl (zwłaszcza gdy stosowana jest zasada organiczna).
Szczególnie korzystnie, reakcję powyższą prowadzi się w dimetyloformamidzie w obecności węglanu potasu.
Dogodnie, reakcję powyższą prowadzi się w temperaturze pokojowej.
Dogodnie, związek o wzorze (II), w szczególności 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolinę stosuje się w etapie (i) powyższej reakcji w postaci wolnej zasady. Korzystnie związek o wzorze (II), w szczególności 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolinę stosuje się w etapie (i) powyższej reakcji w postaci soli kwasu (R)-kamforosulfonowego. Bardziej korzystnie związek o wzorze (II), w szczególności 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolinę stosuje się w etapie (i) powyższej reakcji w postaci soli kwasu para-toluenosulfonowego.
3-Chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-on, który może być stosowany jako korzystny związek wyjściowy w sposobie według wynalazku, może być wytwarzany sposobem, który obejmuje:
(i) działanie chlorkiem benzyloksyacetylu na chlorowodorek semikarbazydu w warunkach reakcji Schotten-Baumanna z wytworzeniem benzyloksyacetylosemikarbazydu;
(ii) cyklizację produktu z etapu (i) w warunkach zasadowych z wytworzeniem 3-benzyloksymetylo-1,2,4-triazolin-5-onu;
(iii) uwodornienie produktu z etapu (ii) z wytworzeniem 3-hydroksymetylo-1,2,4-triazolin-5-onu; i (iv) działanie na produkt z etapu (iii) środkiem chlorującym z wytworzeniem 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu.
PL 196 778 B1
W etapie (i), warunki reakcji Schotten-Baumanna korzystnie obejmują stosowanie wodnego roztworu zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze, przykładowo pomiędzy -10°C a +10°C, korzystnie 0°C. Szczególnie przydatny roztwór zasady stanowi wodny roztwór wodorotlenku sodu.
Cyklizację w etapie (ii) korzystnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek sodu, w podwyższonej temperaturze, dogodnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Uwodornianie w etapie (iii) można prowadzić metodą katalityczną, stosując wodór w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład metanol, w obecności jako katalizatora metalu szlachetnego, takiego jak pallad lub platyna bądź ich tlenki na nośniku, takim jak węgiel drzewny, dogodnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Bardziej korzystnie, uwodornienie prowadzi się metodą uwodornienia z przeniesieniem wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład metanol, stosując katalizator uwodornienia, w szczególnoś ci pallad na wę glu drzewnym, w obecnoś ci donora wodoru, takiego jak podfosforyn sodu, mrówczan trietyloamoniowy, mrówczan potasu, mrówczan amonu lub cykloheksen. Szczególnie korzystny jest mrówczan amonu w wodzie. Uwodornienie z przeniesieniem wodoru korzystnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, na przykład pomiędzy 50°C a 70°C, korzystnie pomiędzy 55°C a 60°C.
Odpowiedni środek chlorujący w etapie (iv) stanowi, przykładowo, chlorek kwasu nieorganicznego, taki jak SOCl2, PCl5, PCl3 i POCl3. Szczególnie korzystny jest chlorek tionylu (SOCl2). Reakcję korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, dogodnie w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące nie ograniczające przykłady:
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny
Do zawiesiny soli kwasu (R)-kamforosulfonowego 2(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (15 g) i węglanu potasu (7,71 g) w DMF (100 ml) o temperaturze 22°C dodawano przez 1 godzinę roztwór 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu (3,18 g) w DMF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 22°C przez 20 minut, następnie dodawano przez 30 minut wodę (400 ml). Krystalizującą mieszaninę oziębiono na łaźni z lodem, mieszano przez 30 minut i produkt wydzielono przez odsączenie. Osad związku tytułowego przemyto wodą (400 ml), wysuszono na powietrzu i pod próżnią w 45-50°C. Wydajność 11,4 g, 98,1% wag., oznaczenie HPLC, 93,2% wydajność oznaczona: (97,1 A% wykresu HPLC).
P r z y k ł a d 2
Etapy (i) i (ii): Wytwarzanie 3-benzyloksymetylo-1,2,4-triazolin-5-onu
Do oziębionego (0°C), energicznie mieszanego roztworu chlorowodorku semikarbazydu (15,1 g) w wodzie (10 ml)/THF (50 ml) w atmosferze azotu dodano peletki wodorotlenku sodu (10,83 g). W ciągu 5 minut dodano roztwór chlorku benzyloksyacetylu (25 g) w THF (100 ml) i mieszaninę mieszano w temp. 0°C przez 2 godziny (zakończenie reakcji kontrolowano za pomocą HPLC).
THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 2M roztwór wodorotlenku sodu (60 ml) i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez 5 godzin. Mieszanin ę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono na 18 godzin. Roztwór zobojętniono 6M kwasem solnym i zawiesinę chłodzono na łaźni z lodem przez 1 godzinę. Produkt wydzielono przez odsączenie, przemyto zimną wodą (10 ml) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano biały krystaliczny
3-benzyloksymetylo-1,2,4-triazolin-5-on (16,7 g) z wydajnością 60%, t.t. 190-192°C.
1H-NMR w d6-DMSO δ 4,20 (2H, s, PhCH2); 4,42 (2H, s, OCH2=N); 7,25 (5H, s, Ph); 11,34 (1H, s, NH) i 11,50 (1H, s, NH) ppm 13C-NMR (d6-DMSO), δ 64,1, (OCH2C=N), 72,4 (PhCH2O), 128,5 (Ph); 128,6 (Ph); 129,1 (Ph); 138,5 (Ph); 145,4 (C=N) i 157,1 (NHCONH) ppm.
Spektroskopia masowa: M+H=206, M+NH4=223.
Etap (iii): wytwarzanie 3-hydroksymetylo-1,2,4-triazolin-5-onu
3-Benzyloksymetylo-1,2,4-triazolin-5-on (31 g) i 10% pallad na węglu (3,1 g) zawieszono w metanolu (200 ml) w atmosferze azotu. Dodano roztwór mrówczanu amonu (47,7 g) w wodzie (20 ml) i mieszaninę mieszano energicznie ogrzewając do 55-60°C. Po 2 godzinach dodano 10% Pd/C (3,1 g), a po 3 godzinach katalizator (1,55 g) i mrówczan amonu (9,5 g) w wodzie (4 ml). Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono na noc. Roztwór metanolowy odparoPL 196 778 B1 wano pod zmniejszonym ciśnieniem do małej objętości i przemywano dodając w sposób ciągły metanol (3 l) w temp. 55-60°C w celu usunięcia nadmiaru mrówczanu amonu. Gorącą mieszaninę przesączono przez „solka floc” (15 g), przesącz zatężono do małej objętości i rozpuszczalnik wymieniono na acetonitryl (2x400 ml). Zawiesinę zatężono do około 100 ml, produkt wydzielono przez odsączenie, a nastę pnie wysuszono pod próż nią . Otrzymano 3-hydroksymetylo-1,2,4-triazoli-5-on (17,1 g) z wydajnością 98,3%. T.t. 187-189°C (lit. 187°C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,34 (2H, s, HOCH2) i 11,42 (2H, szeroki s NH) ppm.
13C-NMR (d6-DMSO) δ 56,3 (HOCH2), 148,5 (CH2C=N) i 157,1 (NHCONH) ppm.
Spektroskopia masowa: M+H=116, M+NH4=133.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu
Do zawiesiny 3-hydroksymetylo-1,2,4-triazoli-5-onu (17 g) w acetonitrylu (170 ml) w temp. 20°C w atmosferze azotu dodawano w ciągu 5 minut chlorek tionylu (19,9 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 20°C w atmosferze azotu (uwaga: po 30 minutach wszystkie surowce wyjściowe uległy rozpuszczeniu. Po 1 godzinie zaczął krystalizować produkt). Analiza TLC (SiO2; octan etylu/metanol (9/1); I2) wskazywała na zakończenie reakcji. Dodano w jednej porcji heksan (510 ml), mieszaninę chłodzono na łaźni z lodem przez 1 godzinę i produkt wydzielono przez odsączenie. Osad przemyto heksanem (100 ml) i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-on (17,2 g) w postaci białego osadu z wydajnością 87,4%. T.t. 197-199°C.
1H-NMR (d6-DMSO) δ 4,43 (2H, s, CH2); 11,48 (1H, s, NH) i 11,64 (1H, s, NH) ppm.
13C-NMR (d6-DMSO) δ 37,0 (ClCHz); 144,4 (CH;C=N) i 156,8 (NHCONH) ppm.
