CS202558B2 - Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group - Google Patents
Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS202558B2 CS202558B2 CS78476A CS47678A CS202558B2 CS 202558 B2 CS202558 B2 CS 202558B2 CS 78476 A CS78476 A CS 78476A CS 47678 A CS47678 A CS 47678A CS 202558 B2 CS202558 B2 CS 202558B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- alkyl
- substituted
- reaction
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- XTNSRWKEQCGCGJ-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-1-sulfonic acid Chemical group C1=CC=C2N(S(=O)(=O)O)C=NC2=C1 XTNSRWKEQCGCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- -1 benzyloxyimino Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 claims description 3
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract description 13
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 abstract description 11
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 3
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1O HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC(=S(=O)=O)C2=NC(C=O)=NC2=C1 RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- ZMIYHYZENWWFRZ-MRXNPFEDSA-N (5-bromo-1h-indol-2-yl)-[(3r)-3-(2-ethylbenzimidazol-1-yl)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)N3CC[C@H](C3)N3C4=CC=CC=C4N=C3CC)=CC2=C1 ZMIYHYZENWWFRZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylsulfonylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)CO)=NC2=C1 XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(hydroxymethyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTWDKFNVVLAELH-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C=CC1=O VTWDKFNVVLAELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)S(Cl)(=O)=O WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=CC(=O)C1 KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)CC(=O)C=C1 MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- BHZVPXMDQWVLSQ-UHFFFAOYSA-N amino benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC(=O)C1=CC=CC=C1 BHZVPXMDQWVLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)sulfamoyl chloride Chemical class CC(C)N(C(C)C)S(Cl)(=O)=O SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký; bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky prováděné ve Velké Britanii (Ty- rell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Přestože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením. Schopnost chemických látek potlačovat růst virů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě pla- ků vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1], 66 (1961). Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-amino- benzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908. Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo. Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na Karbonylové skupině obecného vzorce iThe incidence of upper respiratory viral disease is currently large; it was determined that in the United States alone, almost a trillion of diseases a year. Statistics conducted in the United Kingdom (Tyell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J show that 74% of people with upper respiratory tract infection have been infected with rhinoviruses. Although more than 80 rhinovirus strains are known, vaccination is almost impracticable. Thus, the ability of chemicals to inhibit viral growth in vitro can be demonstrated by the use of tissue cultures that do not produce virus-induced plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1], 66 (1961). Some antifungal 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles have been described in U.S. Patent No. 3,853,908. The present invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds that inhibit the growth of viruses, particularly rhinoviruses. of polioviruses, Coxsackie viruses, echo and Mengo. benzimidazoles substituted at the carbonyl group of formula i
Description
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký; bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Přestože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.The incidence of upper respiratory tract viral diseases is currently high; it has been established that in the United States alone, there are almost a trillion diseases per year. Statistics conducted in the United Kingdom (Tyrell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J) show that 74% of people with upper respiratory tract infection were infected with rhinoviruses, although more than 80 strains of rhinoviruses are known, vaccination is almost impossible, so chemotherapy it will probably be the only possible solution.
Schopnost chemických látek potlačovat růst virů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě plaků vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1], 66 (1961).The ability of chemicals to inhibit viral growth in vitro can be demonstrated by using tissue cultures that do not produce virus-induced plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).
Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.Some 1-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoles having antifungal activity have been described in U.S. Patent No. 3,853,908.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo.The invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds which inhibit the growth of viruses, in particular rhinoviruses, polioviruses, Coxsackie, echo and Mengo viruses.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na Karbonylové skupině obecného vzorce iSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of novel 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on the carbonyl group of formula (i)
kdewhere
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4, v níž R3 a Rá stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R is C 1 -C 4 alkyl or the group -NR 3 R 4, in which R 3 and R 6 are the same or different, is C 1 -C 3 alkyl,
Ri znamená atom vodíku,R 1 represents a hydrogen atom,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl,R2 is hydrogen, C1-C4 alkyl or phenyl,
Z znamená alkoxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyloxyiminoskupinu, skupinaZ is C 1 -C 4 alkoxyimino or benzyloxyimino,
je v poloze 5 nebo 6 a n znamená 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIis in the 5 or 6 position and n is 1, characterized in that the compound of formula II is reacted
kde Rž a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce IIIwherein R 2 and n are as defined above, with a sulfonyl chloride of formula III
RSO2CI (ΠΙ), kde R má shora uvedený význam, za vzniku meziproduktů odpovídajících vzorci I, kde znamená Ri atom vodíku a na místě substituentu Z je atom kyslíku s následnou reakcí s hydroxylaminem, alkoxylaminem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyloxyaminem za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde Z znamená alkoxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyloxyiminoskupinu, nebo za vzniku meziproduktů odpovídajících obecnému vzorci I, v němž na místě substituentu Z je hydroxyiminoskupina s následnou alkylaci za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená alkoxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzyloxyiminoskupinu za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě varu pod zpětným chladičem.RSO2CI (ΠΙ), where R is as defined above, to give intermediates of formula I wherein R 1 is hydrogen and at the substituent Z is oxygen, followed by reaction with hydroxylamine, C 1 -C 4 alkoxylamine or benzyloxyamine to form compounds of formula I wherein Z is C 1 -C 4 alkoxyimino or benzyloxyimino, or to form intermediates corresponding to formula I wherein Z is hydroxymino followed by alkylation at the Z substituent to form compounds of formula I wherein Z is alkoxyimino o C 1 -C 4 or benzyloxyimino in the presence of an organic solvent at reflux.
Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v níž je týž substituent v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.The term "tautomeric benzimidazole" refers to benzimidazole, which may be substituted on any nitrogen atom by a hydrogen atom. The benzimidazole unsubstituted at the nitrogen atom and substituted in the 5-position of the benzene ring has the corresponding tautomeric form in which the same substituent is in the 6-position. The mixture of these isomers may be designated 5 (6). As a result of this tautomerism, the reaction of 5 (6) -substituted benzimidazole with the sulfonyl chloride of formula III results in an isomeric mixture of 5 (6) -substituted sulfonylbenzimidazoles.
Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to straight or branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes the term "alkyl of 1 to 3 carbon atoms".
Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve shora uvedeném významu.The term "C 1 -C 4 alkylcarbinol" refers to a straight or branched chain C 1 -C 4 aliphatic alcohol derived from a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.
