CS202560B2 - Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group - Google Patents
Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS202560B2 CS202560B2 CS78478A CS47878A CS202560B2 CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2 CS 78478 A CS78478 A CS 78478A CS 47878 A CS47878 A CS 47878A CS 202560 B2 CS202560 B2 CS 202560B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrazole
- formula
- methyl
- benzimidazole
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 aliphatic radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=NN=NN1 INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZDFYVBXRWSAON-UHFFFAOYSA-N 1-ethyltetrazole Chemical group CCN1C=NN=N1 PZDFYVBXRWSAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 1-propyltetrazole Chemical group CCCN1C=NN=N1 AHYVTIGFFGLKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)S(Cl)(=O)=O WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYANAEGUCATWDK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(1-propan-2-yltetrazol-5-yl)aniline Chemical compound CC(C)N1N=NN=C1C1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 FYANAEGUCATWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMZCHUOKDRVDSD-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C1=NN=NN1 FMZCHUOKDRVDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFOYDTHQRNKOQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1N NFOYDTHQRNKOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRWKOMAAPACAR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-propan-2-yltetrazol-5-yl)benzene-1,2-diamine Chemical compound CC(C)N1N=NN=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 VMRWKOMAAPACAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)sulfamoyl chloride Chemical class CC(C)N(C(C)C)S(Cl)(=O)=O SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký, bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky, prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproviditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.The incidence of upper respiratory tract viral diseases is currently high, with only a trillion diseases per year reported in the United States alone. Statistics in the United Kingdom (Tyrell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) show that 74% of people with upper respiratory tract infection were infected with rhinoviruses. since more than 80 strains of rhinoviruses are known, vaccination is almost impossible to control, so chemotherapy is likely to be the only possible solution.
Schopnost chemických látek potlačovat růst virů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě skvrn a plaků, vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).The ability of chemicals to inhibit the growth of viruses in vitro can be demonstrated by using tissue cultures that do not produce virus-induced stains and plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961) ).
Některé l-dimethylaminosulfonyl-2 aminobenzimidazoly s antifugálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.Some 1-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoles having antifungal activity have been described in US Patent No. 3,853,908.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo.The invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds which inhibit the growth of viruses, in particular rhinoviruses, polioviruses, Coxsackie, echo and Mengo viruses.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině, obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of novel 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on a carbonyl group of formula (I)
(I) kde(I) where
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4 v níž R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms or the group -NR 3 R 4 in which R 3 and R 4 are the same or different, are alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
R2 znamená l-( alkyl )tetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIR2 is 1- (alkyl) tetrazol-5-yl of 1 to 3 carbon atoms in the 5 or 6 position of the alkyl moiety, characterized in that the compound of formula II is reacted
HH
(II) kde(II) where
R2 znamená alkyltetrazol-5-yl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, se sulfonylchloridem obecného vzorce III , RSO2CI (III), kdeR 2 represents alkylthetrazol-5-yl of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, with a sulfonyl chloride of formula III, RSO 2 Cl (III), wherein
R má shora uvedený význam, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu pod zpětným chladičem.R is as defined above, in the presence of an organic solvent at room temperature to reflux.
Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol, nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v niž tentýž substituent se nachází v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.The term "tautomeric benzimidazole" refers to benzimidazole, which may be substituted on any nitrogen atom by a hydrogen atom. The benzimidazole, unsubstituted at the nitrogen atom and substituted in the 5-position of the benzene ring, has the corresponding tautomeric form in which the same substituent is in the 6-position. The mixture of these isomers can be designated 5 (6). As a result of this tautomerism, the reaction of 5 (6) -substituted benzimidazole with the sulfonyl chloride of formula III results in an isomeric mixture of 5 (6) -substituted sulfonylbenzimidazoles.
