CH623052A5

CH623052A5 -

Info

Publication number: CH623052A5
Application number: CH1085676A
Authority: CH
Inventors: James Howard Wikel; Charles Johnson Paget
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-11-19
Filing date: 1976-08-26
Publication date: 1981-05-15
Also published as: ES451020A1; NZ181788A; PL110781B1; SU721003A3; GB1561481A; DK386276A; BE845643A; AU1698476A; CS199280B2; HU172633B; NL7609415A; PH13615A; DD128675A5; ZA765143B; CA1059510A; JPS5265269A; RO72653A; PT65488A; PL105486B1; IE43618L

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Thiazolinyl-oder Thiazinylbenzimidazolester, die sich zur Unterdrückung des Wachstums von Viren, insbesondere Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus, Poliovirus, Rhinovirus und Influenzavirus, eignen. The object of the invention is to create new thiazolinyl or thiazinylbenzimidazolesoles which are suitable for suppressing the growth of viruses, in particular coxsackie virus, echovirus, mengovirus, poliovirus, rhinovirus and influenza virus.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester der Formel I This object is achieved according to the invention by thiazolinyl or thiazinylbenzimidazole esters of the formula I.

r 0-c- r 0-c-

(ch ) (ch)

wonn bliss

R Wasserstoff, Formyl oder O R is hydrogen, formyl or O

II II

-C-R2 -C-R2

bedeutet, means

Ri für Ci-Cö-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7-Cycloalkyl)R2 oder R2-Phenyl steht, Ri represents Ci-Cö-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, (C3-C7-cycloalkyl) R2 or R2-phenyl,

R2 für Ci-C3-Alkyl steht, R2 represents Ci-C3-alkyl,

O O

II II

der RestRiO-C- the restRiO-C-

sich in Stellung 5 oder 6 befindet, is in position 5 or 6,

n die Zahl 2 oder 3 bedeutet und m für 0,1 oder 2 steht. n represents the number 2 or 3 and m represents 0.1 or 2.

Die Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II The thiazolinyl or thiazinylbenzimidazoles esters of the formula (I) in which R is hydrogen are prepared by using a compound of the formula II

h H

:*-nh r 0-c' : * - nh r 0-c '

worin Ri obige Bedeutung hat, where Ri has the above meaning,

mit einer Base und einem aliphatischen Halogenalkylisothio-cyanat der Formel IV with a base and an aliphatic haloalkyl isothio-cyanate of the formula IV

(CH3)m (CH3) m

I I.

X-(CH2)n-NCS (IV), X- (CH2) n-NCS (IV),

worin n obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, where n is as defined above and X is chlorine or bromine,

zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt. Die dabei erhaltenen Verbindungen können dann zu Verbindungen der Formel (I) acyliert werden, bei denen R Formyl oder converts to compounds of formula (I). The compounds obtained in this way can then be acylated to give compounds of the formula (I) in which R is formyl or

O O

II II

-C-R2 -C-R2

ist, wobei R2 obige Bedeutung hat. where R2 has the above meaning.

Die Thiazolinyl- und Thiazinylbenzimidazolester der Formel The thiazolinyl and thiazinyl benzimidazoles esters of the formula

(I), welche neu sind, lassen sich zur Unterdrückung des Wachstums bestimmter Viren, wie Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus, Poliovirus und Influenzavirus, bei Säugetieren verwenden. In der Praxis geht man zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) so vor, dass man das Salz der Formel (III) eines tautomeren Benzimidazolesters der Formel (I), which are new, can be used to suppress the growth of certain viruses such as Coxsackievirus, Echovirus, Mengovirus, Poliovirus and Influenza Virus in mammals. In practice, the new compounds of the formula (I) are prepared by adding the salt of the formula (III) to a tautomeric benzimidazole ester of the formula

(II) mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der Formel (IV), nämlich mit X-(CH2)n-NCS, das gegebenenfalls an der Kohlenstoffkette durch m Methylgruppen substituiert sein kann, wobei Ri, n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Chlor oder Brom steht, umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (V) erhält (nämlich Verbindungen der Formel (I), bei denen R für Wasserstoff steht). (II) with an aliphatic haloalkyl isothiocyanate of the formula (IV), namely with X- (CH2) n-NCS, which may optionally be substituted on the carbon chain by m methyl groups, where Ri, n and m have the meanings given above and X for Chlorine or bromine is reacted, whereby a compound of formula (V) is obtained (namely compounds of formula (I) in which R is hydrogen).

Die obigen Umsetzungen lassen sich formelmässig wie folgt beschreiben: The above implementations can be described as follows:

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

623052 623052

4 4th

O II O II

R 0-C- R 0-C-

H H

Il /7\,/1\ Il / 7 \, / 1 \

~ r- ï »> ~ r- ï »>

< Jkr v/ v m <Jkr v / v m

0 0

-NH -NH

Base base

> >

(CH3)m (CH3) m

I I.

X(CH2)„NCS X (CH2) "NCS

0 0

U AA U AA

R10-C—î6 * R10-C — î6 *

S? S?

-NH -NH

V/ V /

(IH) (Anion), (IH) (anion),

(IV) (IV)

0 II 0 II

R O-C—P- jj z> R O-C-P-jj z>

-NH -NH

Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol der Formel (II), das an einem seiner Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings einen Substituenten der Formel The term “tautomeric benzimidazole” refers to a benzimidazole of the formula (II) used as the starting material, which may be substituted on one of its nitrogen atoms by a hydrogen atom. The benzimidazole, which is unsubstituted on nitrogen and in position 5 of the benzene ring has a substituent of the formula

O O

II II

Ri-O-C— Ri-O-C

aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, mit der es im Gleichgewicht steht und bei der sich dieser Substituent wahlweise in Stellung 6 befindet. Dieses Isomerengemisch lässt sich kennzeichnen, indem man die möglichen Stellungen durch die Angabe 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazolsal-zes der Formel (HI) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) ein Isomerengemisch von in Stellung 5 oder 6 substituierten Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolen der Formel (V), und diese Verbindungen werden als 5(6)-substitu-ierte Verbindungen bezeichnet. has a corresponding tautomeric form with which it is in equilibrium and in which this substituent is optionally in position 6. This mixture of isomers can be identified by numbering the possible positions by specifying 5 (6). As a result of this tautomerism, when a 5 (6) -substituted benzimidazole salt of the formula (HI) is reacted with the halogenoethyl isothiocyanate of the formula (IV), an isomer mixture of thiazolinyl- or thiazinylbenzimidazoles of the formula (V) substituted in position 5 or 6 is formed, and these compounds are referred to as 5 (6) substituted compounds.

Der Ausdruck «Ci-C6-Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, sec.-Amyl, sec.-Isoamyl (1,2-Dimethylpropyl), tert.-Amyl (1,1-Dimethylpropyl), Neo-pentyl, Hexyl, Isohexyl (4-Methylpentyl), sec.-Hexyl (1-Methylpentyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dime-thylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,2-Dime-thylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl oder 1,1,2-Trimethylpropyl. Die Angabe Ci-Ce-Alkyl schliesst in ihrer Definition die Angabe Ci-C3-Alkyl ein. The term “Ci-C6-alkyl” refers to straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, sec .-Amyl, sec.-isoamyl (1,2-dimethylpropyl), tert.-amyl (1,1-dimethylpropyl), neopentyl, hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), sec.-hexyl (1-methylpentyl) , 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl or 1,1,2-trimethylpropyl. The term Ci-Ce-alkyl includes the term Ci-C3-alkyl in its definition.

Unter «C3-C7-Cycloalkyl» werden gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Cyclo-propyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohe-xyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl oder Cycloheptyl. “C3-C7-Cycloalkyl” is understood to mean saturated alicyclic rings with 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylcyclohexyl or cycloheptyl.

Die Angabe «C3-C7-Cycloalkylmethanol» bezieht sich auf Methanol, das am Kohlenstoff durch gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele hierfür sind Cyclopropanmethanol, Cyclobutanme- The term "C3-C7-cycloalkylmethanol" refers to methanol which is substituted on the carbon by saturated alicyclic rings with 3 to 7 carbon atoms, and examples of these are cyclopropanemethanol, cyclobutane

(V) (V)

(CH ) (CH)

3 m thanol, Cyclopentanmethanol, Cyclohexanmethanol oder Cycloheptanmethanol. Diese C3-C7-alicyclischen Methanole 30 lassen sich durch Reduktion aus den entsprechenden C3-C7-alicyclischen Carboxaldehyden herstellen. Die Angabe C3-C7-Cycloalkylalkohol bezieht sich auf Cyclopropanol, Cyclobuta-nol, Cyclopentanol, Cyclohexanol oder Cycloheptanol. 3 m ethanol, cyclopentane methanol, cyclohexane methanol or cycloheptane methanol. These C3-C7-alicyclic methanols 30 can be prepared by reduction from the corresponding C3-C7-alicyclic carboxaldehydes. C3-C7-cycloalkyl alcohol refers to cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol or cycloheptanol.

Die Angabe «l-(C3-C7-Cycloalkyl)äthanol» bezieht sich auf 35 Äthanol, das am Kohlenstoffatom in Stellung 1 durch alicyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Beispiele hierfür sind 1-Cyclopropanäthanol, 1-Cyclopen-tanäthanol oder 1-Cycloheptanäthanol. Diese Äthanole lassen sich aus den entsprechenden l-(C3-C7-Cycloalkyl)methylketo-40 nen durch Reduktion herstellen. The statement “1- (C3-C7-cycloalkyl) ethanol” refers to 35 ethanol, which is substituted on the carbon atom in position 1 by alicyclic rings with 3 to 7 carbon atoms, and examples of this are 1-cyclopropanethanol, 1-cyclopentanethanol or 1-cycloheptane ethanol. These ethanols can be prepared from the corresponding l- (C3-C7-cycloalkyl) methylketo-40 nes by reduction.

