CH623052A5

CH623052A5 -

Info

Publication number: CH623052A5
Application number: CH1085676A
Authority: CH
Inventors: James Howard Wikel; Charles Johnson Paget
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-11-19
Filing date: 1976-08-26
Publication date: 1981-05-15
Also published as: AU1698476A; GR61722B; FR2332011A1; PH13615A; PL105486B1; AR218228A1; GB1561481A; DE2638552A1; BG27550A3; RO72653A; AU498521B2; IL50294A; PT65488A; IE43618L; MX4067E; DD128675A5; IE43618B1; US4008243A; DK142813C; ES451020A1

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Thiazolinyl-oder Thiazinylbenzimidazolester, die sich zur Unterdrückung des Wachstums von Viren, insbesondere Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus, Poliovirus, Rhinovirus und Influenzavirus, eignen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester der Formel I

r 0-c-

(ch )

wonn

R Wasserstoff, Formyl oder O

II

-C-R2

bedeutet,

Ri für Ci-Cö-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7-Cycloalkyl)R2 oder R2-Phenyl steht,

R2 für Ci-C3-Alkyl steht,

O

II

der RestRiO-C-

sich in Stellung 5 oder 6 befindet,

n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und m für 0,1 oder 2 steht.

Die Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

h

:*-nh r 0-c'

worin Ri obige Bedeutung hat,

mit einer Base und einem aliphatischen Halogenalkylisothio-cyanat der Formel IV

(CH3)m

I

X-(CH2)n-NCS (IV),

worin n obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht,

zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt. Die dabei erhaltenen Verbindungen können dann zu Verbindungen der Formel (I) acyliert werden, bei denen R Formyl oder

O

II

-C-R2

ist, wobei R2 obige Bedeutung hat.

Die Thiazolinyl- und Thiazinylbenzimidazolester der Formel

(I), welche neu sind, lassen sich zur Unterdrückung des Wachstums bestimmter Viren, wie Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus, Poliovirus und Influenzavirus, bei Säugetieren verwenden. In der Praxis geht man zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) so vor, dass man das Salz der Formel (III) eines tautomeren Benzimidazolesters der Formel

(II) mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der Formel (IV), nämlich mit X-(CH2)n-NCS, das gegebenenfalls an der Kohlenstoffkette durch m Methylgruppen substituiert sein kann, wobei Ri, n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (V) erhält (nämlich Verbindungen der Formel (I), bei denen R für Wasserstoff steht).

Die obigen Umsetzungen lassen sich formelmässig wie folgt beschreiben:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

623052

4

O II

R 0-C-

H

Il /7\,/1\

~ r- ï »>

< Jkr v/ v m

0

-NH

Base

>

(CH3)m

I

X(CH2)„NCS

0

U AA

R10-C—î6 *

S?

-NH

V/

(IH) (Anion),

(IV)

0 II

R O-C—P- jj z>

-NH

Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol der Formel (II), das an einem seiner Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings einen Substituenten der Formel

O

II

Ri-O-C—

aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, mit der es im Gleichgewicht steht und bei der sich dieser Substituent wahlweise in Stellung 6 befindet. Dieses Isomerengemisch lässt sich kennzeichnen, indem man die möglichen Stellungen durch die Angabe 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazolsal-zes der Formel (HI) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) ein Isomerengemisch von in Stellung 5 oder 6 substituierten Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolen der Formel (V), und diese Verbindungen werden als 5(6)-substitu-ierte Verbindungen bezeichnet.

Der Ausdruck «Ci-C6-Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, sec.-Amyl, sec.-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert.-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Neo-pentyl, Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec.-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dime-thylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dime-thylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl oder 1,1,2-Trimethylpropyl. Die Angabe Ci-Ce-Alkyl schliesst in ihrer Definition die Angabe Ci-C3-Alkyl ein.

Unter «C3-C7-Cycloalkyl» werden gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Cyclo-propyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohe-xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl oder Cycloheptyl.

Die Angabe «C3-C7-Cycloalkylmethanol» bezieht sich auf Methanol, das am Kohlenstoff durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele hierfür sind Cyclopropanmethanol, Cyclobutanme-

(V)

(CH )

3 m thanol, Cyclopentanmethanol, Cyclohexanmethanol oder Cycloheptanmethanol. Diese C3-C7-alicyclischen Methanole 30 lassen sich durch Reduktion aus den entsprechenden C3-C7-alicyclischen Carboxaldehyden herstellen. Die Angabe C3-C7-Cycloalkylalkohol bezieht sich auf Cyclopropanol, Cyclobuta-nol, Cyclopentanol, Cyclohexanol oder Cycloheptanol.

Die Angabe «l-(C3-C7-Cycloalkyl)äthanol» bezieht sich auf 35 Äthanol, das am Kohlenstoffatom in Stellung 1 durch alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele hierfür sind 1-Cyclopropanäthanol, 1-Cyclopen-tanäthanol oder 1-Cycloheptanäthanol. Diese Äthanole lassen sich aus den entsprechenden l-(C3-C7-Cycloalkyl)methylketo-40 nen durch Reduktion herstellen.