Termín „alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku” zahrnuje alifatické zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, a to methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu a sek.butoxyskupinu. Termín „alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatickou aminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, odvozenou od methylaminu, ethylaminu, propylaminu, isopropylaminu, butylaminu a sek.butylaminu. Termín „alkoxyamin o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na O-alifatický hydroxylaminový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, odvozený od hydroxylaminu. Methoxyaminhydrochlorid se obchodně dodává. Další hydroxylaminové zbytky je možno získat A) alkylaci acetonoximu alkylhalogenidem o 1 až 4 atomech uhlíku s následnou hydrolýzou v kyselém prostředí, B) alkylací N-hydroxyftalimidu s následnou hydrazinolýzou nebo C) alkylaci kyseliny benzohydroxamové s následnou hydrolýzou v kyselém prostředí.The term "C 1 -C 4 alkoxy" includes straight and branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and sec-butoxy. The term "C 1 -C 4 alkylamino" refers to an aliphatic C 1 -C 4 amino group derived from methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine and sec-butylamine. The term "C 1 -C 4 alkoxyamine" refers to an O-aliphatic C 1 -C 4 hydroxylamine radical derived from hydroxylamine. Methoxyamine hydrochloride is commercially available. Other hydroxylamine residues can be obtained by A) alkylation of acetonoxime with a C1 -C4 alkyl halide followed by acidic hydrolysis, B) alkylation of N-hydroxyphthalimide followed by hydrazinolysis, or C) alkylation of benzohydroxamic acid followed by acidic hydrolysis.
Výhodnými reakčními složkami jsou benzimidazolové deriváty s 5(6)-substituenty, které za reakčních. podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenuhličitan sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.Preferred reactants are benzimidazole derivatives with 5 (6) -substituents which react under the reaction conditions. conditions do not react with the sulfonyl chloride. Benzimidazole derivatives and sulfonyl chloride are generally used in approximately equimolar amounts, although a small excess of either may be used. The reaction can be carried out in a variety of non-reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran, tertiary amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. The reaction medium may also contain a base as an acid binding agent. Examples of a suitable base for this use are pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium bicarbonate and sodium hydride. A preferred solvent is acetone containing triethylamine or tetrahydrofuran with dimethylformamide and containing sodium hydride as the base.
Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at reflux, since in this case it takes only 1 to 48 hours.
Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštěním filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu, k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek· se pak rozpustí, například v methanolú, z něhož se výsledný produkt získá krystalizací.The product of the reaction is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be isolated by filtration of the reaction mixture and concentration of the filtrate to obtain crystallization. The reaction mixture can also be evaporated to dryness and the residue dissolved in a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove insoluble material. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to obtain crystallization or re-evaporated to dryness and the second residue is then dissolved, for example in methanol, from which the resulting product is obtained by crystallization.
Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridu vzniká obvykle směs 5- a 6-substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1 : 1. Isomery je možno oddělit trakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5-benzimidazolkarboxylát s dimethylsulfamoylchloridem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylát. Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat NMR spektrem v oblasti protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).The reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and the sulfonyl chloride usually results in a mixture of 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole, the ratio of isomers being usually 1: 1. The isomers may be separated by traction crystallization or column chromatography. First, the 6-isomer usually crystallizes. For example, when 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dimethylsulfamoyl chloride in triethylamine-containing acetone, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first from the reaction mixture. The acetone solution then contains predominantly ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate and the remainder 6-isomers. Isomers can be identified by NMR spectrum in the proton region of the phenyl group (7.0-8.3 ppm).
Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy, jako jsou oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzimidazolů, je možno isomerní produkty od sebe oddělit trakční krystalizací nebo chromatografií.Certain compounds of Formula I may be prepared by chemical methods such as oxidation or reduction of the corresponding sulfonylbenzimidazole precursor. When the reaction is carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products may be separated by traction crystallization or chromatography.
Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno s výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemicky pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů. Je rovněž možno sulfonylbenzimidazolový meziprodukt chemicky modifikovat na žádaný výsledný produkt. Vhodné benzimidazolové reakční složky jsou zejména ty látky, jejichž substituenty je možno převést na žádané 5(6)-substituenty před reakcí s příslušným sulfonylchloridem nebo po této reakci. Zvláště vhodnými reakčními složkami jsou ethylester kyselin 2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových, protože je možno esterovou funkci užít k výrobě dalších meziproduktů, které je pak možno snadno převést na konečné produkty.It will be appreciated that the individual chemical processes may be advantageously performed at some stage in the synthesis of the resulting materials. The benzimidazole reactant can be chemically altered and then reacted with the appropriate sulfonyl chloride to give the resulting sulfonylbenzimidazoles. The sulfonylbenzimidazole intermediate can also be chemically modified to the desired end product. Particularly suitable benzimidazole reactants are those whose substituents can be converted to the desired 5 (6) -substituents before or after reaction with the corresponding sulfonyl chloride. Particularly suitable reactants are 2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid ethyl ester, since the ester function can be used to produce other intermediates which can then easily be converted to the final products.
Ethylestery kyselin l-sulfonyl-2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových je možno chemicky redukovat za vzniku odpovídajících hydroxymethylovaných meziproduktů. Je například možno redukovat ethyl-l-dimethy laminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolkarboxylát bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridem sodným v tetrahydrofuranu za vzniku l-dimethylaminosulfonyl-2-aceta6 mido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Výhodnějším postupem je reakce sulfonylchloridu RSO2CI s příslušným substituovaným 2-5(6) -hydroxymethylbenzimidazolem. Žádaný 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol je možno získat z odpovídající kyseliny ethyl-2-substituované-5 (6) -benzimidazolkar boxylové redukcí bis (2methoxyethoxy) aíuminiumhydridem sodíku v aprotickém rozpouštědle svrchu popsaným způsobem. Při výhodném způsobu výroby velkých množstvích hydroxymethylsulfonylbenzimidazolových meziproduktů se vychází z 4-chlor-3 nitrobenzylalkoholu. Benzylalkohol se podrobí reakci s amoniakem za vzniku 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu a tento nitroalkohol se katalyticky hydrogenuje za vzniku 4-hydroxymethyl-o-fenylendiaminu. Fenylendiamin se uzavře na kruh za vzniku žádaného 2-substituovaného-5 (6)hydroxymethylbenzimidazolového meziproduktu známým způsobem.Ethyl esters of 1-sulfonyl-2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acids can be chemically reduced to give the corresponding hydroxymethyl intermediates. For example, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in tetrahydrofuran can be reduced to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetyl-mido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. A more preferred procedure is the reaction of the sulfonyl chloride RSO 2 Cl with the corresponding substituted 2-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. The desired 5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole can be obtained from the corresponding ethyl-2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid by reduction of bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium hydride in an aprotic solvent as described above. A preferred process for preparing large amounts of hydroxymethylsulfonylbenzimidazole intermediates is to start from 4-chloro-3 nitrobenzyl alcohol. The benzyl alcohol is reacted with ammonia to give 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol and the nitroalcohol is catalytically hydrogenated to give 4-hydroxymethyl-o-phenylenediamine. The phenylenediamine is ring-closed to give the desired 2-substituted-5 (6) hydroxymethylbenzimidazole intermediate in a known manner.
