CS202560B2 - Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group - Google Patents

Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group Download PDF

Info

Publication number
CS202560B2
CS202560B2 CS78478A CS47878A CS202560B2 CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2 CS 78478 A CS78478 A CS 78478A CS 47878 A CS47878 A CS 47878A CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
tetrazole
formula
methyl
benzimidazole
alkyl
Prior art date
Application number
CS78478A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Charles J Paget
James W Chamberlin
James H Wikel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to CS78478A priority Critical patent/CS202560B2/en
Publication of CS202560B2 publication Critical patent/CS202560B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký, bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky, prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproviditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.The incidence of upper respiratory tract viral diseases is currently high, with only a trillion diseases per year reported in the United States alone. Statistics in the United Kingdom (Tyrell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) show that 74% of people with upper respiratory tract infection were infected with rhinoviruses. since more than 80 strains of rhinoviruses are known, vaccination is almost impossible to control, so chemotherapy is likely to be the only possible solution.

Schopnost chemických látek potlačovat růst virů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě skvrn a plaků, vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).The ability of chemicals to inhibit the growth of viruses in vitro can be demonstrated by using tissue cultures that do not produce virus-induced stains and plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961) ).

Některé l-dimethylaminosulfonyl-2 aminobenzimidazoly s antifugálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.Some 1-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoles having antifungal activity have been described in US Patent No. 3,853,908.

Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo.The invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds which inhibit the growth of viruses, in particular rhinoviruses, polioviruses, Coxsackie, echo and Mengo viruses.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině, obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of novel 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on a carbonyl group of formula (I)

(I) kde(I) where

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4 v níž R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms or the group -NR 3 R 4 in which R 3 and R 4 are the same or different, are alkyl of 1 to 3 carbon atoms,

R2 znamená l-( alkyl )tetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIR2 is 1- (alkyl) tetrazol-5-yl of 1 to 3 carbon atoms in the 5 or 6 position of the alkyl moiety, characterized in that the compound of formula II is reacted

HH

(II) kde(II) where

R2 znamená alkyltetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, se sulfonylchloridem obecného vzorce III , RSO2CI (III), kdeR 2 represents alkylthetrazol-5-yl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, with a sulfonyl chloride of formula III, RSO 2 Cl (III), wherein

R má shora uvedený význam, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu pod zpětným chladičem.R is as defined above, in the presence of an organic solvent at room temperature to reflux.

Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol, nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v niž tentýž substituent se nachází v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.The term "tautomeric benzimidazole" refers to benzimidazole, which may be substituted on any nitrogen atom by a hydrogen atom. The benzimidazole, unsubstituted at the nitrogen atom and substituted in the 5-position of the benzene ring, has the corresponding tautomeric form in which the same substituent is in the 6-position. The mixture of these isomers can be designated 5 (6). As a result of this tautomerism, the reaction of 5 (6) -substituted benzimidazole with the sulfonyl chloride of formula III results in an isomeric mixture of 5 (6) -substituted sulfonylbenzimidazoles.

Termín „l-(alkyl)tetrazol-5-yl” se vztahuje na Ι-methyl-, 1-ethyl- nebo 1-propyltetrazolový zbytek, vázaný v poloze 5.The term "1- (alkyl) tetrazol-5-yl" refers to a Ι-methyl-, 1-ethyl- or 1-propyltetrazole moiety bound at the 5-position.

Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to straight or branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes the term "alkyl of 1 to 3 carbon atoms".

Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve svrchu uvedeném významu.The term "C 1 -C 4 alkylcarbinol" refers to a straight or branched chain C 1 -C 4 aliphatic alcohol derived from a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.

