CS202559B2

CS202559B2 - Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině

Info

Publication number: CS202559B2
Application number: CS78477A
Authority: CS
Inventors: Charles J Paget; James W Chamberlin; James H Wikel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-08-28
Filing date: 1978-01-24
Publication date: 1981-01-30
Also published as: CS202557B2; CS202562B2; CS202560B2; CS202556B2; CS202561B2; CS202558B2

Description

Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký; bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.

Schopnost chemických látek potlačovat růst vírů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě plaků vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).

Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.

Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Cocxsackie, echo a Mengo.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzorce I

(I) kde

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu —-NR3R4, v níž R3 a R4, stejné nebo různé, •znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

Ri znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl,

Z znamená atom kyslíku, acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech Uhlíku, benzoyloxyiminoskupinu nebo methoxykarbonyloxyiminoskupinu, skupina

je v poloze 5 nebo 6 a n znamená 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

kde Ra a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce III

RSOzCl (III), kde R má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž Ri znamená atom vodíku a Z znamená atom kyslíku, popřípadě s následnou reakcí s hydroxylaminem za vzniku meziproduktů obecného vzorce I, v nichž je substituent Z nahrazen hydroxyiminoskupinou, s následnou acylací sloučenin vzorce I, v nichž Z znamená hydroxyiminoskupinu nebo atom kyslíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z znamená acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a/neho v nichž Ri znamená acyl o 1 až atomech uhlíku za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě 0°C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku, Benzimidazol nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v níž je týž substituent v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.

Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín, „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.

Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve svrchu uvedeném významu.

Výhodnými reakčními složkami jsou benzimidazolové deriváty a 5(6j-substituenty, které za reakčníeh podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, triethylamiň, N-methylmorfolin, hydrogenuhličitan sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.

Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.

Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštěním filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu, k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí, například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizaci.

Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridů vzniká obvykle směs 5- a 6-substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1:1. Isomery je možno oddělit frakční krysstalizací nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje, obvykle 6-isoměr. Napřílad v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5-benzimidazolkarboxylát s dimethyb sulfamoylchloridem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6benzimidazolkarboxylát. Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbylé 6-isomety. Išomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblasti protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).

Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy, jako jsou acylace příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, kterým je isomerní směsí sulfonylbenzimidazolů, je možno isomerní produkty od sebe oddělit frakční krystalizaci nebo chromatografií.

2-Acylaminosulfonylbenzimidazol je možno v případě, že Ri má odlišný význam od atomu vodíku, s výhodou získat acylací odpovídajícího 2-aminosulfonylbenzimidazolu pomocí příslušného anhydridu kyseliny. Například se směs ldimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolu ve formě isomerů míchá s anhydridem kyseliny octové při teplotě místnosti za vzniku směsi isomerů l-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazolu. Isomerní 2acetamidosulfonylbenzimidazol je možno od sebe oddělit frakční krystalizací z acetonu nebo s výhodou z methanolu nebo ethanolu.

Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno s výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemicky pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů. Je rovněž možno sulfonylbenzimidazolový meziprodukt chemicky modifikovat na žádaný výsledný produkt. Vhodné benzimidazolové reakční složky jsou zejména ty látky, jejichž substituenty je možno převést na žádané 5(6)-substituenty před reakcí s příslušným sulfonylchloridem nebo po této reakci. Zvláště vhodnými reakčními složkami jsou ethylester kyselin 2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových, protože je možno esterovou funkci užít k výrobě dalších meziproduktů, které je pak možno snadno převést na konečné produkty.

Ethylestery kyselin l-sulfonyl-2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových je možno chemicky redukovat za vzniku odpovídajících hydroxymethylových meziproduktů. Je například možno redukovat ethyl-l-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolkarboxylát bis (2-methoxyethoxy) alumiríiumhydridem sodným v tearahydrofuranu za vzniku l-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Výhodnějším postupem je reakce sulfonylchloridu RSO2CI s příslušným substituovaným 2-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolem. Žádaný 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol je možno získat z odpovídající kyseliny ethyl-2 substituované-5 (6) -benzimidazolkarboxylové redukcí bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridem sodíku v aprotickém rozpouštědle svrchu popsaným způsobem. Při výhodném způsobu výroby velkých množství hydroxymethylsůlfonylbenzimidazolových meziproduktů se vychází z 4-chlor-3nitrobenzylalkoholu. Benzylalkohol se podrobí reakci s amoniakem za vzniku 4-amino-3 nitrobenzylalkoholu a tento nitroalkohol se katalyticky hydrogenuje za vzniku 4 hydroxymethyl-o-fenylendiaminu. Fenylendiamin se uzavře na kruh za vzniku žádaného 2-substituovaného-5(6 )hydroxymethylbenzimidazolového meziproduktu známým způsobem.

