CS199280B2

CS199280B2 - Method of producing novel esters of thiazolinyl-or thiazinyl-benzimidazole

Info

Publication number: CS199280B2
Application number: CS765494A
Authority: CS
Inventors: James H Wikel; Charles J Paget
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-11-19
Filing date: 1976-08-24
Publication date: 1980-07-31
Also published as: US4008243A; RO72653A; DD128675A5; FR2332011A1; FR2332011B1; AR218228A1; GB1561481A; DK142813C; DK142813B; CA1059510A; ZA765143B; SU721003A3; DE2638552A1; PL105486B1; IE43618B1; IL50294A; PT65488A; ES461632A1; NZ181788A; YU203576A

Description

Virová onemocnění, horních’· dýchacích cest jsou nesmírně rozšiřena-.. Bylo zjištěno, že ročně jen ve Spojených státech dochází k bilionu onemocnění. Statistiky vypočítané ve Velké Británii (Tyrell a- Bynoey 19'6'6) ukazují, že 74 ¹ % nemocných v průběhu zimního období bylo v případě zasažení horních dýchacích cest infikováno rhinoviry. Přestože je již identifikováno víc · ne*ž<8O)kmenů těchto virů, není možné· vyvinout vakcínu proti těmto virům. Z·· ' tohoto důvodu je nutno se snažil o příslušnou chemoterapii.

Schopnost chemických látek potlačit růst virů in vitroje· ·· možno. prokázat potlačením růstu virů ' v · pokusech; které jsou obdobou metody popsané v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).

Pokud' jd® o · t^iiiazo^:l>ll^^^/lbe^ZiMи^id.ZD>Уyy. jeji-Clíi¹’ dosud.) známá účinnosti' byla? popsána· například ' v těchto, publikací chn:

USu patentt čc 3 749:.717/ · popisuje· účinnost·· 1it-hiazO.linyl42-: (he.ieoocyklickýv kruh) hena? irnidazolůu jako anihelmintik. a píro.tizátót:lii výchi látek..

W US patentu i č.:. 3.62563.7. suc popisuji li lthj;azí^]^^^ini^l~l^-íш^l.no0)^^J^inimiikα^JOly\/ jako lál· ky s účinkem anthelmintickým a protizánětlivým.

V· US patent ům · 3 833· 547 se popisuje způsob? výroby · l-í^hb^:^oin^:lbt)í^®zimidazolin^-^2-onů jako protizánětlivých činidel.

Derwent 26 199W/16 · popisuje 1-thiazolinyl-2-fenylbenzimidazoly jako anthelmintické látky.

Neexistuje ' zatím žádný údaj o protivirovém účinku thiazolinyl- nebo thiazinylbenzimidazolových esterů.

Sloučeniny, které je možno získat způsobem podle vynálezu, umožňují potlačení růstu virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, virů echo, virů Mengo a viru chřipky.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových benzimidazolových · esterů obecného vzorce I,

aAs

I Brcw) (СНД (I)

9 2 8 0 kde

R znamená atom vodíku, formyl nebo . skupinu —C—Rž ,

II

O

Ri znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl-R2 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo Rz-fenyl - ,

R? znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

RiO—C— je v poloze 5 nebo 6,

O n znamená celé číslo 2 nebo 3, a m znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II,

H

С

RO-C -b l| (II) kde Ri má svrchu uvedený význam, se zásadou a alifatickým halogenisothiokyanátem obecného vzorce IV,

X—(CH₂)_n—NCS , (IV) kde n má svrchu uvedený význam, a

X znamená atom chloru nebo bromu, za přítomnosti zásady, například hydridu sodíku, methoxidu sodíku, amidu . draslíku nebo terc.butoxidu draslíku a rozpouštědla, jako dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu,' za vzniku sloučeniny . vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku s následnou acylací za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž R znamená formyl nebo skupinu

- C—Rž ,

II o v níž Rz má svrchu uvedený význam.

Nové triazolínyl- a thiazinylbenzimidazolové estery vzorce I, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, mohou potlačovat u savců růst některých typů virů včetně viru Co.xsackie, echo, - Mengo, polioviru a chřipkového viru. Nové estery vzorce I se vyrábějí reakcí soli vzorce III tautomerního benzimidazolového esteru vzorce II s alifatickým halogenalkylisothiokyanátem vzorce IV,

X-(CH2)„—NCS , (IV) popřípadě substituovaným v uhlíkovém řetězci methylovými skupinami za vzniku sloučenin obecného vzorce V, spadající do oboru vzorce I, a to pro případ, že R znamená atom vodíku.

Reakci je možno vyjádřit následujícím schématem:

£

Ir o

R_fO-C

(II)

O II

Termín „tautomerní benzimidazol“ se vztahuje na sloučeninu obecného vzorce II, která může být substituována na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol, nesubstituovaný na atomu dusíku a nesoucí skupinu

O

II

Ri—O—C— v poloze 5 benzenového jádra, má odpovídající tautomerní formu, s níž je v rovnováze a v níž je uvedená skupina v poloze 6. Směs uvedených isomerů může být označována tak, že se vyznačí střídavé polohy skupiny jako 5(6). V důsledku - této tautomerizace vzniká při reakci 5(6)-substituované benzimidazolové soli obecného vzorce III s halogenethylisothiokyanátem obecného vzorce ' IV - tautomerní směs 5- nebo 6-substi199280 tuovaných thiazolinylbenzimidazolů vzorce V, čili znovu 5(6)-substituovaných sloučenin.

Termín „alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku“ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, amyl, isoamyl, sek.amyl, sek.isoamyl- (1,2-cl ime tbylpropy 1), terč.amyl- (1,1-dimethylpropyl), neopentyl, hexyl, isohexyl- (4-methylpentyl), sek.hexyl- (1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dímethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-Cгimethylpгopyl a 1,1,2-trimethylpropyl. Termín „alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku“ v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku“.