Termín „l-(alkyl)tetrazol-5-yl” se vztahuje na Ι-methyl-, 1-ethyl- nebo 1-propyltetrazolový zbytek, vázaný v poloze 5.The term "1- (alkyl) tetrazol-5-yl" refers to a Ι-methyl-, 1-ethyl- or 1-propyltetrazole moiety bound at the 5-position.
Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to straight or branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes the term "alkyl of 1 to 3 carbon atoms".
Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve svrchu uvedeném významu.The term "C 1 -C 4 alkylcarbinol" refers to a straight or branched chain C 1 -C 4 aliphatic alcohol derived from a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.
Výhodnými reakčnimi složkami jsou benzimidazolové deriváty s 5(6)-substituenty, které za reakčních podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, trimethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenkarbonát sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.Preferred reactants are benzimidazole derivatives with 5 (6) -substituents which do not react with the sulfonyl chloride under the reaction conditions. Benzimidazole derivatives and sulfonyl chloride are generally used in approximately equimolar amounts, although a small excess of either may be used. The reaction can be carried out in a variety of non-reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran, tertiary amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. The reaction medium may also contain a base as an acid binding agent. Examples of suitable bases for use herein are pyridine, trimethylamine, N-methylmorpholine, sodium hydrogen carbonate and sodium hydride. A preferred solvent is acetone containing triethylamine or tetrahydrofuran with dimethylformamide and containing sodium hydride as the base.
Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at reflux, since in this case it takes only 1 to 48 hours.
Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštění filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizaci.The product of the reaction is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be isolated by filtration of the reaction mixture and concentration of the filtrate to achieve crystallization. The reaction mixture can also be evaporated to dryness and the residue dissolved in a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove insoluble material. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to obtain crystallization or re-evaporated to dryness and the second residue is then dissolved, for example, in methanol, from which the resulting product is crystallized.
Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridů vzniká obvykle směs 5- a 6substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1:1. Isomery je možno oddělit frakční krystalizaci nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5benzlmidazolkarboxylát s dlmethylsulfamoylchlorldem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosůlfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylát.Reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and the sulfonyl chlorides usually results in a mixture of 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole, the isomer ratio usually being 1: 1. Isomers can be separated by fractional crystallization or by column chromatography. First, the 6-isomer usually crystallizes. For example, when 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dlmethylsulfamoyl chloride in acetone containing triethylamine, ethyl 1-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first from the reaction mixture.
Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblastí protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).The acetone solution then contains predominantly ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate and the remainder 6-isomers. Isomers can be identified by nuclear magnetic resonance in the proton region of the phenyl group (7.0 to 8.3 ppm).
Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy jako jsou acylace, oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzlmidazolů, je možno isomerní produkty ód sebe oddělit frakční krystalizaci nebo chromatografií.Certain compounds of Formula I may be prepared by chemical methods such as acylation, oxidation or reduction of the corresponding sulfonylbenzimidazole precursor. When the reaction is carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products may be separated by fractional crystallization or chromatography.
Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno š výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemický pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů.It will be appreciated that the individual chemical processes may advantageously be performed at some stage in the synthesis of the resulting materials. The benzimidazole reactant can be chemically altered and then reacted with the appropriate sulfonyl chloride to give the resulting sulfonylbenzimidazoles.
Sulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž R2 znamená heterocyklickou skupinu, například tetrazol, je možno získat následujícím způsobem. Obecně je možno vyrobit 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) sulfonylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I a z nich pak 2-substituované 5 (6 J- (1-alkyltetrazol-5-yljbenzimidazolozé deriváty následujícím způsobem. 4-aminobenzonitril se acetyluje a nitruje na 3-nitro-4-acetamidobenzonitril. Benzonitril se uvede v reakci s azidem sodíku v dimethylformamidu za přítomnosti chloridu amonného za vzniku 5- (3-nitro-4-acetamidofenyl Jtetrazolu.Sulfonylbenzimidazole compounds wherein R 2 is a heterocyclic group, for example tetrazole, can be obtained as follows. In general, the 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) sulfonylbenzimidazole derivatives of formula (I) and 2-substituted 5 (6 '- (1-alkylthetrazol-5-yl) benzimidazole derivatives can be prepared as follows. The benzonitrile is reacted with sodium azide in dimethylformamide in the presence of ammonium chloride to give 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole.