Die Angabe «Thiazolinyl» oder «Thiazolin-2-yl» bezieht sich auf den Rest an Ni der Formel (I), worin n für 2 steht, und hierunter wird ein in Stellung 2 befindlicher 4,5-Dihydro-thiazolrest verstanden, der in den Stellungen 4 und/oder 5 45 durch Methylreste substituiert sein kann. Unter «Thiazinyl» oder «Thiazin-2-yl» wird der Rest an Ni verstanden, bei dem n für 3 steht, und dabei handelt es sich um einen in Stellung 2 befindlichen 5,6-Dihydro-4H-l,3-thiazinrest, der an den Stellungen 4,5 oder 6 durch Methylgruppen substituiert sein kann, so Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Benzimidazol der Formel (II) unter Verwendung einer Base, beispielsweise eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, eines Metallamids, wie Natriumamid, eines Alkalialkoxids, wie ss Natriummethoxid, Kaliumäthoxid oder Natriumbutoxid, oder ähnlicher Basen in sein Salz der Formel (III) überführt. Die Bildung dieses Anions lässt sich in einer Reihe aprotischer Lösungsmittel, beispielsweise aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, wie Äthyl-60 äther, Äthylenglycoldimethyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 150°C über Zeitspannen von etwa 1 bis 24 Stunden durchführen. Zweckmässigerweise wird dabei mit einem geringen Uberschuss an Base gearbeitet, und das Molverhältnis aus Benzimidazol zu Base 65 kann daher etwa 1:1 bis 1:2 betragen.

Durch anschliessendes Umsetzen des Benzimidazolanions der Formel (III) mit einem aliphatischen Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) entsteht in situ als Zwischenprodukt

5

623 052

ein Thioharnstoff, aus dem sich durch intramolekulare Alkylie-rung am Schwefelatom ein 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylben-zimidazol der Formel (V) bildet. Das Molverhältnis aus dem Benzimidazol der Formel (II) und dem Halogenäthylisothio-cyanat der Formel (IV) kann von 1:1 bis 1:1,5 reichen, die Umsetzungszeiten können etwa 1 bis 24 Stunden betragen, und die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa 25 und 150°C liegen. Die Methoden und Bedingungen zur Herstellung der 1-Thiazolinylbenzimidazole sind denjenigen analog, wie sie in US-PS 3 749 717 und 3 825 537 beschrieben werden.

Die in obiger Weise hergestellten Thiazolinyl- oder Thiazi-nylbenzimidazole werden in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Filtrieren und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende Lösung wird zur Auskristallisierung des Produkts eingeengt oder zur Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, und diesen Rückstand kristallisiert man beispielsweise aus Methanol um. Die Gewinnung des Benzimidazols erfolgt durch Fütrieren oder Zentrifugieren.

Die Umsetzung des tautomeren Anions der Formel (III) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) führt im allgemeinen zu einem 1:1-Gemisch der 5(6)-Isomeren des als Produkt erhaltenen Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazols. Diese 5(6)-Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Die einzelnen Isomeren können eindeutig durch ihre protonenmagnetischen Resonanzspektren im Phe-nylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) charakterisiert werden.

Diejenigen Thiazolinyl- oder Thazinylbenzimidazolester der Formel (I), bei denen R Formyl oder

O

II

-C-R2

bedeutet (wobei R2 für Ci-C3-Alkyl steht), können hergestellt werden, indem man einen 1-Thiazolinyl- oder l-Thiazinyl-2-aminobenzimidazolester (Formel V) mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure umsetzt.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole der Formel (II) können nach in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden aus den entsprechenden o-Phenylendiamin-estern hergestellt werden.

Die Umsetzung von 3,4-Dinitrobenzoesäure mit Oxalylchlo-rid und Pyridin in Benzol führt beispielsweise zum entsprechenden 3,4-Dinitrobenzoylchlorid. Durch Reaktion dieses Säurechlorids mit einem entsprechenden Carbinol, nämlich einem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem C3-C 7-Cycloalkylalko-hol, einem (C3-C7-Cycloalkyl)methanol, einem 1-(C3-C7-Cycloalkyl)äthanol oder einem Alkylphenol, in Benzol mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin, erhält man den entsprechenden Ester. Der jeweilige 3,4-Dinitrobenzoesäureester wird dann durch Hydrieren bei einem Druck von 4,13xl06 dyn/cm2in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle, in den entsprechenden o-Phenylendiaminester überführt. Durch Cyclisieren eines auf diese Weise erhaltenen o-Phenylendiaminesters gelangt man zu den 2-Aminobenzimidazolestern der Formel II. Die Cyclisierung wird in Gegenwart von Cyanogenbromid durchgeführt, wie dies beispielsweise in Biochem. Chem. J. 32,1101

(1938) und GB-PS 551 524 beschrieben ist. Die Herstellung einer Reihe von Benzimidazolen wird in dem Buch The Che-mistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publisher Col, New York, 1953) von Weiss-berger beschrieben. Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarb-oxylat ist aus J. Med. Chem. 12,1010 (1969) bekannt.

