DE2638553C2 - Thiazolinylbenzimidazole - Google Patents

Thiazolinylbenzimidazole

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Description

Il
Ri-C—
sich an den Stellungen 5 oder 6 befindet,
mit der Maßgabe, daß der Substituent Rt Thienyl bedeutet, falls der Substituent Z Sauerstoff bedeutet
2. l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol.
3. l-fThiazolin^-yljiiHiibO
4. l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(«rhydroxyiminobenzyl)-benzimidazol.
5. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinylbenzimidazolen der Formel I aus Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel Il
Ri-C—I" Il >-NH2 (II)
35
worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Base sowie einem Halogenethylisothiocyanat der Formel IV
X-(CH2)2-NCS (!V)
worin X Chlor oder Brom bedeutet,
zu Thiazolinylbenzimidazolen der Formel I aus Anspruch 1, bei denen Z für Sauerstoff steht, umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem substituierten Amin in Vcrbindüngen der Formel I überführt, bei denen Z eine andere Bedeutung als Sauerstoff oder Ci — Gt-Acyloxyimino hat, sowie gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen durch Acylierung in Verbindungen der Formel I überführt, bei denen Z für Ci — C4-Acyloxyimino steht.
Der obere Atmungstrakt wird äußerst häufig von Viren befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England (Tyrell und Bynoe, 1966) haben gezeigt, daß 74 Prozent von Personen mit Erkältungen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeutika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961), beschriebenen Test ähnlich ist. Eine antivirale Wirksamkeit von Benzimidazolharnstoffen ist aus J. Med. Chem. 1969,1010, eine ebensolche von 1-Acylmethyl-benzimidazol-Derivaten aus DE-OS 20 03 825 bekannt.
In der im folgenden angegebenen Literatur werden bereits bestimmte Thiazolinylbenzimidazole beschrieben: Aus IS-PS 37 49 717 sind l-Thiazolinyl-2-(heterocyclische)benzimidazole bekannt, die sich als Anthelmintika und entzündungshemmende Mittel verwenden lassen.
Aus US-PS 38 25 537 gehen 1-Thiazolinyl-2-aminobenzimidazole hervor, die sich ebenfalls als Anthelmintica und entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen.
In US-PS 38 33 574 wird ein Verfahren zur Herstellung von l-Thiazolinylbenzimidazolin-2-onen beschrieben, die entzündungshemmende Mitte! sind.
Aus Derwent 26199W/16 sind l-Thiazolinyl-2-phenylbenzimidazole bekannt, die sich als Anthelmintica eignen.
Eine antivirale Wirksamkeit von Thiazolinylbenzimidazolen geht aus dem Stand der Technik bisher nicht hervor.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Thiazolinylb;nzimidazole, mit denen sich das Wachstum von Viren, insbesondere Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren, Mengoviren oder Influenzaviren, unterdrücken läßt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Thiazolinylbenzimidazole der Formel! aus Anspruch 1 gelöst
Die Thiazolinylbenzimidazole der obigen Formel (I) werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II
NH,
Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Base sowie einem Halogenäthylisothiocyanat der Formel IV
X-(CH2)2-NCS (IV)
worin X Chlor oder Brom bedeutet,
zu Thiazolinylbenzimidazolen der Formel (I) aus Anspruch 1, bei denen Z für Sauerstoff steht, umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzen mit einem substituierten Amin in Verbindungen der Formel (I) überführt, bei denen Z eine andere Bedeutung als Sauerstoff oder Ci-C4-Acyloxyimino hat, sowie gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen durch Acylierung in Verbindung der Formel (I) überführt bei denen Z für Ci — C^Acyloxyimino steht
Die erfindungsgemäßen Thiazolinylbenzimidazole eignen sich zur Unterdrückung des Wachstums bestimmter Viren, wie Rhinovirus, Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus oder Influenzavirus, bei Säugetieren. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt, indem man das Salz der Formel (III) eines tautomeren Benzimidazols der Formel (II) mit einem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV), nämlich einer Verbindung der Formel X-(CH2J2- NCS, wobei Ri und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Chlor oder Brom steht, zu einer Verbindung der Formel (V) umsetzt (nämlich einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I), worin Z Sauerstoff bedeutet).