Obvykle je možno 5(6)-hydroxymeťhylsulfonylbenzimidazolové deriváty převést na odpovídající 5(6]-formylové deriváty. Oxidace hydroxymethylkarbinolové funkce za vzniku karboxaldehydového derivátu s inhibičními vlastnostmi pro viry je zcela neočekávané. Mimoto zvyšuje protivirovou účinnost takto vzniklé sloučeniny do určité míry ještě přeměna karboxaldehydové funkce za vzniku dvojné vazby mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.Usually, the 5 (6) -hydroxymethylsulfonylbenzimidazole derivatives can be converted to the corresponding 5 (6) -formyl derivatives.The oxidation of the hydroxymethylcarbinol function to give the carboxaldehyde derivative with virus inhibitory properties is completely unexpected. function to form a double bond between a carbon and a nitrogen atom.
Sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydy, v nichž R2 znamená atom vodíku, je možno vyrobit z odpovídajícího l-sulfonyl-2-substituovaného-5 (6 ) -hydroxymethylbenzimidazolu oxidací hydroxymethylové skupiny Jonesovým činidlem, tj. roztokem kyseliny chromové a sírové ve vodě, například při použití 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6 J -hydroxymethylbenzimidazolu se oxidací Jonesovým činidlem získá 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6} -formylbenzimidazol. Sulf ony 1benzimidazolkarbo!xaldehydy je možno převést na jejich 5(6j-benzyloxyiminomethylenové nebo 5(6j-(Ci-C4)-alkyloxyiminomethylenové deriváty tak, že se provádí reakce s benzyloxyaminem nebo alkoxyaminem o 1 až 4 atomech uhlíku běžným způsobem, protože karboxaldehydová funkce je reaktivní. Tyto reakce karbonylové skupiny jsou znázorněny v reakčním schématu I.Sulfonylbenzimidazolecarboxaldehydes in which R2 is a hydrogen atom can be prepared from the corresponding 1-sulfonyl-2-substituted-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole by oxidation of the hydroxymethyl group with Jones reagent, i.e. a solution of chromic and sulfuric acid in water, e.g. onyl-2-amino-5 (6'-hydroxymethylbenzimidazole by oxidation with Jones reagent gives 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6'-formylbenzimidazole). 6? - (C 1 -C 4) -alkyloxyiminomethylene derivatives by reaction with benzyloxyamine or C 1 -C 4 alkoxyamine in a conventional manner because the carboxaldehyde function is reactive These reactions of the carbonyl group are shown in Reaction Scheme I.
Reakční schéma IReaction Scheme I
kde Rs = OH, 0(Ci-C4)alkyl.where R 5 = OH, O (C 1 -C 4) alkyl.
5(6) -Ketosulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž Z znamená atom kyslíku, je možno vyrobit z odpovídajících 5(6J-ketobenzimidazolů reakcí se sulfonylchloridem RSOaCl. Tyto benzimidazoly je možno vyrobit z odpovídajícího keto-o-fenylendiaminu známým způsobem. V belgické vložené přihlášce č. 93 791 je popsán způsob výroby keto-ofenylendiaminů obecného vzorceThe 5 (6) -Ketosulfonylbenzimidazole compounds in which Z is an oxygen atom can be prepared from the corresponding 5 (6J-ketobenzimidazoles by reaction with sulfonyl chloride RSOaCl) These benzimidazoles can be prepared from the corresponding keto-o-phenylenediamine in a known manner. No. 93,791 describes a process for preparing keto-phenylenediamines of the general formula
kde R2’ znamená nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem.wherein R 2 'is lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy.
Způsob výroby spočívá v amonnolýze a redukci 4-halogen-3-nitrofenylketonu, který se připravuje Friedel-Craftsovou reakcí 1) 4-halogen-3-nitrobenzoylchloridu s příslušným uhlovodíkem nebo 2) halogenbenzenu s příslušným chloridem kyseliny s následnou aromatickou nitrací. Ketobenzimidazoly je možno vyrobit také z acetanilidu Friedel-Craftsovou acylací příslušným derivátem alkankyseliny o 2 až 8 atomech uhlíku. Výsledný 4-ketoacetanilid se nitruje za vzniku 2- nitro-4-ketoacetanilidu.The process consists in ammonolysis and reduction of 4-halo-3-nitrophenyl ketone, which is prepared by Friedel-Crafts reaction of 1) 4-halo-3-nitrobenzoyl chloride with the appropriate hydrocarbon or 2) halobenzene with the appropriate acid chloride followed by aromatic nitration. Ketobenzimidazoles can also be prepared from acetanilide by Friedel-Crafts acylation with an appropriate C 2 -C 8 alkanoic acid derivative. The resulting 4-ketoacetanilide is nitrated to give 2-nitro-4-ketoacetanilide.
Tento acetanilid se pak hydrolyzuje na 2nitro-4-ketoanilin. Nitroanilin se katalyticky hydrogenuje na 4-keto-o-fenylendiamin, který se podrobí uzavření kruhu za vzniku 2-substituovaného 5(6)-ketobenzimidazolu.This acetanilide is then hydrolyzed to 2-nitro-4-ketoaniline. The nitroaniline is catalytically hydrogenated to 4-keto-o-phenylenediamine, which is subjected to ring closure to give the 2-substituted 5 (6) -ketobenzimidazole.