Eine andere Methode zur Herstellung von o-Phenylendia-minestern geht anstelle von 3,4-Dinitrobenzoesäure von 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure aus. Die Umsetzung von 3-Nitro-4-chlor-benzoesäure in der oben beschriebenen Weise mit Ox-alylchlorid und Pyridin führt zu 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid. Das auf diese Weise erhaltene Säurechlorid wird dann in der oben erwähnten Weise in den jeweiligen 3-Nitrochlorbenzoe-säureester überführt. Durch nachfolgende Umsetzung des hierbei erhaltenen 3-Nitro-4-chlorbenzoesäureesters mit Dibenzylamin in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur gelangt man zum entsprechenden 3-Nitro-4-dibenzylamino-benzoesäureester.

An diesem Punkt wird der Nitrodibenzylester beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel katalytisch hydriert, wodurch unter gleichzeitiger Debenzylierung und Reduktion der Nitrogruppe der entsprechende o-Phenylendiaminester entsteht. Dieser o-Phenylendiaminester wird dann, wie bereits beschrieben, nach in der Benzimidazolchemie üblichen Methoden in die als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole der Formel (II) überführt.

Die ebenfalls als Ausgangsprodukte benötigten Halogen-äthylisothiocyanate der oben angegebenen Formel (IV), die gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert sein können, lassen sich ohne weiteres durch Umsetzen ihrer entsprechenden Halogenalkylamine der Formel (V) mit Thiophosgen herstellen:

(CHs)m (CH3)m

I CSC12 I

X-(CH2)n-NH2 » X-(CH2)nNCS (IV)

Base

Andere Wege zur Herstellung von Halogenäthylisothiocya-naten der Formel (IV) sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 9 (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955) beschrieben. Beispiele für verwendbare Halogenäthyl-isothiocyanate sind SCN(CH2)2Br, SCN(CH2)2C1, SCNCH2CH(CH3)C1, SCN(CH2)3Br, SCNCH(CH3)CH2CI, SCN(CH2)3d, SCNCH2CH(CH3)CH2Br.

Während der Synthese der gewünschten Verbindungen lassen sich an verschiedenen Verfahrensstufen selbstverständlich auch wahlweise chemische Operationen vornehmen. So kann man beispielsweise zuerst ein 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylbenzimidazol bilden und diese Verbindungen dann chemisch zum gewünschten Endprodukt modifizieren. Bei denjenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R für Formyl oder

O

II

-C-R2

steht, wird die Acylfunktion vorzugsweise erst nach Einführung des Thiazolin- oder Thiazinrests gebildet.

Als Verbindungen der Formel (I) werden diejenigen bevorzugt, bei denen R Wasserstoff bedeutet und Ri für Ci-Cs-Alkyl steht.

Beispiele für Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester aus obiger Formel (I) sind folgende:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623 052

l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

äthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

propoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5 (6)-

butoxycarbonylbenzimidazol,

1 -(Thiazolin-2-yl) -2-propionamido-

5 (6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol,

l-(6-MethyltWazin-2-yl)-2-propionamido-

5 (6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

propoxycarbonylbenziinidazol,

l-(Thiazalin-2-yl)-2-acetamido-5(6)~

äthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

propoxycarbonylbenzimidazol,

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-

butoxycarbonylbenziniidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

pentyloxycarbonylbenziimdazol,

l-(5-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

propoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazm-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

âthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formaniido-5(6)-

hexyloxycarbonylbenzimidazol,

1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(TWazin-2-yl)-2-formamido-5 (6)-

äthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

propoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thia2dn-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

äthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

butoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

propoxycarbonylbenziinidazol,

l-(Thiazdn-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

butoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

athoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-propjonamido-5 (6)-

pentyloxycarbonylbenzixmdazol,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