Výhodnými reakčnimi složkami jsou benzimidazolové deriváty s 5(6)-substituenty, které za reakčních podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, trimethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenkarbonát sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.Preferred reactants are benzimidazole derivatives with 5 (6) -substituents which do not react with the sulfonyl chloride under the reaction conditions. Benzimidazole derivatives and sulfonyl chloride are generally used in approximately equimolar amounts, although a small excess of either may be used. The reaction can be carried out in a variety of non-reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran, tertiary amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. The reaction medium may also contain a base as an acid binding agent. Examples of suitable bases for use herein are pyridine, trimethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydride. A preferred solvent is acetone containing triethylamine or tetrahydrofuran with dimethylformamide and containing sodium hydride as the base.

Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at reflux, since in this case it takes only 1 to 48 hours.

Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštění filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizaci.The product of the reaction is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be isolated by filtration of the reaction mixture and concentration of the filtrate to achieve crystallization. The reaction mixture can also be evaporated to dryness and the residue dissolved in a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove insoluble material. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to obtain crystallization or re-evaporated to dryness and the second residue is then dissolved, for example, in methanol, from which the resulting product is crystallized.

Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridů vzniká obvykle směs 5- a 6substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1:1. Isomery je možno oddělit frakční krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5benzlmidazolkarboxylát s dlmethylsulfamoylchlorldem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosůlfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylát.Reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and the sulfonyl chlorides usually results in a mixture of 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole, the isomer ratio usually being 1: 1. Isomers can be separated by fractional crystallization or by column chromatography. First, the 6-isomer usually crystallizes. For example, when 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dlmethylsulfamoyl chloride in acetone containing triethylamine, ethyl 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first from the reaction mixture.

Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblastí protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).The acetone solution then contains predominantly ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate and the remainder 6-isomers. Isomers can be identified by nuclear magnetic resonance in the proton region of the phenyl group (7.0 to 8.3 ppm).

Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy jako jsou acylace, oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzlmidazolů, je možno isomerní produkty ód sebe oddělit frakční krystalizaci nebo chromatografií.Certain compounds of Formula I may be prepared by chemical methods such as acylation, oxidation or reduction of the corresponding sulfonylbenzimidazole precursor. When the reaction is carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products may be separated by fractional crystallization or chromatography.

Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno š výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemický pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů.It will be appreciated that the individual chemical processes may advantageously be performed at some stage in the synthesis of the resulting materials. The benzimidazole reactant can be chemically altered and then reacted with the appropriate sulfonyl chloride to give the resulting sulfonylbenzimidazoles.

Sulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž R2 znamená heterocyklickou skupinu, například tetrazol, je možno získat následujícím způsobem. Obecně je možno vyrobit 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) sulfonylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I a z nich pak 2-substituované 5 (6 J- (1-alkyltetrazol-5-yljbenzimidazolozé deriváty následujícím způsobem. 4-aminobenzonitril se acetyluje a nitruje na 3-nitro-4-acetamidobenzonitril. Benzonitril se uvede v reakci s azidem sodíku v dimethylformamidu za přítomnosti chloridu amonného za vzniku 5- (3-nitro-4-acetamidofenyl Jtetrazolu.Sulfonylbenzimidazole compounds wherein R 2 is a heterocyclic group, for example tetrazole, can be obtained as follows. In general, the 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) sulfonylbenzimidazole derivatives of formula (I) and 2-substituted 5 (6 '- (1-alkylthetrazol-5-yl) benzimidazole derivatives can be prepared as follows. The benzonitrile is reacted with sodium azide in dimethylformamide in the presence of ammonium chloride to give 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole.

Tetrazolová skupina se alkyluje methyl202560 iodidem v acetonu a triethylaminu za vzniku 1(2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidof enyl)tetrazolu ve formě směsi isomerů. Směs tetrazolu ve formě isomeru se hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou při teplotě místnosti několik hodin za vzniku 1(2)-methyl-5- (3-nitro-5-aminofenyl jtetrazol.The tetrazole group is alkylated with methyl 202560 iodide in acetone and triethylamine to give 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole as a mixture of isomers. The isomeric mixture of tetrazole is hydrolyzed with concentrated sulfuric acid at room temperature for several hours to give 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-5-aminophenyl) tetrazole.