Tetrazolová skupina se alkyluje methyl202560 iodidem v acetonu a triethylaminu za vzniku 1(2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidof enyl)tetrazolu ve formě směsi isomerů. Směs tetrazolu ve formě isomeru se hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou při teplotě místnosti několik hodin za vzniku 1(2)-methyl-5- (3-nitro-5-aminofenyl jtetrazol.The tetrazole group is alkylated with methyl 202560 iodide in acetone and triethylamine to give 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole as a mixture of isomers. The isomeric mixture of tetrazole is hydrolyzed with concentrated sulfuric acid at room temperature for several hours to give 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-5-aminophenyl) tetrazole.
Nitroskupina benzenového jádra se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu při teplotě 30 °C za přítomnosti paládia na aktivním Uhlí za vzniku l(2)-methyl-5-(3,4-diaminof enyl j tetrazolu.The nitro group of the benzene core is hydrogenated in a mixture of ethanol and ethyl acetate at 30 ° C in the presence of palladium on charcoal to give 1- (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole.
Diaminofenyltetrazol se uvede v reakci s bromkyanem ve směsi methanolu a vody za vzniku v podstatě jediného methylovaného isomeru, a to 2-amino-5(6)-(l-methyltetrazol-5-yl j benzimidazolu.The diaminophenyltetrazole is reacted with cyanogen bromide in a mixture of methanol and water to give the substantially single methylated isomer, 2-amino-5 (6) - (1-methyltetrazol-5-yl) benzimidazole.
Tento benzimidazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem v acetonu za přítomnosti triethylaminu, produktem je 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1-tetrazol-5-yl) benzimidazol.This benzimidazole is reacted with dimethylsulfamoyl chloride in acetone in the presence of triethylamine, the product being 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-tetrazol-5-yl) benzimidazole.
Při použití příslušného 2-substituovaného 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) benzimidazolu jako reakční složky a příslušného sulfonylchloridu svrchu uvedeným způsobem, je možno získat další 5(6)-(l-alkyltetrazol-5-yl)sulf ony lbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I.Using the appropriate 2-substituted 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) benzimidazole as the reactant and the corresponding sulfonyl chloride as described above, an additional 5 (6) - (1-alkylthetrazol-5-yl) sulfide can be obtained the 1-benzimidazole derivatives of the general formula I.
Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat celou řadu známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyklic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.The benzimidazole compounds which are the starting materials for carrying out the process according to the invention can be obtained by a number of known methods. The preparation of a variety of benzimidazoles is well described in Weissberger's The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953.
2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizáci příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. J. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524.2-Aminobenzimidazole derivatives can be obtained by cyclization of the corresponding o-phenylenediamine with cyanogen bromide as described by Buttle et al., Bio. J. Chem. J. 32, 1101 (1938) and British Patent No. 551,524.
Příprava ethyl-2-amino-5 (6) -bezimidazolkarboxýlátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).The preparation of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate is described in Paget et al., J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).
Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčními složkami se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylehlorid, benzesulfonylchlorid a 2-thiofensulfonylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.Of the sulfonyl chlorides which are preferred reactants, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), isopropylsulfonyl chloride, dimethylsulfamoyl chloride, benzesulfonyl chloride and 2-thiophenesulfonyl chloride are commonly supplied. Further alkylsulfonyl chlorides having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety can be obtained by chlorination of the corresponding alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with sodium alkyl sulfonate derived from the corresponding carbinol and sulfuric acid.
Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorceΝ, Ν-Dialkylsulfamoyl chlorides can be obtained according to the method of Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) by reaction of a secondary amine salt with sulfuryl chloride. Alternatively, they can be obtained by reacting the chloramine of formula
RíRiN-Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až °C. Chloraminové deriváty se získají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chloranem sodným nebo sulfurylchloridem.Ri-Cl with sulfur dioxide at a temperature of -5 ° C. The chloramine derivatives are obtained by reacting the corresponding secondary amine with antimony chloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.
Dalším příkladem sulfonylchloridů, kterých je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, a terc.butylsulfonylchlorid.Further examples of sulfonyl chlorides which can be used to react with benzimidazole compounds are ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butylsulfonyl chloride.
Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethylN-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, N ethyl N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl a diisopropylsulfamoylchloridy.Other useful sulfamoyl chlorides are diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, N-ethyl N-isopropyl- , N-propyl-N-isopropyl and diisopropylsulfamoyl chlorides.
Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sufonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2 amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem a nikoli l dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6 j -benzoylbenzimidazol.For uniformity of nomenclature, sulfonylbenzimidazoles will be referred to as sulfonyl derivatives. For example, the product of the reaction between dimethylsulfamoyl chloride and 2 amino-5-benzoylbenzimidazole is called 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and not 1 dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6'-benzoylbenzimidazole).
Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina a Ri znamená atom vodíku.Preferred sulfonylbenzimidazoles are those compounds of formula I wherein R is isopropyl or dimethylamino and R 1 is hydrogen.
V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.The following examples describe the practice of the process of the invention, and the products of formula I. The term "m / e" used to characterize the product means the ratio of ions as they appear in the mass spectrum of the product relative to the starting material used. Usually these values correspond to the molecular weights of the major peaks.
Příklad 1Example 1
Aj 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl jtetrazolAlso 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole
Roztok 10,3 g (0,05 mol) 3 nitro-4-acetamidobenzonitrilu, 3,5 g azidú sodíku á 3,9 gramu chloridu amonného a 100 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Po zchlazení se reakční směs vlije do 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a zředí se 300 ml vody. Žlutý produkt, který se vysráží, se oddělí filtrací, čímž se v množství 10 g a výtěžku 81 % získá 5-(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu o teplotě tání 210 až 213 °C za rozkladu.A solution of 10.3 g (0.05 mol) of 3-nitro-4-acetamidobenzonitrile, 3.5 g of sodium azides and 3.9 g of ammonium chloride and 100 ml of dimethylformamide was heated to reflux for 16 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid and diluted with 300 ml of water. The yellow product which precipitates was collected by filtration to give 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole (10 g, 81% yield), mp 210-213 ° C with decomposition.
B) l(2j-methyl-5-(3nitro-4-acetamidofenyl jtetrazolB) 1- (2'-Methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole)
31,7 g (0,13 mol) 5(3-nitro-4-acetamidofenyl)tetrazolu se rozpustí ve 200 ml acetonu. K reakční směsi se přidá 23 ml (0,17 mol) triethylaminu a směs se míchá tak dlouho, až je homogenní, načež se přidá 30 mililtrů methyljodidu a pak ještě 20 ml methyljodidu po 12 hodinách stání při teplotě místnosti. Reakce se nechá probíhat další 4 hodiny, vysrážený produkt se oddělí filtrací a filtrát se zahustí na Vá původního objemu ve vakuu. Produkt byl získán v cel202560 kovem množství 20 g a ve výtěžku 59 % jako směs isomerů l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidof enyl) tetrazolu.31.7 g (0.13 mol) of 5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole are dissolved in 200 ml of acetone. 23 ml (0.17 mol) of triethylamine are added to the reaction mixture, which is stirred until homogeneous, and 30 ml of methyl iodide are added, followed by 20 ml of methyl iodide after standing at room temperature for 12 hours. The reaction is allowed to proceed for a further 4 hours, the precipitated product is collected by filtration and the filtrate is concentrated to its original volume in vacuo. The product was obtained in a cell of 202560 with an amount of 20 g of metal and in a yield of 59% as a mixture of isomers of 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole.