Die Angabe «Thiazolinyl» oder «Thiazolin-2-yl» bezieht sich auf den Rest an Ni der Formel (I), worin n für 2 steht, und hierunter wird ein in Stellung 2 befindlicher 4,5-Dihydro-thiazolrest verstanden, der in den Stellungen 4 und/oder 5 45 durch Methylreste substituiert sein kann. Unter «Thiazinyl» oder «Thiazin-2-yl» wird der Rest an Ni verstanden, bei dem n für 3 steht, und dabei handelt es sich um einen in Stellung 2 befindlichen 5,6-Dihydro-4H-l,3-thiazinrest, der an den Stellungen 4,5 oder 6 durch Methylgruppen substituiert sein kann, so Die Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Benzimidazol der Formel (II) unter Verwendung einer Base, beispielsweise eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, eines Metallamids, wie Natriumamid, eines Alkalialkoxids, wie ss Natriummethoxid, Kaliumäthoxid oder Natriumbutoxid, oder ähnlicher Basen in sein Salz der Formel (III) überführt. Die Bildung dieses Anions lässt sich in einer Reihe aprotischer Lösungsmittel, beispielsweise aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, wie Äthyl-60 äther, Äthylenglycoldimethyläther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 150°C über Zeitspannen von etwa 1 bis 24 Stunden durchführen. Zweckmässigerweise wird dabei mit einem geringen Uberschuss an Base gearbeitet, und das Molverhältnis aus Benzimidazol zu Base 65 kann daher etwa 1:1 bis 1:2 betragen. The term "thiazolinyl" or "thiazolin-2-yl" refers to the rest of Ni of the formula (I), in which n is 2, and this is understood to mean a 4,5-dihydro-thiazole radical in position 2, which in positions 4 and / or 5 45 can be substituted by methyl radicals. “Thiazinyl” or “thiazin-2-yl” is understood to mean the residue of Ni in which n is 3, and this is a 5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine residue in position 2 , which can be substituted at positions 4,5 or 6 by methyl groups, so The compounds of formula (V) can be prepared by a correspondingly substituted benzimidazole of formula (II) using a base, for example a metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, a metal amide, such as sodium amide, an alkali metal oxide, such as sodium methoxide, potassium ethoxide or sodium butoxide, or similar bases, into its salt of the formula (III). The formation of this anion can be in a number of aprotic solvents, for example aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, or ethers, such as ethyl 60 ether, ethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran, at temperatures in the range of about 0 to 150 ° C over periods of perform for about 1 to 24 hours. It is expedient to work with a slight excess of base, and the molar ratio of benzimidazole to base 65 can therefore be about 1: 1 to 1: 2.

Durch anschliessendes Umsetzen des Benzimidazolanions der Formel (III) mit einem aliphatischen Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) entsteht in situ als Zwischenprodukt Subsequent reaction of the benzimidazole anion of the formula (III) with an aliphatic halogenoethyl isothiocyanate of the formula (IV) results in situ as an intermediate

5 5

623 052 623 052

ein Thioharnstoff, aus dem sich durch intramolekulare Alkylie-rung am Schwefelatom ein 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylben-zimidazol der Formel (V) bildet. Das Molverhältnis aus dem Benzimidazol der Formel (II) und dem Halogenäthylisothio-cyanat der Formel (IV) kann von 1:1 bis 1:1,5 reichen, die Umsetzungszeiten können etwa 1 bis 24 Stunden betragen, und die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa 25 und 150°C liegen. Die Methoden und Bedingungen zur Herstellung der 1-Thiazolinylbenzimidazole sind denjenigen analog, wie sie in US-PS 3 749 717 und 3 825 537 beschrieben werden. a thiourea from which a 1-thiazolinyl or 1-thiazinylbenzimidazole of the formula (V) is formed by intramolecular alkylation on the sulfur atom. The molar ratio of the benzimidazole of formula (II) and the haloethyl isothio-cyanate of formula (IV) can range from 1: 1 to 1: 1.5, the reaction times can be about 1 to 24 hours, and the reaction temperatures can be between about 25 and 150 ° C. The methods and conditions for preparing the 1-thiazolinylbenzimidazoles are analogous to those described in U.S. Patents 3,749,717 and 3,825,537.

Die in obiger Weise hergestellten Thiazolinyl- oder Thiazi-nylbenzimidazole werden in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Filtrieren und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol, behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Produkt enthaltende Lösung wird zur Auskristallisierung des Produkts eingeengt oder zur Bildung eines zweiten Rückstands eingedampft, und diesen Rückstand kristallisiert man beispielsweise aus Methanol um. Die Gewinnung des Benzimidazols erfolgt durch Fütrieren oder Zentrifugieren. The thiazolinyl or thiazonylbenzimidazoles prepared in the above manner are isolated in a conventional manner, for example by filtering and concentrating the filtrate to initiate crystallization. Alternatively, the reaction mixture can be evaporated to dryness and then the residue treated with a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove any insoluble material. The solution containing the desired product is concentrated to crystallize the product or evaporated to form a second residue, and this residue is recrystallized, for example, from methanol. The benzimidazole is obtained by feeding or centrifuging.

Die Umsetzung des tautomeren Anions der Formel (III) mit dem Halogenäthylisothiocyanat der Formel (IV) führt im allgemeinen zu einem 1:1-Gemisch der 5(6)-Isomeren des als Produkt erhaltenen Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazols. Diese 5(6)-Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Die einzelnen Isomeren können eindeutig durch ihre protonenmagnetischen Resonanzspektren im Phe-nylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) charakterisiert werden. The reaction of the tautomeric anion of the formula (III) with the haloethyl isothiocyanate of the formula (IV) generally leads to a 1: 1 mixture of the 5 (6) isomers of the thiazolinyl or thiazinylbenzimidazole obtained as product. These 5 (6) isomers can be separated from one another by fractional crystallization or column chromatography. Normally the 6-isomer first crystallizes out of a solution of the mixture. The individual isomers can be clearly characterized by their proton magnetic resonance spectra in the phenyl proton range (7.0 to 8.3 ppm).

Diejenigen Thiazolinyl- oder Thazinylbenzimidazolester der Formel (I), bei denen R Formyl oder Those thiazolinyl or thazinylbenzimidazoles of the formula (I) in which R is formyl or

O O

II II

-C-R2 -C-R2

bedeutet (wobei R2 für Ci-C3-Alkyl steht), können hergestellt werden, indem man einen 1-Thiazolinyl- oder l-Thiazinyl-2-aminobenzimidazolester (Formel V) mit Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure umsetzt. means (where R2 is Ci-C3-alkyl), can be prepared by using a 1-thiazolinyl or l-thiazinyl-2-aminobenzimidazole ester (formula V) with acetic anhydride, propionic anhydride or butyric anhydride or a mixed anhydride of formic acid and acetic acid , Propionic acid or butyric acid.

Die als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole der Formel (II) können nach in der Benzimidazolchemie bekannten Methoden aus den entsprechenden o-Phenylendiamin-estern hergestellt werden. The benzimidazoles of the formula (II) required as starting materials can be prepared from the corresponding o-phenylenediamine esters by methods known in benzimidazole chemistry.

Die Umsetzung von 3,4-Dinitrobenzoesäure mit Oxalylchlo-rid und Pyridin in Benzol führt beispielsweise zum entsprechenden 3,4-Dinitrobenzoylchlorid. Durch Reaktion dieses Säurechlorids mit einem entsprechenden Carbinol, nämlich einem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem C3-C 7-Cycloalkylalko-hol, einem (C3-C7-Cycloalkyl)methanol, einem 1-(C3-C7-Cycloalkyl)äthanol oder einem Alkylphenol, in Benzol mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin, erhält man den entsprechenden Ester. Der jeweilige 3,4-Dinitrobenzoesäureester wird dann durch Hydrieren bei einem Druck von 4,13xl06 dyn/cm2in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohle, in den entsprechenden o-Phenylendiaminester überführt. Durch Cyclisieren eines auf diese Weise erhaltenen o-Phenylendiaminesters gelangt man zu den 2-Aminobenzimidazolestern der Formel II. Die Cyclisierung wird in Gegenwart von Cyanogenbromid durchgeführt, wie dies beispielsweise in Biochem. Chem. J. 32,1101 The reaction of 3,4-dinitrobenzoic acid with oxalylchloride and pyridine in benzene leads, for example, to the corresponding 3,4-dinitrobenzoyl chloride. By reaction of this acid chloride with a corresponding carbinol, namely a straight-chain or branched aliphatic alcohol with 1 to 6 carbon atoms, a C3-C7-cycloalkyl alcohol, a (C3-C7-cycloalkyl) methanol, a 1- (C3-C7- Cycloalkyl) ethanol or an alkylphenol, in benzene with an acid acceptor, such as pyridine, gives the corresponding ester. The respective 3,4-dinitrobenzoic acid ester is then converted into the corresponding o-phenylenediamine ester by hydrogenation at a pressure of 4.13 × 10 6 dyn / cm 2 in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium-on-carbon. Cyclization of an o-phenylenediamine ester obtained in this way leads to the 2-aminobenzimidazole esters of the formula II. The cyclization is carried out in the presence of cyanogen bromide, as described, for example, in Biochem. Chem. J. 32, 1101

(1938) und GB-PS 551 524 beschrieben ist. Die Herstellung einer Reihe von Benzimidazolen wird in dem Buch The Che-mistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publisher Col, New York, 1953) von Weiss-berger beschrieben. Äthyl-2-amino-5(6)-benzimidazolcarb-oxylat ist aus J. Med. Chem. 12,1010 (1969) bekannt. (1938) and GB-PS 551 524. The production of a number of benzimidazoles is described in the book The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publisher Col, New York, 1953) by Weiss-berger. Ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate is known from J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).

Eine andere Methode zur Herstellung von o-Phenylendia-minestern geht anstelle von 3,4-Dinitrobenzoesäure von 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure aus. Die Umsetzung von 3-Nitro-4-chlor-benzoesäure in der oben beschriebenen Weise mit Ox-alylchlorid und Pyridin führt zu 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid. Das auf diese Weise erhaltene Säurechlorid wird dann in der oben erwähnten Weise in den jeweiligen 3-Nitrochlorbenzoe-säureester überführt. Durch nachfolgende Umsetzung des hierbei erhaltenen 3-Nitro-4-chlorbenzoesäureesters mit Dibenzylamin in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur gelangt man zum entsprechenden 3-Nitro-4-dibenzylamino-benzoesäureester. Another method for the preparation of o-phenylenediamine esters is based on 3-nitro-4-chlorobenzoic acid instead of 3,4-dinitrobenzoic acid. The reaction of 3-nitro-4-chloro-benzoic acid in the manner described above with ox-alyl chloride and pyridine leads to 3-nitro-4-chlorobenzoyl chloride. The acid chloride obtained in this way is then converted into the respective 3-nitrochlorobenzoic acid ester in the manner mentioned above. Subsequent reaction of the 3-nitro-4-chlorobenzoic acid ester obtained with dibenzylamine in dimethylformamide at elevated temperature leads to the corresponding 3-nitro-4-dibenzylamino-benzoic acid ester.