Termín „cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku“ se vztahuje na nasycené alicyklické kruhy o 3 až 7 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl-, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylcyklohexyl _ a cykloheptyl. · Termín „cykloalkylalkohol o 3 až 7 atomech uhlíku“ se vztahuje na cyklopropanol, cyklobutanol, cyklopentanol, cyklohexanol a cykloheptanol. Termín „cykloalkylmethanol · o 3 až · 7 atomech uhlíku“ se ' vztahuje na · methanol, substituovaný na uhlíkovém atomu nasyceným alicyklickým kruhem o · 3 až 7 atomech uhlíku, jako je cyklopropanmetha nol, cyklobutanmethanol, cyklopentanmethanol, cyklohexanmethanol a cykloheptanmethanol. Tyto alicyklické deriváty methanolu je možno získat z odpovídajících alicyklických karboxaldehydů o 3 až 7 atomech uhlíku redukcí. · Termín „1-(cykloalkyl) ethanol o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části“ se vztahuje na ethanol, substituovaný na atom uhlíku v poloze 1 nasyceným alicyklickým kruhem o 3 až 7 atomech uhlíku, jde tedy o 1-cyklopropanethanol, 1-cyklopentanethanol a 1-cykloheptanethanol. Tyto· deriváty ethanolu je možno získat z odpovídajících l-( cykloalkyl Jmethylketonů redukcí.

Termín „thiazolinyl“ nebo „thiazolin-2-yl“ se vztahuje na skupinu Ni vzorce I, v níž· n znamená 2, a jde tedy o 4,5-dihydrothiazolový zbytek, vázaný v poloze 2 a popřípadě nesoucí methylové skupiny v poloze 4 a/nebo 5. Termín „thiazinyl“ nebo „Ш^т^-уГ se vztahuje na skupinu Ni, v níž n znamená 3, a jde tedy o 5,6-dihydro-IHl^thiazinový zbytek, vázaný v poloze 2 a popřípadě substituovaný v poloze 4, 5 nebo 6 methylovými skupinami.

Sloučeniny vzorce V je možno získat tak, že se nejprve převede příslušně substituovaný benzimidazol vzorce II na svou sůl vzorce III zásadou, například hydridem kovu, jako hydridem sodíku nebo draslíku, amidem kovu, jako amidem sodíku, alkoxidem· alkalického kovu, jako methoxidem sodíku, ethoxidem draslíku, butoxidem sodíku nebo podobnými zásadami. Tvorba aniontu se provádí v aprotických rozpouštědlech, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen nebo xylen, nebo ethery, jako dimethoxyethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 150 °C po dobu 1 až 24 hodin. Je žádoucí malý přebytek zásady, molární poměr benzimidazolu v zásadě se proto pohybuje v rozmezí 1 : 1 až 1 : 2.

Benzimidazolový anion vzorce III se uvede v reakci s alifatickým halogenethylisothiokyanátem vzorce IV za vzniku thiomočoviny jako meziproduktu, vznikajícího · přímo v reakční směsi, tento meziprodukt pak podléhá intramolekulární alkylaci na atomu síry za vzniku 1-thiazolinylbenzimidazolu vzorce V. Molární poměr benzimidazolu vzorce II k halogenethylisothiokyanátu vzorce IV se pohybuje v · rozmezí 1: 1 až 1: 1,5, reakční doba se pohybuje ^;v rozmezí 1 až 24 hodin a teplota v rozmezí · · 25 až 150 °C. Způsob výroby 1-thiazolinylbenzlmidazolů je analogický způsobu popsanému v US patentech č. 3 749 717 a 3 825 537.

Výsledné thiazolinylbenzimidazoly se izolují · běžnými způsoby, jako filtrací a koncentrací filtrátu, k navození · krystalizace. Je také možno odpařit reakční směs do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonu nebo methanolu, k odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem produktu se pak koncentruje, přičemž produkt krystalizuje nebo se odpaří na další odparek, který se nechá překrystalovat, například z methanolu. Benzimidazol se získá zpět filtrací nebo odstředěním.

Reakce tautomerního aniontu vzorce III s halogenethylisothiokyanátem vede ke směsi 5(6)-isomerů thlazollnylbenzimidac zolu v poměru 1 : 1. Tyto isomery je možno oddělit frakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografii. Obvykle krystalizuje nejprve z roztoku 6-isomer. Jednotlivé isomery s výjimkou 5(6)-benzoyl- nebo 5(6)-substituovaného benzoylového derivátu je možno jednoznačně charakterizovat protonovou magnetickou rezonancí v oblasti protonu fenyiové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).

Thiazolinyl- nebo thiazinylbenzimidazolové estery vzorce I, v nichž R znamená formyl nebo skupinu —C—R2 ,

II .

o v níž R2 znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, je možno připravit tak, že se uvedou v reakci 1-thiazolinyl- nebo 1-thiazinyl-2-aminobenzimidazolové estery vzorce V s anhydrídem kyseliny octové, propionové nebo máselné nebo se smíšenými anhydridy kyseliny mravenčí a octové, propionové nebo máselné.

Výchozí benzimidazoly vzorce Il.je možno získat z příslušných ocfenylendiamlnestec rů známým způsobem.

19909228800

7Ί

Je· mapříklad' možnoί uvést: v reakci kyselin nui 3^4dinitrab’enzooíVOui ss oxalytchloridíem)· a » pyridinem · v\ benzenu: zaavzniku odpovídá* jícího: 3^d4dinitrobenzoylchlóri’du; Těnto?

chlorid: sb< uveden v; reakci : s příslušnými aíh keholem; například; alifatickými: alkoholem); s ^přímým meta rozvětveným řetězcem¹ ;cx 11 aá> 6 atomech i uhlíku, cykilaxalkylaikoholém¹ o 33 ažz7/ atomech ιuhlíku,! cykloalkytaethianoílem o · 33 ažž 7/ atomech’ uhlíku i v< cykloaikyiové: části,. 1- (cyklóalkyl) ethanotem:o 3:3ažz7/ atóo mech * uhlíku? v/ cykloaikyiovée části nebo all kylfenolemi vv benzenu zaa přítomnosti; látky; kteráí vážer kyselinu, za.i vzniku: odpovídající-¹, hoj esteru;. Příslušný* ester kyseliny 3;4-di-i niitrabe®izow&?se pakcbydrogemuje při tlaku> 0,4? MPai zw přítomnostii katalyzátoru,. jako; Rtaeyovaa niklu; netec paládiai na i aktivními uhlí;, za: vzniku: odpovídajícího oefenylendb aminesteruu. Gyklizací) tohoto esteru se zís^ ká23aaadnobenziOTidazolester! vzorce; II. Таз toocyklizaoe soíprrxvádáiza,přítomnosti i.bromkyanu způsobem: podlé * publikace B-uttha?a< další,. Bicu Ghemc. J.;,.. 32;. 11.01;. (19&&J j. nebo podle britského patentu - &. 5511524c. Příprava·:! řadyv dalších i benztoidazolů je · dobře: popsán паз. ve Weissbergerověí publikaci; Theu Ghee mistryvoírHeterocycliic::CoBnipOunds; Imidazo? le? and i Itss Derivatives: (Intersoiencee Rubli sherr Co.,. New York< 1953;) j В1ЫуЬ2.паШпа)э-SJbJ^benziinidazolltíaarbOíxylátř jeu popsán w publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12;. 10101(19:69^);