Obvykle je možno 5(6)-hydroxymethylsulfonylbenzimidazolové deriváty převést na odpovídající 5(6)-formylové deriváty. Oxidace hydroxymethylkarbinolové funkce za vzniKu KartoxalúetiydoYého derivátu s inhibičními vlastnostmi pro viry je zcela neočekávané. Mimoto zvyšuje protivirovou účinnost takto vzniklé sloučeniny do určité míry ještě přeměna karboxaldehydové funkce za vzniku dvojné vazby mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.

Sulfonylbenzlmidazolkarboxaldehydy, v nichž R2 znamená atom vodíku, je možno vyrobit z odpovídajícího l-sulfonyí-2-substituovaného-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu oxidací hydroxymethylové skupiny Jonesovým činidlem, tj. roztokem kyseliny chromové a sírové ve vodě, například při použití 1-dimethylaminosulf onyl-2amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu se oxidací Jonesovým činidlem získá 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazol. Sulf 0nylbenzimidazolkarboxaldehydy je možno převést na jejich 5(6)-hydroxyiminoethylenové, 5 (6) - (C1-C4) acyloxyiminomethylenové, 5(6) -benzoyloxyiminomethy lenové deriváty tak, že se provádí reakce s hydroxylaminem, acyloxyaminem o 1 až 4 atomech uhlíku, benzoyloxyaminem běžným způsobem, protože karboxaldehydová funkce je reaktivní. Tyto reakce karbonylové skupiny jsou znázorněny v reakčním schématu I.

Reakční schéma I

kde

Rs OC(O) (C1-C4 alkyl), OC(O]0 a NHOCO2CH3.

5(6) -Ketosulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž Z znamená atom kyslíku, je možno vyrobit z odpovídajících 5(6}-ketobenzimidazolů reakcí se sulfonylchloridem RSOaCl. Tyto benzimidazoly je možno vyrobit z odpovídajícího keto o-fenylendiaminu známým způsobem. V belgické vyložené přihlášce č. 93 791 je popsán způsob výroby keto-o-fenylendiaminů obecného vzorce

kde Rž znamená nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem.

Způsob výroby spočívá v amonnolýze a redukci 4-halogen-3-nitrofenylketonu, který se připravuje Friedel-Craftsovou reakcí 1)

4-halogen-3-nitrobenzoylchloridu s příslušným uhlovodíkem nebo 2) halogenbenzenu s příslušným chloridem kyseliny s následnou aromatickou nitrací. Ketobenzimidazoly je možno vyrobit také z acetanilidu Frledel-Craftsovou acylací příslušným derivátem alkankyseliny o 2 až 8 atomech uhlíku. Výsledný 4-ketoacetanilid se nitruje za vzniku 2-nitro-4-ketoacetanilidu. Tento acetanilid se pak hydrolyzuje na 2-nitro-4-ketoanilin. Nitroanilin se katalyticky hydrogenuje na 4-keto-o-fenylendiamin, který se podrobí uzavření kruhu za vzniku 2-substituovaného 5(6]-ketobenzimidazolu. 5(6} -Ketosulf ony lbenzimidazol je možno zásadně získat následujícím způsobem. 4-Propionylacetanilid se nitruje při teplotě 0 °C na 2-nitro-4-propionylacetanilid, který se hydrolyzuje a katalyticky hydrogenuje na 4-propionyl-o-fenylendiamin. Fenylendiamin se uvede v reakci s bromkyanem za vzniku 2-amino-5(6)-propionylbenzimidazolu. Propionylbenzimídazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem za vzniku l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 J-propionylbenzimidazolu. Stejně jako v případě sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydu je možno uvést v reakci 5(6j-ketosulfonylbenzimidazol s hydroxylaminem za vzniku odpovídajícího oximu a dalších derivátů. Ketokarbonylová funkce je však méně reaktivní než karboxaldehydová funkce. Ketofunkci je možno aktivovat protonaci sulfonylbenzimidazolové sloučeniny za kyselých podmínek, čímž je možno snadno vytvořit dvojnou vazbu mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.