An diesem Punkt wird der Nitrodibenzylester beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel katalytisch hydriert, wodurch unter gleichzeitiger Debenzylierung und Reduktion der Nitrogruppe der entsprechende o-Phenylendiaminester entsteht. Dieser o-Phenylendiaminester wird dann, wie bereits beschrieben, nach in der Benzimidazolchemie üblichen Methoden in die als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole der Formel (II) überführt. At this point, the nitrodibenzyl ester is catalytically hydrogenated, for example using Raney nickel, whereby the corresponding o-phenylenediamine ester is formed with simultaneous debenzylation and reduction of the nitro group. This o-phenylenediamine ester is then, as already described, converted into the benzimidazoles of the formula (II) required as starting materials by methods customary in benzimidazole chemistry.

Die ebenfalls als Ausgangsprodukte benötigten Halogen-äthylisothiocyanate der oben angegebenen Formel (IV), die gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert sein können, lassen sich ohne weiteres durch Umsetzen ihrer entsprechenden Halogenalkylamine der Formel (V) mit Thiophosgen herstellen: The halogen-ethyl isothiocyanates of the formula (IV) given above, which are also required as starting products and which may optionally be substituted by methyl groups, can be readily prepared by reacting their corresponding haloalkylamines of the formula (V) with thiophosgene:

(CHs)m (CH3)m (CHs) m (CH3) m

I CSC12 I I CSC12 I

X-(CH2)n-NH2 » X-(CH2)nNCS (IV) X- (CH2) n-NH2 »X- (CH2) nNCS (IV)

Base base

Andere Wege zur Herstellung von Halogenäthylisothiocya-naten der Formel (IV) sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 9 (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955) beschrieben. Beispiele für verwendbare Halogenäthyl-isothiocyanate sind SCN(CH2)2Br, SCN(CH2)2C1, SCNCH2CH(CH3)C1, SCN(CH2)3Br, SCNCH(CH3)CH2CI, SCN(CH2)3d, SCNCH2CH(CH3)CH2Br. Other ways of producing halogen ethyl isothiocyanates of the formula (IV) are described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 9 (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1955). Examples of usable halogen ethyl isothiocyanates are SCN (CH2) 2Br, SCN (CH2) 2C1, SCNCH2CH (CH3) C1, SCN (CH2) 3Br, SCNCH (CH3) CH2CI, SCN (CH2) 3d, SCNCH2CH (CH3) CH2Br.

Während der Synthese der gewünschten Verbindungen lassen sich an verschiedenen Verfahrensstufen selbstverständlich auch wahlweise chemische Operationen vornehmen. So kann man beispielsweise zuerst ein 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylbenzimidazol bilden und diese Verbindungen dann chemisch zum gewünschten Endprodukt modifizieren. Bei denjenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen R für Formyl oder During the synthesis of the desired compounds, chemical operations can of course also be carried out at various process stages. For example, you can first form a 1-thiazolinyl or 1-thiazinylbenzimidazole and then chemically modify these compounds to the desired end product. In those compounds of formula (I) in which R is formyl or

O O

II II

-C-R2 -C-R2

steht, wird die Acylfunktion vorzugsweise erst nach Einführung des Thiazolin- oder Thiazinrests gebildet. stands, the acyl function is preferably formed only after the introduction of the thiazoline or thiazine residue.

Als Verbindungen der Formel (I) werden diejenigen bevorzugt, bei denen R Wasserstoff bedeutet und Ri für Ci-Cs-Alkyl steht. Preferred compounds of the formula (I) are those in which R is hydrogen and R 1 is C 1 -C 4 -alkyl.

Beispiele für Thiazolinyl- oder Thiazinylbenzimidazolester aus obiger Formel (I) sind folgende: Examples of thiazolinyl or thiazinylbenzimidazoles from the above formula (I) are as follows:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

623 052 623 052

l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

äthoxycarbonylbenzimidazol, ethoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenzimidazol, propoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5 (6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -

butoxycarbonylbenzimidazol, butoxycarbonylbenzimidazole,

1 -(Thiazolin-2-yl) -2-propionamido- 1 - (thiazolin-2-yl) -2-propionamido

5 (6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol, 5 (6) -pentyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(6-MethyltWazin-2-yl)-2-propionamido- l- (6-MethyltWazin-2-yl) -2-propionamido-

5 (6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol, 5 (6) -pentyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenziinidazol, propoxycarbonylbenziniidazole,

l-(Thiazalin-2-yl)-2-acetamido-5(6)~ 1- (Thiazalin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) ~

äthoxycarbonylbenzimidazol, ethoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenzimidazol, propoxycarbonylbenzimidazole,

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)- 1- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -

butoxycarbonylbenziniidazol, butoxycarbonylbenziniidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

pentyloxycarbonylbenziimdazol, pentyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(5-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (5-methylthiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenzimidazol, propoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazm-2-yl)-2-propionamido-5(6)- l- (Thiazm-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

âthoxycarbonylbenzimidazol, âthoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formaniido-5(6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-formaniido-5 (6) -

hexyloxycarbonylbenzimidazol, hexyloxycarbonylbenzimidazole,

1 -(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5 (6) - 1 - (Thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(TWazin-2-yl)-2-formamido-5 (6)- l- (TWazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

äthoxycarbonylbenzimidazol, ethoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenzimidazol, propoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thia2dn-2-yl)-2-propionamido-5(6)- l- (Thia2dn-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

äthoxycarbonylbenzimidazol, ethoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

butoxycarbonylbenzimidazol, butoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)- l- (Thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

propoxycarbonylbenziinidazol, propoxycarbonylbenziniidazole,

l-(Thiazdn-2-yl)-2-propionamido-5(6)- l- (Thiazdn-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

butoxycarbonylbenzimidazol, butoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

athoxycarbonylbenzimidazol, athoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-propjonamido-5 (6)- l- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

pentyloxycarbonylbenzixmdazol, pentyloxycarbonylbenzixmdazol,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (6-methylthiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)- 1- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

pentyloxycarbonylbenzimidazol, pentyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(5-Methylthiazol-2-yl)-2-acetamido-5(6)- 1- (5-methylthiazol-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

butoxycarbonylbenzimidazol, butoxycarbonylbenzimidazole,

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)- 1- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -

pentyloxycarbonylbenziniidazol, pentyloxycarbonylbenziniidazole,

1 -(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5 (6)- 1 - (Thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

hexyloxycarbonylbenzimidazol, hexyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)- 1- (thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -

hexyloxycarbonylbenziinidazol, hexyloxycarbonylbenziniidazole,

äthoxycarbonylbenzLmidazol, ethoxycarbonylbenzLmidazole,

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)- 1- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5 (6)- l- (Thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

äthoxycarbonylbenziniidazol, ethoxycarbonylbenziniidazole,

l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-methoxycarbonylbenzimidazol, s l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazo], l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-butoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-îo äthoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-y!)-2-propionamido-5(6)-pentyloxycarbonylbenzimidazol, 15 l-(Thiazolin-2-yI)-2-formamido-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclobutyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-20 cyclopentylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, 25 l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-cycloheptylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)carbonylbenziimdazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-30 cycloheptyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-( 1 -cycloheptyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, 1- (Thiazin-2-yl)-2-acetaiiiido-5 (6)-cyclopropyloxycarbonylbenzimidazol, 35 l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cyclobutylâîhoxy)-carbonylbenziinidazo], l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cyclo-40 pentyläthoxy)carbonylbenzimidazol, 1- (4-methylthiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -propoxycarbonylbenzimidazole, 1- (thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -methoxycarbonylbenzimidazole, s 1- (6- Methylthiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -propoxycarbonylbenzimidazo], l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -butoxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazin-2-yl) - 2-propionamido-5 (6) -îo ethoxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -propoxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-y!) - 2-propionamido-5 ( 6) -pentyloxycarbonylbenzimidazole, 15 l- (thiazolin-2-yI) -2-formamido-5 (6) - (l-cyclopropylethoxy) -carbonylbenzimidazole, l- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyclobutyloxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -20 cyclopentylmethoxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -cyclohexyloxycarbonylbenzimidazole, l - (Thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) - (l-cyclohexylethoxy) carbonylbenzimidazole, 25 l- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -cycloheptylmethoxycarbonylbenzimidazole, l- (5-Methylthiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - (l-cycloheptylethox y) carbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -30 cycloheptyloxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) - (1 -cycloheptylethoxy) -carbonylbenzimidazole, 1- (thiazin-2-yl) -2-acetaiiiido-5 (6) -cyclopropyloxycarbonylbenzimidazole, 35 l- (4-methylthiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) - (l-cyclopropylethoxy ) -carbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) - (l-cyclobutylâîhoxy) -carbonylbenziinidazo], l- (thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - (l-cyclo-40 pentylethoxy) carbonylbenzimidazole,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5 (6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclo-propyloxycarbonylbenzimidazol, 45 l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5 (6)-cyclopropylmethoxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cycIobutyl-methoxycarbonylbenzimidazol, l-(5-Methyltbiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-50 (l-cyclobutyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cyclopentyläthoxy)carbonylbenziniidazol, l-(4-Methylthiazin-2-yl)-2-aniino-5(6)-cyclohexylmethoxycarbonylbenzimidazol, 55 l-(Thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-(l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazoI, l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)-carbonylbenzimidazol) l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-60 (l-cyclohexyläthoxy)-carbonylbenzimidazol, l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-cycloheptyloxycarbonylbenzimidazol, l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-formamido-5(6)-(l-cycloheptyläthoxy)carbonylbenzimidazol, 65 l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-cyclobutyloxycarbonylbenzimidazol, l-(Thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenziniidazol, l- (6-methylthiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -cyclohexyloxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyclo-propyloxycarbonylbenzimidazole, 45 l- ( Thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -cyclopropylmethoxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cycIobutyl-methoxycarbonylbenzimidazole, l- (5-methyltbiazolin-2- yl) -2-acetamido-5 (6) -50 (l-cyclobutylethoxy) carbonylbenzimidazole, l- (thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - (l-cyclopentylethoxy) carbonylbenziniidazole, l- ( 4-methylthiazin-2-yl) -2-aniino-5 (6) -cyclohexylmethoxycarbonylbenzimidazol, 55 l- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) - (l-cyclohexylethoxy) -carbonylbenzimidazoI, l- (Thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - (l-cycloheptylethoxy) carbonylbenzimidazole) l- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -60 (l-cyclohexylethoxy) -carbonylbenzimidazole, l- (thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -cycloheptyloxycarbonylbenzimidazole, l- (6-methylthiazin-2-yl) -2-formamido-5 (6) - (l-cycloheptylethoxy) carbonylbenzimidazole, 65 l- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyclob utyloxycarbonylbenzimidazole, l- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -tert.-butyloxycarbonylbenziniidazole,

7 7

623 052 623 052

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-propionamido- 1- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-propionamido

5 (6)-isobutyloxycarbonylbenzimidazol, 5 (6) -isobutyloxycarbonylbenzimidazole,

1- (5 -Methyl thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - 1- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -

tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol, tert-butyloxycarbonylbenzimidazole,

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5(6)- 1- (thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -

propoxycarbonylbenzimidazol, propoxycarbonylbenzimidazole,

methoxycarbonylbenzimidazol, methoxycarbonylbenzimidazole,

l-(6-Methylthiazin-2-yl)-2-acetamido- 1- (6-methylthiazin-2-yl) -2-acetamido

5 (6) -äthoxycarbonylbenzimidazol, 5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazole,

l-(5-Methylthiazin-2-yl)-2-amino- 1- (5-methylthiazin-2-yl) -2-amino

5 (6)-hexyloxycarbonylbenzimidazol. 5 (6) -hexyloxycarbonylbenzimidazole.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. The invention is further illustrated by the following examples.