Při i dalšími možnémizprasobnai výroby? osfee · nyleeidiaminesterŮLi sec vychází : z* kyseliny»· 3'?n!itran4'ňeWopb'®nizooivéj místo 3#?dimtrobemzoovée Reakcí l 3.6nitro!-43CihIorberizo®véu kyy· šediny v s’·, oxaiyřc hlorí dern i at pyridřnem.se zíss kád 3*niitroeá^eiiloobemnyichlorrdu. Příslušný esterr kyseliny. 3-п11го-4^сЬ1огЬетаотуёс sec pak’ získat svrchu uvedeným· způsobem: zz chloridu. Tento eeteersepak uwdeewreakcts> dibeozylaminem· j. vv démeéhyHormaamd>i přri vyšší i teplotě? zai vzniku odpovídajícího: estec ru kyseliny .33nitrDť4^dibfenzylamniobenzo4 ovév Rak: se nttrodibienzytester: podrobit кан talytické hydrogmaci;. například!působením. Ráneyova niklu za současné; debenzylace: a redukce»; nitrostopbnyv zaa vzniku odpovíte jícího; oyfenylétndiamtaeetern.'. Stejně? jako vv předchQXZími příkladu: sec o^fěnyiendiiaminess ter cykdizuje; známým: způsobem na. výchozí i benzimidazoly/vzDrcejII..

Výchozí i halogenalkyliisothiokyanáty ; po_případé^ubetituovanéun№thylovýmiii’Skupína?.mi;. vhadné? pro.; použití < k: výrobě: sloučerúni vzorce? I lzee snadno > získat c zz odpovídajících i haůogenaikylaminůj. vzorce? V a? thiořosgenu :

CSC12

X—(GHah—NHj (V)---- Xr-(CH₂)_iaNCS? (IV) báze

Dalším, způsobem-, pro výrobu sloučenin, vzorce IV je způsob podle publikace Houben-Weyl Methoden Der Org^nischen i Chemie, sv·. 9. (G. Thiéme VerlágStuttgart, 1955. Podle této publikace je možno připlavit, například následující sloučeniny:

SGN(CH2)2Br,

SCN(CH2)2C1,,

SCNCH2CH(CH3)C1,.

SCN(CH2)sBr,.

SCNCH(CH3.)CH2C1,.

SCN (CH2J3CI,..

SCNC.H2GH{CH3.)PH2Br.

Je» zřejmé, že výhodné chemické, postupy je možno, provádět v různých stupjiích syntézy, Je. například! možno nejprve vyrobit 1-thiazolínyl- nebo 1-thiazinylbenzimidazolový derivát a ten pak modifikovat na žádaný produkt. Ve sloučeninách vzorce I, v nichž R znamená formyl nebo skupinu

-C-R2 ,

O je výhodné zavádět acylovou funkci až. po vytvoření thiazolinové, nebo thiazinové skupiny,

Výhodnými sloučeninami: vzorce I. jsouty látky, v nichž R znamená atom vodíku a

Ri znamená alkyl, o 1 až 5 atomech uhlíku.

Příkladem thiazolinyl- nebo thiazinylbenzimidazolesterů obecného vzorce I mohou.

být následující látky:

1- (thiazolin-2.-yj) ₇2!propjónamidó-5 (β): -methoxyKarbonylbenzimidázol,'

1- (thi.azm-2.-yl) ₇2!a£etamLdó.-5 (6) ₇ethoxyr karbonylbenzimidazol,.

1-(thíazolin-Z-yJ )^2!fórmamido-5 (6)^:-přopoxykarbonylbenzimidazol,

I? (thiazin-2.-.yl) 72-amino.-5'( 6 )-butoxykarbony lbenzimidazol^,

1- (thiazolm-2,-yl) ^:2-prop,iónamidQ-5 (6) ₇-p£ntyloxykarbon.ylbenzimidázol_ť

1- (6-methylthiazin-2-yJ) -2-propiónamidó-5 (6) :pentyloxykarbOnylb'enzimidázol,',

1- (thiazin-2-yl) -2-f ormamidó-5 (6) ₇ргороху’ karbonyjbenzimidázoi;

1- (thiazin-2-yJ) ₇2=acetamido-5’( 6) Tethoxykar bonyl be nzi midázol,_;

1- (thiazin-2-y 1) ₇2rf ormamidó-5 (β) iproppxykarbonylbenzimidázol,,

1τ (5-methy lthiazolin-2-yí) ^2-amino-5 (6)^:-butoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) ₇2-acetamidó-5 (6) -pentyl· oxyXarbonyJbenzimidazol_f>

1- (5-methy lthiazim2-y 1 ] ₇2_-f órmamido-5( β) -propoxykarbonyjbenzimidazol,.

1- (thiazln-2-yl) ₇2;propionamidó-5J 6)¹-ethoxykarbony.l benzimidazol,,

1- (thiazin-2.-yl) ₇2-f órmamido-5 (6) -hexyjóxy karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-.yl) -2!amino-5 (β ] -methoxykarbonylbenzimidazol, l-(thiazin-.27yl)-2-fórmamidó-5^)-ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin^-yl) -2-acetamido-5 (β) -pr opoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thi azin - 2-у 1) -2-f ormamido-5 (6) -methoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol, l-(thiazolin-2-yl)-2-acetamido-5(6)-butoxy · karbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -methoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6 ] -propoxy karbony lbenzimidazol,

1-(thiazin-2-yl)-2-propionamido-5 (6)-butoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl )-2-propionamido-5 (6 )-pentyloxykarbonylbenzimidazol,