Dusíková funkce má název podle karbonylové reakční složky, z níž byla odvozena, a to například následujícím způsobem:

reakční název složka hydroxyl- hydroxyiminoskupina amin acyloxyamin acyloxyiminoskupina benzoyloxy- benzoyloxyiminoskupina amin

Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat celou řadou známých způsobů uvedených ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York., 1953. 2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizací příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524. Acylací 2-aminobenzimidazolu anhydridem kyseliny octové nebo propionové vznikají 2-acetamldo- nebo 2-propionamidobenzimidazoly. 2-Formamidobenzimidazoly je možno získat tak, že se uvede v reakci příslušný 2-aminobenzimidazol se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové. Mimoto je možno 2-acylaminosulfonylbenzimidazoly získat také z odpovídajících 2-aminosulfonylbenzimidazolů svrchu uvedenou acylací. Příprava ethyl-2-amino-5(6 J-benzímidazolkarboxylátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969). Příkladem benzimidazolů, které je možno uvádět v reakci s příslušným sulfonylchloridem, jsou 2-amino-, 2-formamido-, 2-acetamido- nebo 2-propionamido-benzimidazoly, substituované v poloze 5(6) formylovou skupinou, ketoskupinou apod.

Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčnimi složkami, se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), ísopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.

Ν,Ν-dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. Bl, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorce

RťRťN—Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až 30 °C. Chloraminové deriváty se získávají re202559 akcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chlornanem sodným nebo sulfurylchloridem.

Dalším příkladem sulfonylchloridů, jichž je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terc.butylsulfonylchlorid.

Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl·, Nethyl-N-propyl-, N-methyl-Nisopropyl-, Ν-ethyl-N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl· a diisopropylsulfamoylchloridy.

Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sulfonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2-amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf ony l-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem, a nikoli l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6) -benzoylbenzimidazolem.

Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina, Ri znamená atom vodíku hebo formyl, Rz znamená fenyl, nebo propyl, n = 1 a Z znamená atom kyslíku nebo acyloxyiminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

Příkladem esterů a hydroxymethylových meziproduktů pro výrobu sloučenin vzorce I mohou být tyto látky:

ethyl-l-isopropansulfonyl-2-amino-5 (6 j -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (N-methyl-N-propylaminosulf onyl j -2-formamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (Nmethyl-Nethylaminosulfonyl j -2-f ormamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-butansulf ony l-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (N-ethyl-N-propylaminosulf onyl) -2amino-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-isobutylsulfonyl-2-propionamid-5(6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, l-ethansulfonyl-2-propionamido-5 (6 )-hydroxymethylbenzimidazol,

1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol, l-dipropylammosulfonyl-2-propionamido-5(6) -hydroxymethylbenzimidazol, l-isobutansulfonyl-2-acetamido-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol,

1· (Nethy 1-N-pr opy laminosulf onyl j -2f ormamido-5 (6) hydroxymethylbenzimidazol, ldiethylaminosulf ony l-2-acetamido-5 (6 j -hydroxymethylbenzimidazol, l-diethylaminosulfonyl-2-amlno-5 (6) -hydroxymethylbenzlmldazol a

1- (N-ethyl-Nisopropylaminosulf onyl) -2-f ormamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol.

Příkladem 5 (6)-formylsulfonylbenzimidazolových derivátů vzorce I mohou být následující látky:

lisopr opansulf onyl-2-amino-5 (6 j - (hydroxyiminomethyl j benzimidazol,

1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6 j -hydroxyiminomethyl) benzimidazol.

Příkladem 5(6] -hydroxysulf onylbenzimidazolů a jejich esterů vzorce I mohou být následující sloučeniny:

1-ethansulf onyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazol,

1-isopropansulf onyl-2f ormamido-5 (6) -hydroxybenzimidazol, l-diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6) -hydroxybenzimidazol,

1- (N-methyl-N-isopropy laminosulf onyl) -2-propionamido-5 (6 j -hydroxybenzimidazol.

V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, výchozí látky, meziprodukty a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu, znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.