Beispiel 1 l-Thiazolinyl-(Thiazinyl)-2-amino-5 (6)-äthoxycarbonylbenzimidazol (Allgemeines Verfahren) Example 1 l-Thiazolinyl- (Thiazinyl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazole (General Procedure)

54 g (0,265 Mol) 2-Amino-5(6)"äthoxycarbonylbenzimidazol werden in 500 ml Äthylenglycoldimethyläther (Dimethoxy-äthan, DME) suspendiert. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Bildung des Benzimidazolanions unter Rühren portionsweise mit 13 g (0,27 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%igen Suspension in Mineralöl versetzt. Im Anschluss daran gibt man zum Reaktionsgemisch tropfenweise eine Lösung von 33 g (0,27 Mol) ß-Chloräthyl-isothiocyanat in 50 ml Dimethoxyäthan, wobei das Ganze mit einem Eisbad gekühlt wird, um die exotherme Reaktion zu mässigen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das hierbei ausgefallene Produkt wird filtriert und der Reihe nach mit DME, Wasser und Äther gewaschen. Nach Trocknen des Rohgemisches erhält man 52 g (67,5%) eines Isomerengemisches. Dieses Produkt wird anschliessend in 2 Liter absolutem Äthanol gelöst, worauf man die Lösung filtriert. Das Filtrat wird durch Sieden eingeengt, und die dabei als Produkt erhaltenen Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation isoliert. Die Ausbeute an l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5~äthoxycarbonyl-benzimidazol beträgt 12 g. Die Ausbeute an l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxycarbonylbenzimidazol liegt bei 22,4 g. 54 g (0.265 mol) of 2-amino-5 (6) "ethoxycarbonylbenzimidazole are suspended in 500 ml of ethylene glycol dimethyl ether (dimethoxyethane, DME). The reaction mixture obtained in this way is then mixed with 13 g (0 , 27 mol) of sodium hydride in the form of a 50% suspension in mineral oil, and then a solution of 33 g (0.27 mol) of β-chloroethyl isothiocyanate in 50 ml of dimethoxyethane is added dropwise to the reaction mixture, the whole being mixed with a The reaction mixture is then stirred overnight at room temperature. The precipitated product is filtered and washed in turn with DME, water and ether. After drying the crude mixture, 52 g (67, 5%) of a mixture of isomers, this product is then dissolved in 2 liters of absolute ethanol and the solution is filtered, the filtrate is concentrated by boiling, and the resultant Isomers obtained as the product are isolated by fractional crystallization. The yield of l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 ~ ethoxycarbonyl-benzimidazole is 12 g. The yield of l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-6-ethoxycarbonylbenzimidazole is 22.4 g.

Analyse für C13H14N4O2S; MG 290; Analysis for C13H14N4O2S; MG 290;

C H N C H N

Berechnet: 53,78 4,86 19,30 Gefunden: Calculated: 53.78 4.86 19.30 Found:

5-Isomer: 53,85 5,02 19,07 Fp. = 218—220°C 5-isomer: 53.85 5.02 19.07 mp = 218-220 ° C

6-Isomer: 53,62 4,64 19,07 Fp. 189-191°C 6-isomer: 53.62 4.64 19.07 mp 189-191 ° C

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimi-dazol und 2-Chlor-l-methyläthylisothiocyanat (Beispiel 2), 2-Chlorpropylisothiocyanat (Beispiel 3), 3-Chlor-2-isothiocya-nobutan (Beispiel 4) und 3-Chlorpropylisothiocyanat (Beispiel 5) folgende Verbindungen hergestellt: According to the process described in Example 1, using 2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimizole and 2-chloro-l-methylethylisothiocyanate (Example 2), 2-chloropropylisothiocyanate (Example 3), 3-chloro-2- isothiocya-nobutan (Example 4) and 3-chloropropyl isothiocyanate (Example 5) produced the following compounds:

Beispiel 2 Example 2

l-(4-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-benzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 5,5 g (52%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazol-ester. 1- (4-Methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonyl-benzimidazole in the form of a mixture of isomers, yield 5.5 g (52%), starting from 7.2 g (0.035 mol) of benzimidazole -ester.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304; Analysis for C14H16N4O2S; MG 304;

Fp. 183-190°C (Erweichung) und 192-201°C (Schmelzen) Mp 183-190 ° C (softening) and 192-201 ° C (melting)

C H N C H N

Berechnet: 55,26 5,26 18,42 Gefunden: 55,47 5,14 18,81 Calculated: 55.26 5.26 18.42 Found: 55.47 5.14 18.81

Beispiel 3 Example 3

l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyl-benzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 4,5 g (42%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazol-ester. 1- (5-Methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonyl-benzimidazole in the form of a mixture of isomers, yield 4.5 g (42%), starting from 7.2 g (0.035 mol) of benzimidazole -ester.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304; Analysis for C14H16N4O2S; MG 304;

Erweichung: 155—158°C; Schmelzen: 179-186°C Softening: 155-158 ° C; Melting: 179-186 ° C

C H N C H N

Berechnet: 55,26 5,26 18,42 Gefunden: 55,06 5,22 18,16 Calculated: 55.26 5.26 18.42 Found: 55.06 5.22 18.16

Beispiel 4 Example 4

l-(4,5-Dimethylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxy-carbonylbenzimidazol in Form eines Isomerengemisches, Ausbeute 2,2 g (20%), ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazolester. 1- (4,5-Dimethylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxy-carbonylbenzimidazole in the form of a mixture of isomers, yield 2.2 g (20%), starting from 7.2 g (0.035 mol ) Benzimidazolesters.

Analyse für C15H1SN4O2S; MG 318; Erweichung 124—138°C, Schmelzen 151—155° C Analysis for C15H1SN4O2S; MG 318; Softening 124-138 ° C, melting 151-155 ° C

C H N C H N

Berechnet: 56,60 5,66 17,61 Gefunden: 56,45 6,11 17,54 Calculated: 56.60 5.66 17.61 Found: 56.45 6.11 17.54

Beispiel 5 Example 5

l-(Thiazin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimid-azol, ausgehend von 7,2 g (0,035 Mol) Benzimidazolester. Die Isomeren werden aus Äthylacetat fraktioniert kristallisiert. 1- (Thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimide-azole, starting from 7.2 g (0.035 mol) of benzimidazole ester. The isomers are fractionally crystallized from ethyl acetate.

Analyse für C14H16N4O2S; MG 304; Analysis for C14H16N4O2S; MG 304;

C C.

H H

N N

Berechnet: Calculated:

55,25 55.25

5,30 5.30

18,41 18.41

Gefunden: Found:

5-Isomer: 5-isomer:

55,40 55.40

5,16 5.16

18,19 18.19

6-Isomer: 6-isomer:

55,02 55.02

5,23 5.23

18,13 18.13

Die Ausbeute an 5-Isomer beträgt 0,9 g, und diese Verbindung schmilzt bei 157 bis 160°C. Die Ausbeute an 6-Isomer liegt bei 2,3 g, und diese Verbindung schmilzt bei 163 bis 166°C. The yield of 5-isomer is 0.9 g and this compound melts at 157 to 160 ° C. The yield of 6-isomer is 2.3 g, and this compound melts at 163 to 166 ° C.

Beispiel 5A Example 5A

Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde unter Verwendung der in der folgenden Tabelle aufgeführten Basen und Lösungsmittel wiederholt. Das l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxy-carbonylbenzimidazol, hergestellt jeweils aus 1 g (0,0049 Mol) 2-Amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol und 0,650 g (0,0053 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat, wurde in den angegebenen Ausbeuten erhalten. The procedure of Example 1 was repeated using the bases and solvents listed in the table below. The l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-6-ethoxy-carbonylbenzimidazole, each prepared from 1 g (0.0049 mol) of 2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazole and 0.650 g (0.0053 mol ) ß-Chloräthylisothiocyanat, was obtained in the indicated yields.

s s

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

623052 623052

S S

Tabelle table

Base Lösungsmittel Rohausbeute und Aussehen a) Natriumhydrid, 260 mg (5 0%ige Dispersion) Base solvent raw yield and appearance a) Sodium hydride, 260 mg (50% dispersion)

THF*) THF *)

1,3 g 1.3 g

(93%) (93%)

fest weiss b) Natriumhydrid 260 mg (50%ige Dispersion) solid white b) sodium hydride 260 mg (50% dispersion)

Toluol**) Toluene**)

0,74 g 0.74 g

(53%) (53%)

fest weiss c) Natriummethylat, 290 mg solid white c) sodium methylate, 290 mg

THF*) THF *)

0,79 g 0.79 g

(56%) (56%)

fest beige d) Natriummethylat 290 mg solid beige d) sodium methylate 290 mg

DME*) DME *)

0,68 g 0.68 g

(49%) (49%)

fest orange e) Kaliumamid, 300 mg solid orange e) potassium amide, 300 mg

Toluol**) Toluene**)

0,58 g 0.58 g

(41%) (41%)

fest weiss f) Kaliumamid, 300 mg solid white f) potassium amide, 300 mg

THF*) THF *)

0,81g 0.81g

(58%) (58%)

fest hellorange g) Kalium-tert.butylat, 600 mg solid light orange g) potassium tert.butylate, 600 mg

Toluol**) Toluene**)

1,22 g 1.22 g

(87%) (87%)

fest orange h) Kalium-tert.-butylat, 600 mg solid orange h) potassium tert-butoxide, 600 mg

DME*) DME *)

0,70 g 0.70 g

(50%) (50%)

fest gelb solid yellow

*) THF = Tetrahydrofuran; DME = Dimethoxyäthan *) THF = tetrahydrofuran; DME = dimethoxyethane

**) Aufarbeitung: Das Toluol wurde im Vakuum verjagt, der Rückstand mit Methanol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung in 300 ml Wasser gegossen. **) Work-up: The toluene was chased off in vacuo, the residue was slurried with methanol and the slurry was poured into 300 ml of water.