1-(6-methylthiazin-2-yl )-2-f ormamido-5 (6)-methoxykarbonylbenzimidazol, l-(4-methylthiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6) -pentyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methylthiazol-2-yl) -2- acetamido-5 (6) -butoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (4-methy lthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -pentyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -hexyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-y 1) -2-f ormamido-5 (6) -hexy 1karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methylthiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -methoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (4-methy lthiazin-2-y 1) -2-amino-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-y 1) -2-acetamido-5 (6) -methoxykarbonylbenzimidazol,

1- (6-methylthiazin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -butoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-y 1) -2-propionamido-5 (6) -ethoxy karbony lbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl )-2-amino-5 (6 )-propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl)-2-acetamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (4-methylthiazin-2-yl )-2-amino-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -pentyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) - (1-cyklopropylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-amíno-5 (6) -cyklobutyloxykarbony lbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-y 1) -2-propionamido-5 (6) -cyklopentylmethoxykarbony lbenzimidazol,

1- (thiazolin-2- у 1) -2-propionamido -5 (6) --cyklohQxyloxykarbonylbeMimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -

- (1-cyklohexylethoxy ] karbonylbenzimidazol, l-(thiazolin-2-yl)-2-propionamido-5(6J-cykloheptylmethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methylthiazolin-2-y 1) -2-acetamido-5 (6) -

- (1-cykloheptylethoxy )karbonylbenzimidazol,

1- [ thiazolin-2-yl) -2-f ormamido-5 [ 6) -cykloheptyloxykarbony lbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

- (1-cykloheptylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thíazin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -cyklopropyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (4-methylthiazin-2-yl) -2-amino-5 (6 )-

- (1-cyklopropylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-y 1) -2-f ormamido-5 (6) -

- (1-cyklobutylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-y 1 ] -2-acetamido-5 (6) -

- (1-cyklopentylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (6-methylthiazin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -cyklohexyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -(1-cyklohexylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyklopropyloxykarbonylbenzimidazol, l-(thiazin-2-yl)-2-propionamido-5(6)-cyklopropylmethoxykarbony lbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyklobutylmethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methy lthiazolin-2-yl ] -2-acetamido-5 (6) -

- (1-cyklobutylethoxy Jkarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-y 1) acetamido-5 (6) - (1-cyklopentylethoxy ) karbonylbenzimidazol,

1- (4-methy lthiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyklohexylmethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolm-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -

- (1-cyklohexylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6) - (1-cykloheptylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-y 1) -2-propionamido-5 (6) -(1-cyklohexylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-yl) -2-acetamido-5 (6 )-cykloheptyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (6-methylthiazin-2-yl) -2-f ormamido-5 (6) -

- (1-cykloheptylethoxy) karbonylbenzimidazol,

1- (5-methy lthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -cyklobutyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl) -2-propionamido-5 (6) -terc.butyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (4-methy lthiazolin-2-yl) -2-propionamido-5(6) -isobutyloxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methylthiazol-2-yl) -2-acetamido-5 (6) -terč.butyloxykarbony lbenzimidazol,

1- (thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -propoxykarbonylbenzimidazol,

1- (thiazolin-2-y 1) -2-propionamido-5 (6)-methoxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methylthiazin-2-y 1) -2-acetamido-5 (6 ] -ethoxykarbonylbenzimidazol,

1- (5-methy lthlazln-2-yl) -2-amino-5 (6) -hexyloxykarbonylbenzimídazol.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

1-thiazolinyl (thlazinyl) -2-amino-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol (všeobecný postup) g (0,265 molu) 2-amino-5(6)-ethoxykarbonylbenzimldazolu se uvede v suspenzi v 500 ml ethylenglykoldimethyletheru (dimethoxyethan, DME). Pak se přidá к reakční směsi po částech za stálého míchání 13 g (0,27 molu) hydridu sodíku ve formě 5OO/o suspenze v minerálním oleji, čímž vznikne benzimidazolový anion. Pak se к reakční směsi po kapkách přidá ještě roztok 33 g (0,27 molu) |3-chlorethylisothiokyanátu v 50 ml dimethoxyethanu za chlazení na ledové lázni ke zpomalení exotermícké reakce. Pak se reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje a postupně se promývá dimethoxyethanem, vodou a etherem. Po usušení se získá surový produkt ve formě Isomerní směsi v množství 52 g a výtěžku 67,5 °/o. Tento produkt se rozpustí ve 2 litrech absolutního ethanolu a zfiltruje. Filtrát se zahustí varem a produkt ve formě isomerů se izoluje frakční krystalizaci. Výtěžek l-(thiazolin-2-yl) -2-amino-5-ethoxykarbonylbenzimidazolu byl 12 g, výtěžek l-(thiazolin-2-yl) -2-amino-6-ethoxykarbonylbenzimidazolu byl 22,4 g.

Analýza pro C13H14N4O2S, molekulová hmotnost 290:

vypočteno:

53,78 O/o C, 5,86 % H, 19,30 % N, nalezeno:

5- isomer:

53,85 % C, 5,02 % H, 19,07 % N,

6- isomer:

53,62 0/0 C, 4,64 % H, 19,07 % N.

Teploty tání:

5- lsomer 218 až 220 ^CC a

6- isomer 189 až 191 °C.

Způsobem podle příkladu 1 je možno vyrobit další sloučeniny při použití 2-amino-5(6)-ethoxykarbonylbenzimidazolu a 2-chlor-l-methylethylisothiokyanátu (příklad

2) , 2-chlorpropylisothiokyanátu (příklad

3) , 3-chlor-2-isothiokyanobutanu (příklad

4) a 3-chlorpropylisothiokyanátu (příklad 5).

Příklad 2

1- (4-methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol byl získán jako směs isomerů v množství 5,5 g a výtěžku 52 % při použití 7,2 g (0,035 molu) benzimidazolového esteru.

Analýza pro C14H16N4O2S, molekulová hmotnost 304:

vypočteno:

55,26 % C, 5,26 % H, 18,42 % N,

ПЯ1р70ПП*

55,47 O/o C, 5,14 % H, 18,81 °/o N.

Při teplotě 183 až 190 °C se zmenší objem vzorku a sloučenina se stane průhlednou nebo téměř průhlednou. Při teplotě 192 až 201 °C dochází ke skutečnému tání.

Příklad 3

1- (5-Methylthiazolin-2-y 1) -2-amino-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol byl získán jako směs isomerů v množství 4,5 g a výtěžku 42 % při použití 7,2 g (0,035 mol) benzimidazolového esteru.