Přikladl

140 g (0,68 molu) ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se míchá v 500 ml acetonu a 77 ml triethylaminu. Přidá se 100 g dimethylsulfamoylchloridu v roztoku ve 100 ml acetonu kapací nálevkou za stálého míchání reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 100 hodin, načež se za horka zfiltruje, čímž se získá pevná látka A. Filtrát se nechá zchladnout, čímž se získá v krystalickém stavu pevná látka B. Pevné látky A a B se smísí, promyjí se vodou k odstranění triethylaminhydrochloridu a pak se rozpustí v 1,5 litru horkého absolutního ethanolu. Horký ethanolový roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Ethanolový filtrát se nechá zchladnout, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Tímto způsobem se získá 23 gramů ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-ami202559 no-6-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 215 až 217 °C.

Pro C12H16N4O4S (312) vypočteno: 46,14 % C, 5,16 % H, 17,94 % N; nalezeno: 45,87 % C, 5,05 % H, 18,21 0/0 N.

Ethanolový filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem, čímž se získá 15 g 5-isomeru, ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylátu o bodu tání 167 až 168 °C. Tento 5-isomer byl charakterizován NMR spektrem a elementární analýzou. Celkový výtěžek produktu byl 38 g (18 %).

Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit ještě další deriváty, uvedené v příkladech 2 až 8, ^hrnutých v následující tabulce.

N + CO η

CQ co cm co co co co co o

G

CD

N

CD

G

CO CO CO CD	o	co	Φ
Φ_			Φ	CD	rd	CO^
1θ	ιο	φ	ιο	1θ	co	co

Způsobem podle příkladu 1 byly připraveny následující ethy 1-1-(substituované sulfony l-2-amino-5 (6 J -benzimidazolkar b oxyláty

Příklad Sulfonylový Teplota Analýza (%) o G φ +“» a

>

o o

>r-I

G 'cd cn

Ol

G

CO

O ω

\r-t >CD

co	CM	co	CD	co	ο	ο.
OD	CO	00	CO	o-	co~	CO
σΓ	σι	ιη	oo	σί	cd	κ
Φ	φ	ιο	φ	φ	φ	φ

ο	Ο	ί>	Ο	CO	CO	CO
ΙΟ^	ΙΟ^	γΗ	τ-^	-Φ	φ~
00	co	cm	t>	co	co	Ή
τΗ	τ—ί	τΗ	rH	rH	τ—(	r-f

						cd N
O O	00	CO	CM	CM	co	CD G TJ cd r—! £3 ®G
UDUO	CO	ΙΩ				>P-í tť
ιο io	φ	ιο	10	ιο	co	q?G >
						•r-1 φ f-1 r—1 φ Ό Ό a-3 O

Φ	o	o	ιο
co	φ'	φ~	oo
t<	σι	cd	ο.
Φ	φ	φ	φ

CO (->	CO	CO
co CO	Φ	Φ
rH rH	rH	tH
>Ν >Ν	>N	>N
cd cd	cd	cd
co in	CM	o
CO co	Φ	φ
H rH	rH	rH

>s φ a n o G

Sh φ

PiO

O w

O! G φ .G

3 rl H >> £ rCl O +3 3 o>

Φ tj

S «

CO + fi + rfi 4tí S¹*-> cn fi »>>

a co S.S~ £§<3 .Λ. ω

G -μ £™ cd

CM CO Φ LO ®G

J-i

0) s

o w

B φ

O cn o N p

co <z>

>φ s

(/)

G

O

Ά ω

μ (Λ

Φ

G +->

cd

M

CZ3

O

S-i

Φ £

o co td

Φ £

o w

•i—I ib cd >

o ί—H

G

Φ

S-l

N

G

Φ β

o > 3 3tí ω “S'

S£

Φ 0) s a

O Έ* Stí .Φ 00 •CO

ÍO >N r* cd Λ o ’ o oG

TJ cd TJ cd > o a 'TJ N O >, G •w G W Π w >

Příklad 9

A) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol

24,6 g ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se uvede v suspenzi v 600 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Pak se k reakční směsi za stálého míchání po kapkách přidá 96 ml (0,36 molu) bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodíku (RED-ÁL) ve 400 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 35 °C. Pak se reakční směs zahřívá na bod varu se zpětným chladičem 20 hodin. Přebytek hydridu se rozloží přidáním 30 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Pěnovitý odparek se smísí se 150 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vodná emulze, vodná fáze se zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá další podíl pevné látky. Celkem se získá ve výtěžku 65 % 12,3 g surového 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Byl připraven analytický vzorek isomerní směsi produktu.