Pro CioHioNeOs (162) vypočteno: 45,80 % C, 3,84 % H, 32,05 % N; nalezeno: 45,64 % C, 3,84 % H, 32,18 % N.For C 10 H 10 N 6 O 5 (162) calculated: 45.80% C, 3.84% H, 32.05% N; Found: 45.64% C, 3.84% H, 32.18% N.
C) 1(2) -methyl-5- (3-nitr o-4-aminofenyltetrazol g l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidofenyl) tetrazolu se přidají ke 20 ml koncentrované kyseliny sírové při teplotě místnosti. Tetrazol pomalu přechází do roztoku, přičemž se směs 2 hodiny míchá, načež se opatrně vlije do 200 ml studené vody. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, čímž se v množství 1,6 g a výtěžku 95 % získá 1(2)-methyl-5-( 3-nitro-4-amino] tetrazolu o teplotě tání 200 °C.C) 1- (2) -methyl-5- (3-nitro-4-aminophenyltetrazole gl (2) -methyl-5- (3-nitro-4-acetamidophenyl) tetrazole are added to 20 ml of concentrated sulfuric acid at room temperature The tetrazole slowly dissolves with stirring for 2 hours, then poured carefully into 200 ml of cold water, and the precipitated product is collected by filtration to give 1 (2) -methyl-5 (1.6 g, 95% yield). - (3-nitro-4-amino) tetrazole, m.p. 200 ° C.
Pro Ce HeNeOz (220) vypočteno: 43,64 % C, 3,66 % H, 38,17 % N; nalezeno: 43,37 % C, 3,70 % H, 37,89 % N.For C 6 H 6 N 6 O 2 (220) calculated: C 43.64, H 3.66, N 38.17; Found: C, 43.37; H, 3.70; N, 37.89.
D) 1(2) -methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol g l(2)-methyl-5-(2-nitro-4-aminofenyl)tetrazolu se hydrogenuje při tlaku 4,13.102 kPa působením 1 g paládia na aktivním uhlí ve 135 ml ethylacetátu a 350 ml absolutního ethanolu. Po 2 hodinách se absorbují 3 ekvivalenty vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 12 g ve výtěžku 98 % získá 1(2)-methyl-5- (3,4-diaminof enyl) tetrazol.D) 1- (2) -Methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole gl (2) -methyl-5- (2-nitro-4-aminophenyl) tetrazole is hydrogenated at a pressure of 4.13 x 10 < 2 > g of palladium on charcoal in 135 ml of ethyl acetate and 350 ml of absolute ethanol. After 2 hours, 3 equivalents of hydrogen are absorbed. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 1 (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole (12 g, 98%).
Pro CeHioNe (190) vypočteno: 50,52 % C, 5,30 % H, 44,18 % N; nalezeno: 50,79 % C, 5,57 % H, 43,95 % N.For C 6 H 10 N 6 (190) calculated: C 50.52, H 5.30, N 44.18; Found:% C, 50.79;% H, 5.57;% N, 43.95.
E) 1(2) -methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5-(6)-yl)tetrazolE) 1- (2) -Methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5- (6) -yl) tetrazole
3,2 g (0,03 mol) bromkyanu se přidá k suspenzi 5,7 g (0,03 mol) 1(2)-methyl-5-(3,4-diaminofenyl)tetrazolu ve 300 ml vody a 30 ml methanolu. Směs se míchá 12 hodin, pak se zfiltruje a filtrát se neutralizuje uhličitanem draselným. Vysrážený produkt se oddělí, čímž se získá v množství 5,7 g a ve výtěžku 88 % l(2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazol.3.2 g (0.03 mol) of cyanogen bromide are added to a suspension of 5.7 g (0.03 mol) of 1 (2) -methyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole in 300 ml of water and 30 ml of methanol . The mixture was stirred for 12 hours, then filtered and the filtrate was neutralized with potassium carbonate. The precipitated product was collected, yielding 5.7 g and 88% yield of 1 (2) -methyl-5- (2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazole.