Nitroskupina benzenového jádra se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu při teplotě 30 °C za přítomnosti paládia na aktivním Uhlí za vzniku l(2)-methyl-5-(3,4-diaminof enyl j tetrazolu.The nitro group of the benzene core is hydrogenated in a mixture of ethanol and ethyl acetate at 30 ° C in the presence of palladium on charcoal to give 1- (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole.

Diaminofenyltetrazol se uvede v reakci s bromkyanem ve směsi methanolu a vody za vzniku v podstatě jediného methylovaného isomeru, a to 2-amino-5(6)-(l-methyltetrazol-5-yl j benzimidazolu.The diaminophenyltetrazole is reacted with cyanogen bromide in a mixture of methanol and water to give the substantially single methylated isomer, 2-amino-5 (6) - (1-methyltetrazol-5-yl) benzimidazole.

Tento benzimidazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem v acetonu za přítomnosti triethylaminu, produktem je 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1-tetrazol-5-yl) benzimidazol.This benzimidazole is reacted with dimethylsulfamoyl chloride in acetone in the presence of triethylamine, the product being 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-tetrazol-5-yl) benzimidazole.

Při použití příslušného 2-substituovaného 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) benzimidazolu jako reakční složky a příslušného sulfonylchloridu svrchu uvedeným způsobem, je možno získat další 5(6)-(l-alkyltetrazol-5-yl)sulf ony lbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I.Using the appropriate 2-substituted 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) benzimidazole as the reactant and the corresponding sulfonyl chloride as described above, an additional 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) sulfide can be obtained the 1-benzimidazole derivatives of the general formula I.

Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat celou řadu známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyklic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.The benzimidazole compounds which are the starting materials for carrying out the process according to the invention can be obtained by a number of known methods. The preparation of a variety of benzimidazoles is well described in Weissberger's The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.

2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizáci příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. J. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524.2-Aminobenzimidazole derivatives can be obtained by cyclization of the corresponding o-phenylenediamine with cyanogen bromide as described by Buttle et al., Bio. J. Chem. J. 32, 1101 (1938) and British Patent No. 551,524.

Příprava ethyl-2-amino-5 (6) -bezimidazolkarboxýlátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).The preparation of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate is described in Paget et al., J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).

Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčními složkami se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylehlorid, benzesulfonylchlorid a 2-thiofensulfonylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.Of the sulfonyl chlorides which are preferred reactants, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), isopropylsulfonyl chloride, dimethylsulfamoyl chloride, benzesulfonyl chloride and 2-thiophenesulfonyl chloride are commonly supplied. Further alkylsulfonyl chlorides having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety can be obtained by chlorination of the corresponding alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with sodium alkyl sulfonate derived from the corresponding carbinol and sulfuric acid.

Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorceΝ, Ν-Dialkylsulfamoyl chlorides can be obtained according to the method of Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) by reaction of a secondary amine salt with sulfuryl chloride. Alternatively, they can be obtained by reacting the chloramine of formula

RíRiN-Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až °C. Chloraminové deriváty se získají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chloranem sodným nebo sulfurylchloridem.Ri-Cl with sulfur dioxide at a temperature of -5 ° C. The chloramine derivatives are obtained by reacting the corresponding secondary amine with antimony chloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.

Dalším příkladem sulfonylchloridů, kterých je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, a terc.butylsulfonylchlorid.Further examples of sulfonyl chlorides which can be used to react with benzimidazole compounds are ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butylsulfonyl chloride.

Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethylN-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, N ethyl N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl a diisopropylsulfamoylchloridy.Other useful sulfamoyl chlorides are diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, N-ethyl N-isopropyl- , N-propyl-N-isopropyl and diisopropylsulfamoyl chlorides.

Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sufonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2 amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem a nikoli l dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6 j -benzoylbenzimidazol.For uniformity of nomenclature, sulfonylbenzimidazoles will be referred to as sulfonyl derivatives. For example, the product of the reaction between dimethylsulfamoyl chloride and 2 amino-5-benzoylbenzimidazole is called 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and not 1 dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6'-benzoylbenzimidazole).

Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina a Ri znamená atom vodíku.Preferred sulfonylbenzimidazoles are those compounds of formula I wherein R is isopropyl or dimethylamino and R 1 is hydrogen.

V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.The following examples describe the practice of the process of the invention, and the products of formula I. The term "m / e" used to characterize the product means the ratio of ions as they appear in the mass spectrum of the product relative to the starting material used. Usually these values correspond to the molecular weights of the major peaks.

Příklad 1Example 1

Aj 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl jtetrazolAlso 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole

Roztok 10,3 g (0,05 mol) 3 nitro-4-acetamidobenzonitrilu, 3,5 g azidú sodíku á 3,9 gramu chloridu amonného a 100 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Po zchlazení se reakční směs vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a zředí se 300 ml vody. Žlutý produkt, který se vysráží, se oddělí filtrací, čímž se v množství 10 g a výtěžku 81 % získá 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu o teplotě tání 210 až 213 °C za rozkladu.A solution of 10.3 g (0.05 mol) of 3-nitro-4-acetamidobenzonitrile, 3.5 g of sodium azides and 3.9 g of ammonium chloride and 100 ml of dimethylformamide was heated to reflux for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid and diluted with 300 ml of water. The yellow product which precipitates was collected by filtration to give 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole (10 g, 81% yield), mp 210-213 ° C with decomposition.

B) l(2j-methyl-5-(3nitro-4-acetamidofenyl jtetrazolB) 1- (2'-Methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole)

31,7 g (0,13 mol) 5(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu se rozpustí ve 200 ml acetonu. K reakční směsi se přidá 23 ml (0,17 mol) triethylaminu a směs se míchá tak dlouho, až je homogenní, načež se přidá 30 mililtrů methyljodidu a pak ještě 20 ml methyljodidu po 12 hodinách stání při teplotě místnosti. Reakce se nechá probíhat další 4 hodiny, vysrážený produkt se oddělí filtrací a filtrát se zahustí na Vá původního objemu ve vakuu. Produkt byl získán v cel202560 kovem množství 20 g a ve výtěžku 59 % jako směs isomerů l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidof enyl) tetrazolu.31.7 g (0.13 mol) of 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole are dissolved in 200 ml of acetone. 23 ml (0.17 mol) of triethylamine are added to the reaction mixture, which is stirred until homogeneous, and 30 ml of methyl iodide are added, followed by 20 ml of methyl iodide after standing at room temperature for 12 hours. The reaction is allowed to proceed for a further 4 hours, the precipitated product is collected by filtration and the filtrate is concentrated to its original volume in vacuo. The product was obtained in a cell of 202560 with an amount of 20 g of metal and in a yield of 59% as a mixture of isomers of 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole.

Pro CioHioNeOs (162) vypočteno: 45,80 % C, 3,84 % H, 32,05 % N; nalezeno: 45,64 % C, 3,84 % H, 32,18 % N.For C 10 H 10 N 6 O 5 (162) calculated: 45.80% C, 3.84% H, 32.05% N; Found: 45.64% C, 3.84% H, 32.18% N.

C) 1(2) -methyl-5- (3-nitr o-4-aminofenyltetrazol g l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidofenyl) tetrazolu se přidají ke 20 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti. Tetrazol pomalu přechází do roztoku, přičemž se směs 2 hodiny míchá, načež se opatrně vlije do 200 ml studené vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, čímž se v množství 1,6 g a výtěžku 95 % získá 1(2)-methyl-5-( 3-nitro-4-amino] tetrazolu o teplotě tání 200 °C.C) 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-aminophenyltetrazole gl (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole are added to 20 ml of concentrated sulfuric acid at room temperature The tetrazole slowly dissolves with stirring for 2 hours, then poured carefully into 200 ml of cold water, and the precipitated product is collected by filtration to give 1 (2) -methyl-5 (1.6 g, 95% yield). - (3-nitro-4-amino) tetrazole, m.p. 200 ° C.