Pro CsHsNsO (163) vypočteno: 58,88 % C, 5,56 % H, 25,75 θ/ο N;

nalezeno: 58,65 % C, 5,48 θ/ο H, 25,54 % N.

Bj l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6j-hydroxymethylbenzimidazol mmolů, 4,9 g, 2-amino-5(6]-hydroxymethylbenzimidazolu se rozpustí ve 40 ml acetonu a 30 molech, 3,03 g, triethylaminu. K acetonovému roztoku se přidá 4,32 g (30 mmolů) dimethylsulfamoylchloridu. Směs se zahřívá 17 hodin na bod varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se zfiltruje a zbaví vody, chloroform se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 5,5 g a ve výtěžku 66 % získá surový produkt ve formě směsi isomerů.

g surového isomerního produktu se chromatografuje na kysličníku křemičitém (Woelm silikagel při použití ethylacetátu jako elučního činidla. 6-Isomer se oddělí po průchodu 6 litrů elučního činidla. Výtěžek je 1,02 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazolu o teplotě tání 182 až 183 °C po překrystalování za směsi ethylacetátu a methanolu.

Pro C10H14N4O3S (270) vypočteno: 44,43 % C, 5,22 % H, 20,73 % N; nalezeno: 44,37 % C, 5,18 % H, 20,44 % N.

Příklad 10

A) 4-Amino-4-nitrobenzylalkohol g (0,27 molu) 4-chlor-3-nitrobenzylalkoholu, 250 ml methanolu a 200 ml kapalného amoniaku se vloží do studeného autoklávu. Autokláv se uzavře a zahřeje na teplotu 150 stupňů Celsia. Reakce probíhá 6 hodin. Po zchlazení autoklávu se autokláv otevře a reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s etherem a etherický roztok se zfiltruje k oddělení chloridu amonného. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný produkt, který se nechá překrystalovat ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu, čímž se v množství 23,6 g ve výtěžku 52 % získá 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu o bodu tání 100 až 101 °C.

Pro C7H8N2O3 (168) vypočteno: 50,00 % C, 4,80 % H, 16,66 % N;

nalezeno: 49,72 % C, 4,56 % H, 16,44 % N.

Bj 3,4-Diaminobenzylalkohol g (0,035 molu) 4amino-3nitrobenzylalkoholu, 95 ml tetrahydrofuranu a 0,5 g Raneyova niklu se hydrogenuje při tlaku 274 kPa při teplotě místnosti tak dlouho, až se absorbují 3 moly vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 4,83 g a ve výtěžku 82 % získá 3,4-diaminobenzylalkohol o teplotě tání 74 až 75 °C.

Pro C7H10N2O (138) vypočteno: 60,85 % C, 7,30 % H, 20,28 % N;

nalezeno: 60,90 % C, 7,15 % H, 19,99 % N.

C) 2-Amino-5 (6 ] -hydroxymethylbenzimidazol g (0,014 molu) 3,4-diaminobenzylalkoholu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,6 g (0,014 molu) bromkyanu v 10 ml methanolu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se pak odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 3,4 g a ve výtěžku 97 % získá hydrobromid-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolu.

Stejný produkt je možno získat také z 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu bez izolace diaminu jako meziproduktu po hydrogenaci. Získaný filtrát po odstranění katalyzátoru hydrogenace se v tomto případě smísí s roztokem bromkyanu v methanolu. Výsledný produkt se pak izoluje svrchu uvedeným způsobem.

Příklad 11 ml anhydridů kyseliny octové se žehla202559 dí na ledové lázni na 0 °C. Pak se pomalu přidá 5 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 97 až 100 %. Roztok se zahřeje na parní lázni na 15 minut na 55 °C a pak se rychle zchladí, načež se přidá 1 g (0,0035 molu] 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6 j -propionylbenzimidazolu. Suspenze se chladí na ledové lázni 2 hodiny a pak se vlije do 50 gramů ledové drti, zfiltruje, promyje vodou a usuší, čímž se získá 1,1 g l dimethylaminosulf onyl-2-f ormamido-5 (6) -propionylbenzimidazolu.

