CS202560B2 - Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině - Google Patents
Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině Download PDFInfo
- Publication number
- CS202560B2 CS202560B2 CS78478A CS47878A CS202560B2 CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2 CS 78478 A CS78478 A CS 78478A CS 47878 A CS47878 A CS 47878A CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrazole
- formula
- methyl
- benzimidazole
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aliphatic radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=NN=NN1 INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDFYVBXRWSAON-UHFFFAOYSA-N 1-ethyltetrazole Chemical group CCN1C=NN=N1 PZDFYVBXRWSAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 1-propyltetrazole Chemical group CCCN1C=NN=N1 AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)S(Cl)(=O)=O WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYANAEGUCATWDK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(1-propan-2-yltetrazol-5-yl)aniline Chemical compound CC(C)N1N=NN=C1C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 FYANAEGUCATWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZCHUOKDRVDSD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=NN=NN1 FMZCHUOKDRVDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOYDTHQRNKOQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1N NFOYDTHQRNKOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRWKOMAAPACAR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-propan-2-yltetrazol-5-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N1N=NN=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 VMRWKOMAAPACAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)sulfamoyl chloride Chemical class CC(C)N(C(C)C)S(Cl)(=O)=O SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký, bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky, prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproviditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.
Schopnost chemických látek potlačovat růst virů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě skvrn a plaků, vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).
Některé l-dimethylaminosulfonyl-2 aminobenzimidazoly s antifugálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině, obecného vzorce I
(I) kde
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4 v níž R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená l-( alkyl )tetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
H
(II) kde
R2 znamená alkyltetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, se sulfonylchloridem obecného vzorce III , RSO2CI (III), kde
R má shora uvedený význam, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu pod zpětným chladičem.
Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol, nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v niž tentýž substituent se nachází v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.
Termín „l-(alkyl)tetrazol-5-yl” se vztahuje na Ι-methyl-, 1-ethyl- nebo 1-propyltetrazolový zbytek, vázaný v poloze 5.
Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.
Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve svrchu uvedeném významu.
Výhodnými reakčnimi složkami jsou benzimidazolové deriváty s 5(6)-substituenty, které za reakčních podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, trimethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenkarbonát sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.
Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.
Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštění filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizaci.
Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridů vzniká obvykle směs 5- a 6substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1:1. Isomery je možno oddělit frakční krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5benzlmidazolkarboxylát s dlmethylsulfamoylchlorldem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosůlfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylát.
Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblastí protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).
Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy jako jsou acylace, oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzlmidazolů, je možno isomerní produkty ód sebe oddělit frakční krystalizaci nebo chromatografií.
Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno š výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemický pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů.
Sulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž R2 znamená heterocyklickou skupinu, například tetrazol, je možno získat následujícím způsobem. Obecně je možno vyrobit 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) sulfonylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I a z nich pak 2-substituované 5 (6 J- (1-alkyltetrazol-5-yljbenzimidazolozé deriváty následujícím způsobem. 4-aminobenzonitril se acetyluje a nitruje na 3-nitro-4-acetamidobenzonitril. Benzonitril se uvede v reakci s azidem sodíku v dimethylformamidu za přítomnosti chloridu amonného za vzniku 5- (3-nitro-4-acetamidofenyl Jtetrazolu.
Tetrazolová skupina se alkyluje methyl202560 iodidem v acetonu a triethylaminu za vzniku 1(2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidof enyl)tetrazolu ve formě směsi isomerů. Směs tetrazolu ve formě isomeru se hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou při teplotě místnosti několik hodin za vzniku 1(2)-methyl-5- (3-nitro-5-aminofenyl jtetrazol.
Nitroskupina benzenového jádra se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu při teplotě 30 °C za přítomnosti paládia na aktivním Uhlí za vzniku l(2)-methyl-5-(3,4-diaminof enyl j tetrazolu.
Diaminofenyltetrazol se uvede v reakci s bromkyanem ve směsi methanolu a vody za vzniku v podstatě jediného methylovaného isomeru, a to 2-amino-5(6)-(l-methyltetrazol-5-yl j benzimidazolu.
Tento benzimidazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem v acetonu za přítomnosti triethylaminu, produktem je 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1-tetrazol-5-yl) benzimidazol.
Při použití příslušného 2-substituovaného 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) benzimidazolu jako reakční složky a příslušného sulfonylchloridu svrchu uvedeným způsobem, je možno získat další 5(6)-(l-alkyltetrazol-5-yl)sulf ony lbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I.
Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat celou řadu známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyklic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.
2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizáci příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. J. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524.
Příprava ethyl-2-amino-5 (6) -bezimidazolkarboxýlátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).
Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčními složkami se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylehlorid, benzesulfonylchlorid a 2-thiofensulfonylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.
Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorce
RíRiN-Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až °C. Chloraminové deriváty se získají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chloranem sodným nebo sulfurylchloridem.
Dalším příkladem sulfonylchloridů, kterých je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, a terc.butylsulfonylchlorid.
Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethylN-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, N ethyl N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl a diisopropylsulfamoylchloridy.
Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sufonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2 amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem a nikoli l dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6 j -benzoylbenzimidazol.
Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina a Ri znamená atom vodíku.
V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.
Příklad 1
Aj 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl jtetrazol
Roztok 10,3 g (0,05 mol) 3 nitro-4-acetamidobenzonitrilu, 3,5 g azidú sodíku á 3,9 gramu chloridu amonného a 100 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Po zchlazení se reakční směs vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a zředí se 300 ml vody. Žlutý produkt, který se vysráží, se oddělí filtrací, čímž se v množství 10 g a výtěžku 81 % získá 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu o teplotě tání 210 až 213 °C za rozkladu.
B) l(2j-methyl-5-(3nitro-4-acetamidofenyl jtetrazol
31,7 g (0,13 mol) 5(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu se rozpustí ve 200 ml acetonu. K reakční směsi se přidá 23 ml (0,17 mol) triethylaminu a směs se míchá tak dlouho, až je homogenní, načež se přidá 30 mililtrů methyljodidu a pak ještě 20 ml methyljodidu po 12 hodinách stání při teplotě místnosti. Reakce se nechá probíhat další 4 hodiny, vysrážený produkt se oddělí filtrací a filtrát se zahustí na Vá původního objemu ve vakuu. Produkt byl získán v cel202560 kovem množství 20 g a ve výtěžku 59 % jako směs isomerů l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidof enyl) tetrazolu.
Pro CioHioNeOs (162) vypočteno: 45,80 % C, 3,84 % H, 32,05 % N; nalezeno: 45,64 % C, 3,84 % H, 32,18 % N.
C) 1(2) -methyl-5- (3-nitr o-4-aminofenyltetrazol g l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidofenyl) tetrazolu se přidají ke 20 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti. Tetrazol pomalu přechází do roztoku, přičemž se směs 2 hodiny míchá, načež se opatrně vlije do 200 ml studené vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, čímž se v množství 1,6 g a výtěžku 95 % získá 1(2)-methyl-5-( 3-nitro-4-amino] tetrazolu o teplotě tání 200 °C.
Pro Ce HeNeOz (220) vypočteno: 43,64 % C, 3,66 % H, 38,17 % N; nalezeno: 43,37 % C, 3,70 % H, 37,89 % N.
D) 1(2) -methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol g l(2)-methyl-5-(2-nitro-4-aminofenyl)tetrazolu se hydrogenuje při tlaku 4,13.102 kPa působením 1 g paládia na aktivním uhlí ve 135 ml ethylacetátu a 350 ml absolutního ethanolu. Po 2 hodinách se absorbují 3 ekvivalenty vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 12 g ve výtěžku 98 % získá 1(2)-methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol.
Pro CeHioNe (190) vypočteno: 50,52 % C, 5,30 % H, 44,18 % N; nalezeno: 50,79 % C, 5,57 % H, 43,95 % N.
E) 1(2) -methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5-(6)-yl)tetrazol
3,2 g (0,03 mol) bromkyanu se přidá k suspenzi 5,7 g (0,03 mol) 1(2)-methyl-5-(3,4-diaminofenyl)tetrazolu ve 300 ml vody a 30 ml methanolu. Směs se míchá 12 hodin, pak se zfiltruje a filtrát se neutralizuje uhličitanem draselným. Vysrážený produkt se oddělí, čímž se získá v množství 5,7 g a ve výtěžku 88 % l(2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazol.
Pro C9H9N7 (215) vypočteno: 50,23 % C, 4,22 % H, 45,56 % N; nalezeno: 49,56 °/o C, 4,34 % H, 44,06 % N.
F) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazol
2,2 g (0,01 mol) l(2)-methyl-5--[2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)tetrazolu, 50 ml acetonu, 1,5 ml triethylaminu a 1 g dimethylsulfamoylchloridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Po zchlazení se nezreagovaný výchozí materiál oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na červený olejovitý zbytek, který se rozetře s methanolem, čímž se získá 300 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazolu.
Pro C11H14N8O2S (322) vypočteno: 40,99 0/0 C, 4,38 % H, 34,76 % N; nalezeno: 40,72 % C, 4,38 % H, 34,51 N. Příklad 2
A) l-isopropyl-5- (3-nitro-4-aminofeny 1) tetrazol o teplotě tání 126 až 128 °C, výtěžek 71'%
Pro C10H12N6O2 (200) vypočten: 48,38 % C, 4,87 θ/o H, 33,85 % N; nalezeno: 48,19 % C, 4,93 % H, 33,61 % N.