Stejně jako. v případě sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydu je možno uvést v reakci 5(6j-ketosulfonylbenzimidazol s alkoxyaminem za vzniku odpovídajícího alkoxyaminu o 1 až 4 atomech uhlíku a dalších derivátů. Ketokarbonylové funkce je však méně reaktivní než karboxaldehydová funkce. Ketofunkcl je možno aktivovat protonaci sulfonylbenzimidazolové sloučeniny za kyselých podmínek, čímž je možno snadno vytvořit dvojnou vazbu mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.As. in the case of sulfonylbenzimidazolecarboxaldehyde, the reaction of 5- (6'-ketosulfonylbenzimidazole with an alkoxyamine to form the corresponding C 1 -C 4 alkoxyamine and other derivatives can be reacted) but the ketocarbonyl function is less reactive than the carboxaldehyde function. thus a double bond between the carbon and nitrogen atoms can be easily formed.
Dusíková funkce má název podle karbonylové reakční složky, z níž byla odvozena, a to například následujícím způsobem:The nitrogen function is named after the carbonyl reactant from which it was derived, for example as follows:
reakční složka název methoxyamin ethoxyamin propoxyamin butoxyamin benzyloxyamin methoxyiminoskupina ethoxyiminoskuplna propoxyiminoskuplna bútoxyiminoskupina benzyloxyiminoskupinareactant name methoxyamine ethoxyamine propoxyamine butoxyamine benzyloxyamine methoxyimino group ethoxyimino group propoxyimino group butoxyimino group benzyloxyimino group
Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat celou řadou známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyklic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Intersclence Publishers Co., New York, 1953.The benzimidazole compounds which are the starting materials for carrying out the process according to the invention can be obtained by a number of known methods. The preparation of a variety of benzimidazoles is well described in Weissberger's The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Intersclence Publishers Co., New York, 1953.
2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizací příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551524.2-Aminobenzimidazole derivatives can be obtained by cyclization of the appropriate o-phenylenediamine with cyanogen bromide as described by Buttle et al., Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) and British Patent No. 5,515,224.
Příprava ethy l-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).The preparation of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate is described in Paget et al., J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).
Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčnimi složkami, se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid a dimethylsulfamoylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurychloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.Of the sulfonyl chlorides, which are preferred reactants, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), isopropylsulfonyl chloride and dimethylsulfamoyl chloride are commonly supplied. Further alkylsulfonyl chlorides having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety can be obtained by chlorination of the corresponding alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with sodium alkylsulfonate derived from the corresponding carbinol and sulfuric acid.
Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 81, 3250 (1939] reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorceΝ, Ν-Dialkylsulfamoyl chlorides can be obtained according to the method of Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 3250 (1939) by reaction of a secondary amine salt with a sulfuryl chloride, otherwise they can be obtained by reaction of a chloramine of formula
R3’R4’N-C1 s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až 30 °C. Chloraminové deriváty se získávají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chlornanem sodným nebo sulfurylchloridem.R3’R4’N-C1 with sulfur dioxide at a temperature of –5 to 30 ° C. The chloramine derivatives are obtained by reacting the corresponding secondary amine with antimony chloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.
Dalším příkladem sulfonylchloridů, jichž je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, a terc.butylsulfonylchlorid.Further examples of sulfonyl chlorides that can be used to react with benzimidazole compounds are ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butylsulfonyl chloride.
Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-N-isopropyl-, Ν-ethyl-N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl- a diisopropylsulfamoylchloridy.Other useful sulfamoyl chlorides are diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-N-isopropyl-, Ν-ethyl- N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl- and diisopropylsulfamoyl chlorides.
Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sulfonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2-amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem, a nikoli l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem.For uniformity of nomenclature, sulfonylbenzimidazoles will be called sulfonyl derivatives. For example, the product of the reaction between dimethylsulfamoyl chloride and 2-amino-5-benzoylbenzimidazole is called 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and not 1-dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole.
Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina, Ri znamená atom vodíku, Rz znamená fenyl, atom vodíku nebo propyl, n = 1 a Z znamená alkoxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku. Příkladem může být následující látka:Preferred sulfonylbenzimidazoles are those compounds of formula I wherein R is isopropyl or dimethylamino, R 1 is hydrogen, R 2 is phenyl, hydrogen or propyl, n = 1 and Z is C 1 -C 4 alkoxyimino. An example is the following:
1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (α-methoxyiminobenzyl) benzimidazol,1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-methoxyiminobenzyl) benzimidazole,
Příkladem esterů, hydrazidů a hydroxymethylových meziproduktů pro výrobu sloučenin vzorce I mohou být tyto látky:Examples of esters, hydrazides and hydroxymethyl intermediates for the preparation of the compounds of formula I are:
ethyl-l-isopropansulfonyl-2-amino-5(6) -benzimidazolkarboxylát, ethyl-1- (N-ethyl-N-propylaminosulf onyl ] -2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylát, l-diethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) -hydroxymethylbenzimidazol.ethyl 1-isopropanesulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, ethyl 1- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, 1-diethylaminosulfonyl-2-amino -5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole.
Příkladem 5(6) -formylsulfonylbezimidazolů vzorce I může být následující látka:An example of the 5 (6) -formylsulfonylbenzimidazoles of formula I is the following:
1-diethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (methoxyiminomethy 1 j benzimidazol.1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (methoxyiminomethyl) benzimidazole.
Příkladem 5(6) -ketosulfonylbenzimidazolových derivátů vzorce I mohou být následující látky:Examples of the 5 (6) -ketosulfonylbenzimidazole derivatives of formula I include the following:
l-isopropansulfonyl-2-propionamido-5(6)-( 1-methoxyiminoisopropyl) benzimidazol,1-Isopropanesulfonyl-2-propionamido-5 (6) - (1-methoxyiminoisopropyl) benzimidazole
1-dimethylaminosulf ony l-2-amino-5 (6) - (1-ethoxyiminobutyl) benzimidazol,1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-ethoxyiminobutyl) benzimidazole,
1-benzensulf onyl-2-acetamido-5 (6) - (1-butoxyiminohexyl) benzimidazol.1-Benzenesulfonyl-2-acetamido-5 (6) - (1-butoxyiminohexyl) benzimidazole.