pentyloxycarbonylbenzimidazol,

l-(5-Methylthiazol-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

butoxycarbonylbenzimidazol,

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-

pentyloxycarbonylbenziniidazol,

1 -(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5 (6)-

hexyloxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-

hexyloxycarbonylbenziinidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

äthoxycarbonylbenzLmidazol,

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5 (6)-

äthoxycarbonylbenziniidazol,

l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-methoxycarbonylbenzimidazol, s l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazo], l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-butoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-îo äthoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-y!)-2-propionamido-5(6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol, 15 l-(Thiazolin-2-yI)-2-formamido-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclobutyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-20 cyclopentylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, 25 l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-cycloheptylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)carbonylbenziimdazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-30 cycloheptyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-( 1 -cycloheptyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, 1- (Thiazin-2-yl)-2-acetaiiiido-5 (6)-cyclopropyloxycarbonylbenzimidazol, 35 l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cyclobutylâîhoxy)-carbonylbenziinidazo], l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cyclo-40 pentyläthoxy)carbonylbenzimidazol,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5 (6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclo-propyloxycarbonylbenzimidazol, 45 l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5 (6)-cyclopropylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cycIobutyl-methoxycarbonylbenzimidazol, l-(5-Methyltbiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-50 (l-cyclobutyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cyclopentyläthoxy)carbonylbenziniidazol, l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-aniino-5(6)-cyclohexylmethoxycarbonylbenzimidazol, 55 l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-(l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazoI, l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)-carbonylbenzimidazol) l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-60 (l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-cycloheptyloxycarbonylbenzimidazol, l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)carbonylbenzimidazol, 65 l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclobutyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenziniidazol,

7

623 052

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-propionamido-

5 (6)-isobutyloxycarbonylbenzimidazol,

1- (5 -Methyl thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-

propoxycarbonylbenzimidazol,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-

methoxycarbonylbenzimidazol,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-acetamido-

5 (6) -äthoxycarbonylbenzimidazol,

l-(5-Methylthiazin-2-yl)-2-amino-

5 (6)-hexyloxycarbonylbenzimidazol.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 l-Thiazolinyl-(Thiazinyl)-2-amino-5 (6)-äthoxycarbonylbenzimidazol (Allgemeines Verfahren)

54 g (0,265 Mol) 2-Amino-5(6)"äthoxycarbonylbenzimidazol werden in 500 ml Äthylenglycoldimethyläther (Dimethoxy-äthan, DME) suspendiert. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Bildung des Benzimidazolanions unter Rühren portionsweise mit 13 g (0,27 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl versetzt. Im Anschluss daran gibt man zum Reaktionsgemisch tropfenweise eine Lösung von 33 g (0,27 Mol) ß-Chloräthyl-isothiocyanat in 50 ml Dimethoxyäthan, wobei das Ganze mit einem Eisbad gekühlt wird, um die exotherme Reaktion zu mässigen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das hierbei ausgefallene Produkt wird filtriert und der Reihe nach mit DME, Wasser und Äther gewaschen. Nach Trocknen des Rohgemisches erhält man 52 g (67,5%) eines Isomerengemisches. Dieses Produkt wird anschliessend in 2 Liter absolutem Äthanol gelöst, worauf man die Lösung filtriert. Das Filtrat wird durch Sieden eingeengt, und die dabei als Produkt erhaltenen Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation isoliert. Die Ausbeute an l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5~äthoxycarbonyl-benzimidazol beträgt 12 g. Die Ausbeute an l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxycarbonylbenzimidazol liegt bei 22,4 g.

Analyse für C13H14N4O2S; MG 290;

C H N

Berechnet: 53,78 4,86 19,30 Gefunden:

5-Isomer: 53,85 5,02 19,07 Fp. = 218—220°C

6-Isomer: 53,62 4,64 19,07 Fp. 189-191°C

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimi-dazol und 2-Chlor-l-methyläthylisothiocyanat (Beispiel 2), 2-Chlorpropylisothiocyanat (Beispiel 3), 3-Chlor-2-isothiocya-nobutan (Beispiel 4) und 3-Chlorpropylisothiocyanat (Beispiel 5) folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-benzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 5,5 g (52%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazol-ester.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304;

Fp. 183-190°C (Erweichung) und 192-201°C (Schmelzen)

C H N

Berechnet: 55,26 5,26 18,42 Gefunden: 55,47 5,14 18,81

Beispiel 3

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-benzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 4,5 g (42%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazol-ester.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304;

Erweichung: 155—158°C; Schmelzen: 179-186°C

C H N

Berechnet: 55,26 5,26 18,42 Gefunden: 55,06 5,22 18,16

Beispiel 4

l-(4,5-Dimethylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxy-carbonylbenzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 2,2 g (20%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazolester.

Analyse für C15H1SN4O2S; MG 318; Erweichung 124—138°C, Schmelzen 151—155° C

C H N

Berechnet: 56,60 5,66 17,61 Gefunden: 56,45 6,11 17,54

Beispiel 5

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimid-azol, ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazolester. Die Isomeren werden aus Äthylacetat fraktioniert kristallisiert.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304;

C

H

N

Berechnet:

55,25

5,30

18,41

Gefunden:

5-Isomer:

55,40

5,16

18,19

6-Isomer:

55,02

5,23

18,13

Die Ausbeute an 5-Isomer beträgt 0,9 g, und diese Verbindung schmilzt bei 157 bis 160°C. Die Ausbeute an 6-Isomer liegt bei 2,3 g, und diese Verbindung schmilzt bei 163 bis 166°C.

Beispiel 5A

Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Basen und Lösungsmittel wiederholt. Das l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxy-carbonylbenzimidazol, hergestellt jeweils aus 1 g (0,0049 Mol) 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol und 0,650 g (0,0053 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat, wurde in den angegebenen Ausbeuten erhalten.