Beispiel 6 Example 6

Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-imidazolylcarbonyl)benzimidazol erfolgt durch Umsetzen von L- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (l-imidazolylcarbonyl) benzimidazole is prepared by reacting

1-(ThiazoIin-2-yl)-2-amino-6-benzimidazoIcarbonsäure mit 20 l,l'-Carbonylbisimidazol. 1,3 g (4,2 mMol) l-(Thiazolin-2-yl)- 1- (ThiazoIin-2-yl) -2-amino-6-benzimidazoIcarboxylic acid with 20 l, l'-carbonylbisimidazole. 1.3 g (4.2 mmol) of l- (thiazolin-2-yl) -

2-amino-6-(l-imidazolyIcarbonyl)benzimidazol werden auf einem Dampfbad mit 25 ml Methanol und 15 ml Dimethyl-formamid solange erhitzt, bis die Lösung homogen ist. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Vakuum zu einem 2s Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und das unlösliche Produkt wird abfiltriert. Auf diese Weise erhält man 700 mg l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-methoxycarbonylbenzimidazol, das bei 209 bis 211°C schmilzt. 2-amino-6- (l-imidazolyIcarbonyl) benzimidazole are heated on a steam bath with 25 ml of methanol and 15 ml of dimethylformamide until the solution is homogeneous. The reaction mixture is then evaporated under vacuum to a 2 s residue. Water is added to the residue and the insoluble product is filtered off. In this way, 700 mg of l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -methoxycarbonylbenzimidazole are obtained, which melts at 209 to 211 ° C.

30 30th

Analyse für CnHn^ChS; MG 276; Analysis for CnHn ^ ChS; MG 276;

C C.

H H

N N

Berechnet: Calculated:

52,16 52.16

4,38 4.38

20,28 20.28

Gefunden: Found:

51,99 51.99

4,16 4.16

20,08 20.08

Beispiel 7 40 Example 7 40

(A) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat 10 g (0,05 Mol) 3-Nitro-4-chlorbenzoesäure, 50 ml Benzol, 13 g (0,1 Mol) Oxalylchlorid und 3 Tropfen Pyridin werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von etwa einer Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann auf 55°C erwärmt, bis 45 man eine homogene Lösung hat. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das öl kristallisiert unter Vakuum, wodurch man 12 g 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid erhält. (A) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorobenzoate 10 g (0.05 mol) of 3-nitro-4-chlorobenzoic acid, 50 ml of benzene, 13 g (0.1 mol) of oxalyl chloride and 3 drops of pyridine are added at room temperature over a Stirred for a period of about one hour. The mixture is then heated to 55 ° C. until a homogeneous solution is obtained. The reaction mixture is then evaporated to an oil under vacuum. The oil crystallizes under vacuum, giving 12 g of 3-nitro-4-chlorobenzoyl chloride.

12 g (0,055 Mol) rohes 3-Nitro-4-chlorbenzoylchlorid wer- 50 den in 200 ml Benzol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 8 ml Pyridin versetzt. Sodann werden 6 ml Cyclohexanol in 50 ml Benzol gelöst, und diese Lösung wird tropfenweise zu dem Gemisch aus Säurechlorid und Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur ss erhitzt und dann filtriert. Das Benzolfiltrat wird der Reihe nach mit verdünnter Säure, verdünnter Base und Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wodurch man 12,5 g (88%) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat erhält, das bei 57 bis 58°C schmilzt. 60 12 g (0.055 mol) of crude 3-nitro-4-chlorobenzoyl chloride are dissolved in 50 ml in 200 ml of benzene. 8 ml of pyridine are added to the reaction mixture. Then 6 ml of cyclohexanol are dissolved in 50 ml of benzene and this solution is added dropwise to the mixture of acid chloride and pyridine. The reaction mixture is heated to reflux temperature ss for 4 hours and then filtered. The benzene filtrate is washed in turn with dilute acid, dilute base and water. The benzene solution is dried and evaporated in vacuo to give 12.5 g (88%) of cyclohexyl-3-nitro-4-chlorobenzoate, which melts at 57 to 58 ° C. 60

Analyse für C13H24CINO4; MG 283,5; Analysis for C13H24CINO4; MG 283.5;

C H N «s C H N «s

(B) (Cyclohexyl-3 -nitro-4-dibenzylaminobenzoat 2,8 g (0,01 Mol) Cyclohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoat und 20 ml Dimethylformamid (DMF) werden 6 Stunden auf Rück-flusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum eingedampft, und den Rückstand verdünnt man anschliessend mit 500 ml Wasser. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und anschliessend unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in Äther aufgenommen, und die Lösung wird filtriert. Durch nachfolgendes Eindampfen der Lösung unter Vakuum erhält man 4,2 g (95%) Cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoat in Form eines Öls. (B) (Cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoate 2.8 g (0.01 mol) of cyclohexyl-3-nitro-4-chlorobenzoate and 20 ml of dimethylformamide (DMF) are heated to reflux temperature for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated under vacuum and the residue is then diluted with 500 ml of water, the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is dried and then evaporated under vacuum to an oil, the oil is taken up in ether and the solution is filtered Subsequent evaporation of the solution under vacuum gives 4.2 g (95%) of cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoate in the form of an oil.

(C) 2-Amino-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol 100 g (0,386 Mol) Cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminoben-zoat werden bei einer Temperatur von 60°C über eine Zeitspanne von 22 Stunden mit 25 g Palladium-auf-Kohle in 875 ml absolutem Äthanol hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem öl eingedampft. Das Öl wird in Äthylacetat aufgenommen, worauf man das Ganze filtriert. Über die Oberfläche der Äthylacetatlösung lässt man dann unter Rühren wasserfreies Chlorwasserstoffgas strömen. Das hierbei ausfallende o-Phenylendiamin-hydrochlorid wird gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen, wodurch man 24,3 g Produkt erhält. Das Salz wird in Wasser gelöst, worauf man den pH-Wert der wässrigen Lösung mit einnormalem Natriumhydroxid (130 ml) auf 7,00 einstellt. Die wässrige Lösung wird anschliessend mit 40 ml Methanol und 9 g (0,0845 Mol) Cyanogenbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Das wässrige Gemisch wird hierauf mit einnormalem Natriumhydroxid neutralisiert und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kohle entfärbt und filtriert. Durch Eindampfen der Äthylacetatlösung unter Vakuum erhält man 16 g (73%, bezogen auf Cyanogenbromid) 2-Amino-5(6)-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazol in Form eines Öls. (C) 2-Amino-5 (6) -cyclohexyloxycarbonylbenzimidazole 100 g (0.386 mol) of cyclohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminoben-zoate are at a temperature of 60 ° C over a period of 22 hours with 25 g of palladium -Carbon hydrogenated in 875 ml of absolute ethanol. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to an oil in vacuo. The oil is taken up in ethyl acetate and the whole is filtered. Anhydrous hydrogen chloride gas is then allowed to flow over the surface of the ethyl acetate solution while stirring. The o-phenylenediamine hydrochloride which precipitates is collected and washed with anhydrous ether, giving 24.3 g of product. The salt is dissolved in water and the pH of the aqueous solution is adjusted to 7.00 with normal sodium hydroxide (130 ml). The aqueous solution is then mixed with 40 ml of methanol and 9 g (0.0845 mol) of cyanogen bromide. The reaction mixture is stirred overnight. The aqueous mixture is then neutralized with normal sodium hydroxide and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is decolorized with coal and filtered. Evaporation of the ethyl acetate solution under vacuum gives 16 g (73%, based on cyanogen bromide) of 2-amino-5 (6) -cyclohexyloxycarbonylbenzimidazole in the form of an oil.

(D) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-cyclohexyloxy-carbonylbenzimidazol Durch Umsetzen von 7,8 g (0,03 Mol) 2-Atnino-5(6)-cyclo-hexyloxycarbonylbenzimidazol, 100 ml Demethoxyäthan, 1,5 g Natriumhydrid in Form einer 50-prozentigen Dispersion in Mineralöl und 3,7 g (0,03 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man 1,2 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-cyclohexyloxycarbonylben-zimidazol, das bei 231 bis 232°C (Methanol) schmilzt. (D) 1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-6-cyclohexyloxy-carbonylbenzimidazole by reacting 7.8 g (0.03 mol) of 2-amino-5 (6) -cyclo-hexyloxycarbonylbenzimidazole, 100 ml Demethoxyethane, 1.5 g of sodium hydride in the form of a 50 percent dispersion in mineral oil and 3.7 g (0.03 mol) of β-chloroethyl isothiocyanate by the process described in Example 1 gives 1.2 g of l- (thiazoline-2- yl) -2-amino-6-cyclohexyloxycarbonylbenzimidazole, which melts at 231 to 232 ° C (methanol).