Příkladem 5(6) -hydr oxysulf onylbenzimidazolů a jejich esterů vzorce I může být následující sloučenina:An example of the 5 (6) -hydroxysulfonylbenzimidazoles and their esters of formula I may be the following compound:
1-ethansulf onyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazol.1-ethanesulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazole.
V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, výchozí látky, meziprodukty a produkty obecného vzorce I. Termín „M/e”, užitý při charakteristice produktu, znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.The following examples illustrate the practice of the process of the invention, starting materials, intermediates and products of formula I. The term "M / e" used in the product characteristic refers to the ion ratio as it appears in the mass spectrum of the product relative to the starting material used. . Usually these values correspond to the molecular weights of the major peaks.
Příklad 1Example 1
140 g. (0,68 molu) ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se míchá v 500 ml acetonu a 77 ml triethylaminu. Přidá se 100 gramů dimethylsulfamoylchloridu v roztoku ve 100 ml acetonu kapací nálevkou za stálého míchání reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 100 hodin, načež se za horka zfiltruje, čímž se získá pevná látka A. Filtrát se nechá zchladnout, čímž se získá v krystalickém stavu pevná látka B. Pevné látky A a B se smísí, promyjí se vodou k odstranění triethylaminhydrochloridu a pak se rozpustí v 1,5 litru horkého absolutního ethanolu. Horký ethanolový roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Ethanolový filtrát se nechá zchladnout, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Tímto způsobem se získá 23 g ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 215 až 217 °C.140 g. (0.68 mol) of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate are stirred in 500 ml of acetone and 77 ml of triethylamine. 100 grams of dimethylsulfamoyl chloride in solution in 100 ml of acetone was added via a dropping funnel while stirring the reaction mixture. The reaction mixture is then heated at reflux for 100 hours, then filtered hot to give solid A. The filtrate is allowed to cool to give crystalline solid B. Solids A and B are combined, Wash with water to remove triethylamine hydrochloride and then dissolve in 1.5 L of hot absolute ethanol. The hot ethanol solution was filtered to remove insoluble material. The ethanol filtrate was allowed to cool to crystallize the product. 23 g of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate of melting point 215 DEG-217 DEG C. are thus obtained.
Pro C12H16N4O4S vypočteno: 46,14 % C, 5,16 % H, 17,94 % x;For C 12 H 16 N 4 O 4 S calculated: 46.14% C, 5.16% H, 17.94% x;
nalezeno: 47,87 % C, 5,05 % H, 18,21 % N.Found:% C, 47.87;% H, 5.05;% N, 18.21.
Ethanolový filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem, čímž se získá 15 g ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 167 až 168 °C. Tento 5isomer byl charakterisován NMR spektrem a elementární analýzou. Celkový výtěžek produktu byl 38 g (18 %).The ethanol filtrate was evaporated in vacuo to a small volume to give 15 g of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate, m.p. 167-168 ° C. This 5-isomer was characterized by NMR spectrum and elemental analysis. The total yield of the product was 38 g (18%).
Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit ještě další deriváty, uvedené v příkladech 2 až 8 shrnutých v následující tabulce.By the method of Example 1, the other derivatives listed in Examples 2 to 8 summarized in the following table can be prepared.
í ^Nb CO b CC CM^ N <3 rd. 00 Ib ca oo“ oí CO co” co rd’ oo >N^ ^ Nb CO b CC CM ^ N <3 rd. 00 Ib ca oo "o co co" co rd 'oo> N
CtiHonor
PP
CMCM
H->H->
'Cti'Honor
I-<I - <
>.>.
XX
O tnO tn
Cti r—1Honor — 1
OO
NN
CtiHonor
TOIT
N pN p
φ iφ i
COWHAT
OO
P •i—I aP • i — I a
Cti tí O <+—1 r™HHonor O <+ - 1 r ™ H
P wP w
'CD'CD
0!0!
Cti >Honor>
oO
PP
WW
PP
W rPW rP
PP
ΌΌ
Φ r—< W 'Cti PW r— <W 'Honor P
PP
Φ >Φ>
ctihonor
a.and.
pM >tHpM> tH
OM aOM a
toit
Λι—I >ÍM Ph—Ι — I> IM Ph
TfTf
OO
PhPh
ΦΦ
OO
W opW op
PhPh
NN
O pO p
φφ
NN
Φ pΦ p
CO CO 00 05 05 00 ’Φ U 'Φ 10” '“L °°irf in ^jT ín co” oo”WHAT CO 00 05 05 00 ´ Φ U 'Φ 10 ”'“ L °° irf in ^ jT ín co ”oo”
CO CM CO CD CO O b> CO 05. CO O tx 00 co cn” 05” in” oo” 05 05” b. djl io τφ djí Μ1 'ΦCO CM CO CD CO b> CO 05. CO tx 00 co cn ”05” in ”oo” 05 05 ”b. Djl io τφ djí Μ 1 'Φ
PP
N pN p
<<
oO
P 2P 2
ΦΦ
4-J4-J
Φ >u oΦ> u o
Ph >>Ph >>
>>
o oo o
>pH> pH
P 'Cti +JP 'Cti + J
PP
4-J4-J
O i—HO i — H
PhPh
ΦΦ
HH
CZ3CZ3
PP
CZ3 >CZ3>
O ti oO ti o
r-H ti co ea o SG <S3 |1| xjr - H ti co e o SG <S3 | 1 | xj
O O CO CO CM CM CO in in oo in O5_ čň_ b·^ m” in” 'jT io” in 10” oo” ηη^Όοοιη rd. rd. m CO. <φ OO.O O CO CO CM CM in in o in O5_ čn_ b · ^ m ”in” 'jT io ”in 10” o ”ηη ^ Όοοιη rd. rd. m CO. <φ OO.
in” o” 10” b.” o? 05” b ίο ίο ίο -Φ ·<φ -φin ”o” 10 ”b. 05 ”b ίο ίο ίο -Φ · <φ -φ
opOp
PP
Φ aΦ a
OO
WW
JtiJti
4-» cu a4- »cu a
s?with?