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

623052

S

Tabelle

Base Lösungsmittel Rohausbeute und Aussehen a) Natriumhydrid, 260 mg (5 0%ige Dispersion)

THF*)

1,3 g

(93%)

fest weiss b) Natriumhydrid 260 mg (50%ige Dispersion)

Toluol**)

0,74 g

(53%)

fest weiss c) Natriummethylat, 290 mg

THF*)

0,79 g

(56%)

fest beige d) Natriummethylat 290 mg

DME*)

0,68 g

(49%)

fest orange e) Kaliumamid, 300 mg

Toluol**)

0,58 g

(41%)

fest weiss f) Kaliumamid, 300 mg

THF*)

0,81g

(58%)

fest hellorange g) Kalium-tert.butylat, 600 mg

Toluol**)

1,22 g

(87%)

fest orange h) Kalium-tert.-butylat, 600 mg

DME*)

0,70 g

(50%)

fest gelb

*) THF = Tetrahydrofuran; DME = Dimethoxyäthan

**) Aufarbeitung: Das Toluol wurde im Vakuum verjagt, der Rückstand mit Methanol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung in 300 ml Wasser gegossen.

Beispiel 6

Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-imidazolylcarbonyl)benzimidazol erfolgt durch Umsetzen von

1-(ThiazoIin-2-yl)-2-amino-6-benzimidazoIcarbonsäure mit 20 l,l'-Carbonylbisimidazol. 1,3 g (4,2 mMol) l-(Thiazolin-2-yl)-

2-amino-6-(l-imidazolyIcarbonyl)benzimidazol werden auf einem Dampfbad mit 25 ml Methanol und 15 ml Dimethyl-formamid solange erhitzt, bis die Lösung homogen ist. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Vakuum zu einem 2s Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 700 mg l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-methoxycarbonylbenzimidazol, das bei 209 bis 211°C schmilzt.

30

Analyse für CnHn^ChS; MG 276;

C

H

N

Berechnet:

52,16

4,38

20,28

Gefunden:

51,99

4,16

20,08

Beispiel 7 40

(A) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat 10 g (0,05 Mol) 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure, 50 ml Benzol, 13 g (0,1 Mol) Oxalylchlorid und 3 Tropfen Pyridin werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann auf 55°C erwärmt, bis 45 man eine homogene Lösung hat. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das öl kristallisiert unter Vakuum, wodurch man 12 g 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid erhält.

12 g (0,055 Mol) rohes 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid wer- 50 den in 200 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 8 ml Pyridin versetzt. Sodann werden 6 ml Cyclohexanol in 50 ml Benzol gelöst, und diese Lösung wird tropfenweise zu dem Gemisch aus Säurechlorid und Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur ss erhitzt und dann filtriert. Das Benzolfiltrat wird der Reihe nach mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 12,5 g (88%) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat erhält, das bei 57 bis 58°C schmilzt. 60

Analyse für C13H24CINO4; MG 283,5;

C H N «s

(B) (Cyclohexyl-3 -nitro-4-dibenzylaminobenzoat 2,8 g (0,01 Mol) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat und 20 ml Dimethylformamid (DMF) werden 6 Stunden auf Rück-flusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, und den Rückstand verdünnt man anschliessend mit 500 ml Wasser. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und anschliessend unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgenommen, und die Lösung wird filtriert. Durch nachfolgendes Eindampfen der Lösung unter Vakuum erhält man 4,2 g (95%) Cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoat in Form eines Öls.

(C) 2-Amino-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol 100 g (0,386 Mol) Cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminoben-zoat werden bei einer Temperatur von 60°C über eine Zeitspanne von 22 Stunden mit 25 g Palladium-auf-Kohle in 875 ml absolutem Äthanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem öl eingedampft. Das Öl wird in Äthylacetat aufgenommen, worauf man das Ganze filtriert. Über die Oberfläche der Äthylacetatlösung lässt man dann unter Rühren wasserfreies Chlorwasserstoffgas strömen. Das hierbei ausfallende o-Phenylendiamin-hydrochlorid wird gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen, wodurch man 24,3 g Produkt erhält. Das Salz wird in Wasser gelöst, worauf man den pH-Wert der wässrigen Lösung mit einnormalem Natriumhydroxid (130 ml) auf 7,00 einstellt. Die wässrige Lösung wird anschliessend mit 40 ml Methanol und 9 g (0,0845 Mol) Cyanogenbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das wässrige Gemisch wird hierauf mit einnormalem Natriumhydroxid neutralisiert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kohle entfärbt und filtriert. Durch Eindampfen der Äthylacetatlösung unter Vakuum erhält man 16 g (73%, bezogen auf Cyanogenbromid) 2-Amino-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol in Form eines Öls.