Diese Reaktionen laufen formelmäßig wie folgt ab:
Base
X(CH2J2NCS (IV)
(V)
Das Benzimidazol, das am Stickstoff UDSubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzoirings einen Substituenten der Formel
R1—C—
aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, mit der sie im Gleichgewicht steht und bei der sich dieser Substituent wahlweise in Stellung 6 befindet Dieses Isomerengemisch läßt sich kennzeichnen, indem man die möglichen Stellungen durch die Angabe 5(6) beziffert Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazolsalzes der Formel (III) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) ein Isomerengemisch von in Stellung 5 oder 6 substituierten Thiazolinylbenzimidazolen der Formel (V). und diese Verbindungen werden als 5(6)-substituierte Verbindungen bezeichnet
Q —Q-Acyloxyimino bezieht sich auf den Acyloxyiminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele für solche Reste sind Formyloxyimino, Acetoxyimino, Propionyloxyimino, Butyryloxyimino oder Isobutyryloxyimino. Unter Ci-CU-Acyl wird ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Formyl, Acetyl, Propionyl oder ButyryL
Die Angaben Thiazolinyl oder Thiazoün-2-yl beziehen sich auf den Rest Ni der Formel (I), und hierunter wird ein in Stellung 2 befindlicher 4,5-Dihydrothiazolrest verstanden.
Die Verbindungen der Formel (V) (nämlich die Verbindungen der Formel (I), bei denen Z Sauerstoff bedeutet) können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Benzimidazol der Formel (II) unter Verwendung einer Base, beispielsweise eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, eines Mctallamids, wie Natriumamid, eines Alkalialkoxids, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid oder Natriumbutoxid, oder ähnlicher Basen in sein Salz der Formel (III) überführt Die Bildung dieses Anions läßt sich in einer Reihe aprotischer Lösungsmittel, beispielsweise aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, wie Äthyläther, Äthylenglycoldimethyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 150cC über Zeitspannen von etwa 1 bis 24 Stunden durchführen. Zweckmäßigerweise wird dabei mit einem geringen Überschuß an Base gearbeitet, und das Molverhältnis aus Benzimidazol zu Base kann daher etwa 1 :1 bis 1 :2 betragen.
Durch anschließendes Umsetzen des Benzimidazolanions der Formel (III) mit einem aliphatischen Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) entsteht in situ als Zwischenprodukt ein Thioharnstoff, aus dem sich durch intramolekulare Alkylierung am Schwefelatom ein 1-ThiazoIinylbenzimidazol der Formel (V) bildet. Das Molverhältnis aus dem Benzimidazol der Formel (II) und dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) kann von 1 :1 bis 1 :1,5 reichen, die Umsetzungszeiten können etwa 1 bis 24 Stunden betragen, und die Reaktionstemperatüren können zwischen etwa 25 und 1500C liegen. Die Methoden und Bedingungen zur Herstellung der 1-Thiazolinylbenzimidazole sind denjenigen analog, wie sie in US-PS 37 49 717 und 38 25 537 beschrieben werden.
Die in obiger Weise hergestellten Thiazolinylbenzimidazole werden in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Filtrieren und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende Lösung wird zur Auskristallisierung des Produkts eingeengt oder zur Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, und diesen Rückstand kristallisiert man beispielsweise aus Methanol um. Die Gewinnung des Benzimidazols erfolgt durch Filtrieren oder Zentrifugieren.
Die Umsetzung des tautomeren Anions der Formel (III) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) führt im allgemeinen zu einem 1 :1.-Gemisch der 5(6)-Isomeren des als Produkt erhaltenen Thiazolinylbenzimidazols. Diese 5(6)-Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-lsomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Die einzelnen Isomeren können, mit Ausnanme der 5(6)-Benzoylverbindungen oder ihrer Derivate, eindeutig durch ihre protonenmagnetischen Resonanzspektren im Phenylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) charakterisiert werden.