Analyse für C17H20N4O2S; MG 344; Analysis for C17H20N4O2S; MG 344;

C H N C H N

Berechnet: 55,04 4,97 4,94 Gefunden: 54,90 5,15 5,14 Calculated: 55.04 4.97 4.94 Found: 54.90 5.15 5.14

Berechnet: 59,28 5,85 Gefunden: 59,06 5,72 Calculated: 59.28 5.85 Found: 59.06 5.72

16,27 16,47 16.27 16.47

9 9

623 052 623 052

Beispiel 8 Example 8

Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-iso-propyloxycarbonylbenzimidazol erfolgt ausgehend von 2-Amino-5(6)-isopropyloxycarbonylbenzimidazol über Isopro-pyl-3-nitro-4-chlorbenzoat nach dem in Beispiel 7 beschriebe- s nen Verfahren. 6,6 g (0,03 Mol) des obigen Benzimidazols, 100 ml Dimethoxyäthan, 1,5 g 50-prozentiges Natriumhydrid und 3,7 g ß-Chloräthylisothiocyanat werden miteinander umgesetzt, wodurch man 3 g l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-isopropyloxycarbonylbenzimidazol erhält, Fp. 196-205°C. 10 L- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -iso-propyloxycarbonylbenzimidazole is prepared starting from 2-amino-5 (6) -isopropyloxycarbonylbenzimidazole via isopropyl-3-nitro-4-chlorobenzoate according to the method described in Example 7. 6.6 g (0.03 mol) of the above benzimidazole, 100 ml of dimethoxyethane, 1.5 g of 50 percent sodium hydride and 3.7 g of β-chloroethyl isothiocyanate are reacted with one another, thereby giving 3 g of l- (thiazolin-2-yl ) -2-amino-5 (6) -isopropyloxycarbonylbenzimidazole, mp. 196-205 ° C. 10th

Analyse für CuHiöNtChS; MG 304; Analysis for CuHiöNtChS; MG 304;

C H N is C H N is

Methanol und 200 ml Wasser aufgenommen. Im Anschluss daran setzt man den so erhaltenen Diaminester nach dem in Beispiel 7 (C) beschriebenen Verfahren mit 1,8 g (0,017 Mol) Cyanogenbromid um, wodurch man 1,5 g (38%) 2-Amino-5 (6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol erhält. Methanol and 200 ml of water added. Subsequently, the diamine ester thus obtained is reacted with 1.8 g (0.017 mol) of cyanogen bromide by the process described in Example 7 (C), whereby 1.5 g (38%) of 2-amino-5 (6) - tert-Butyloxycarbonylbenzimidazol receives.

(C) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol 3 g (13 mMol) 2-Amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenz-imidazol, 100 ml Dimethoxyäthan, 0,7 g 50-prozentiges Natriumhydrid und 1,8 g ß-Chloräthylisothiocyanat werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 300 mg des 6-Isomers l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol erhält, das bei 218 bis 219°C schmilzt. (C) 1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6-tert-butyloxycarbonylbenzimidazole 3 g (13 mmol) 2-amino-5 (6) -tert.-butyloxycarbonylbenzimidazole, 100 ml dimethoxyethane, 0 , 7 g of 50 percent sodium hydride and 1.8 g of β-chloroethyl isothiocyanate are reacted with one another by the process described in Example 1, whereby 300 mg of the 6-isomer l- (thiazolin-2-yl) -2-amino-6- Tert-butyloxycarbonylbenzimidazole receives, which melts at 218 to 219 ° C.

Berechnet: 55,25 5,30 18,41 Gefunden: 55,05 5,23 18,37 Calculated: 55.25 5.30 18.41 Found: 55.05 5.23 18.37

Beispiel 9 20 Example 9 20

Zur Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-neo-pentyloxycarbonylbenzimidazol setzt man 9,9 g (40 mMol) 2-Amino-5(6)-neopentyloxycarbonylbenzimidazol (über Neo-pentyl-3-nitro-4-chlorbenzoat), 2,0 g 50-prozentiges Natriumhydrid, 200 ml Dimethoxyäthan und 4,9 g ß-Chloräthyliso- 25 thiocyanat nach dem in Beispiel 7 beschriebene'n Verfahren miteinander um, wodurch man 1,54 g des 6-Isomers erhält, das bei 236 bis 238°C unter Zersetzung schmilzt. 9.9 g (40 mmol) of 2-amino-5 (6) -neopentyloxycarbonylbenzimidazole (via neopentyl-3- nitro-4-chlorobenzoate), 2.0 g of 50% sodium hydride, 200 ml of dimethoxyethane and 4.9 g of β-chloroethylisothiocyanate according to the method described in Example 7, so that 1.54 g of the 6th -Isomers obtained, which melts at 236 to 238 ° C with decomposition.

Analyse für C15H20N4O2S; MG 332; Analysis for C15H20N4O2S; MG 332;

C C.

H H

N N

Berechnet: Calculated:

57,83 57.83

6,02 6.02

16,86 16.86

Gefunden: Found:

57,75 57.75

5,85 5.85

16,82 16.82

Analyse für C15H18N4O2S; MG 318; Analysis for C15H18N4O2S; MG 318;

C C.

H H

N N

Berechnet: Calculated:

56,58 56.58

5,70 5.70

17,60 17.60

Gefunden: Found:

56,80 56.80

5,92 5.92

17,61 17.61

Beispiel 11 Example 11

(A) l'-Cyclopropyläthyl-3,4-dinitrobenzoat 53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 450 ml Benzol, 65 g (0,5 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in Form eines rohen Öls erhält. (A) l'-Cyclopropylethyl-3,4-dinitrobenzoate 53 g (0.25 mol) of 3,4-dinitrobenzoic acid, 450 ml of benzene, 65 g (0.5 mol) of oxalyl chloride and 1 ml of pyridine are obtained according to the method described in Example 7 (A), first paragraph, implemented the process described, whereby 3,4-dinitrobenzoyl chloride is obtained in the form of a crude oil.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 300 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 25,8 g (0,2 Mol) alpha-Methylcyclopropylcarbinol werden nach der in Beispiel 7(A), zweiter Absatz, beschriebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt, wodurch man zu 48,8 g (70%) l'-Cyclopropyläthyl-3,4-dinitrobenzoat gelangt. The crude 3,4-dinitrobenzoyl chloride, 300 ml of benzene, 25 ml of pyridine and 25.8 g (0.2 mol) of alpha-methylcyclopropylcarbinol are reacted with one another according to the procedure described in Example 7 (A), second paragraph, whereby 48.8 g (70%) of l'-cyclopropylethyl-3,4-dinitrobenzoate.

Beispiel 10 (A) tert.-Butyl-3,4-Dinitrobenzoat 53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 500 ml Benzol, 65 g (0,51 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlorid in Form eines rohen Öls erhält. Example 10 (A) tert-butyl-3,4-dinitrobenzoate 53 g (0.25 mol) of 3,4-dinitrobenzoic acid, 500 ml of benzene, 65 g (0.51 mol) of oxalyl chloride and 1 ml of pyridine are obtained after the in Example 7 (A), first paragraph, reacted with each other to give 3,4-dinitrobenzoyl chloride in the form of a crude oil.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 500 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 22 g (0,3 Mol) tert.-Butylalkohol setzt man nach der in Beispiel 7(A), zweiter Absatz, beschriebenen Weise um, wodurch man 33 g (49%) tert.-Butyl-3,4-dinitrobenzoat erhält. The crude 3,4-dinitrobenzoyl chloride, 500 ml of benzene, 25 ml of pyridine and 22 g (0.3 mol) of tert-butyl alcohol are reacted in the manner described in Example 7 (A), second paragraph, to give 33 g (49%) tert-butyl-3,4-dinitrobenzoate is obtained.

Analyse für ChHuNzOô; MG 268; Analysis for ChHuNzOô; MG 268;

C H N C H N

Berechnet: 49,26 4,51 10,44 Gefunden: 48,95 4,30 10,14 Calculated: 49.26 4.51 10.44 Found: 48.95 4.30 10.14

(B) 2-Amino-5(6)-tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol 4,2 g (0,02 Mol) tert.-Butyl-3,4-dinitrobenzoat werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von einer Stunde in 95 ml Äthanol mit 1 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Die exotherme Reaktion erreicht eine Maximaltemperatur von 45°C, wobei Wasserstoff in einer Menge von 85 % der Theorie aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem öl ein. Das auf diese Weise erhaltene rohe tert.-Butyl-3,4-diami-nobenzoat (0,017 Mol) wird in einem Gemisch aus 20 ml (B) 2-Amino-5 (6) -tert.-butyloxycarbonylbenzimidazole 4.2 g (0.02 mol) of tert-butyl-3,4-dinitrobenzoate are mixed in 95 ml of ethanol at room temperature over a period of one hour 1 g of 5 percent palladium-on-carbon hydrogenated. The exothermic reaction reaches a maximum temperature of 45 ° C, with hydrogen being absorbed in an amount of 85% of theory. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to an oil under vacuum. The crude tert-butyl-3,4-diamobenzoate (0.017 mol) obtained in this way is in a mixture of 20 ml

Analyse für C12H12N2O6; MG 280; Analysis for C12H12N2O6; MG 280;

C H N C H N

Berechnet: 51,43 4,32 10,00 Gefunden: 51,47 4,37 9,78 Calculated: 51.43 4.32 10.00 Found: 51.47 4.37 9.78

(B) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxy-carbonyl)benzimidazol 28 g (0,1 Mol) l'-Cyclopropyläthyl-S^-dinitrobenzoat werden bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von einer Stunde in 700 ml Äthanol mit 3 g 5-prozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Die oxotherme Reaktion erreicht eine Maximaltemperatur von 45"C, und die Wasserstoffaufnahme beträgt 100% der Theorie. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat dampft man unter Vakuum zu einem Öl ein. Das auf diese Weise erhaltene rohe l'-Cyclopropyläthyl-3,4-diaminobenzoat wird in 600 ml Wasser und 60 ml Methanol aufgenommen. Der so hergestellte Diaminester wird dann nach dem in Beispiel 7 (C) beschriebenen Verfahren mit 10,4 g Cyanogenbromid umgesetzt, wodurch man 18,6 g (76%) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)-benzimi-dazol in Form eines Öls erhält, das unter Vakuum langsam schäumt und sich anschliessend verfestigt. (B) 2-Amino-5 (6) - (l-cyclopropylethoxycarbonyl) benzimidazole 28 g (0.1 mol) of l'-cyclopropylethyl-S ^ -dinitrobenzoate are placed in 700 ml of ethanol at room temperature over a period of one hour hydrogenated with 3 g of 5 percent palladium-on-carbon. The oxothermal reaction reaches a maximum temperature of 45 ° C. and the hydrogen uptake is 100% of theory. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated under vacuum to an oil. The crude l'-cyclopropylethyl-3, 4-diaminobenzoate is taken up in 600 ml of water and 60 ml of methanol, and the diamine ester thus produced is then reacted with 10.4 g of cyanogen bromide by the method described in Example 7 (C), whereby 18.6 g (76%) of 2- Amino-5 (6) - (l-cyclopropyläthoxycarbonyl) -benzimi-dazol in the form of an oil, which foams slowly under vacuum and then solidifies.