o c-<o c- <
>>>>
4ti4ti
CO inCO in
4ti ϋ4ti ϋ
CS \ι—I > O ft 3 o ti • ř“d tiCS \ ι — I> O ft 3 o ti • “d ti
N >N>
CSCS
N tiN ti
TJ tiTJ ti
Vd >SCd ftVd> SCd ft
O ft aO ft a
O c/5 •ti ftO c / 5 • ti ft
N cs ti •pH ft tiN cs ti • pH ft ti
MM
O ti •rd aO ti • rd a
P řbP řb
4ti es ti •pd ft ti4ti es ti • pd ft ti
JSJS
CZJCPA
O ti ti s eS B ti ti »>—< | ft ►. 3 ft 44 ° w fe O ft «2O ti ti s eS B ti ti »> - <| ft ►. 3 ft 44 ° w fe 0 ft
►. g >, g O o s β ►.£ ‘ti ří ti n a λ a ·§ SS-tí Ss S£ •pd . L |►. g>, g O o s β ►. £ 'ti ti ti λ a · § SS-t Ss S £ • pd. L |
2 CM2 CM
O <·> ás .53 .a λ 2O <·> es53 .and λ 2
CO ’Ψ ΙΌ CO bs oo inWHAT'S CO bs oo in
SpdSpd
W >Φ aW> Φ a
ωω
PP
O to •f—I ►»About • f — I ► »
SMSM
ΦΦ
Η-» «Η- »«
Φ \rdΦ \ rd
P +JP + J
P +-» wP + - »w
o c5 ao c5 a
§ t§ t
CO *CO *
* t-T φ* t-T φ
a oand o
w ♦pdw ♦ pd
IAND
IOIO
CS >CS>
O r~HO r ~ H
P w>P w>
Φ td >,Φ td>,
O •pd aO • pd a
4ti4ti
U . O 5 o 3 >N >U. 5 o 3> N>
§'G§'G
H Jí 3 -^4ti >N > 3 O °H E 3 - ^ 4>N> 30 °
Š5 .s a g-a % ti ft 3Š5 .s and g-a% ti ft 3
0) ΨΗ H-* ÍP W K0) ΨΗ H- * IP W K
W «W «
Příklad 9Example 9
A) 2-Amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolA) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
24,6 g ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se uvede v suspenzi v 600 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Pak se k reakční směsi za stálého míchání po kapkách přidá 96 ml (0,36 molu) bis(2-methoxyethoxyjaluminiumhydridu sodíku (RED-AL) ve 400 ml tetrahydrofuránu tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 35 °C. Pak se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Přebytek hydridů se rozloží přidáním 30 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Pěnovitý odparek se smísí se 150 mililitry ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vodná emulze, vodná fáze se zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá další podíl pevné látky. Celkem se získá ve výtěžku 65 % 12,3 g surového 2-amino-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazolu. Byl připraven analytický vzorek isomerní směsi produktu. Pro C8H9N3O (163) vypočteno: 58,88 % C, 5,56 % H, 25,75 % N; nalezeno: 58,65 % C, 5,48 % H, 25,54 % N.24.6 g of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate are suspended in 600 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. 96 ml (0.36 mol) of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (RED-AL) in 400 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to the reaction mixture while stirring, so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 35 ° C. The hydride is quenched by the addition of 30 ml of water, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, and the foamy residue is mixed with 150 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The filtrate was evaporated in vacuo to give an additional solid, yielding a total of 12.3 g of crude 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole in 65% yield. for C8H9N3O (163) calculated: 58.88% C, 5.56% H, 25.75% N, found: 58.65% C, 5.48% H, 25.54% N.
B) l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) -hydr dxymethylbenzimidazol mmolů, 4,9 g, 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolu se rozpustí ve 40 ml acetonu a 30 mmolech, 3,03 g, triethylaminu. K acetonovému roztoku se přidá 4,32 g (30 mmolů) dimethylsulfamoylchloridu.B) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole mmol, 4.9 g, 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole are dissolved in 40 ml acetone and 30 mmol, 3.03 g, triethylamine . To the acetone solution was added 4.32 g (30 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride.
Směs se zahřívá 17 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se zfiltruje a zbaví vody, chloroform se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 5,5 g a ve výtěžku 66 % získá surový produkt ve formě směsi isomerů.The mixture was refluxed for 17 hours and then poured into 25 ml of water. The aqueous mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The chloroform solution was filtered and dehydrated, and the chloroform was evaporated to dryness in vacuo to give the crude product as a mixture of isomers in 5.5 g and 66% yield.
g surového isomerního produktu se chromatografuje na kysličníku křemičitém (Woelm silikagel) při použití ethylacetátu jako elučního činidla. 6-Isomer se oddělí po průchodu 6 litrů elučního činidla. Výtěžek je 1,02 g l-dimethylaminosulfonyl-2amino-6-hydroxymethylbenzimidazolu o teplotě tání 182 až 183 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu.The crude isomeric product (g) was chromatographed on silica (Woelm silica gel) using ethyl acetate as eluent. The 6-isomer is collected after passing 6 liters of eluent. The yield is 1.02 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazole, m.p. 182-183 ° C after recrystallization from ethyl acetate / methanol.
Pro C10H14N4O3S (270) vypočteno: 44,43 % C, 5,52 % H, 20,73 % N; nalezeno: 44,37 % C, 5,18 % H, 20,44 % N.For C 10 H 14 N 4 O 3 S (270) calculated: 44.43% C, 5.52% H, 20.73% N; Found: C, 44.37; H, 5.18; N, 20.44.
Příklad 10Example 10
Aj 4-Amino-4-mtrobenzylalkohol g (0,27 molu) 4-chlor-3-nitrobenzylalk-oholu, 250 ml methanolu a 200 ml kapalného amoniaku se vloží do studeného autoklávu. Autokláv se uzavře a zahřeje na teplotu 150 °C. Reakce probíhá 6 hodin. Po zchlazení autoklávu se autokláv otevře a reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s etherem a etherický roztok se zfiltruje k oddělení chloridu amonného. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný produkt, který se nechá překrystalovat ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu, čímž se v množství 23,6 g ve výtěžku 52 % získá 4-amino-3-nitrohenzylalkohoIu o teplotě tání 100 až 101 °C.4-Amino-4-mtrobenzyl alcohol g (0.27 mol) of 4-chloro-3-nitrobenzylalcohol, 250 ml of methanol and 200 ml of liquid ammonia was charged into a cold autoclave. The autoclave is sealed and heated to 150 ° C. The reaction was allowed to proceed for 6 hours. After cooling the autoclave, the autoclave is opened and the reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue was treated with ether and the ethereal solution was filtered to separate ammonium chloride. The filtrate was evaporated in vacuo to give a solid which was recrystallized from absolute ethanol / ethyl acetate to give 4-amino-3-nitrohenzylalcohol (23.6 g, 52%), mp 100-101 ° C. C.