Pro Ce HeNeOz (220) vypočteno: 43,64 % C, 3,66 % H, 38,17 % N; nalezeno: 43,37 % C, 3,70 % H, 37,89 % N.For C 6 H 6 N 6 O 2 (220) calculated: C 43.64, H 3.66, N 38.17; Found: C, 43.37; H, 3.70; N, 37.89.

D) 1(2) -methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol g l(2)-methyl-5-(2-nitro-4-aminofenyl)tetrazolu se hydrogenuje při tlaku 4,13.102 kPa působením 1 g paládia na aktivním uhlí ve 135 ml ethylacetátu a 350 ml absolutního ethanolu. Po 2 hodinách se absorbují 3 ekvivalenty vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 12 g ve výtěžku 98 % získá 1(2)-methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol.D) 1- (2) -Methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole gl (2) -methyl-5- (2-nitro-4-aminophenyl) tetrazole is hydrogenated at a pressure of 4.13 x 10 < 2 > g of palladium on charcoal in 135 ml of ethyl acetate and 350 ml of absolute ethanol. After 2 hours, 3 equivalents of hydrogen are absorbed. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 1 (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole (12 g, 98%).

Pro CeHioNe (190) vypočteno: 50,52 % C, 5,30 % H, 44,18 % N; nalezeno: 50,79 % C, 5,57 % H, 43,95 % N.For C 6 H 10 N 6 (190) calculated: C 50.52, H 5.30, N 44.18; Found:% C, 50.79;% H, 5.57;% N, 43.95.

E) 1(2) -methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5-(6)-yl)tetrazolE) 1- (2) -Methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5- (6) -yl) tetrazole

3,2 g (0,03 mol) bromkyanu se přidá k suspenzi 5,7 g (0,03 mol) 1(2)-methyl-5-(3,4-diaminofenyl)tetrazolu ve 300 ml vody a 30 ml methanolu. Směs se míchá 12 hodin, pak se zfiltruje a filtrát se neutralizuje uhličitanem draselným. Vysrážený produkt se oddělí, čímž se získá v množství 5,7 g a ve výtěžku 88 % l(2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazol.3.2 g (0.03 mol) of cyanogen bromide are added to a suspension of 5.7 g (0.03 mol) of 1 (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole in 300 ml of water and 30 ml of methanol . The mixture was stirred for 12 hours, then filtered and the filtrate was neutralized with potassium carbonate. The precipitated product was collected, yielding 5.7 g and 88% yield of 1 (2) -methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazole.

Pro C9H9N7 (215) vypočteno: 50,23 % C, 4,22 % H, 45,56 % N; nalezeno: 49,56 °/o C, 4,34 % H, 44,06 % N.For C 9 H 9 N 7 (215) calculated: 50.23% C, 4.22% H, 45.56% N; found: 49.56 ° C, 4.34% H, 44.06% N.

F) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazolF) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1 (2) -methyltetrazol-5-yl) benzimidazole

2,2 g (0,01 mol) l(2)-methyl-5--[2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)tetrazolu, 50 ml acetonu, 1,5 ml triethylaminu a 1 g dimethylsulfamoylchloridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Po zchlazení se nezreagovaný výchozí materiál oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na červený olejovitý zbytek, který se rozetře s methanolem, čímž se získá 300 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazolu.2.2 g (0.01 mol) of 1- (2) -methyl-5- [2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazole, 50 ml of acetone, 1.5 ml of triethylamine and 1 g of dimethylsulfamoyl chloride are heated to reflux for 18 hours. After cooling, unreacted starting material was collected by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo to a red oily residue which was triturated with methanol to give 300 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1 (2) - methyltetrazol-5-yl] benzimidazole.