Pro C9H9N7 (215) vypočteno: 50,23 % C, 4,22 % H, 45,56 % N; nalezeno: 49,56 °/o C, 4,34 % H, 44,06 % N.For C 9 H 9 N 7 (215) calculated: 50.23% C, 4.22% H, 45.56% N; found: 49.56 ° C, 4.34% H, 44.06% N.
F) l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazolF) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1 (2) -methyltetrazol-5-yl) benzimidazole
2,2 g (0,01 mol) l(2)-methyl-5--[2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)tetrazolu, 50 ml acetonu, 1,5 ml triethylaminu a 1 g dimethylsulfamoylchloridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Po zchlazení se nezreagovaný výchozí materiál oddělí filtrací a filtrát se odpaří ve vakuu na červený olejovitý zbytek, který se rozetře s methanolem, čímž se získá 300 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6)-(1(2) -methyltetrazol-5-yl ] benzimidazolu.2.2 g (0.01 mol) of 1- (2) -methyl-5- [2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl) tetrazole, 50 ml of acetone, 1.5 ml of triethylamine and 1 g of dimethylsulfamoyl chloride are heated to reflux for 18 hours. After cooling, unreacted starting material was collected by filtration and the filtrate was evaporated in vacuo to a red oily residue which was triturated with methanol to give 300 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1 (2) - methyltetrazol-5-yl] benzimidazole.
Pro C11H14N8O2S (322) vypočteno: 40,99 0/0 C, 4,38 % H, 34,76 % N; nalezeno: 40,72 % C, 4,38 % H, 34,51 N. Příklad 2For C 11 H 14 N 8 O 2 S (322) calculated: 40.99% C, H 4.38%, N 34.76%; Found: C, 40.72; H, 4.38; N, 34.51
A) l-isopropyl-5- (3-nitro-4-aminofeny 1) tetrazol o teplotě tání 126 až 128 °C, výtěžek 71'%A) 1-isopropyl-5- (3-nitro-4-aminophenyl) tetrazole, m.p. 126-128 ° C, yield 71%
Pro C10H12N6O2 (200) vypočten: 48,38 % C, 4,87 θ/o H, 33,85 % N; nalezeno: 48,19 % C, 4,93 % H, 33,61 % N.For C 10 H 12 N 6 O 2 (200) calculated: 48.38% C, 4.87% H, 33.85% N; Found:% C, 48.19;% H, 4.93;% N, 33.61.
B) l-isopropyl-5- (3,4-diaminofenyl Jtetrazol ve výtěžku 70 %B) 1-Isopropyl-5- (3,4-diaminophenyl) tetrazole in 70% yield
Pro CioHmNe (218) vypočteno: 55,03 % C, 6,47 % H, 38,50 % N; nalezeno: 55,23 % C, 6,27 % H, 38,73 % N.For C 10 H 11 N 6 (218) calculated: 55.03% C, 6.47% H, 38.50% N; Found: C 55.23, H 6.27, N 38.73.
C) l-isopropyl-5- [ 2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl]-tetrazol o teplotě tání 232 až 233 °C ve výtěžku 7,3 g (86 %).C) 1-Isopropyl-5- [2-aminobenzimidazol-5 (6) -yl] -tetrazole, m.p. 232-233 ° C, yield 7.3 g (86%).
Pro C11H13N7 (243) vypočteno: 54,31 % C, 5,30 % H, 40,30 % N; nalezeno: 54,56 % C, 5,54 % H, 40,53 % N.For C11H13N7 (243) calculated: 54.31% C, H 5.30, N 40.30; Found:% C, 54.56;% H, 5.54;% N, 40.53.
D) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (l-isopropyltetrazol-5-yl jbenzimidazol o teplotě tání 211 až 213 °C.D) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-isopropyltetrazol-5-yl) benzimidazole, m.p. 211-213 ° C.
Pro C13H18N8O2S (350) vypočteno: 44,56 % C, 5,18 % H, 31,98 % N;For C 13 H 18 N 8 O 2 S (350) calculated: 44.56% C, 5.18% H, 31.98% N;
nalezeno: 44,83 % C, 5,33 % H, 31,77 % N.Found: C 44.83, H 5.33, N. 31.77.
Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo,The compounds of formula I have a broad spectrum of antiviral activity. They are particularly effective in inhibiting the growth of echo, Mengo,
Coxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů, obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66 až 72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.Coxsackie (A9, 21, B5), polioviruses (type I, II, III) or rhinoviruses (25 strains), but also inhibit various types of influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B). The ability of compounds of formula I to inhibit the growth of various viruses in vitro can be demonstrated using assays similar to those described in Siminoff, Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961). Specific tests will be described in detail below.
Pokusné metodyExperimental methods
Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela-buňky 5—3) se pěstují ve Falkonových láhvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). Po absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které sestává z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a sterptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 mikrogramy/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodinu při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích, ledvin Madin-Darby).Monkey kidney cells (BSC-1) or Hela cells 5-3) are grown in 25 ml Falcon flasks at 37 ° C in 199 and 5% inactivated fetal bovine serum (FBS) supplemented with penicillin in amounts. 150 units per ml and streptomycin at 150 micrograms per ml. Once a single cell layer is formed, the culture medium is removed and 0.3 ml of the appropriate dilution of the selected virus (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask. After absorption for one hour at room temperature, the infected cell layer is overlaid with an environment consisting of 1 part of 1% Ionagar No. 2 and 1 part of twice concentrated medium 199 with FBS, penicillin and sterptomycin and 100% active substance content, 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per ml. A bottle that does not contain the active substance is a control. Stock solutions of thiazolinobenzimidazole compounds or thiazinylbenzimidazole compounds of formula I were prepared in dimethylsulfoxide at a concentration of 10 4 micrograms / ml. The bottles were incubated for 72 hours at 37 ° C for poliovirus and Coxsackie, echo and Mengo viruses and for 120 hours at 32 ° C for rhinovirus. Ann Arbor influenza virus, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B) were incubated for 72 hours at 37 ° C using MDCK cells (Madin-Darby canine kidney cells).
V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách bylo pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky, tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky Iso znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.Plaques were observed in areas where virus multiplication occurred in cells. A solution of 10% formaldehyde and 2% sodium acetate was added to each flask to inactivate the virus and to fix the cell layer to the fabric surface. The plaques formed by the virus, regardless of their size, were counted after staining the surrounding areas with crystal violet. The number of plaques was compared to the number of plaques in the control bottle for each drug concentration. The efficacy of the test substance was expressed as a percentage reduction in plaque count. That is, the concentration of the active ingredient Iso is the concentration that inhibits plaque formation by 50%. This concentration is a general measure of the effectiveness of the individual substances.
Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky.The results of the experiments are expressed by conversion to poliovirus type I, since this virus is easy to grow and reproducible results can be obtained.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 mikrogramů/mh χHowever, the efficacy of the compounds of formula (I) has also been demonstrated for other virus cultures, for example Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (strains 1-4), Mengo virus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, II, III) and influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (type A, B). The results for the various benzimidazole compounds of the formula I are summarized in Table I. The first column shows the example number, the second column the isomer type, columns 3 to 10 show the plaque reduction at different drug dilutions ranging from 0.75 to 100 micrograms. mh χ
o oo o
oO
N tíN tí
T3T3
N tíN tí
ΦΦ
XX
Λ l O * Φ T aΛ l O * Φ T a
títí
UiUi
COWHAT
OO
F-lF-1
4tí a4tí a
>>
4tí4tí
4- J 'tí r—t '03 ’ř—4 >o 'tí4- J 't r' t '03 '4' o '
Φ oΦ o
títí
5- i +-» tí Φ O tí o Í5tí x Ch X X5- i + - »í Φ o o tí tí tí x Ch X X
O rHO rH
OO
O rH tíO rH ti
4tí i—I (tí4 - i - I (t
H aH a
'Š' ctí >'Sh' honors>
O sO p
•«—I•"-AND
WW
UiUi
X tí wX tí w
o tí tíabout those
IAND
X ř?X ř?