Analýza pro C14H16N4O2S, molekulová hmotnost 304 vypočteno:

55,26 % C, 5,26 O/o H, 18,42 % N; nalezeno *

55,06 '«/o C, 5,22 % H, 18,16 % N.

Při teplotě 155 až 158 ^CC zmenší sloučenina svůj objem a stane se průhlednou nebo téměř průhlednou. Při teplotě 179 až 186^:Celsia dochází ke skutečnému tání.

Příklad 4 l-(4,5-Dimethylthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-ethoxykarbonylbenzimidazol byl získán jako směs isomerů v množství 2,2 g a výtěžku 20 '% při použití 7,2 g (0,035 mol) benzimidazolového esteru.

Analýza pro C15H18N4O2S, molekulová hmotnost 318 vypočteno:

56,60 % C, 5,66 .% H, 17,61 0/0 N; nalezeno:

56,45 % C, 6,11 θ/ο H, 17,54 % N.

Při teplotě 124 až 138 °C zmenší sloučenina svůj objem a stane se průhlednou nebo téměř průhlednou. Při teplotě 151 až 155 ^CC dochází ke skutečnému tání.

P ř í к 1 a d 5

1- (Thiazin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxy199280 karbonylbenzimidazol byl získán při použití 7,2 g (0,035 mol) benzimidazolového esteru. Jednotlivé isomery byly podrobeny frakční krystalizaci z ethylacetátu.

Analýza pro C14H16N1O2S, molekulová hmotnost 304 vypočteno:

55,25 % C, 5,30 '% H, 18,41 0/₀ N; nalezeno:

5- isomer:

55,40 % C, 5,16 % 11, 18,19 % N;

6- isomer:

55,02 % C, 5,23 % H, 18,13 o/o N.

Výtěžek 5-isomeru o teplotě tání 157 až

160 °C byl 0,9 g. Výtěžek 6-isomeru o teplotě tání 163 až 166 °C byl 2,3 g.

Příklad 5 A

Opakuje se postup z příkladu 1 s tím rozdílem, že se užije zásad a rozpouštědel, uvedených v následující tabulce, čímž se získá sloučenina z příkladu 1, tj. l-(2-thiazolinyl) -2-amino-6-ethoxykarbony lbenzimidazol ve výtěžcích, které jsou rovněž uvedeny v následující tabulce. Při provádění způsobu podle příkladu 1 bylo jako výchozích látek užito 1 g (0,0049 mol) 2-amino-5(6) -ethoxykarbonylbenzimidazolu a 650 miligramů (0,0053 mol) /3-chlorethylisothiokyanátu.

TABULKA

Zásada	Rozpouštědlo	Výtěžek surového produktu a vlastnosti
260 mg hydridu sodíku	tetrahydrofuran	1,3 g (93 %) bílá pevná látka
[50% disperze)
260 mg hydridu sodíku	toluen*)	0,74 g (53 %) bílá pevná látka
(50% disperze)
290 mg methoxidu sodíku	tetrahydrofuran	0,79 g (56 %) špinavě bílá
290 mg methoxidu sodíku	dimethoxyethan	pevná látka 0,68 g (49 %) oranžová
300 mg amidu draslíku	toluen*)	pevná látka 0,58 g (41 %) bílá pevná látka
300 mg amidu draslíku	tetrahydrofuran	0,81 g (58 %) světle oranžová
600 mg terc.butoxidu draslíku	toluen	pevná látka 1,22 g (87 %) oranžová
600 mg terc.butoxidu draslíku	dimethoxyethan	pevná látka 0,70 g (50 %) žlutá pevná látka

*) Toluen se odstraní ve vakuu, odparek se uvede v suspenzi v methanolu a vlije se do 300 ml vody.

Příklad 6

1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (1-imidazolylkarbonyl) benzimidazol se získá z kyseliny l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-benzimidazolkarboxylové a Ι,Γ-karbonyl-bis-imidazolu následujícím způsobem. 1,3 g (4,2 mmol) l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-6-(l-imidazolylkarbony 1) benzimidazolu se zahřívá na parní lázni s 25 ml methanolu a 15 ml dimethylformamidu až do získání homogenního roztoku. Reakční směs se odpaří ve vakuu na odparek, к němuž se přidá voda a nerozpustný produkt se oddělí filtrací, čímž se získá 700 mg l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5 (6) -methoxykarbony lbenzimidazolu o teplotě tání 209 až 211^CC. _____

Analýza pro C12H12N4O2S, molekulová hmotnost 276 vypočteno:

52,16 «/o C, 4,38 % H, 20,28 % N; nalezeno*

51,99 O/o C, 4,16 O/o И, 20,OS % N.

Příklad 7

A) Cyklohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoát g (0,05 mol) 3-nitro-4-chlorbenzoové kyseliny, 50 ml benzenu, 13 g (0,1 mol) oxalylchloridu a 3 kapky pyridinu se míchají při teplotě místnosti hodinu. Pak se směs zahřeje na 55 °C к získání homogenního roztoku. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která ve vakuu krystalizuje, čímž se získá 12 g 3-nitro-4-chlorbenzoylchloridu.

g (0,055 mol) surového 3-nitro-4-chlorbenzoylchloridu se rozpustí ve 200 ml benzenu. К reakční směsi se přidá 8 ml pyridinu. 6 ml cyklohexanolu se rozpustí v 50 mililitrech benzenu a vzniklý roztok se po kapkách přidá ke směsi chloridu a pyridinu. Pak se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 4 hodiny, načež se zfiltruje. Filtrát se postupně promývá zředěnou kyá^linou, zředěnou zásadou a vodou. Pak se benzenový roztok zbaví vody a odpaří ve vakuu, čímž se získá v množství 12,5 g při výtěžku 88 % cyklohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoát o teplotě tání 57 až 58 °C.

1В

Analýza pro C15H24CINO4, molekulová hmotnost 283,5 vypočteno:

55,04 % ' C, 4,97 % H, 4,94 % N; nalezeno:

54,90 % C, 5,15 %' H, 5,14 o/o N.

B) Cyklohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoát

2,8 g (0,01 mol) cyklohexyl-3-nitro-4-chlorbenzoátu, 4,4 ml (0,022 mol) dibenzylaminu a 20 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 6 hodin. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se zředí 500 ml vody. Vodná ' směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zbaví vody a odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu, která se smísí s etherem a zfiltruje. Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 4,2 g a výtěžku 95 % získá cyklohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoát ve formě olejovité kapaliny.