P r z y k ł a d 4
Alternatywny sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny (1) Alternatywny sposób z użyciem N,N-diizopropyloetyloaminy/DMF
Roztwór 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu (2,56 g) w DMF (20 ml) dodawano przez 1 godzinę do zawiesiny soli kwasu para-toluenosulfonowego 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (12 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (5,15 g) w DMF (40 ml) w temp. 21°C. Całość mieszano w temp. 21-23°C przez 30 minut, następnie w ciągu 20 minut dodawano wodę (120 ml). Krystalizującą mieszaninę oziębiono na łaźni z lodem, mieszano przez 30 minut i produkt wydzielono przez odsączenie. Związek tytułowy przemyto wodą (96 ml) wysuszono na powietrzu i pod próżnią w temp. 50°C. Wydajność 9,65 g; 99,7%.
(2) Alternatywny sposób z użyciem węglanu potasu/DMF.
Do zawiesiny soli kwasu para-toluenosulfonowego 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (6,77 g) i węglanu potasu (1,55 g) w DMF (27 ml) w temp. 19°C dodawano przez godzinę roztwór 3-chlorometylo-1,2,4-triazolin-5-onu (1,40 g) w DMF (13,5 ml). Mieszaninę mieszano w temp. 19-21°C przez 30 minut, następnie przez 20 minut dodawano wodę (81 ml). Krystalizującą mieszaninę schłodzono na łaźni z lodem, mieszano przez 30 minut i produkt wydzielono przez odsączenie. Osad związku tytułowego przemyto wodą (54 ml), wysuszono na powietrzu i pod próżnią w temp. 50°C. Wydajność 5,37 g; 98,0% wag., oznaczenie HPLC, wydajność oznaczona 96,4%.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny, znamienny tym, że obejmuje:(iii) reakcję 2(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny, lub jej soli, ze związkiem o wzorze (III)LG (III)PL 196 778 B1 w którym LG oznacza, grupę opuszczającą wybraną spośród chlorowców, lub grup alkilo- bądź arylosulfonianowych, w rozpuszczalniku organicznym acetonitrylu lub N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady wybranej z diizopropyloetyloaminy, trietyloaminy, wodorku sodu i węglanu potasu; i (iv) wydzielenie otrzymanej krystalicznej 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupą opuszczającą LG jest chlor.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w dimetyloformamidzie w obecnoś ci wę glanu potasu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolinę stosuje się w etapie (i) w postaci wolnej zasady lub w postaci soli kwasu (R)-kamforosulfonowego lub w postaci soli kwasu para-toluenosulfonowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9813025.5A GB9813025D0 (en) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Chemical synthesis |
| PCT/GB1999/001842 WO1999065900A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-06-10 | Chemical synthesis of morpholine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344581A1 PL344581A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL196778B1 true PL196778B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=10833892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344581A PL196778B1 (pl) | 1998-06-16 | 1999-06-10 | Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6297376B1 (pl) |
| EP (1) | EP1087966B1 (pl) |
| JP (2) | JP4647783B2 (pl) |
| KR (1) | KR100619589B1 (pl) |
| CN (1) | CN1131864C (pl) |
| AR (1) | AR018877A1 (pl) |
| AT (1) | ATE217308T1 (pl) |
| AU (1) | AU746721B2 (pl) |
| BR (1) | BR9911250A (pl) |
| CA (1) | CA2334821C (pl) |
| CZ (1) | CZ299257B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901444T2 (pl) |
| DK (1) | DK1087966T3 (pl) |
| EA (1) | EA003468B1 (pl) |
| ES (1) | ES2176036T3 (pl) |
| GB (1) | GB9813025D0 (pl) |
| HR (1) | HRP20000878B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0102867A3 (pl) |
| IL (2) | IL139946A0 (pl) |
| NZ (1) | NZ508558A (pl) |
| PL (1) | PL196778B1 (pl) |
| PT (1) | PT1087966E (pl) |
| SI (1) | SI1087966T1 (pl) |
| SK (1) | SK283380B6 (pl) |
| TW (1) | TW526199B (pl) |
| UA (1) | UA66866C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999065900A1 (pl) |
| YU (1) | YU76500A (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR030284A1 (es) | 2000-06-08 | 2003-08-20 | Merck & Co Inc | Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas |
| GB0014876D0 (en) * | 2000-06-16 | 2000-08-09 | Merck Sharp & Dohme | Chemical synthesis |
| UA76810C2 (uk) | 2001-12-10 | 2006-09-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок |
| AR039625A1 (es) | 2002-04-18 | 2005-03-02 | Merck & Co Inc | Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona |
| EP1549623A4 (en) * | 2002-08-21 | 2005-10-05 | Merck & Co Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-CHLOROMETHYL-1,2,4-TRIAZOLIN-5-ONE |
| US9227958B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-01-05 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2012146692A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Sandoz Ag | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant |
| ITMI20130273A1 (it) * | 2013-02-26 | 2014-08-27 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di aprepitant |