(D) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-cyclohexyloxy-carbonylbenzimidazol Durch Umsetzen von 7,8 g (0,03 Mol) 2-Atnino-5(6)-cyclo-hexyloxycarbonylbenzimidazol, 100 ml Demethoxyäthan, 1,5 g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Dispersion in Mineralöl und 3,7 g (0,03 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man 1,2 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-cyclohexyloxycarbonylben-zimidazol, das bei 231 bis 232°C (Methanol) schmilzt.

Analyse für C17H20N4O2S; MG 344;

C H N

Berechnet: 55,04 4,97 4,94 Gefunden: 54,90 5,15 5,14

Berechnet: 59,28 5,85 Gefunden: 59,06 5,72

16,27 16,47

9

623 052

Beispiel 8

Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-iso-propyloxycarbonylbenzimidazol erfolgt ausgehend von 2-Amino-5(6)-isopropyloxycarbonylbenzimidazol über Isopro-pyl-3-nitro-4-chlorbenzoat nach dem in Beispiel 7 beschriebe- s nen Verfahren. 6,6 g (0,03 Mol) des obigen Benzimidazols, 100 ml Dimethoxyäthan, 1,5 g 50-prozentiges Natriumhydrid und 3,7 g ß-Chloräthylisothiocyanat werden miteinander umgesetzt, wodurch man 3 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-isopropyloxycarbonylbenzimidazol erhält, Fp. 196-205°C. 10

Analyse für CuHiöNtChS; MG 304;

C H N is

Methanol und 200 ml Wasser aufgenommen. Im Anschluss daran setzt man den so erhaltenen Diaminester nach dem in Beispiel 7 (C) beschriebenen Verfahren mit 1,8 g (0,017 Mol) Cyanogenbromid um, wodurch man 1,5 g (38%) 2-Amino-5 (6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol erhält.

(C) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol 3 g (13 mMol) 2-Amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenz-imidazol, 100 ml Dimethoxyäthan, 0,7 g 50-prozentiges Natriumhydrid und 1,8 g ß-Chloräthylisothiocyanat werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 300 mg des 6-Isomers l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol erhält, das bei 218 bis 219°C schmilzt.

Berechnet: 55,25 5,30 18,41 Gefunden: 55,05 5,23 18,37

Beispiel 9 20

Zur Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-neo-pentyloxycarbonylbenzimidazol setzt man 9,9 g (40 mMol) 2-Amino-5(6)-neopentyloxycarbonylbenzimidazol (über Neo-pentyl-3-nitro-4-chlorbenzoat), 2,0 g 50-prozentiges Natriumhydrid, 200 ml Dimethoxyäthan und 4,9 g ß-Chloräthyliso- 25 thiocyanat nach dem in Beispiel 7 beschriebene'n Verfahren miteinander um, wodurch man 1,54 g des 6-Isomers erhält, das bei 236 bis 238°C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C15H20N4O2S; MG 332;

C

H

N

Berechnet:

57,83

6,02

16,86

Gefunden:

57,75

5,85

16,82

Analyse für C15H18N4O2S; MG 318;

C

H

N

Berechnet:

56,58

5,70

17,60

Gefunden:

56,80

5,92

17,61

Beispiel 11

(A) l'-Cyclopropyläthyl-3,4-dinitrobenzoat 53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 450 ml Benzol, 65 g (0,5 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in Form eines rohen Öls erhält.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 300 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 25,8 g (0,2 Mol) alpha-Methylcyclopropylcarbinol werden nach der in Beispiel 7(A), zweiter Absatz, beschriebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt, wodurch man zu 48,8 g (70%) l'-Cyclopropyläthyl-3,4-dinitrobenzoat gelangt.

Beispiel 10 (A) tert.-Butyl-3,4-Dinitrobenzoat 53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 500 ml Benzol, 65 g (0,51 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in Form eines rohen Öls erhält.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 500 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 22 g (0,3 Mol) tert.-Butylalkohol setzt man nach der in Beispiel 7(A), zweiter Absatz, beschriebenen Weise um, wodurch man 33 g (49%) tert.-Butyl-3,4-dinitrobenzoat erhält.

Analyse für ChHuNzOô; MG 268;

C H N

Berechnet: 49,26 4,51 10,44 Gefunden: 48,95 4,30 10,14

(B) 2-Amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol 4,2 g (0,02 Mol) tert.-Butyl-3,4-dinitrobenzoat werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von einer Stunde in 95 ml Äthanol mit 1 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Die exotherme Reaktion erreicht eine Maximaltemperatur von 45°C, wobei Wasserstoff in einer Menge von 85 % der Theorie aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem öl ein. Das auf diese Weise erhaltene rohe tert.-Butyl-3,4-diami-nobenzoat (0,017 Mol) wird in einem Gemisch aus 20 ml

Analyse für C12H12N2O6; MG 280;

C H N

Berechnet: 51,43 4,32 10,00 Gefunden: 51,47 4,37 9,78

(B) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy-carbonyl)benzimidazol 28 g (0,1 Mol) l'-Cyclopropyläthyl-S^-dinitrobenzoat werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von einer Stunde in 700 ml Äthanol mit 3 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Die oxotherme Reaktion erreicht eine Maximaltemperatur von 45"C, und die Wasserstoffaufnahme beträgt 100% der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem Öl ein. Das auf diese Weise erhaltene rohe l'-Cyclopropyläthyl-3,4-diaminobenzoat wird in 600 ml Wasser und 60 ml Methanol aufgenommen. Der so hergestellte Diaminester wird dann nach dem in Beispiel 7 (C) beschriebenen Verfahren mit 10,4 g Cyanogenbromid umgesetzt, wodurch man 18,6 g (76%) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)-benzimi-dazol in Form eines Öls erhält, das unter Vakuum langsam schäumt und sich anschliessend verfestigt.