C) 2-Amino-5 (6 )-cyklohexyloxykarbonylbenzimidazol

100 g (0,386 mol) cyklohexyl-3-nitro-4-dibenzylaminobenzoátu se hydrogenuje při teplotě 60 cc 22 hodin při použití 25 g paládia na aktivním uhlí v 875 ml absolutního ethanolu. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Tato kapalina se rozpustí v ethylacetátu a zfiltruje. Pres povrch ethylacetátového roztoku se za stálého míchání nechá procházet proud plynného chlorovodíku. Vysrážená o-fenylendiaminhydrochloridová sůl se oddělí a promyje se bezvodým etherem, čímž se získá 24,3 g této soli, která se pak rozpustí ve vodě. Vodný roztok se upraví na pH 7,0 použitím 1 N roztoku hydroxidu sodného v množství 130 ml. Pak se k vodnému roztoku přidá 40 ml methanolu a 9 g (0,0845 mol) bromkyanu. Reakční směs se míchá přes noc, pak se vodná směs neutralizuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se odbarví aktivním uhlím a zfiltruje. Pak se ethylacetátový roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá 16 g 2-amino-5(6)-cyklohexyloxykarbonylbenzimidazol ve formě olejovité kapaliny. Výtěžek 73 %, vztaženo na bromkyan.

D) 1- (Thiazolin-2-yl )-2-amino-6-cykloxyloxykarbonylbenzimidazol

7,8 g (0,03 mol) 2-amino-5(6)-cyklohe_xylkarbonylbenzimidazolu, 100 ml dimethoxyethanu, 1,5 g hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v minerálním oleji a 3,7 g [0,03 mol) /1-chlorethylisothiokyanátu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 1,2 g l-Uhiazoiin^-y^^-amino^-cy- klrhexyloxykarbrnylbenzimidazoiu o teplotě tání 231 až 232 cc po překrystalování z methanolu.

Analýza pro C17H20N4O2S, molekulová hmotnost 344 vypočteno:

59,28 % C, 5,85 % H, 16,27 0/0 N; nalezeno:

59,06 % C, 5,72 % H, 16,47 % N.

Příklad 8

1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -isopropyloxykarbonylbenzlmidazol je možno získat z 2-amino-5 (6) -isopropyloxykarbonylbenzimidazolu přes isopropyl-3-nitro-4-chlorbenzoát způsobem popsaným v příkladu 7. 6,6 g (0,03 mol) svrchu uvedeného benzimidazolu, 100 ml dimethoxyethanu, 1,5 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v minerálním oleji a 3,7 g ,/3-chllrethy-i.sothiokyanátu se uvede v reakci, čímž se získají 3 g l-(thiazolin-2-y 1) -2-amino-5 (6) -isopr opyloxykarbonylbenzimidazolu.

Analýza pro C14H16N4O2S, molekulová hmotnost 304 vypočteno:

55,25 % C, 5,30 o/o H, 18,41 · % N; nalezeno:

55,05 % C, 5,23 % H, 18,37 % N. Teplota tání: 196 — 205 C'C.

Příklad 9

1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6-neopentyloxykarbonylbenzimidazol je možno získat tak, že se uvede v reakci 9,9 g (40 mmol) 2-amino-5 (6) -neopentyloxykarbonylbenzimidazolu (přes neopentyl-3-nitro-4-chlorbenzoát), 2,0 g hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v minerálním oleji, 200 ml dimethoxyethanu a 4,9 g /3-chlorethylisothiokyanátu způsobem popsaným v příkladu 7, čímž se získá 1,54 g 6-isomeru o teplotě tání 236 až 238 cc za rozkladu.

Analýza pro C15H20N4O2S, molekulová hmotnost 332 vypočteno:

57,83 % C, 6,02 % H, 16,86 o/₀ N; Г)Д1р7рг|П· . 57,75 % C, 5,85 ·% H, 16,82 % N.

Příklad · 10

A) Terc.butyl-3,4-dinitrobenzoát g (0,25 mol) kyseliny 3,4-dinitrobenzoové, 500 ml benzenu, 65 g (0,51 mol) oxalylchlorldu a 1 ml pyridinu se · uvede v reakci způsobem podle příkladu 7A), první odst., čímž se získá 3^-<^iin^ltrobenzoylchlorid ve formě surové olejovité kapaliny.

Surový 3,4-dinitrobenzoyichlorid, 500 ml benzenu, 25 ml pyridinu a 22 g (0,3 mol] terc.butylalkoholu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 7A) druhého odstavce, čímž se v množství 33 g a výtěžku 49 % získá terc.butyl-3,4-dinitrobenzoát.

Analýza pro C11H12N2O6, molekulová hmotnost 268 vypočteno:

49,26 % C, 4,51 o/_o H, 10,44 % N;

nalezeno:

48,95 % C, 4,30 % H, 10,14 % N.

B ) 2-Amino-5 (6 ] -terc.butyloxykarbonylbenzimidazol

4,2 g (0,02 mol) terc.butyl-3,4-dinitrobenzoátu se hydrogenuje v 95 ml ethanolu působením 1 g 5% paládia na aktivním uhlí hodinu při teplotě místnosti. Při exotermní reakci stoupne teplota na 45 ^CC, množství absorbovaného vodíku dosáhne 85 % teoretické hodnoty. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na olejovltou kapalinu. Tento surový tercdmtyb-3,4-diaminobenzoát v množství 0,017 mol se smísí s 20 mililitry methanolu a 200 ml vody. S esterem diaminů se uvede v reakci 1,8 g (0,017 mol) bromkyanu způsobem podle příkladu 7C), čímž se v množství 1,5 g a výtěžku % získá 2-^mi^no-^-)(6)-terc.butyloxykarbonylbenzimidazol.

C) 1- (Thiazolin-2-yl)-2-amino-6-terc.butyloxykarbonylbenzimidazol g (13 mmol) 2-amino-5(6)-terc.butyloxykarbonylbenzimidazolu, 100 ml dimethoxyethanu, 0,7 g hydridu sodíku ve formě 50% suspenze v minerálním oleji a 1,8 g 0-chlorethylisothiokyanátu se , uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 300 miligramů 6-isomeru, l-( thiazoirn-2-yl )-2-amino-6-terc.butyloxykarbo^yl^ber^2^i^m^i^dazol o teplotě tání 218 až 219 °C.

