(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИНИЛИЛИ ТИАЗИНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА
721003 соединени формулы (Г), где R - фор мил илиС(OJRgf где Rj имеет вышеу занные значени . При обработке, бензимидазола формулы (П) гидридом натри или метила тШ й а1рйТГйЛй-аййдС1й кали , или трет .-бутилатом кали образуетс анйбй у йдногъиз атомов азота, Который при дальнейшем взаимодействии с галоидалкилизотиоцианатом формулы (}|) образует смесь 5- и 6- изомерны соединений в св зи с известной изомерией бензимидазольных соединений. lio спосрбу согласно изобрег нию основание берут в небольшом избйткё хот бенэймидазол и основание могут быть использованы в соотношении ill - 1г2. Мол рное соотношение между бензимнцазолом фЬрмулы (Ц) и г лбйДаЯсилизотиоцйанатом может измен тьс от 1:1 до. 1:1, 5; Целевые соединени могут быть выделены обычными методами, такими как фильтрованиеи последующее концейтрирование фильтрата до начала кристаллизации/ Дл удалени й ёраствсэримых продуктов также может вдаь йсп6лБ;э6ванЬ у парйваШё21осуха с последующей обработкой остатка, растворителем, таким- как ацетон или метанол. Раствор после фильтро ванй концентрируют и кристаллизу Ш т подход щего растворител ...,5 (6)-Изомеры, которые образуютс в результате взаимодействи соединени формулы (п) с галоидалкилиз тиоцианатом формулы (т), могут быть {Разделены фракционной кристаллизацией или хроматографией на колонке. Обычно б-изомер кристаллизуетс из раствора смеси изомеров . Структура изомеров может быть устан лена по сигналам в области 7,0-8,3м ПМР-спектра., Соединени формулы (I), где R формил или C(, могут быть получены ацилированием соединени формулы (I), где R - водород, ангидридом уксусНОЙ, ПРОПИОНОВОЙ ИЛИ МВС , л нрй кислоты либо смесью ангидридов мура вьйной и уксусной, пропйоновой или масл ной кислоты. .
,S S- Jr;:S:..-..i.N; Пример 1, 1-Тиазолинил- (тиазинил)-2-амино-5(6)-этоксикарбонилбензимидазолы (обща методика ) . , 54 г (0,265 моль) 2-амино-5(6)-этоксикарбонилб ,ензимидазола суспендируют в ЬОО мл диметилового эфира этиленгликол (диметоксиэтана,ДМЕ) . Затем при перемешивании добавл ют 13 г (О,27,моль) гидрида натри в виде 50%,-.ной суспензии в минеральном масле. Далее раствор 33 г (0,27 моль) . р -хлорзтилизотиоцианата в 50 мл диметоксиэтана добавл ют по капл м в полученную реакционную смесь, наход щуюс в лед ной Ьане дл понижени температуры, экзотермической реакции. После этого реакционную массу перемешивают в.течение ночи кОмнйтной температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровътвавэт и промывают достаточным количеством димётилового эфира этиленгликол , водой и эфиром. После сушки выход смеси изомеров составл - . ет 52 г (67,5%). Этот продукт-раствор ют в 2 лабсолютного спирта и фильтруют.Фильтрат концентрируют иизомерные продукты раздел ют с помощью фракционной кристаллизации, Выход 1-(тиазолин-2-ил)-2-амино-5-этокси-карбонилбензимидазола 12 г т.пл. 218-220°С. Выход 1-(тиазолин-2-ил )-2-амино-6-этоксикарбонилбензимидазола 22,4 г, т.пл. 189191°С . Найдено, %: дл . 5-изомера: С 53,85; Н 5,02; - N 19,07 дл 6-изомера: . С 53,62; Н 4,64; N 19,07, C,j Н,, .S. Вычислено,%: С 53,78;-Н 4,86; - . N19,30. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-амино-6-этоксикарбонилбензимидазол получают также при использовании оснований и растворителей, указанных в таблице. Выходы, приведенные в таблице, получены при применении 1 г (0,0049 моль) 2-амино-5(6) -этоксикарбонилбензимидазоЛа и 650 мг (0,0053 моль) (Ь -хлорэтилизотиоцианата ,