o ewo ew
1—4 (Λ1-4 (Λ
O in í?O others?
>>
O ωO ω
CZ3CZ3
Sh •rH >Sh • rH>
o •rH i—4 oo • rH i — 4 o
P.P.
»3»3
3Í cd i—I ft3i cd i-i ft
OO
3<53 <5
TJI.E
PíPi
SHSH
K3K3
TJ aj r—ITJ i r — I
3d >1—· >f-43d> 1— · f-4
CU rH XCU rH X
202202
1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.The 1-thiazolinylbenzimidazole compounds were investigated in pure form as a mixture of isomers. Both isomers inhibit the growth of the virus, with the 6-isomer usually more potent than the 5-isomer.
Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla, užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí, užívaného k přípravě potravy.The compounds of formula I suppress the growth of a number of viruses when added to the environment in which the virus grows. They can therefore be used in aqueous solutions, preferably with the addition of a surfactant to decontaminate surfaces in which poliovirus, Coxsackie virus, rhinovirus or influenza virus is present, including glass used in hospitals, all other surfaces, and in particular the environment used for food preparation.
Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.In addition, the compounds of the present invention may be administered orally to warm-blooded animals, including humans, at a dose of 1 to 300 mg / kg body weight. This administration can be periodically repeated if necessary. Usually, the active ingredient is applied every 4 to 6 hours.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání.The compounds of formula I are preferably used together with one or more excipients according to the route of administration chosen.
V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.For oral administration, the compounds are mixed with non-toxic diluents or carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, and stearic acid. These dosage forms are formulated as tablets or capsules. In addition, the compounds of the invention may be administered parenterally.
Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.The active compounds of the formula I can also be mixed with liquids and administered as nasal drops or intranasal sprays.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS202560B2 true CS202560B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=25746178
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (7) | CS202556B2 (en) |
-
1976
- 1976-08-24 CS CS549276A patent/CS202556B2/en unknown
-
1978
- 1978-01-24 CS CS78478A patent/CS202560B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78475A patent/CS202557B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78476A patent/CS202558B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78477A patent/CS202559B2/en unknown
-
1979
- 1979-10-16 CS CS797017A patent/CS202562B2/en unknown
- 1979-10-16 CS CS797016A patent/CS202561B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS202559B2 (en) | 1981-01-30 |
CS202558B2 (en) | 1981-01-30 |
CS202557B2 (en) | 1981-01-30 |
CS202561B2 (en) | 1981-01-30 |
CS202556B2 (en) | 1981-01-30 |
CS202562B2 (en) | 1981-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
CA2281927C (en) | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase | |
JP4323803B2 (en) | Substituted 2-anilinobenzimidazoles and their use as NHE inhibitors | |
CA1059510A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters | |
US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
CA1076582A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles | |
US4018790A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
EA001389B1 (en) | Anti-viral compounds | |
US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
CS202560B2 (en) | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group | |
US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
US4196125A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
US4316021A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
CA1079737A (en) | 1-sulfonyl-5(6)-substituted-benzimidazoles | |
US4243813A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
JPH0114235B2 (en) | ||
KR800001138B1 (en) | Process for carbonyl substituted-1-sulfenyl-benzmidazoles | |
PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
EP1210336B1 (en) | Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase | |
KR800001218B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
KR800001050B1 (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl keto benzimidazdes |