Pro C13H16N4O4S (324) vypočteno: 48,14 % C, 4,97 % H, 17,27 % N; nalezeno: 48,37 % C, 5,12 % H, 17,05 % N. Příklad 12 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 5 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 97 až 100 %. Roztok se míchá a zahřívá 15 minut na teplotu 50 až 55 °C, načež se zchladí na 0°C v ledové lázni. Pak se k roztoku přidá 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu a směs se míchá další 2 hodiny, načež se vlije do ledové drti, dvakrát extrahuje chloroformem, extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltrují a odpaří na 900 mg olejovité kapaliny, která se rozpustí v methanolu a vysuší, čímž se získá 800 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-f ormamidu-5 (6) benzoylbenzimidazolu. M/e 372. Teplota tání je 142 až 145 °C.

Příklad 13

Směs 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu, 4 ml anhydridu kyseliny octové a 400 mg bezvodého octanu sodného se zahřívá 10 minut na 50 °C. Za stálého míchání reakční směsi se přidá 60 ml vody a směs se nechá stát 16 hodin. Pak se směs třikrát extrahuje chloroformem, třikrát promyje vodou, jednou se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší, čímž se získá 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzoylbenzimidazolu. M/e 386. Teplota tání je 102 až 104,5 stupňů Celsia.

Příklad 14

K roztoku 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (oi-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu v 4,4 ml dimethylformamidu se přidá 54 mg (1 mol) methoxidu sodného za stálého míchání, pak se přidá ještě 102 mg (1 mol) anhydridu kyseliny octové a roztok se míchá dalších 5 minut. K roztoku se pak přidá 26,5 ml vody a 25 ml pufru o pH 7,0. Roztok se ještě hodinu míchá a pak se zfiltruje, čímž se získá 320 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) 16

-(α'-acetoxyiminobenzyl) benzimidazolu o teplotě tání 137 až 139 °C.

Pro C18H19N5O4S (401) vypočteno: 53,85 % C, 4,77 % H, 17,45 % N; nalezeno: 53,58 % C, 4,59 0/0 H, 17,80% N. Příklad 15 g (0,003 molu) l-isoprtfpylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (αΐ-hydroxyimlnobenzy 1) benzimidazolu, 162 mg (0,003 molu) methoxidu sodného, 10 ml dimethylformamidu a 0,3 ml anhydridu kyseliny octové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 900 mg l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-acetoxyiminobenzyl) benzimidazolu.

Pro C19H20N4O4S (400) vypočteno: 56,99 % C, 5,03 % H, 13,99 % N;

nalezeno: 57,20 % C, 5,24 % H, 13,86 % N.

Sloučenina je směsí 4 isomerů, takže bod tání nebyl stanoven. Později izolovaný 6-isomer, který je směsí syn- a antiformy, má teplotu tání 88 až 119 °C.

Příklad 16

181 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-( at-hydr oxyiminobenzyl) benzimidazolu, 2 ml pyridinu a 2 ml anhydridu kyseliny octové se smísí a směs se nechá stát 17,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha, extrahuje se methanolem a znovu odpaří, čímž se získá 132 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) - (a'-acetoxyiminobenzyl)benzimidazolu o teplotě tání 162 až 165 °C za rozkladu.

Pro C29H21N5O5S (443) vypočteno: 54,17 % C, 4,77 % H, 15,79 % N; nalezeno: 54,03 % C, 4,89 % H, 15,85 % N. Příklad 17

359 mg (1 mol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a!-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu, 4,4 ml dimethylformamidu, 54 mg (1 mmol) methoxidu sodného a 130 mg anhydridu kyseliny propionové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 367 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α'-propionyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 415. Teplota tání je 115 až 119 °C.

Příklad 18

359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (arhydroxyiminobenzyl) benz202559 imidazolu, 4,4ml dimethylformamidu, 54 mg methoxidu sodného a 158 mg (1 mmol) anhydridu kyseliny máselné se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 342 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) - («-butyryloxyiminobenzyl) benzimidazolu.

Pro C20H23N5O4S (429) vypočteno: 55,93 % C, 5,40 % H, 16,31 % N; nalezeno: 54,05 % C, 5,21 % H, 17,13 % N, Příklad 19

539 mg (1,5 mmolu) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (whydr oxyiminobenzyl) benzimidazolu, 6,6 ml dimethylformamidu, 81 mg (15 mmolů) methoxidu sodného a 339 mg (1,5 mmolu) anhydridu kyseliny benzoové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 600 mg 1-dimethyl· aminosulf onyl-2amino-5 (6) - (a-benzoyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 463. Teplota tání je 192 až 195 °C.