)scft. Гидрид натри (50%-на дисперси ) Метилах натри Амид натри трет-Бутилат кали Толуол ОТГОНЯЮТ в вакууме, остаток вают в 300 мл воды, . , П р и м е р 2. Использу мето примера 1, 1-( 4-метилтиаз.олин-2-и -2-амино-5 (6) -этоксикарббнилбензи мидазол получают в виде .изомерной смеси в количестве 5, 5 г (52%) из .7,2 г (0,035 моль) 2-амино-5(6)-э сикарбонилбензимидазола и 2-хлор-1-метилэтилизотиоцианата , т,пл, 183-190 (192-210)°С. . Найдено, %: С 55,4V; Н 5,14; N 18,81, tt,,,S. Вычислено,%: С 55,26; Н 5,26; N18,42, Пример 3, В услови х пр мера 1 1-(5-метилтиазолин-2-ил)-амино-5 (6) -этоксикарбонилбензими азол получают в .виде изомерной смеси в количестве 4 , 5 г. (4 2%) из 7,2 г (0,035 моль) 2-амино-5(6)-этоксикарбонилбензимидазола и 2-хлорпропилизотиоцианата , т,пл. 155-158 (J79-186)°C. Найдено, %..: С 55,06;-Н 5,22;. N18,16, С 11,4 S Вычислено,%: С 55,26; Н 5,26; N 1В,42. Тетраги фуран Толуол Тетраги фурак Диметок этан Толуол Тетраги рофуран Толуол Диметок этан , 3 (93) Белое твердое вещество , 74(53) 9(56) Рыжевато-коричневое твёрдое вещество , 68(49) Оранжевое твердое вещество , 58(41) Белое твердое вещество , 81(58) Светло-оранжевое твердое вещество , 22(87) Оранжевое твердое вещество , 70(50) Желтое твердое в ещес ТВ о перемешивают в метаноле и выли .,. Пример 4. В услови х примера 1 1-(4,5-диметилтиазолин- -2-ил) -2-амино-5 (6) -этоксикарбонилбензимида .зол получают в виде изомерной смеси в количестве 2,2 г из 7,2 г 2-амино-5(6)-этоксикарбонилбензи 4идазола и З-хлор-2-изотиоцианбутана , т оплЛ 24-138(151-155)°С. Найдено, %; С 56,45; Нб,11; N 17,54, Н,8 N,0,S. Вычислено,: С Н 5,66; N 17,61. Пример 5. в услови х примера 1 1-(тиазин-2-ил)-2-амино-5(6)-этоксикарбонилбензимидазол получают из 7,2 г (0,035 моль) 2-амино-5 (6)-этоксикарбонилбензимидазола и З-хлорпропилизотиоцианата. Изомеры раздел ют фракционной кристаллизацией из этилацетата. Найдено, %: 5-изомер: С 55,40; Н 5,16; N 18,19. 6-изомер: С 55,02; Н 5,23; N 18,13. С-.- Hi6 , Вычислено, %s С 55,25; Н 5,30, -Ы 18., 41.. Выход 5-изомера 0,9 г,т.пn.l57lбO c , выход б-изомера 2,3 г, т.пл 163-166 C. Пример 6. 1-(ТиаЭОлин-2-ил )-2-амино-б-(1-имидазолилкар6 нил)-бё11зимилазол получают из 1- (тиазолин-2-ил)-2-амино-б-бензимидазолкарбоновой кислоты и 1,1-карбонилбисимидазола ,1,3 г(4,2 м 1-(тиазолин-2-ил )-2-амино-6-(1-,,.. -Имидазолилкарбонил)-бензимидазола iB 25 МП метанола и 15 мл диметилфо мамида нагревают на вод ной бане д -f%5c rtoi5, Tiokа раствор не станонитс гомогенным. РеЖкИйШную Ьмёсь упар Ъа:ют в BaKVyMe Йосуха, к остатку д бавл ют воду и нерастворившийс продукт отфильтровывают. Получают 700 мг1-(тиазолйн-2-ил)-2-амино-5 (6)-метоксикарбонилбензимидазола т.пл.209-211°С, Найдено, %: С 51,99; Н 4,16; N 20,08. С,г Н„ ЫдО, З.Мол.вес 276. С 52,16; Н 4,38; Вычислено,% N 20,28. 7. А. ЦиклогексилПример -З-нитро-4-хлорбензоат. 10 г (0,05 моль) З-нитро-4-хлорбензойной кислоты, 50 мл бензола,, 13 г (0,1 моль) окЪалилхлорида и 3 капли пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение I ч полученную смесь нагревают при 55°С до получени гомогенного раствора. Реакционную массу упаривают в вакууме и получают 12 г З-нитро-4-хлорбензоилхлорида . 12 г (0,) З-нитро-4-хлор бёнзОклхлорида раствор ют в 290 мл бензолi и затем добавл ют 8 мл пиридина . После этого к этой смеси приливают раствор 5 мл циклогексано . ла в 50 мл бензола. Полученну о реакционную массу кип т т 4 ч и фильт руют. Бензольный фильтрат тщательно промывают разбавленной кислотой, разбавленной щелочью и водой. Бензольный раствор сушат и упаривают в вакууме. Получают 12,5 г (88%) циклогексил-З-нитро-4-хлорбензоата т.