Stickstoffderivate der Ketobenzimidazole haben die Formel (I), wobei Z für eine Stickstoffunktion steht, die an das Kohlenstoffatom der ursprünglichen Carbonylgruppe gebunden ist. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch an sich bekannte Umsetzung des jeweiligen l-Thiazolinyl-2-substituierten-5(6)-ketobenzimidazols mit dem entsprechenden Amin oder Salzen hiervon. Reagiert die Carbonylfunktion (Ketofunktion) nur schlecht mit dem Carbonylrsagens, dann läßt sich hier durch Protonieren der Ketoverbindung unter sauren Bedingungen eine Aktivierung erreichen. Durch Protonierung kommt es dann leicht zur Bildung der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung.
Diejenigen Verbindungen, bei denen Z für Ci — GrAcyloxyimino steht, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I), bei der Z Hydroxyimino ( = N-OH) bedeutet, mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid umsetzt. Setzt man die die Hydroxyiminofunktion tragende Verbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure um, dann erhält man das Forrnyloxyiminoderivat, bei dem Z für =N —O—CHO steht. Eine Hydroxyiminoverbindung der Formel (I) läßt sich mit einem Äquivalent eines Ci — Ct-Säureanhydrids unter seleHiver O-Acylierung umsetzen, wodurch man Verbin-
t>5 düngen erhält, bei denen Z für Ci — Gi-Acyloxyimino steht. Durch Umsetzen von 1-(ThiazoIin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol mit einem Äquivalent Essigsäureanhydrid erhält man so beispielsweise das monoa'-ylierte Produkt 1-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)benzimida-
Die bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen Stickstoffderivate, bei denen Z für Hydroxyimino oder Ci — Ci-Acyloxyimino steht. Die 6-Isomeren dieser Verbindungen werden gegenüber den 5-Isomeren bevorzugt.
Während der Herstellung der gewünschten Verbindungen lassen sich gegebenenfalls bei verschiedenen Stufen entsprechende chemische Operationen vornehmen. So kann man das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol beispielsweise zuerst unter Einführung der gewünschten Substituenten chemisch modifizieren und anschließend zur Bildung des gewünschten Thiazolinylbenzimidazols mit dem jeweiligen Halogenäthylisothiocyanat umsetzen. Wahlweise kann man zuerst auch ein 1-Thiazolinylbenzimidazol herstellen und diese Verbindung dann zur Bildung des gewünschten Endprodukts chemisch modifizieren. Da für die Einführung des Thiazolinylrests in das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol eine Umsetzung mit einer Base erforderlich ist, werden hierzu solche Benzimidazole bevorzugt, deren Substituenten nicht durch eine Base angegriffen werden.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können nach in der Benzimidazolchemie üblichen Methoden aus entsprechenden Keto-o-phenylendiaminen hergestellt werden. Die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel
■-
NH,
R1-C-
NH2
worin der Substituent R1 für Phenyl steht, wird beispielsweise in NL-OS 93 791 beschrieben. Dieses Herstellungsverfahren besteht in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4-Halogen-3-nitrophenylketons, das man d u rch Friedel-Crafts- Reaktion von entweder (1) einem 4- Halogen-3-nitrobenzoylchlorid mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und anschließende Aromatennitrierung erhält. Durch solche Methoden gelangt man zu den erforderlichen Keto-o-phenylendiaminen, bei denen der Substituent Ri in obiger Formel zusätzlich Thienyl bedeutet. Wahlweise kann man das als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenzimidazol auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit dem entsprechenden Derivat von Benzoesäure herstellen. Durch nachfolgendes Nitrieren des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids gelangt man zu einem 2-Nitro-4-ketoacetanilid, und die Hydrolysierung dieses Acetanilids führt zu einem 2-Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitroanilin wird dann katalytisch zu einem 4-Keto-o-phenylendiamin hydriert, aus dem man dann durch Umsetzen mit Bromcyan das entsprechende 2-Amino-5(6)-ketobenzimidazol erhält.