Pro C7H8N2O3 (168) vypočteno: 50,0 C, 4,80 % H, 16,66 % N; nalezeno: 49,72 θ/o C, 4,56 % H, 16,44 % N.For C7H8N2O3 (168) calculated: 50.0 C, 4.80% H, 16.66% N; Found: C, 49.72; H, 4.56; N, 16.44.
B) 3,4-Diaminobenzylalkohol g (0,035 molu) 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu, 95 ml tetrahydrofuránu a 0,5 g Raneyova niklu se hydrogenuje při tlaku 274 kPa při teplotě místnosti tak dlouho, až se absorbují 3 moly vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 4,83 g a ve výtěžku 82 procent získá 3,4-diaminobenzylalkohol o teplotě tání 74 až 75 °C.B) 3,4-Diaminobenzyl alcohol g (0.035 mole) of 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol, 95 ml of tetrahydrofuran and 0.5 g of Raney nickel is hydrogenated at 20 psi at room temperature until 3 moles of hydrogen are absorbed. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 3,4-diaminobenzyl alcohol (4.83 g, 82% yield), m.p. 74-75 ° C.
Pro C7H10N2O (138) vypočteno: 60,85 % c, 7,30 % H, 20,28 % N; nalezeno: 60,90 % C, 7,15 % H, 19,99 % N.For C 7 H 10 N 2 O (138) calculated: 60.85% c, 7.30% H, 20.28% N; Found:% C, 60.90;% H, 7.15;% N, 19.99.
C) 2-Arnino-5 (6 J hydroxymethylbenzimídazol g (0,014 molu) 3,4-diaminobenzylalkoholu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,6 g (0,014 molu) bromkyanu v 10 ml methanolu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se pak odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 3,4 g a ve výtěžku 97 % získá hydrobromid-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolu.C) 2-Arnino-5 (6 J hydroxymethylbenzimidazole g (0.014 mol) 3,4-diaminobenzyl alcohol was dissolved in 40 ml methanol and a solution of 1.6 g (0.014 mol) cyanogen bromide in 10 ml methanol was added. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo to give 3.4 g in 97% yield of 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole hydrobromide.
Stejný produkt je možno získat také z 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu bez izolace diaminu jako meziproduktu po hydrogenaci. Získaný filtrát po odstranění katalyzátoru hydrogenace se v tomto případě smísí s roztokem bromkyanu v methanolu. Výsledný produkt se pak izoluje svrchu uvedeným způsobem.The same product can also be obtained from 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol without isolation of the diamine intermediate after hydrogenation. The filtrate obtained after removal of the hydrogenation catalyst is mixed with a solution of cyanogen bromide in methanol. The resulting product is then isolated as described above.
Příklad 11Example 11
Roztok 135 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazolu a methoxyaminhydrochloridu ve 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 17 hodin. Barva roztoku se změní z červené na žlutou. Reakční směs se zahustí na polovinu svého objemu a pak se přidá 9 mililitrů pufru o pH 7,0. Směs se zahustí odpařením, zfiltruje, promyje vodou a znovu odpaří, čímž se získá 42 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6 ) - (methoxyiminomethylj benzimidazolu. M/e 297.A solution of 135 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole and methoxyamine hydrochloride in 20 ml of methanol was heated under reflux for 17 hours. The solution changes color from red to yellow. The reaction mixture is concentrated to half its volume and then 9 ml of pH 7.0 buffer are added. The mixture was concentrated by evaporation, filtered, washed with water and evaporated again to give 42 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (methoxyiminomethyl) benzimidazole M / e 297.
Příklad 12Example 12
Roztok 141 mg (0,5 mmoluj l dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -acetylbenzimidazolu a 120 mg (1,45 mmoluj methoxyaminohydrochloridu ve 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 19 hodin. Roztok se zahustí na parní lázni na polovinu svého objemu a přidá se stejně velké množství vody. Roztok se pak odpaří na pevnou látku, k níž se přidá 5 ml pufru o pH 7,0, čímž dojde ke krystalizací. Roztok se pak zfiltruje, dvakrát promyje vodou, načež se pevná látka usuší, čímž se získá 75 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (ai-methoxyiminoethyl) benzimidazolu o teplotě tání 183 až 185 °C.A solution of 141 mg (0.5 mmol of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -acetylbenzimidazole) and 120 mg (1.45 mmol of methoxyaminohydrochloride in 20 ml of methanol) was heated at reflux for 19 hours. The solution is then evaporated to a solid, to which 5 ml of pH 7.0 buffer is added to crystallize, the solution is filtered, washed twice with water and then washed with water. The solid was dried to give 75 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-methoxyiminoethyl) benzimidazole, m.p. 183-185 ° C.
Pro C12H17N5O3S (311] vypočteno: 46,29 % C, 5,50 % H, 22,49 % N; nalezeno: 46,50 % C, 5,43 % H, 22,22 % N. Příklad 13For C12H17N5O3S (311) calculated: C 46.29, H 5.50, N 22.49; Found: C 46.50, H 5.43, N 22.22.
688 mg (2 mmolyj 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzylbenzimidazolu, 500 miligramů methoxyaminhydrochloridu a 80 mililitrů methanolu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 12, čímž se získá 530 miligramů l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-( «-methoxyiminobenzyl) benzimidazolu. Teplota tání je 210 až 213 °C.688 mg (2 mmole) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzylbenzimidazole, 500 mg of methoxyamine hydrochloride and 80 ml of methanol were reacted as in Example 12 to give 530 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5. (6) - (N-methoxyiminobenzyl) benzimidazole, mp 210-213 ° C.