пл.57-58°С. Найдено, %: С 54,90; Н 5,15; N 5,14. С,з H C1NO4.. Вычислено,%: С 55,04; Н 4,97; N 4,94.. Б. Циклогексил-З-нитро-4-дибензиламинобензоат . , Смесь 2,8 г (0,01 моль) циклогек сил-З-нитро-4-хлорбензоата и 4,4 мл (0,022 моль) дибензиламина в 20 мл диметилформамида кип т т Д ч. Затем реакЦйбН 1ую массу упаривают ввакууме и остаток разбавл ют в 500 мл воды. Водную смесь экстрагируют этйлацетатом, этилацетатный раствор cSTiiaT и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в простом эфире и фильтруют. Раствор упаривают в вакууме и получают 4,2 г (95%) циклогексил З-нитро-4-дибензиламинобензоата в виде масла. В. 2-АМИНО-5(6)-циклогексилоксикарбонилбензим дазол , 100 г (0,386 моль) циклогексил-3-нитро-4-дибензиламинобензоата гидрируют при 60°С в течение 22 ч в присутствии 25 г паллади , нанесенного на активированный уголь, в 875 мл абсолютного этанола. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривани раствор ют в этилацетате и фильтруют. Безводный газообразный хлористый водород пропускают в этилацетатный расТвор при перемешивании. Выпавшую в осадок хлористоводородную соль о-фенилендиамина собирают и промывают сухим простым эфиром. Получают 24,3 г продукта. Эту соль раствор ют в воде и рН раствора довод т до 7,0 путем добавлени 1 Н.раствора гидроокиси натри (130 мл). Затем к этому раствору . добавл ют 40 мл метанола и 9 г (0,0845 моль) бромциана, полученную реакционную -смесь перемешивают в течение ночи. Далее водную смесь н ейтрализуют 1 н.раствором гидроокиси натри и.экстрагируют этилацетатом . Этилацетатный экстракт обесцвечивают углем и фильтруют. Этилацетатный раствор упаривают в вакууме и получают 16 г (73%, выход в расчете на бромциан) 2-амино-5(6)-циклогексилоксикарбонилбензимил чола в виде масла. Г. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-амино-6-циклогексилоксикарбонилбензимид- азол. Из 7,8 г (0,03 моль) 2-амино-5(6)-циклогексилоксикарбонилбенэимидаола ,100 мл диметоксиэтана (глима), 1,5 г суспензии гидрида натри в виде50%-ной суспензии в минеральном масле и 3,7 г (0,03 моль) i-хлорэтилизотйоцианата в услови х примера 1 получают 1,2 г 1-(тиаз.олин-2-ил)-2-амино-6-циклогексилоксикарбонилбензимидазола , т.пл.231-232 С (метаС 59,06; Н 5,72; Найдено, %: N 16,47. С,, H,,,N,0, S. Вычислено,%: С 59,28; Н 5,85; N 16,27. Пример 8. 1-(Тиазолин-2-ил )-2-амино-5(6)-изопропилоксикарбонилбёнэимидазол получают из 2-амино-5(6)-изопропилоксикарбонилбензимидазола , который в свою очеР1ёдь приготавливают из изопропил-З-нитро-4-хлорбензоата; в услови х примера 7. 6,6 г (0,03 моль) указанного , выше бензимидазола, 100 мл диметоксиэтана, 1,5 г 50%-суспенЗИП гидрида натри и 3,7 г р -хл этилиэотиоцианата псдцвёргаМт вэай действию и получают 3 г 1-(тиазол -2-ил) -2-амино-5 (6 ) -изопропилЬкси карбонилбензимидазола, т.пл.196205 0 . Найдено, % С 55,05; Н 5,23 N 18,37, С, H,,S. - Вычислено, %; С 55,25;- Н 5,30; N 18,41. П р и м е р . 9. 1-(Тиазолин-2-ил )-2-амино-б-неопентилоксикар бонилбензимидазол получают взарГйО действием 9,9 г (40 моль) 2-амино -5(6)-неопентилоксикарбонилбензимидазола (через неопентилт-3-нитро -4-хлорбензоат), 2,0 г 50%-ной су пензии гидрида , 200 мл диметоксиэтана и 4,9 г р-хлорэт изотиоцианата в услови х примера Выход 6-изомера 1,54 г, т.