(C) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-cyclo-propyläthoxycarbonyl)-benzimidazol 7,8 g (0,03 Mol) 2-Amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarb- (C) 1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (1- cyclo-propylethoxycarbonyl) benzimidazole 7.8 g (0.03 mol) 2-amino-5 (6) - (1- cyclopropylethoxycarb-

45 45

50 50

55 55

60 60

623 052 623 052

10 10th

onyl)benzimidazol, 100 ml Dimethoxyäthan, 1,5 g 50-prozen-tiges Natriumhydrid und 3,7 g (0,03 Mol) ß-Chloräthylisothiocyanat werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man zu l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)benzixnidazol vom Fp. 185—189°C gelangt. onyl) benzimidazole, 100 ml of dimethoxyethane, 1.5 g of 50 percent sodium hydride and 3.7 g (0.03 mol) of β-chloroethyl isothiocyanate are reacted with one another by the process described in Example 1, resulting in l- (thiazoline -2-yl) -2-amino-5 (6) - (l-cyclopropylethoxycarbonyl) benzixnidazole, mp. 185-189 ° C.

Beispiel 12 (A) l'-Phenyläthyl-3,4-dinitrobenzoat Example 12 (A) l'-phenylethyl-3,4-dinitrobenzoate

53 g (0,25 Mol) 3,4-Dinitrobenzoesäure, 500 ml Benzol, 65 g (0,5 Mol) Oxalylchlorid und 1 ml Pyridin werden nach dem in Beispiel 7 (A), erster Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man 3,4-Dinitrobenzoylchlo-rid in Form eines rohen Öls erhält. 53 g (0.25 mol) of 3,4-dinitrobenzoic acid, 500 ml of benzene, 65 g (0.5 mol) of oxalyl chloride and 1 ml of pyridine are reacted with one another by the process described in Example 7 (A), first paragraph, whereby 3,4-dinitrobenzoylchloride is obtained in the form of a crude oil.

Das rohe 3,4-Dinitrobenzoylchlorid, 500 ml Benzol, 25 ml Pyridin und 36,6 g (0,3 Mol) alpha-Methylbenzylalkohol werden nach dem in Beispiel 7 (A), zweiter Absatz, beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt, wodurch man zu 31 g (44%) l'-Phenyläthyl-3,4-dimtrobenzoat gelangt. The crude 3,4-dinitrobenzoyl chloride, 500 ml of benzene, 25 ml of pyridine and 36.6 g (0.3 mol) of alpha-methylbenzyl alcohol are reacted with one another by the method described in Example 7 (A), second paragraph, whereby 31 g (44%) of l'-phenylethyl-3,4-dimtrobenzoate arrived.

Analyse für C15H12N2O6; MG 316; Analysis for C15H12N2O6; MG 316;

C H N C H N

Berechnet; 56,96 3,79 8,86 Gefunden: 56,36 3,88 8,52 Calculated; 56.96 3.79 8.86 Found: 56.36 3.88 8.52

(B) Die Herstellung von 2-Amino-5(6)-(l'-phenyläthoxy-carbonyl)-benzimidazol erfolgt nach dem in Beispiel 11 (B) beschriebenen Verfahren. (B) The preparation of 2-amino-5 (6) - (l'-phenylethoxycarbonyl) benzimidazole is carried out according to the process described in Example 11 (B).

(C) Die Herstellung von l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l'-phenyläthoxycarbonyl)benzimidazol erfolgt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Methanol anstelle von Äthanol. Konzentriert man die Lösung des Rohproduktes in der Wärme, so fällt beim Abkühlen das 6-Isomer aus. Die verbleibende Mutterlauge ergibt dann auf die gleiche Weise das 5-Isomer. Fp. 194-196DC (5-Isomer); 236-237°C (6-Isomer). (C) l- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (l'-phenylethoxycarbonyl) benzimidazole is prepared by the process described in Example 1 using methanol instead of ethanol. If the solution of the crude product is concentrated in the heat, the 6-isomer precipitates out on cooling. The remaining mother liquor then gives the 5-isomer in the same way. Mp 194-196DC (5-isomer); 236-237 ° C (6-isomer).

Beispiel 13 Example 13

20 ml Essigsäureanhydrid werden in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Die Lösimg wird anschliessend langsam mit 10 ml 97 bis 100-prozentiger Ameisensäure versetzt. Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad 15 Minuten auf 55°C erwärmt, anschliessend rasch auf eine Temperatur von 0°C abgekühlt und hierauf unter Rühren mit 5,1 g (0,017 Mol) l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonylbenzimidazol (hergestellt nach Beispiel 1) versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden in einem Eisbad kaltgehalten und dann auf 200 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und unter Vakuum eingedampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Äthylacetat gelangt man zu 700 mg l-(Thiazolin-2-yl)-2-formamido-5(6)-äthoxycarbonylbenzimi-dazol vom Erweichungsbereich 179-184°C und Schmelzpunkt 201-208°C (Zers.). 20 ml of acetic anhydride are cooled to 0 ° C. in an ice bath. The solution is then slowly mixed with 10 ml of 97 to 100 percent formic acid. The mixture is then heated on a steam bath at 55 ° C. for 15 minutes, then rapidly cooled to a temperature of 0 ° C. and then stirred with 5.1 g (0.017 mol) of l- (thiazolin-2-yl) -2- amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazole (prepared according to Example 1) added. The solution is kept cold in an ice bath for 2 hours and then poured onto 200 g of ice. The mixture is extracted with ethyl acetate and evaporated in vacuo. Subsequent recrystallization of the residue obtained from ethyl acetate gives 700 mg of l- (thiazolin-2-yl) -2-formamido-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimi-dazole with a softening range of 179-184 ° C and melting point 201-208 ° C (Dec.).

Analyse für C14H14N4O3S ; MG 318 ; Analysis for C14H14N4O3S; MG 318;

C C.

H ' H '

N N

Berechnet: Calculated:

52,82 52.82

4,43 4.43

17,60 17.60

Gefunden: Found:

52,78 52.78

4,73 4.73

17,72 17.72

Beispiel 14 Example 14

l-(5-Methylthiazolin-2-yI)-2-amino-5(6)-äthoxycarbonyI-benzimidazol, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen 1- (5-Methylthiazolin-2-yI) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonyI-benzimidazole, prepared according to that described in Example 1

Verfahren, wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch man l-(5-Methylthiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-äthoxycar-bonylbenzimidazol vom Fp. 161-169°C erhält. The method is reacted with acetic anhydride, giving l- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -ethoxycar-bonylbenzimidazole, mp. 161-169 ° C.

Beispiel 15 Example 15

l-(Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-äthoxycarbonylbenzimid-azol, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wird mit Essigsäureanhydrid umgesetzt, wodurch man zu 10 l-(Thiazolin-2-yl)-2-acetamido-6-äthoxycarbonylbenzimidazol (Erweichung 178-181°C; Schmelzen 192-195°C) gelangt. l- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6-ethoxycarbonylbenzimide-azole, prepared by the process described in Example 1, is reacted with acetic anhydride, resulting in 10 l- (thiazolin-2-yl) -2- acetamido-6-ethoxycarbonylbenzimidazole (softening 178-181 ° C; melting 192-195 ° C).

Die Verbindungen der Formel (I) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus is (A9, 21, B5), Poliovirus (Typen I, n, HI) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des 20 Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppressionstests gezeigt, der dem in Applied Micro-biology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben. The compounds of formula (I) are broad spectrum antivirals. Not only do they specifically inhibit the growth of echovirus, mengovirus, coxsackievirus is (A9, 21, B5), poliovirus (types I, n, HI) or rhinovirus (25 strains), they also inhibit various types of influenza viruses, such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (Types A, B). The ability of the compounds of formula (I) to suppress the growth of various viruses in vitro is demonstrated by a platelet suppression test which is similar to the test described in Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961). The examination methods used for this are described in more detail below.

25 25th

Untersuchungsmethoden Examination methods

Nierenzellen (BSC-1) oder Helazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5 % inaktiviertes 30 fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, 35 Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Kidney cells (BSC-1) or hela cells (5-3) African green monkeys are grown at a temperature of 37 ° C in 25 ml flasks in medium 199, which contains 5% inactivated 30 fetal bovine serum (FBS), penicillin (150 units per ml) and streptomycin (150 mcg / ml). As soon as coherent layers have formed, the supernatant growth medium is removed and 0.3 ml of an appropriate virus dilution (echovirus, 35 mengovirus, coxsackie virus, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask.

Nach 1 Stunde Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil 1-prozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin io und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25,12, 6,3,1,5, 0,75 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Konttolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Thiazolinyl- oder Thiazi-45 nylbenzimidazolester der Formel (I) erfolgt in Dimethylsulfo-xid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inku-50 biert. Die Influenzaviren Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B) inkubiert man 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C unter Verwendung von MDCK-Zellen (Madin-Darby-Hunde-nierenzellen). Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, ss an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inaktivierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus 10-prozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig «o von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der 65 prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert. After 1 hour of absorption at room temperature, the cell layer infected with the viruses is covered with a medium consisting of a part of 1% ionagar No. 2 and a part of double-strength medium 199 with FBS, penicillin io and streptomycin, the active substance concentrations of 100, 50, 25, Contains 12, 6,3,1,5, 0.75 and 0 micrograms per milliliter (mcg / ml). The flask that contains no active ingredient serves as a control for the examinations. Corresponding stock solutions of the thiazolinyl or thiazi-45 nylbenzimidazole esters of the formula (I) are prepared in dimethyl sulfoxide at a concentration of 104 mcg / ml. The flasks are incubated for 72 hours at a temperature of 37 ° C. with poliovirus, coxsackievirus, echovirus and mengovirus and incubated for 120 hours at a temperature of 32 ° C. with rhinovirus inku-50. The influenza viruses Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B) are incubated for 72 hours at a temperature of 37 ° C. using MDCK cells (Madin-Darby dogs kidney cells). Platelets can be seen in those places where the virus has infected the cells and reproduces itself. To inactivate the virus and to fix the cell layer on the surface of the flask, a solution of 10% formalin and 2% sodium acetate is added to each flask. The virus platelets are counted regardless of their size after staining the surrounding cell surfaces with crystal violet. The platelet count is compared to the control count at each drug concentration. The activity of the respective active ingredient is expressed in the form of the percentage reduction in platelets or the 65 percent inhibition. The active ingredient concentration indicated by the symbol I50, which inhibits the formation of platelets by 50%, can optionally also be used as a measure of the activity.