Pro C11H14N8O2S (322) vypočteno: 40,99 0/0 C, 4,38 % H, 34,76 % N; nalezeno: 40,72 % C, 4,38 % H, 34,51 N. Příklad 2For C 11 H 14 N 8 O 2 S (322) calculated: 40.99% C, H 4.38%, N 34.76%; Found: C, 40.72; H, 4.38; N, 34.51

A) l-isopropyl-5- (3-nitro-4-aminofeny 1) tetrazol o teplotě tání 126 až 128 °C, výtěžek 71'%A) 1-isopropyl-5- (3-nitro-4-aminophenyl) tetrazole, m.p. 126-128 ° C, yield 71%

Pro C10H12N6O2 (200) vypočten: 48,38 % C, 4,87 θ/o H, 33,85 % N; nalezeno: 48,19 % C, 4,93 % H, 33,61 % N.For C 10 H 12 N 6 O 2 (200) calculated: 48.38% C, 4.87% H, 33.85% N; Found:% C, 48.19;% H, 4.93;% N, 33.61.

B) l-isopropyl-5- (3,4-diaminofenyl Jtetrazol ve výtěžku 70 %B) 1-Isopropyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole in 70% yield

Pro CioHmNe (218) vypočteno: 55,03 % C, 6,47 % H, 38,50 % N; nalezeno: 55,23 % C, 6,27 % H, 38,73 % N.For C 10 H 11 N 6 (218) calculated: 55.03% C, 6.47% H, 38.50% N; Found: C 55.23, H 6.27, N 38.73.

C) l-isopropyl-5- [ 2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl]-tetrazol o teplotě tání 232 až 233 °C ve výtěžku 7,3 g (86 %).C) 1-Isopropyl-5- [2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl] -tetrazole, m.p. 232-233 ° C, yield 7.3 g (86%).

Pro C11H13N7 (243) vypočteno: 54,31 % C, 5,30 % H, 40,30 % N; nalezeno: 54,56 % C, 5,54 % H, 40,53 % N.For C11H13N7 (243) calculated: 54.31% C, H 5.30, N 40.30; Found:% C, 54.56;% H, 5.54;% N, 40.53.

D) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (l-isopropyltetrazol-5-yl jbenzimidazol o teplotě tání 211 až 213 °C.D) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-isopropyltetrazol-5-yl) benzimidazole, m.p. 211-213 ° C.

Pro C13H18N8O2S (350) vypočteno: 44,56 % C, 5,18 % H, 31,98 % N;For C 13 H 18 N 8 O 2 S (350) calculated: 44.56% C, 5.18% H, 31.98% N;

nalezeno: 44,83 % C, 5,33 % H, 31,77 % N.Found: C 44.83, H 5.33, N. 31.77.

Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo,The compounds of formula I have a broad spectrum of antiviral activity. They are particularly effective in inhibiting the growth of echo, Mengo,

Coxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů, obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66 až 72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.Coxsackie (A9, 21, B5), polioviruses (type I, II, III) or rhinoviruses (25 strains), but also inhibit various types of influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B). The ability of compounds of formula I to inhibit the growth of various viruses in vitro can be demonstrated using assays similar to those described in Siminoff, Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961). Specific tests will be described in detail below.