Příklad 20

K roztoku 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (Θ) - (ot-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu ve 4 ml dimethylformamidu. se přidá 63 mg (1,2 mmolu) methoxidu sodného. Ke vzniklé reakční směsi se přidá roztok 100 mg (1,1 mmolu) methoxykarbonylchloridu v 0,5 ml dimethylformamidu a směs se míchá 5 minut, načež se přidá 40 ml pufru o pH 7,0 a směs se znovu míchá 5 minut, zfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 290 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (of-methoxykarbonyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 417. Teplota tání je 95 až 103 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo, Cocxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.

Pokusné metody

Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela-buňky (5-3) se pěstují ve Falkonových lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). Po absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti, se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které se skládá z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 10⁴ ^g/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hod. při teplotě 32 °C pro rhinovirúš; Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Mašsachusets B, Hong Kong A, Pr-8 a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Madin-Darby). V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách, bylo možno pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 °/o formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem ptáků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky I50 znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu skvrnitých plaků na 50 °/o. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.

Výsledky pokusů jsou vyjádřeny především na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 ^g/ml.

in i>θ'

S^Lr:

60^1-1

4tí

4-» >cd \Q) CO G G >C 'G

Φ

Q cd í-i

G

CD

O

G <3 O w

RečLukce plaků poliovirů 1-substituovanými sulfonyl-2amino-5 (6)-substituovanými benzimiciazoly

ÍO

CM o

ID o

CZ)

Ό ctí O s s

E >c cu

00	o o	O)	O O O	O
	o	rH	o o o	O
	rH		rl rH rl	rH

IO	O O		O	O O	O
	CO O	ÍO	O	O O	O
	rH		rH	rH rH	rH

rH CD O o CO CD O O ’Φ O O o o

O) O O o o τ—I H r-| rH

4tí 4tí Φ rO O *r-4 CO ·ι-Ι

X -3 X o w o ''k*·' 'Ϊ>Ί >ω 2ií 2tí ° <2 u o o cd ‘^ř“¹ rH 43 X X W O o co o

4tí 4tí O O co CO ÍO >Φ

G

Ό

Φ '>» >φ

4tí _ _ G o g g rí •H o O /1·, X M r-1 >g O -M

M W >Φ 4tí £ Φ Ό ‘53 ^φ

Z *< O -M +-* W

4tí ϋ

•i—I

X o

4tí 4tí O O X x o o

CO CO >φ

G φ

4tí 4tí _ 4tí o o S O • r—< >ř—l C_J .r-4

X X rH X O O o

CO co co co

CM CO ÍO

Ή rH τ—I rH >φ

G

T3 φ

>ř-l

4tí

O •rH

X o

CO t*s CD co

Η Η H CM

1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.

Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí užívaného k přípravě potravy.

Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně tepteplokrevným živočichům, včetně člověka, v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.

Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.

Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.

Claims

PREDMET vynalezu

1. Způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzorce I

SO_ZR ti) kde

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu —NR3R4, v níž R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech, uhlíku,

Ri znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo fenyl,

Z znamená atom kyslíku, acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, benzoyloxyiminoskupinu, nebo methoxykarbonyloxyiminoskupinu, skupina kde R2 a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce III

RSO2CI (III), kde R má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž znamená Ri atom vodíku a Z atom kyslíku, popřípadě s následnou reakcí s hydroxylaminem za vzniku meziproduktů obecného vzorce I, v nichž substituent Z je nahrazen hydroxyiminoskupinou, s následnou acylací sloučenin vzorce I, v nichž Z znamená hydroxyiminoskuplnu nebo atom kyslíku, za vzniku sloučenin 0becného vzorce I, v nichž Z znamená acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo v nichž Ri znamená acyl o 1 až 4 atomech uhlíku za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě 0°C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzor- je v poloze 5 nebo 6 a n znamená 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

SOJ?

(Ó kde

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4, v níž R3 a R4, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

Ri’ znamená atom vodíku, acyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl,

Z’ znamená atom kyslíku, skupina je v poloze 5 nebo 6 a n = 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde R2 a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce III

RSO2CI (ΠΙ), kde R má shora uvedený význam za vzniku sloučenin vzorce I’, v nichž znamená Ri atom vodíku a Z’ atom kyslíku s následnou acylací sloučenin vzorce Γ, v nichž Z’ znamená atom kyslíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce Γ, v nichž Rť znamená acyl o 1 až 3 atomech uhlíku, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě 0°C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.