(C) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-cyclo-propyläthoxycarbonyl)-benzimidazol 7,8 g (0,03 Mol) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarb-

45

50

55

60

623 052

10

onyl)benzimidazol, 100 ml Dimethoxyäthan, 1,5 g 50-prozen-tiges Natriumhydrid und 3,7 g (0,03 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man zu l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)benzixnidazol vom Fp. 185—189°C gelangt.

Beispiel 12 (A) l'-Phenyläthyl-3,4-dinitrobenzoat

53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 500 ml Benzol, 65 g (0,5 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlo-rid in Form eines rohen Öls erhält.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 500 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 36,6 g (0,3 Mol) alpha-Methylbenzylalkohol werden nach dem in Beispiel 7 (A), zweiter Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man zu 31 g (44%) l'-Phenyläthyl-3,4-dimtrobenzoat gelangt.

Analyse für C15H12N2O6; MG 316;

C H N

Berechnet; 56,96 3,79 8,86 Gefunden: 56,36 3,88 8,52

(B) Die Herstellung von 2-Amino-5(6)-(l'-phenyläthoxy-carbonyl)-benzimidazol erfolgt nach dem in Beispiel 11 (B) beschriebenen Verfahren.

(C) Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l'-phenyläthoxycarbonyl)benzimidazol erfolgt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Methanol anstelle von Äthanol. Konzentriert man die Lösung des Rohproduktes in der Wärme, so fällt beim Abkühlen das 6-Isomer aus. Die verbleibende Mutterlauge ergibt dann auf die gleiche Weise das 5-Isomer. Fp. 194-196DC (5-Isomer); 236-237°C (6-Isomer).

Beispiel 13

20 ml Essigsäureanhydrid werden in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Die Lösimg wird anschliessend langsam mit 10 ml 97 bis 100-prozentiger Ameisensäure versetzt. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad 15 Minuten auf 55°C erwärmt, anschliessend rasch auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und hierauf unter Rühren mit 5,1 g (0,017 Mol) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol (hergestellt nach Beispiel 1) versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden in einem Eisbad kaltgehalten und dann auf 200 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und unter Vakuum eingedampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Äthylacetat gelangt man zu 700 mg l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-äthoxycarbonylbenzimi-dazol vom Erweichungsbereich 179-184°C und Schmelzpunkt 201-208°C (Zers.).

Analyse für C14H14N4O3S ; MG 318 ;

C

H '

N

Berechnet:

52,82

4,43

17,60

Gefunden:

52,78

4,73

17,72

Beispiel 14

l-(5-Methylthiazolin-2-yI)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyI-benzimidazol, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen

Verfahren, wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch man l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-äthoxycar-bonylbenzimidazol vom Fp. 161-169°C erhält.

Beispiel 15

l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxycarbonylbenzimid-azol, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch man zu 10 l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-6-äthoxycarbonylbenzimidazol (Erweichung 178-181°C; Schmelzen 192-195°C) gelangt.

Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus is (A9, 21, B5), Poliovirus (Typen I, n, HI) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des 20 Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Micro-biology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.

25

Untersuchungsmethoden

Nierenzellen (BSC-1) oder Helazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes 30 fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, 35 Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus).

Nach 1 Stunde Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil 1-prozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin io und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25,12, 6,3,1,5, 0,75 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Konttolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Thiazolinyl- oder Thiazi-45 nylbenzimidazolester der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfo-xid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inku-50 biert. Die Influenzaviren Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B) inkubiert man 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C unter Verwendung von MDCK-Zellen (Madin-Darby-Hunde-nierenzellen). Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, ss an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus 10-prozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig «o von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der 65 prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert.

11

623 052

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme), Poliovirus (Typ I, n, III) und Influenzavirus, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die für verschiedene Thiazolinyl- und

10

Thiazinylbenzimidazolester erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, die dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist das Isomer in Stellung 5(6) des jeweiligen 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinyl-2-amino-5(6)-alkoxycarbonylbenzimidazolesters angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.

Tabelle I

Polio I Blättchenreduktion durch l-Thiazolinyl-(Thiazinyl)-2-amino-5(6)-alkoxycarbonylbenzimidazole

Beispiel

Isomer+

Wirkstoff konzentration (mcg/ml)

Nr.