Pokusné metodyExperimental methods

Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela-buňky 5—3) se pěstují ve Falkonových láhvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). Po absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které sestává z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a sterptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 mikrogramy/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodinu při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích, ledvin Madin-Darby).Monkey kidney cells (BSC-1) or Hela cells 5-3) are grown in 25 ml Falcon flasks at 37 ° C in 199 and 5% inactivated fetal bovine serum (FBS) supplemented with penicillin in amounts. 150 units per ml and streptomycin at 150 micrograms per ml. Once a single cell layer is formed, the culture medium is removed and 0.3 ml of the appropriate dilution of the selected virus (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask. After absorption for one hour at room temperature, the infected cell layer is overlaid with an environment consisting of 1 part of 1% Ionagar No. 2 and 1 part of twice concentrated medium 199 with FBS, penicillin and sterptomycin and 100% active substance content, 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per ml. A bottle that does not contain the active substance is a control. Stock solutions of thiazolinobenzimidazole compounds or thiazinylbenzimidazole compounds of formula I were prepared in dimethylsulfoxide at a concentration of 10 4 micrograms / ml. The bottles were incubated for 72 hours at 37 ° C for poliovirus and Coxsackie, echo and Mengo viruses and for 120 hours at 32 ° C for rhinovirus. Ann Arbor influenza virus, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B) were incubated for 72 hours at 37 ° C using MDCK cells (Madin-Darby canine kidney cells).

V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách bylo pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky, tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky Iso znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.Plaques were observed in areas where virus multiplication occurred in cells. A solution of 10% formaldehyde and 2% sodium acetate was added to each flask to inactivate the virus and to fix the cell layer to the fabric surface. The plaques formed by the virus, regardless of their size, were counted after staining the surrounding areas with crystal violet. The number of plaques was compared to the number of plaques in the control bottle for each drug concentration. The efficacy of the test substance was expressed as a percentage reduction in plaque count. That is, the concentration of the active ingredient Iso is the concentration that inhibits plaque formation by 50%. This concentration is a general measure of the effectiveness of the individual substances.

Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky.The results of the experiments are expressed by conversion to poliovirus type I, since this virus is easy to grow and reproducible results can be obtained.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 mikrogramů/mh χHowever, the efficacy of the compounds of formula (I) has also been demonstrated for other virus cultures, for example Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (strains 1-4), Mengo virus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, II, III) and influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (type A, B). The results for the various benzimidazole compounds of the formula I are summarized in Table I. The first column shows the example number, the second column the isomer type, columns 3 to 10 show the plaque reduction at different drug dilutions ranging from 0.75 to 100 micrograms. mh χ

o oo o

oO

N tíN tí

T3T3

N tíN tí

ΦΦ

XX

Λ l O * Φ T aΛ l O * Φ T a

UiUi

COWHAT

OO

F-lF-1

4tí a4tí a

>>

4tí4tí

4- J 'tí r—t '03 ’ř—4 >o 'tí4- J 't r' t '03 '4' o '

Φ oΦ o

5- i +-» tí Φ O tí o Í5tí x Ch X X5- i + - »í Φ o o tí tí tí x Ch X X

O rHO rH

OO

O rH tíO rH ti

4tí i—I (tí4 - i - I (t

H aH a

'Š' ctí >'Sh' honors>

O sO p

•«—I•"-AND

WW

UiUi

X tí wX tí w

o tí tíabout those

IAND

X ř?X ř?

o ewo ew

1—4 (Λ1-4 (Λ

O in í?O others?

>>

O ωO ω

CZ3CZ3

Sh •rH >Sh • rH>

o •rH i—4 oo • rH i — 4 o

P.P.

»3»3

3Í cd i—I ft3i cd i-i ft

OO

3<53 <5

TJI.E

Pi

SHSH

K3K3

TJ aj r—ITJ i r — I

3d >1—· >f-43d> 1— · f-4

CU rH XCU rH X

202202

1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.The 1-thiazolinylbenzimidazole compounds were investigated in pure form as a mixture of isomers. Both isomers inhibit the growth of the virus, with the 6-isomer usually more potent than the 5-isomer.

Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla, užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí, užívaného k přípravě potravy.The compounds of formula I suppress the growth of a number of viruses when added to the environment in which the virus grows. They can therefore be used in aqueous solutions, preferably with the addition of a surfactant to decontaminate surfaces in which poliovirus, Coxsackie virus, rhinovirus or influenza virus is present, including glass used in hospitals, all other surfaces, and in particular the environment used for food preparation.

Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.In addition, the compounds of the present invention may be administered orally to warm-blooded animals, including humans, at a dose of 1 to 300 mg / kg body weight. This administration can be periodically repeated if necessary. Usually, the active ingredient is applied every 4 to 6 hours.

Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání.The compounds of formula I are preferably used together with one or more excipients according to the route of administration chosen.

V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.For oral administration, the compounds are mixed with non-toxic diluents or carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, and stearic acid. These dosage forms are formulated as tablets or capsules. In addition, the compounds of the invention may be administered parenterally.

Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.The active compounds of the formula I can also be mixed with liquids and administered as nasal drops or intranasal sprays.

Claims (1)

Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzorce IA process for the preparation of 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on a carbonyl group of the formula I SCkR (I) kdeSCkR (I) wherein R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4, v níž R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl a 1 až 3 atomech uhlíku,R is C 1 -C 4 alkyl or the group -NR 3 R 4 in which R 3 and R 4 are the same or different denotes alkyl and 1 to 3 carbon atoms, R2 znamená l-( alkyl Jtetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II vynalezu tm kdeR 2 is 1- (alkyl) tetrazol-5-yl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, at the 5 or 6 position, characterized in that a compound of formula II of the invention is reacted wherein: R2 znamená alkyltetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, se sulfonylchloridem obecného vzorce IIIR2 is C1-C3 alkylthetrazol-5-yl with the sulfonyl chloride of formula III RSO2CI (III), kdeRSO2CI (III) where R má shora uvedený význam, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu pod zpětným chladičem.R is as defined above, in the presence of an organic solvent at room temperature to reflux.
CS78478A 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group CS202560B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS78478A CS202560B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60841575A 1975-08-28 1975-08-28
CS549276A CS202556B2 (en) 1975-08-28 1976-08-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78478A CS202560B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202560B2 true CS202560B2 (en) 1981-01-30

Family

ID=25746178

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS549276A CS202556B2 (en) 1975-08-28 1976-08-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78478A CS202560B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78475A CS202557B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78476A CS202558B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78477A CS202559B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS797017A CS202562B2 (en) 1975-08-28 1979-10-16 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS797016A CS202561B2 (en) 1975-08-28 1979-10-16 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS549276A CS202556B2 (en) 1975-08-28 1976-08-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS78475A CS202557B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78476A CS202558B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS78477A CS202559B2 (en) 1975-08-28 1978-01-24 Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS797017A CS202562B2 (en) 1975-08-28 1979-10-16 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
CS797016A CS202561B2 (en) 1975-08-28 1979-10-16 Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group

Country Status (1)

Country Link
CS (7) CS202556B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS202559B2 (en) 1981-01-30
CS202558B2 (en) 1981-01-30
CS202557B2 (en) 1981-01-30
CS202561B2 (en) 1981-01-30
CS202556B2 (en) 1981-01-30
CS202562B2 (en) 1981-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4118742A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
CA2281927C (en) Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
JP4323803B2 (en) Substituted 2-anilinobenzimidazoles and their use as NHE inhibitors
CA1059510A (en) Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters
US4174454A (en) Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
CA1076582A (en) Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles
US4018790A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
EA001389B1 (en) Anti-viral compounds
US4118573A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4230868A (en) α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4401817A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
CS202560B2 (en) Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group
US4338329A (en) Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles
US4338315A (en) Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives
US4196125A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4289782A (en) Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles
US4316021A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
CA1079737A (en) 1-sulfonyl-5(6)-substituted-benzimidazoles
US4243813A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
JPH0114235B2 (en)
KR800001138B1 (en) Process for carbonyl substituted-1-sulfenyl-benzmidazoles
PL110143B1 (en) Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
EP1210336B1 (en) Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
KR800001218B1 (en) Process for thiazolinil ketobenzimidazole
KR800001050B1 (en) Antiviral thiazolinyl or thiazinyl keto benzimidazdes