Die 2-Aminobenzimidazole lassen sich herstellen, indem man die jeweiligen o-Phenylendiamine mit Bromcyan cycüsiert, wie dies in Biol. Chem. J. 32,1101 (1938), und GB-PS 5 51 524 beschrieben ist. In der Literatur wird die Herstellung einer Reihe von Benzimidazolen beschrieben, und es wird hierzu bei spielsweise auf The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Intersicence Publishers Co., New York, 1953) von Weissbergcr verwiesen.
Die ebenfalls als Ausgangsprodukte benötigten Halogenäthylisothiocyanate der oben angegebenen Formel (IV) lassen sich ohne weiteres durch Umsetzen ihrer entsprechenden Halogenalkylamine der Formel (VI) mit Thiophosgen hersteilen:
CSCl2
X-(CH2J2-NH2 —> SCN-(CH2J2-X.
Base
Andere Wege zur Herstellung von Halogenäthylisothiocyanaten der Formel (IV) sind in Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 9 (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955) beschriebea
Erfindungsgemäß bevorzugte l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-ketobenzimidazole sind diejenigen, bei denen in der Carbonylfunktion der Formel
R, —C —
der Substituent Rt für Phenyl steht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
Beispiel 1
5mMol (1,61 g) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazol, 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 200 ml Methanol werden etwa 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Durch anschließendes Eindampfen auf einem Wasserbad wird das Reaktionsgemisch auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingecnct. Das dabei erhaltene Gemisch verdünnt man dann mit 100 ml einer Pufferlösung (pH = 7,00). Durch
Abfiltrieren des hierbei ausgefallenen Produkts erhält man 650 mg (40%) 1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alphahydroxyiminobenzyl)-benzimidazol.
Analyse für C16Hi5N5OS; MG 325; 5 berechnet: C 60,52 H 4,48 N 20,76; gefunden: C 60,13 H 4,40 N 20,37.
Beispiel 2
(A) 2-Chlor-1 -nitro-5-thenoylbenzol
Eine Aufschlämmung von 50,4 g (0,25 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure in 500 ml Benzol wird unter Rühren mit 35 g (0,27 Mol) Oxalylchlorid in 50 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 0,5 ml Pyridin versetzt, erwärmt und bis zur Bildung einer vollständigen Lösung gerührt. Hierauf entfernt man das Lösungsmittel und trocknet den dabei erhaltenen Feststoff unter Vakuum. Der Feststoff wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, worauf man die auf diese Weise erhaltene Lösung tropfenweise über eine Zeitspanne von 45 Minuten unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 bis 5°C unter Kühlung in einem Eis-Alkohol-Bad zu einem Gemisch aus 100 ml Methylenchlorid und 30 g Aluminiumchlorid gibt Die erhaltene Aufschlämmung wird anschließend mit 100 ml Methylenchlorid versetzt Man läßt das Gemisch eine Stunde auf Raumtemperatur (25° C) erwärmen und erwärmt es dann mit einem Wasserbad bis zur Bildung einer vollständigen Lösung (etwa 45 Minuten bei einer Temperatur von 35 bis 40° C). Sobald sich ein gelber Niederschlag zu bilden beginnt, kühlt man die Lösung auf O0C ab und versetzt sie tropfenweise bei einer Temperatur von —5 bis O0C unter Rühren mit 20 g (0,24 Mol) Thiophen in 40 ml Methylenchlorid. Man läßt die rote Lösung dann über Nacht auf Raumtemperatur kommen und gießt sie anschließend auf Eis. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen und unter Vakuum eingedampft worauf man das erhaltene Material in Benzol löst die Benzollösung mit Kohle behandelt, filtriert und zur Trockne eindampft Auf diese Weise gelangt man zu 49,5 g (74 Prozent) 2-Chlor-l-nitro-5-thenoylbenzol in Form eines braunen Feststoffes.