Analýza pro G15H11ÍN1O2S, molekulová hmot-

nost 318
vypočteno: 56,58 % C, nalezeno:	5,70 %	H,	17,60 %	N;
56,80 % C,	5,92 %	H,	17,61 %	N.
Příklad 11

benzenu, 25 ml pyridinu a 25,8 g (0,2 mol) ' «-methylcyklopropylmethanolu se uvede · v reakci způsobem podle příkladu 7A), druhého , odstavce, čímž se , v množství 48,8 g a ve výtěžku 70 % získá l‘-cykloptopyleihylI3,4-dinitrobenzoát.

Analýza pro C12H12N2O6, molekulová hmotnost 264 vypočteno:

51,43 o/₀ c, 4,32 % H, 10,00 % , N; nalezeno:

51,47 %, C, 4,37 % H, 9,78 % N.

Teplota tání: 185 — 189 °C.

B) 2-Amino-5 (6) - (1-·cykloptopylethoxyI karbony!) benzimidazol g (0,1 mol) l‘-cyklopropylethyl-3,4-dinitrobenzoáiu se hydrogenuje v 700 ml etha^lu při použití 3 g 5% paládia na aktivním uhlí hodinu při teplotě místnosti. Při exotermické reakci dojde ke stoupnutí teploty na 45 CC, vodík se absorbuje ve 100 ' %' teoretického množství. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na olejovitou kapalinu. Surový l‘-cyktoptopylethyli3,4-diaminobenzoát se smísí s 600 ml vody a 60 ml methanolu. 10,4 g bromkyanu se uvede v reakci s esterem diaminů ’ · způsobem podle příkladu 7C), čímž se v množství 18,6 g a ve výtěžku 76 , % získá 2-amino-5 (6)- (1-cyklopropylethoxykarbonyl )benzimidazol, který se ve vakuu pomalu mění na pěnovitý produkt, který postupně tuhne.

C) l-(Thiazolin-2-yl )-2-amino-6- (l-cykloptzpytethoxykarbznyl) benzimidazol

7,8 g (0,03 mol) 2-amino-5.(6)-(l-cykloptopylethoxykarbonyl)benzimidazzlu, 100 mililitrů dlmethoxyethanu, 1,5 g hydridu sodíku ve formě 50·% suspenze v minerálním oleji a 3,7 g ’ (0,03 mol) /3chtoгethylisothЮI kyanátu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 1, čímž se získá l-(thiazolin-2-yl)-2-ammo-6-( 1^oc^!^ lorPt^[P^lll^]^h^:^^^l^c^I'b(^on^l )benzimidazol.

P říklad 12

A ] r-Fenylethyl-3,4-dinitrobenzoát g (0,25 mol) 3,4-diriitrobenzoové kyseliny, 500 ml benzenu, 65 g , (0,5 mol) , oxalylchloridu a 1 ml pyridinu se uvede v reakci způsobem podle příkladu ’7A), první ’ odst., čímž se získá 3,4-dinittobenzoylchtorid ve formě surového oleje.

Surový 3,4-din.Ítrobenzoylchlorid, 500 ml benzenu, 25 ml pyridinu a 36,6 g, (0,3 ,mol) α-methylbenzylatkohotu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 7A], druhý odst.,

A) l‘-Cyklopropylethy--3,4-dmitrobnnzáá t g (0,25 mol) 3,4diiiitrobenzoové kyseliny, 450 ml benzenu, 65 g (0,5 mol) oxalylchloridu , a 1 ml pyridinu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 7A), prvního odstavce za vzniku 3,4-dimtrobenzoylchlotidu ve formě surové olejovité kapaliny.

Surový 3,4-dinitгzbenzoylchlzrici_; 300 ml

199 28 0 čímž se · v množství 31 · g . · a ve výtěžku 44 % získá l‘-fenylethyl-3,4-dinitrobenzoát.

Analýza pro G15H12N2O6, molekulová . hmotnost 316 vypočteno:

56,96 % G, 3,79 % H, 8,86 % N; nalezeno:

56,36 % G, 3,88 % H, 8,52 '% N.

B) 2-Amino-5 (6) - (l‘-fenylethoxykarbonyl ) benzimidazol

Uvedený produkt je možno získat způsobem popsaným v příkladu 11B).

C) 1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-6- (l‘-f eny 1ethoxykarbonyl) benzimidazol

Uvedený produkt je možno získat způsobem popsaným v příkladu 11G).

6-Isomer se připraví způsobem podle příkladu 1, s tím rozdílem, že se užije methanolu místo ethanolu. Surový roztok se nejprve zahustí varem a pak se zchladí, čímž dojde k . vysrážení 6-isomeru. Výsledný matečný louh se pak znovu ·. zahustí varem a znovu zchladí, čímž dojde · k vysrážení · 5-isomeru.

Teplota tání 5-isomeru je 194 až 196 '°G, teplota tání 6-isomeru je 236 až 237 °G.

Příklad 13 ml anhydridu kyseliny octové se zchladí na teplotu 0°C v ledové lázni. Ke vzniklému roztoku se pomalu přidá 10 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 97 až 100 %. Směs se zahřeje na 55 cg na parní lázni na 15 minut · a pak se rychle zchladí na 0' C a za stálého míchání se přidá 5,1 g (0,017 mol ] 1- (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6 ] -ethoxykarbonylbenzimidazolu, připraveného způsobem podle příkladu 1. Roztok se chladí na ledové lázni 2 hodiny .a pak se · vlije do 200 g ledové drti. Výsledná . směs se extrahuje . ethylacetátem, . pak se . zahustí ve vakuu a nechá se překrystalovat z ethylacetátu, čímž .se získá 700 mg l-( ttiiazolin-2-yl ] -2-formamido-5 (6) -ethoxykarbonylbenzimidazolu.

Analýza pro G14H14N4O3S, molekulová hmotnost 318 vypočteno:

52,82 o/₀ G, · 4,43 % H, 17,60 % N;

n fl · 1 p 7P η π ·

52,78 · °/o G, 4,73 % . H, 17,72 % N.

Stanovení teploty tání isomeru 5 a 6 ve směsi probíhá · tak, · že při teplotě 179 až 184=

Celsia zmenšuje sloučenina svůj objem a stává se průhlednou, při teplotě 201 · až 208°

Celsia dochází k tání za rozkladu a za současného vývinu plynu.