| CN103288813A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种阿瑞匹坦的制备方法 |
| CN104628663A (zh) * | 2013-11-08 | 2015-05-20 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法 |
| CN107698574B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-12-01 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种高纯度阿瑞匹坦的精制制备工艺 |
| CN109485613B (zh) * | 2018-11-21 | 2022-05-13 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 阿瑞匹坦和福沙匹坦边链片段的制备方法 |
| WO2023122372A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Rate of penetration/depth monitor for a borehole formed with millimeter-wave beam |
| KR20240119338A (ko) | 2021-12-20 | 2024-08-06 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 유도 에너지 시추공 시추를 위한 연속 방출 모니터 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111960A (en) * | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2178219C (en) * | 1993-12-29 | 2005-03-22 | Raymond Baker | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| IL112778A0 (en) * | 1994-03-04 | 1995-05-26 | Merck & Co Inc | Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO1995030674A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins |
-
1998
- 1998-06-16 GB GBGB9813025.5A patent/GB9813025D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-06-10 CZ CZ20004734A patent/CZ299257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 EP EP99957055A patent/EP1087966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 BR BR9911250-7A patent/BR9911250A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 AT AT99957055T patent/ATE217308T1/de active
- 1999-06-10 ES ES99957055T patent/ES2176036T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 WO PCT/GB1999/001842 patent/WO1999065900A1/en not_active Ceased
- 1999-06-10 YU YU76500A patent/YU76500A/sh unknown
- 1999-06-10 KR KR1020007014230A patent/KR100619589B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 CN CN998074667A patent/CN1131864C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 US US09/719,712 patent/US6297376B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 HR HR20000878A patent/HRP20000878B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 SI SI9930053T patent/SI1087966T1/xx unknown
- 1999-06-10 SK SK1921-2000A patent/SK283380B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344581A patent/PL196778B1/pl unknown
- 1999-06-10 HU HU0102867A patent/HUP0102867A3/hu unknown
- 1999-06-10 EA EA200100040A patent/EA003468B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DK DK99957055T patent/DK1087966T3/da active
- 1999-06-10 DE DE69901444T patent/DE69901444T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 AU AU42813/99A patent/AU746721B2/en not_active Ceased
- 1999-06-10 IL IL13994699A patent/IL139946A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-10 UA UA2001010329A patent/UA66866C2/uk unknown
- 1999-06-10 JP JP2000554725A patent/JP4647783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-10 NZ NZ508558A patent/NZ508558A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PT PT99957055T patent/PT1087966E/pt unknown
- 1999-06-10 CA CA002334821A patent/CA2334821C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-16 AR ARP990102885A patent/AR018877A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-25 TW TW088110746A patent/TW526199B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 IL IL139946A patent/IL139946A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-10 US US09/950,286 patent/US6407255B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-04-14 JP JP2010092803A patent/JP5285652B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| JP5285652B2 (ja) | モルホリン誘導体の化学合成 | |
| JP2721147B2 (ja) | α１−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体 | |
| TW202140467A (zh) | 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑 | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| EP3348547B1 (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis | |
| KR0128288B1 (ko) | 나프틸옥사졸리돈 유도체 | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JP7165501B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾール化合物からなる医薬 | |
| US5817814A (en) | Method for the preparation of benzyluracils | |
| US8901304B1 (en) | Benzo[D]imidazole derivatives of piperidine and piperazine | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| MXPA00012725A (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| RU2775673C2 (ru) | Новое соединение бензимидазола и его медицинское применение | |
| JPH07252255A (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩 | |
| KR101421032B1 (ko) | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 | |
| TAKAI et al. | Synthesis of 1′-Substituted 2-Amino-spiro [4H-3, 1-benzoxazine-4, 4′-piperidine] Derivatives | |
| Alyab'ev et al. | Synthesis and Functionalization of the 3-(1, 3, 4-Oxadiazol-2-yl)-1H-indoles. | |
| HK1251225B (en) | Benzimidazole derivatives as nav 1.7 (sodium channel, voltage-gated, type ix, alpha subunit (scn9a)) inhibitors for treating pain, dysuria and multiple sclerosis |