(B) 2-Nitro-4-thenoylanilin
16 g (0,06 Mol) des in obiger Weise erhaltenen Produkts aminiert man bei einer Temperatur von 120°C über eine Zeitspanne von 15 Stunden mit 3 ml Ammoniak in 72 ml Methanol und 13 ml Tetramethylensulfon. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt, worauf man die erhaltene Lösung mit 1 ml Chlorwasserstoffsäure ansäuert, filtriert, mit Wasser wäscht mit Diäthyläther wäscht und trocknet und so zu 11,5g (77 Prozent) 2-Nitro-4-thenoylanilin gelangt
(C) 2-Amino-5(6)-thenoylbenzimidazol
11 g (0,044 Mol) 2-Nitro-4-thenoylanilin in 80 ml Methanol werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 19 Stunden mit 1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohle in 10 ml Tetrahydrofuran reduziert. Die Lösung wird filtriert und mit 4,7 g (0,044 Mol) Cyanogenbromid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, unter Vakuum konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt, filtriert und mit Kaliumcarbonat getrocknet, wodurch man 6 g (56 Prozent) 2-Amino-5(6)-thenoylbenzimidazol erhält
(D) 1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol
Durch Umsetzen von 5 g (0,02 Mol) 2-Amino-5(6)-thenoylbenzimidazol nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man 3 g (45 Prozent) l-(Thiazolin-2-yI)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol; m/e = 328.
Beispiel 3
1 g (0,003 Mol) l-(Thiazci;n-2-yl)-2-arnino-5(5)-thenoy!ber,zimidazo! (hergestellt nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren), 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 50 ml Methanol werden etwa 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum konzentriert worauf man das dabei erhaltene Material erneut in Methanol löst und die so hergestellte Lösung schließlich zu 50 ml Wasser und 5C ml einer Pufferlösung (pH = 7,00) gibt Durch Sammeln des dabei ausgefallenen Produkts erhält man 700 mg (68 Prozent) l-(Thiazolin-2-yl)-2-ainino-5(6)-(alpha-hydroxyiminothienylmethyl)benzimidazol; m/e = 343.
Beispiel 4
300 mg (1 Mol) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol (hergestellt nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren) werden unter Rühren zu 4,4 ml Dimethylformamid gegeben. Die auf diese Weise hergestellte Lösung versetzt man dann mit 54 ml (1 mMol) Natriummethoxid. Die erhaltene gelbe Lösung wird unter Rühren mit 102 mg (1 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt und dann weitere 10 Minuten gerührt Anschließend versetzt man diese Lösung mit 52 ml Wasser und 50 ml einer Pufferlösung (pH = 7,00). Durch Abfiltrieren des dabei entstandenen Niederschlags gelangt man zu 274 mg (88 Prozent) l^Thiazolin--2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyimmobenzyl)benzimidazol; m/e = 379.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) l-(Thiazolin-2-yl)-2-aniino-5(b)-bcn/o;.'!bcn/.imii.lii/.ol in 2IH) ml Mciluiuol, 1,1 g (0,005 Mol) Carboxymethoxylaminhemihydrochiorid und 0,3 ml (0,003 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 16 Stunden auf Rückflußtemperatui erhitzt. Das Gemisch wird dann unter Vakuum auf ein Viertel seines ursprünglichen Volumens eingeengt, mit 100 ml Wasser und 200 ml Pufferlösung (pH = 10,00) verdünnt und gerührt. Der dabei erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisici 1, wodurch man 0,6 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-methoxycarbonylmethoxyiminobenzyl)benzimidazol erhält.
10 Analyse für C20Hi8N5O3S; MG 409;
berechnet: C58.81 H 4,44 N 17,15;
gefunden: C 59,04 H 4,39 N 17,07.