Příklad 14

1- (5-Methylthiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -ethoxykarbonylbenzímidazol, připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se uvede v reakci s anhydridem kyseliny · octové, · čímž se získá l-(5-methylthiazolin-2-yl )-2-acetamido- (6 ] -ethoxykarbonylbenzímidazol.

Teplota tání je 161 až 169 °G.

P ř í k 1 a d 1 5

1- (Thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6 j -ethoxykarbonylbenzimidazol, připravený způsobem popsaným v příkladu 1, se uvede v reakci s anhydridem kyseliny · octové, čímž · se získá 1- (thiazolin-2-yl j -2-acetamido- (6) -ethoxykarbonylbenzimidazol.

Vzorek 6-isomeru zmenšuje svůj objem při teplotě · 178 až 181 °G a stává se téměř průhledným · až průhledným, při teplotě 192 až 195 cg dochází · ke skutečnému tání.

Sloučeniny obecného vzorce I · mají široké ' spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při · inhibici růstu vírů · echo, Mengo', · Coxsackie · (A9, 21, B5-), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, · například Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor G (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat · použitím testů obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66 až 72 · (1961). Specifické zkoušky · budou dále podrobně popsány.

Pokusné metody

Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela^buňky (5-3) se pěstují ve Falkonových · lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 pG v živném prostředí 199 s 5 % inaktivovaného fetálního séra · skotu (FBS), s přísadou penicilinu v · množství 150 jednotek na · 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). · Po · absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti, se infikovaná vrstva buněk · převrství prostředím, které se skládá z 1 dílu 1% · přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem· FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné · látky v koncentraci 100, ·50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 mikrogram/ /ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °G pro · poliovirus a viry Coxackie, echo a Me.ngo a 120 hodin při teplotě 32 ^CC pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 ^CC při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Madin-Darby).

V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách, bylo možno pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 % octanu - sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky tvořené virem byly bez - ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou - koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To . znamená, že označení koncentrace účinné - látky ' Iso ' -znamená . tu -koncentraci, která- -inhibuje - tvorbu plaků na 50 ' - %. - Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.

Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus- typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při - jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky. Účinnost- sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echo-virus (kmeny 1 až 4], virus Mengo, - rhinovirus (25 kmenů), - poliovirus (typ - I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, v druhém sloupci typ isomeru, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v - rozmezí 0,75 - až 100 mikrogram/ml.

TABULKA I

Redukce plaků polioviru l-thiazolinyl( thiaziny))-2-amino-5(6)telkoxykarbonylbenzimidazoly

Koncentrace účinné látky v mikrogramech/ml

č.

Příklad	Isomer“	1000	50	25	12	6	3	1,5	0,75
6	6	100	100	100	100	100	83	45	18
1	5	100	97	74	44	0	0	0	0	£
1	6	100	100	100	100	99	55	16	0	Í3
5	5	100	99	81	49	18	0	0	0	CD g
5	6	100	100	100	100	98	66	31	0	5,
3	5(6)	toxický	toxický	100	100	100	100	87	34	Ό o
2	5(6)	100	100	100	100	100	100	70	51	Cle 2
4	5(6)	toxický	toxický	toxický	100	100	100	100	76	* Ό
8	5(6)	100	100	100	100	100	100	100	98	^£
7	6	slabě	slabě
		toxický	toxický	100	100	100	100	100	98	<
9	6	slabě	100	100	100	100	100	97	58	C=
		toxický								Cl·
10	0	slabě	slabě	100	100	100	100	100	100
		toxický	toxický
13	5(6)	slabě toxický	100	100	100	99	77	34	13
14	6	toxický	toxický	toxický	středně	77	52	31	40

toxický

*) isomer číslo 5 nebo 6 znamená isomer, 5(6) znamená směs isomerů

1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoušeny - v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.

Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste, je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí užívaného k přípravě potravy.

Mimoto je možno podávat sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka, v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.

Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran· vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.

Účinné látky vzorce I je možno také mí sit s kapalinami a podávat jako nosní kap ky nebo intranazální spreje.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby nových thiazolinyb nebo thiazinylbenzimidazolových esterů obecného vzorce I, kde

R znamená atom vodíku, formyl nebo skupinu —C-R2 , II o

Ri znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, (cykloalkyl )-R2 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo Rz-fenyl,

R2 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R1O—C— je v poloze 5 nebo 6,

O n znamená celé číslo 2 nebo 3 a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II,

R.O-C (П) kde Ri má svrchu uvedený význam, se zásadou a alifatickým halogenalkylisothiokyanátem vzorce IV,

X—(CH₂)_n—NCS , (СНз),,, (IV) jako dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku s následnou acylaci za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž R znamená formyl nebo skupinu

-C-R2 , II o v níž R2 má svrchu uvedený význam.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových thiazolinyl- nebo thiazinylbenzimidazolových esterů obecného vzorce Г, kde

R‘ znamená atom vodíku, formyl nebo skupinu —C—Rz*

O

Ri‘ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, (cykloalkyl)ethyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzyl nebo a-methylbenzyl,

R2* znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku,

Ri‘O—C— je v poloze 5 nebo 6,

II o

n znamená celé číslo 2 nebo 3 a m’ znamená číslo 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce ΙΓ, kde m a n má svrchu uvedený význam a

X znamená atom chloru nebo bromu, za přítomnosti zásady, například hydridu sodíku, methoxidu sodíku, amidu draslíku nebo terc.butoxidu draslíku, a rozpouštědla, (ΙΓ) kde Rt¹ má svrchu uvedený význam, se zásadou a alifatickým halogenalkylisothiokyanátem vzorce IV‘,

X-'(CH₂)_n-NCS ,

I (СНз)_1П‘ (IV‘) kde m‘ a n má svrchu uvedený význam a

X znamená atom chloru nebo bromu, za přítomnosti zásady, například hydridu sodí ku, methoxidu sodíku, amidu draslíku nebo terc.butoxidu draslíku, a rozpouštědla, jako dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, za vzniku sloučenin vzorce Г, v nichž R znamená atom vodíku s následnou acylací za vzniku sloučenin vzorce Г, v nichž R‘ znamená formyl nebo skupinu —C—R2',

O v níž R2‘ má svrchu uvedený význam.

Severogralla, n. p., závod 7, Most