11 11

623 052 623 052

Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme), Poliovirus (Typ I, n, III) und Influenzavirus, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die für verschiedene Thiazolinyl- und The results obtained in the above experiments are expressed in terms of the inhibition of type I poliovirus, since this virus grows easily and gives consistent results. However, the activity of the compounds of the formula (I) has also been confirmed against other virus cultures, such as against coxsackievirus (A9, A21, B5), echovirus (strains 1-4), mengovirus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, n, III) and influenza virus such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B). The for various thiazolinyl and

10 10th

Thiazinylbenzimidazolester erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, die dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist das Isomer in Stellung 5(6) des jeweiligen 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinyl-2-amino-5(6)-alkoxycarbonylbenzimidazolesters angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor. Test results obtained from thiazinylbenzimidazole ester are shown in Table I below. Column 1 of this table shows the number of the respective example which corresponds to the respective active ingredient. Column 2 shows the isomer in position 5 (6) of the respective 1-thiazolinyl or 1-thiazinyl-2-amino-5 (6) -alkoxycarbonylbenzimidazole ester, and columns 3 to 10 show the percentage reduction in virus platelets in the case of active ingredient dilutions 0.75 to 100 micrograms per milliliter (mcg / ml).

Tabelle I Table I

Polio I Blättchenreduktion durch l-Thiazolinyl-(Thiazinyl)-2-amino-5(6)-alkoxycarbonylbenzimidazole Polio I reduction of leaflets by l-thiazolinyl- (thiazinyl) -2-amino-5 (6) -alkoxycarbonylbenzimidazole

Beispiel example

Isomer+ Isomer +

Wirkstoff konzentration (mcg/ml) Active ingredient concentration (mcg / ml)

Nr. No.

100 100

50 50

25 25th

12 12

6 6

3 3rd

1,5 1.5

0,75 0.75

6 6

100 100

83 83

45 45

18 18th

1 1

5 5

100 100

97 97

74 74

44 44

0 0

*0 * 0

»1 Q »1 Q

1 1

6 6

100 100

99 99

55 55

16 16

0 0

N CD N CD

5 5

100 100

99 99

81 81

49 49

18 18th

0 0

a «»+ a «» +

c c

5 5

6 6

100 100

98 98

66 66

31 31

0 0

SSL cT SSL cT

2 2nd

3 3rd

5(6) 5 (6)

tox+++ tox +++

tox tox

100 100

87 87

34 34

2 2nd

5(6) 5 (6)

100 100

70 70

51 51

sn sn

4 4th

5(6) 5 (6)

tox tox tox tox tox tox

100 100

76 76

o S3- o S3-

8 8th

5(6) 5 (6)

100 100

98 98

CD 3 CD 3

7 7

6 6

l-tox++ l-tox ++

1-tox 1-tox

100 100

98 98

a a

9 9

6 6

1-tox 1-tox

100 100

97 97

58 58

c c

10 10th

6 6

1-tox 1-tox

100 100

o" O"

13 13

5(6) 5 (6)

1-tox 1-tox

100 100

99 99

77 77

34 34

13 13

S S

14 14

6 6

tox tox tox m-tox++++ tox tox tox m-tox ++++

77 77

52 52

31 31

40 40

+ Mit den Zahlen 5 oder 6 wird das jeweilige Isomer bezeichnet, und die Angabe 5 (6) bedeutet ein Isomerengemisch ++ Die Angabe 1-tox bedeutet eine leichte Toxizität +++ tox bedeutet eine Toxizität ++++ Die Abkürzung m-tox bezieht sich auf eine mittelmässige Toxizität + The numbers 5 or 6 denote the respective isomer, and the number 5 (6) means a mixture of isomers ++ The number 1-tox means slight toxicity +++ tox means toxicity ++++ The abbreviation m-tox refers to moderate toxicity

Die 1-Thiazolinyl- oder 1-Thiazinylbenzimidazolester werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das 40 Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer. The 1-thiazolinyl or 1-thiazinylbenzimidazole esters are investigated both in the form of pure compounds and in the form of mixtures of isomers. Both isomers inhibit viral growth, but the 6 isomer is generally more effective than the 5 isomer.

Die Verbindungen der Formel (I) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die Verbindungen der Formel (I) 4S können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhaus- so arbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden. The compounds of formula (I) suppress the growth of several viruses when added to a medium in which the viruses grow. The compounds of the formula (I) 4S can therefore be used in aqueous solution, preferably together with a surface-active agent, for the decontamination of surfaces on which polioviruses, Coxsackieviruses, rhinoviruses or influenza viruses are present, such as, for example, hospital glassware, hospital work surfaces and surfaces as used in the production of food.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die ss Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht. The compounds obtained according to the invention can also be administered orally to humans and warm-blooded animals in doses of 1 to 300 mg per kg of body weight. The ss administration can be repeated periodically if necessary. Generally, the antiviral compound is administered every 4 to 6 hours.

Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Calci-umsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natrium-benzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Verabreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüber hinaus können die erfindungsgemässen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden. The compounds of the formula (I) are preferably used in combination with one or more adjuvants which are suitable for the particular mode of administration. In the case of oral administration, the compounds can therefore be modified with pharmaceutical diluents or carriers, such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate or stearic acid. Preparations of this type can be formulated as tablets or enclosed in capsules for appropriate administration purposes. In addition, the compounds according to the invention can also be administered parenterally.

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden. The active compounds according to the invention can also be mixed with liquids and then used as a nasal drop or intranasal spray.

B B

Claims

623 052

2nd

1. A process for the preparation of thiazolinyl or thiazonyl benzimidazole esters of the formula (I)

2> ~ nhr

(I)

(ch) '

2 n n (ch)

3 m where

R represents hydrogen,

Ri represents Ci-Co-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, (C3-C7-cycloalkyl) -R2 or R2-phenyl,

R2 represents Ci-C3-alkyl,

O

II

the rest RiO-C-

is in position 5 or 6,

n represents the number 2 or 3 and m represents 0.1 or 2,

characterized in that a compound of formula (II)

H

0 II

■

• -nh

(II)

where Ri has the above meaning,

with a base and an aliphatic haloalkyl isothio-cyanate of the formula (IV)

X-

- (ch2> -

I.

(CHa) n

-NCS

(iv),

3. The method according to claim 1, characterized in that compounds are prepared in which Ri is Ci-C6-alkyl and m represents the value 2.

4. The method according to claim 1 for the preparation of 1-s (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxy-carbonylbenzimidazole,

characterized in that 2-amino-5 (6) -äthoxycar-bonylbenzimidazol with sodium hydride and ß-chloroethyl isothiocyanate.

5. The method according to claim 1 for the preparation of 1-10 (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -isopropoxycarbonylben2imida-

zol, characterized in that 2-amino-5 (6) ~ isopropyloxycarbonylbenzimidazol is reacted with sodium hydride and β-chloroethyl isothiocyanate.

6. The method according to claim 1 for the preparation of 1-xs (4-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzi-

midazole, characterized in that 2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzixmdazol with sodium hydride and 2-chloro-1-methylethyl isothiocyanate.

7. The method according to claim 1 for the preparation of 1-20 (5-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -äthoxycarbonylbenz-

imidazole, characterized in that 2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazol is reacted with sodium hydride and 2-chloropropylisothiocyanate.

8. The method according to claim 1 for the preparation of 1-25 (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -tert.-butyloxycarbonylbenzimi-

dazol, characterized in that 2-amino-5 (6) -tert.-butyloxycarbonylbenzimidazol is reacted with sodium hydride and β-chloroethyl isothiocyanate.

9. The method according to claim 1 for the preparation of 1-3 »(thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -neopentyloxycarbonylbenzimi-

dazol, characterized in that 2-amino-5 (6) -neopentyloxycarbonylbenzimidazol with sodium hydride and ß-chloroethyl isothiocyanate.

10. The method according to claim 1 for the preparation of 1-35 (thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazole,

characterized in that 2-amino-5 (6) -ethoxycar-bonylbenzimidazol is reacted with sodium hydride and 3-chloropropyliso-thiocyanate.

11. The method according to claim 1 for the preparation of 1-40 (thiazolin-2-yl) -2-amino-6-cyclohexyloxycarbonylbenzimida-

zol, characterized in that 2-amino-5 (6) -cyclohe-xyloxycarbonylbenzimidazol with sodium hydride and ß-chloro-ethyl isothiocyanate.

12. The method according to claim 1 for the preparation of 1- «(4,5-dimethylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxycarbonyl-

benzimidazole, characterized in that 2-amino-5 (6) -ethoxycarbonylbenzimidazol is reacted with sodium hydride and 3-chloro-2-isothiocyanatobutane.

13. The method according to claim 1 for the preparation of 1-50 (thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (l-cyclopropylethoxycarbonyl) -

benzimidazole, characterized in that 2-amino-5 (6) - (l-cyclopropylethoxycarbonyl) benzimidazole is reacted with sodium hydride and β-chloroethyl isothiocyanate.

55

where X represents chlorine or bromine.

2. A process for the preparation of compounds of formula I, wherein R is formyl or a radical of the formula

-c-r2

O

stands and R2 has the meaning given, characterized in that one carries out the process according to claim 1 and then acylated the compounds obtained on the primary 2-amino group accordingly.

The upper respiratory tract is very often infected by viruses. In the United States of America alone, it is estimated that nearly 60 billion such diseases occur annually. Corresponding studies in England (Tyrell and Bynoe, Lancet 1.76 [1966]) have shown that 74 percent of people with colds are infected with rhinoviruses. Over 80 strains of rhinoviruses have been identified, and it is therefore not possible to develop a simple vaccine against rhinoviruses. The prospects for combating such diseases with chemotherapy drugs therefore appear to be more favorable.

3rd

623 052

The ability of chemical compounds to suppress virus growth in vitro has been demonstrated using a virus platelet suppression test similar to that described in Applied Microbiology 9 (1), 66 (1961).

Certain thiazolinylbenzimidazoles are already described in the literature given below:

US Pat. No. 3,749,717 discloses 1-thiazolinyl- or 1-thiazinyl-2- (heterocyclic) benzimidazoles which can be used as anthelmintics and anti-inflammatory agents.

US Pat. No. 3,825,537 discloses 1-thiazolinyl- or 1-thiazinyl-2-aminobenzimidazoles, which can also be used as anthelmintics and anti-inflammatory agents.

US Pat. No. 3,833,574 describes a process for the preparation of 1-thiazolinyl- or l-thiazinylbenzimidazolin-2-ones which are anti-inflammatory agents.

DE-OS 2 446 266 discloses 1-thiazolinyl- or 1-thiazinyl-2-phenylbenzimidazoles which are suitable as anthelmintics.

An antiviral activity of thiazolinyl or thiazonylbenzimidazole esters has so far not emerged from the prior art.

Thus, thiazolinyl or thiazinylbenzimidazoles with antiviral activity have not been described in the prior art.