Der pH-Wert des Filtrats wird hierauf auf einen Wert von 4 eingestellt, und auf diese Weise erhält man einen zweiten Niederschlag von 0,9 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxycarbony!methoxyiminobcnzyl)benzimidazol.
Analyse für Q9Hi6N5O3S-H2O; MG 412;
berechnet: C 55,34 H 4,37 N 16,99;
gefunden: C 55,48 H 3,93 N 16,54.
Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus (A9,21, B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plältchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66—72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.
Untersuchungsmethoden
Nierenzellen (BSC-I) oder Heiazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen läßt man bei einer Temperatur von 37°C in 25-ml-K.olben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil lprozentigem Ionagar Nr. 2 und einen Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Thiazoünylbenzimidazole der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inkubiert Die Influenzaviren Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-Sa und Taylor C (Typen A, B) inkubiert man 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C unter Verwendung von MDCK-Zellen (Madin-Darby-Hundenierenzellen). Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert Zur Inaktivierung des Vierus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus lOprozentigem Formalin und 2% Natriumacetat Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Größe nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt Die Plättchenauszählung vergleichi man bei jeder Wirkstüfikönzenträtion mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt Als Maß für die Aktivität läßt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1 —4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme), Poliovirus (Typ L II, III) und Influenzavirus, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die für verschiedene erfindungsgemäße Thiazolinylbenzimidazole sowie für einige Verbindungssubstanzen erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist für die erfindungsgemäßen Substanzen die Nummer des Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht In Spalte 2 ist gegebenenfalls das Isomer in Stellung 5 bzw. 6 angeführt, und aus den Spalten 3 bis 13 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,08 bis 100 Microgramm pro Milliliter hervor.
Tabelle
Verbindung Substitutionsart Polio-I-Plättchenreduktion 50,0 25,0 12.0 6.0 3,0 1,5 0,75 035 0.17 0.08
am Benzo-Ring') Konzentration ^g/ml) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 99
100 100 100 100 100 100 98 72 30 0 0
Beispiel 1 6 100 100 100 100 100 100 100 95 — — —
Beispiel 2 6 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Beispiel 3 5(6) 100 It2) It2) 100 100 100 100 100 — —
Beispiel 4 6 100 100 100 100 100 100 64 25 6 0 —
Beispiel 4 5(6) mt3) 88 53 20 6 0 0 0 _ _
Beispiel 5 6 It2) 99 0 0 0 0 0 0 0
Beispiel A — 100 100 64 15 0 0 0 0
Beispiel B — 100 44 19 0 0 0 0 0
Beispiel C 5(6) 100 0 0 0 0 0 0 0
Beispiel D 5(6) It2)
Beispiel E 5 2
') Die Angabe 5(6) bedeutet ein Isomerengemisch.
2) It - leicht toxisch.
J) mt - mittelmäßig toxisch. A - D-(—)-2-(rt-Hydroxybenzyl)benzimidazolHCI (auch HBB genannt). B-Guanidin-HCI. C - l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-cyanbenzimidazol(Lilly). D- 1-(Thiazolin-2-yl)-2,5(6)-diaminobenzimidnzol gem. US-PS 38 25 537 (Squibb). E - I -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5-benzoylbenziimidazol gem. US-PS 38 25 537 (Squibb).
Die 1-Thiazolinylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Vircnwachsium. das 6-lsoiner ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-lsomer.
Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) können daher in wäßriger Lösung, 5 vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackievieren, Rhinovieren oder Influenzavieren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in 10 Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht
Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lacto- 15 se, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Geiatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasen- 20 tropfen oder Intranasalspray verwenden.

Claims (1)

  1. Patentansprache: l.Thiazolinylbenzimidazole der Formel I
    NH2 (I)
    worin 15 Ri Thienyl oder Phenyl bedeutet
    Z Sauerstoff, Hydroxyimino, Ct — CVAcyloxyimino oder «-Methoxycarbonylmethoxyimino ist,
    der Rest
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