пл. 236 238С (разл.) . Найдено, %: С 57,75; Н 5,85; N 16,82. Ci5 . Вычислено,%: С 57,83; Н 6,02; . N 16,86. Пример 10. А.трет-Бутил -3,4-динитробензоат. . 53 г (0,25 моль) 3,4-динитробензойной кислоты, 500 мл бензола 65 г (0,51 моль) оксалилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают в ус лови х примера 7 А. Получают 3,4-динитробензоилхлорид в виде масл образного продукта. Этот продукт в 500 мл бензола, 25 мл пиридина и 22 г (0,3 моль) трет.-бутилового спирта обрабатыв ют в услови х примера 7 А и получ ют 33 г (49%) трет.-бутил-3,4-дин робензоата. Найдено, %: С 48,95; Н 4,30; N 10,14. С,, Н,, . Вычислено,%: С 49,26; Н 4,51; N 10,44. Б. 2-амино-5 (.6) -трет.-бутилокси карбонилбензимидазол. 4,2 г (0,02 моль) трет-бутил-3 ,4-динитробензоата гидрируют в 95 мл этанола в присутствии 1 г 5%-ного паллади , нанесенного на активированный уголь, в течение 1 ч при комнатной температуре. В результате экзотермической реакци температура повышаетс до 45С. Поглощение .водорода составл ет 85 от теории. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в ваку уме досуха. Остаток -трет.-бутил-3 ,4-диаминобензоат в количестве 0,017 моль ввод т в смесь 20 мл метанола и 200 мл воды. 1,8 г (0,017 моль), бромциана добавл ют к этой смеси и далее процесс провод т по методике описанной в пр мере 7 В. Получают 1,5 г (38%) 2-амино-5 (6) -трет.-бутилоксикарбонилбензимидазола . 28 г (0,1 моль) 1 -циклопропилэтил-3 ,4-динитробензоата гидрируют в 700 мл этанола в присутствии 3 г 5%-ного паллади ., нанесенного на активированный уголь, в течение 1 ч при комнатной температуре. В результате экзотермической реакции температура достигает 45 С при поглощении водорода , которое составл ет 100% от теории. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный продукт - l -циклопропилэтил-3 ,4-диаминобензоат вас- . д т в 600 мл воды и 60 мл метанола, к полученной смеси добавл ют 10,4 г бромциана, после чего обрабатывают по, примеру 7 В. Получают 18,6 г ,(76%) 2-амино-5(6)- (1-циклопропилэтоксикарбонил )-бензимидазола в виде масла, которое вскоре затвердевает . В. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)- (1-циклопропилэтоксикарбонил)-бензимидазол . .. 7,8 г (0,03 моль) 2-а:мино-5 (6)- (1-циклопропилэтоксикарбонил)-бензимидазола , 100 мл диметоксиэтана, 1,5 г 50%-ной суспензии гидридс1 натри и 3,7 г (0,03 моль) f, -хлорэтилизотиоцианата обрабатывают по примеру 1. Получают 1-(тиазолин-2-ил )-2-амино-6-(1-циклопропилэтоксикарбонил ) -бенэимидазол, т.пл. 185-189 с. Пример 12. А. i-Фенилэтил-3 ,4-динитробензоат. 53 г (0,25 моль) 3,4-динитробензойной кислоты, 500 мл бензола, 65 г (0,5 моль) оксалилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают, как в примере 7 А и получают маслообразный 3,4-динитробензоилхлорид . В. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-амино-6-трет .-бутилоксикарбонилбензимидазол, 3 г (13 моль) 2-амино-5 (б)-трет.-бутилоксикарбонилбензимидазола , 100 мл диметоксиэтана, 0,7 г. 50%-ной суспензии гидрида натри и 1,8 г | -хлорэтилизотиоцианата обрабатывают в услови х примера 1. Получают 300 мг 6-изомера, т.е. 1-(тиазолин-2-ил )-2-амино-6-трет.-бутилоксикарбонилбензимидазола , т.пл. 218219°С .. Найдено, %: . С 56,80; Н 5,92; N 17,61. - Н,в , Вычислено,%: С 56,58; Н 5,70; N 17,60. Пример 11. А. 1-Циклопропилэтил-3 ,4-динитробензоат. 53 г (0,25 моль) 3,4-динитробензойной кислоты, 450 мл бензола, 65 г (0,5 моль) оксалилхлорида и 1 мл пиридина обрабатывают в услови х примера 7 А. Получаютмаслообразный 3,4-Динитробензоилхл.орид.