B) l-isopropyl-5- (3,4-diaminofenyl Jtetrazol ve výtěžku 70 %
Pro CioHmNe (218) vypočteno: 55,03 % C, 6,47 % H, 38,50 % N; nalezeno: 55,23 % C, 6,27 % H, 38,73 % N.
C) l-isopropyl-5- [ 2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl]-tetrazol o teplotě tání 232 až 233 °C ve výtěžku 7,3 g (86 %).
Pro C11H13N7 (243) vypočteno: 54,31 % C, 5,30 % H, 40,30 % N; nalezeno: 54,56 % C, 5,54 % H, 40,53 % N.
D) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (l-isopropyltetrazol-5-yl jbenzimidazol o teplotě tání 211 až 213 °C.
Pro C13H18N8O2S (350) vypočteno: 44,56 % C, 5,18 % H, 31,98 % N;
nalezeno: 44,83 % C, 5,33 % H, 31,77 % N.
Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo,
Coxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů, obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66 až 72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.
Pokusné metody
Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela-buňky 5—3) se pěstují ve Falkonových láhvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). Po absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které sestává z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a sterptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 mikrogramy/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodinu při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích, ledvin Madin-Darby).
V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách bylo pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky, tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky Iso znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.
Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 mikrogramů/mh χ
o o
o
N tí
T3
N tí
Φ
X
Λ l O * Φ T a
tí
Ui
CO
O
F-l
4tí a
>
4tí
4- J 'tí r—t '03 ’ř—4 >o 'tí
Φ o
tí
5- i +-» tí Φ O tí o Í5tí x Ch X X
O rH
O
O rH tí
4tí i—I (tí
H a
'Š' ctí >
O s
•«—I
W
Ui
X tí w
o tí tí
I
X ř?
o ew
1—4 (Λ
O in í?
>
O ω
CZ3
Sh •rH >
o •rH i—4 o
P.
»3
3Í cd i—I ft
O
3<5
TJ
Pí
SH
K3
TJ aj r—I
3d >1—· >f-4
CU rH X
202
1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.
Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla, užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí, užívaného k přípravě potravy.
Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání.
V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.
Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.
Claims (1)
- Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzorce ISCkR (I) kdeR znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4, v níž R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl a 1 až 3 atomech uhlíku,R2 znamená l-( alkyl Jtetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II vynalezu tm kdeR2 znamená alkyltetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, se sulfonylchloridem obecného vzorce IIIRSO2CI (III), kdeR má shora uvedený význam, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu pod zpětným chladičem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78478A CS202560B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| CS549276A CS202556B2 (cs) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78478A CS202560B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202560B2 true CS202560B2 (cs) | 1981-01-30 |
Family
ID=25746178
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (cs) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78475A CS202557B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78476A CS202558B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78478A CS202560B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78477A CS202559B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS797016A CS202561B2 (cs) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS797017A CS202562B2 (cs) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Způsob výroby l-suífonylbcnzimitlazolů, substituovaných na karbonylove skupině |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (cs) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78475A CS202557B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS78476A CS202558B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78477A CS202559B2 (cs) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS797016A CS202561B2 (cs) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Způsob výroby l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině |
| CS797017A CS202562B2 (cs) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Způsob výroby l-suífonylbcnzimitlazolů, substituovaných na karbonylove skupině |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS202556B2 (cs) |
-
1976
- 1976-08-24 CS CS549276A patent/CS202556B2/cs unknown
-
1978
- 1978-01-24 CS CS78475A patent/CS202557B2/cs unknown
- 1978-01-24 CS CS78476A patent/CS202558B2/cs unknown
- 1978-01-24 CS CS78478A patent/CS202560B2/cs unknown
- 1978-01-24 CS CS78477A patent/CS202559B2/cs unknown
-
1979
- 1979-10-16 CS CS797016A patent/CS202561B2/cs unknown
- 1979-10-16 CS CS797017A patent/CS202562B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202557B2 (cs) | 1981-01-30 |
| CS202562B2 (cs) | 1981-01-30 |
| CS202559B2 (cs) | 1981-01-30 |
| CS202556B2 (cs) | 1981-01-30 |
| CS202561B2 (cs) | 1981-01-30 |
| CS202558B2 (cs) | 1981-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| AU741772B2 (en) | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase | |
| JP4323803B2 (ja) | 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用 | |
| CA1059510A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CA1076582A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles | |
| US4018790A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| EA001389B1 (ru) | Антивирусные соединения | |
| US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CS202560B2 (cs) | Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US4196125A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4316021A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CA1079737A (en) | 1-sulfonyl-5(6)-substituted-benzimidazoles | |
| US4243813A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| JPH0114235B2 (cs) | ||
| KR800001138B1 (ko) | 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
| EP1210336B1 (en) | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR800001050B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 |