100

50

25

12

6

3

1,5

0,75

6

100

83

45

18

1

5

100

97

74

44

0

*0

»1 Q

1

6

100

99

55

16

0

N CD

5

100

99

81

49

18

0

a «»+

c

5

6

100

98

66

31

0

SSL cT

2

3

5(6)

tox+++

tox

100

87

34

2

5(6)

100

70

51

sn

4

5(6)

tox tox tox

100

76

o S3-

8

5(6)

100

98

CD 3

7

6

l-tox++

1-tox

100

98

a

9

6

1-tox

100

97

58

c

10

6

1-tox

100

o"

13

5(6)

1-tox

100

99

77

34

13

S

14

6

tox tox tox m-tox++++

77

52

31

40

+ Mit den Zahlen 5 oder 6 wird das jeweilige Isomer bezeichnet, und die Angabe 5 (6) bedeutet ein Isomerengemisch ++ Die Angabe 1-tox bedeutet eine leichte Toxizität +++ tox bedeutet eine Toxizität ++++ Die Abkürzung m-tox bezieht sich auf eine mittelmässige Toxizität

Die 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylbenzimidazolester werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das 40 Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer.

Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) 4S können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhaus- so arbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die ss Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht.

Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calci-umsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natrium-benzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die erfindungsgemässen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.

B

Claims

623 052

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinyl- oder Thiazi-nylbenzimidazolestern der Formel (I)

2>~nhr

(I)

(ch )'

2 n n(ch )

3 m worin

R für Wasserstoff steht,

Ri für Ci-Cö-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7-Cycloalkyl)-R2 oder R2-Phenyl steht,

R2 für Ci-C3-Alkyl steht,

O

II

der Rest RiO-C-

sich in Stellung 5 oder 6 befindet,

n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und m für 0,1 oder 2 steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

h

0 II

■

•-nh

(II)

worin Ri obige Bedeutung hat,

mit einer Base und einem aliphatischen Halogenalkylisothio-cyanat der Formel (IV)

X-

-(ch2>-

I

(CHa)n

-NCS

(iv),
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen hergestellt werden, bei denen Ri für Ci-C6-Alkyl steht und m den Wert 2 darstellt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-s (Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxy-carbonylbenzimidazol,

dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-äthoxycar-bonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chloräthyliso-thiocyanat umsetzt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-10 (Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-isopropoxycarbonylben2imida-

zol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)~isopro-pyloxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chlor-äthylisothiocyanat umsetzt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-xs (4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzi-

midazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzixmdazol mit Natriumhydrid und 2-Chlor-1-methyläthylisothiocyanat umsetzt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-20 (5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenz-

imidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und 2-Chlor-propylisothiocyanat umsetzt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-25 (Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimi-

dazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chloräthylisothiocyanat umsetzt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-3» (Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-neopentyloxycarbonylbenzimi-

dazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-neopentyloxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chloräthylisothiocyanat umsetzt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-35 (Thiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol,

dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-äthoxycar-bonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und 3-Chlorpropyliso-thiocyanat umsetzt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-40 (Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-cyclohexyloxycarbonylbenzimida-

zol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-cyclohe-xyloxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chlor-äthylisothiocyanat umsetzt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-« (4,5-Dimethylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-

benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol mit Natriumhydrid und 3-Chlor-2-isothiocyanatobutan umsetzt.
13. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 1-50 (Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)-

benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)-benzimidazol mit Natriumhydrid und ß-Chloräthylisothiocyanat umsetzt.

55

worin X für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für Formyl oder einen Rest der Formel

-c-r2

O

steht und R2 die angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren nach Patentanspruch 1 ausführt und dann die erhaltenen Verbindungen an der primären 2-Aminogruppe entsprechend acyliert.

Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu 60 nahezu einer Milliarde derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England (Tyrell und Bynoe, Lancet 1,76 [1966]) haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Ent-65 wicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.

3

623 052

Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.

In der im folgenden angegebenen Literatur werden bereits bestimmte Thiazolinylbenzimidazole beschrieben:

Aus der US-PS 3 749 717 sind 1-Thiazolinyl- oder 1-Thia-zinyl-2-(heterocyclische)benzimidazole bekannt, die sich als Anthelmintika und entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.

Aus der US-PS 3 825 537 gehen 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinyl-2-aminobenzimidazole hervor, die sich ebenfalls als Anthelmintica und entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen.

In der US-PS 3 833 574 wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-Thiazolinyl- oder l-Thiazinylbenzimidazolin-2-onen beschrieben, die entzündungshemmende Mittel sind.

Aus der DE-OS 2 446 266 sind 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinyl-2-phenylbenzimidazole bekannt, die sich als Anthelmintica eignen.

Eine antivirale Wirksamkeit von Thiazolinyl- oder Thiazi-nylbenzimidazolestern geht aus dem Stand der Technik bisher nicht hervor.

Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester mit antiviraler Wirksamkeit sind somit im Stand der Technik bisher nicht beschrieben worden.