Pro C17H19N5O3S (373) vypočteno: 54,68 % C, 5,13 % H, 18,75 % N; nalezeno: 54,66 % C, 5,06 % H, 18,92 % N. Příklad 14For C17H19N5O3S (373) calculated: 54.68% C, 5.13% H, 18.75% N; Found: C, 54.66; H, 5.06; N, 18.92. Example 14
1,7 g l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu, 1,2 g methoxyaminhydrochloridu a 200 ml methanolu se uvede v reakci způsobem podle příkladu 12, čímž se získá olejovitá kapalina, která se smísí s nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje ethylacetátem a vysuší. Po několikanásobné extrakci benzenem se tímto způsobem získá 1 g l-isopropylsulfonyl-2-ami14 no-5 (6) - (of-methoxyiminobenzyl) benzimidazolu ve formě pěnovité pevné látky.1.7 g of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 1.2 g of methoxyamine hydrochloride and 200 ml of methanol were reacted as in Example 12 to give an oily liquid which was mixed with a saturated chloride solution. sodium chloride, extracted with ethyl acetate and dried. After multiple benzene extraction, 1 g of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (of methoxymethoxyiminobenzyl) benzimidazole is obtained in the form of a foamy solid.
Pro C18H20N4O3S (372) vypočteno: 58,05 % C, 5,41 % H, 15,04 % N; nalezeno: 57,98 % C, 5,72 % H, 14,99 % N. Příklad 15For C 18 H 20 N 4 O 3 S (372) calculated: 58.05% C, H 5.41%, N 15.04%; Found: C, 57.98; H, 5.72; N, 14.99
K 15 ml 95% ethanolu se přidá 718 mg (2 mmoly] l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a-hydroxyiminobenzýl) benzimidazolu za stálého míchání, pak se k roztoku přidá ještě 120 mg, (2,2 mmolů) methoxidu sodíku, 552 mg (3,54 mmolů) ethyl jodidu a roztok se zahřívá 2,5 hodiny na bod varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a odpaří na polovinu původního objemu. Pak se roztok vlije do vody, dvakrát extrahuje chloroformem, dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zfiltruje, čímž se získá 227 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - («-ethoxyiminobenzylj benzimidazolu ve formě pěnovité bílé pevné látky, takže teplota tání nebyla stanovena.718 mg (2 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole are added to 15 ml of 95% ethanol with stirring, then 120 mg, mmol) of sodium methoxide, 552 mg (3.54 mmol) of ethyl iodide and the solution was heated at reflux for 2.5 hours, cooled and evaporated to half its original volume, then poured into water, extracted twice with chloroform. , washed twice with saturated sodium chloride solution, dried and filtered to give 227 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (n-ethoxyiminobenzyl) benzimidazole as a foamy white solid, so that the melting point was not determined.
Pro C18H21N5O3S (387) vypočteno: 55,80 % C, 5,46 % H, 18,08 % N; nalezeno: 56,03 % C, 5,33 % H, 18,27 % N. P ř í k 1 a d 16For C18H21N5O3S (387) calculated: 55.80% C, 5.46% H, 18.08% N; Found: C 56.03, H 5.33, N 18.27. Example 16
718 mg (2 mmoly) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (ai-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu, 15 ml methanolu, 120 mg (2,2 mmolů) methoxidu sodíku a 600 mg (3,54 mmolů) 1-jodpropanu se uvede v reakci způsobem popsaným v příkladu 15, čímž se získá 248 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-propoxyiminobenzyl) benzimidazolu ve formě pěnovité bílé látky, takže teplota tání nebyla stanovena.718 mg (2 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole, 15 ml of methanol, 120 mg (2.2 mmol) of sodium methoxide and 600 mg (3.54 mmol) of 1 The iodopropane was reacted as described in Example 15 to give 248 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-propoxyiminobenzyl) benzimidazole as a foamy white solid, so that the melting point was not determined.
Pro C19H23N5O3S (401) vypočteno: 56,84 % C, 5,77 % H, 17,44 % N; nalezeno: 56,63 % C, 5,54 % H, 17,60 % N. Příklad 17For C19H23N5O3S (401) calculated: C 56.84%, H 5.77%, N 17.44%; Found: C 56.63, H 5.54, N 17.60. Example 17
Roztok 172 mg (0,5 mmolů) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolu, 230 mg (1,45 mmolů) benzoyloxyaminhydrochloridu a 20 ml methapolu se zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 19,5 hodiny. Z roztoku se pak získá 161 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (ios-benzoyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. Pro C23H23N5O3S (449) vypočteno: 61,45 % C, 5,16 % H, 15,58 % N;A solution of 172 mg (0.5 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 230 mg (1.45 mmol) of benzoyloxyamine hydrochloride and 20 ml of methapol was heated to reflux for 19.5 hours. . 161 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (10-benzoyloxyiminobenzyl) benzimidazole are then obtained from the solution. For C23H23N5O3S (449) calculated: 61.45% C, 5.16% H, 15.58% N;
nalezeno: 61,51 % C, 5,20 % H, 15,37 0/o N.Found:% C, 61.51;% H, 5.20;% N, 15.37.
Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III] nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, Bj. Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů obdobných, těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.The compounds of formula I have a broad spectrum of antiviral activity. They are particularly effective in inhibiting the growth of echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, B5), polioviruses (type I, II, III] or rhinoviruses (25 strains), but also inhibit various types of influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (types A, Bj. The ability of the compounds of Formula I to inhibit the growth of various viruses in vitro can be demonstrated using assays similar to those described in Siminoff, Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961) The specific tests will be described in detail below.
Pokusné metodyExperimental methods
Buňky opičích ledvin (NSC-1) nebo Hela-buňky (5-3) se pěstují ve Falkonových lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaněho fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, polioviru nebo rhinoviru). Po absorbci, která trvá hodinu při teplotě místnosti, se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které se skládá z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a ldílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 <ug/m. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodin při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37°C při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Madin-Darbyj. V oblasti, kde došlo k pomnožení virů v buňkách, bylo možno pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblasti krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky Iso znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.Monkey kidney cells (NSC-1) or Hela cells (5-3) are grown in 25 ml Falcon bottles at 37 ° C in 199 and 5% inactivated fetal bovine serum (FBS) with penicillin in 150 units per ml and streptomycin at 150 micrograms per ml. Once a single cell layer is formed, the culture medium is removed and 0.3 ml of the appropriate dilution of the selected virus (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask. After absorption for one hour at room temperature, the infected cell layer is overlaid with a medium consisting of 1 part of 1% Ionagar No. 2 and part of a twice-concentrated medium 199 with FBS, penicillin and streptomycin containing 100% active ingredient. , 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per ml. A bottle that does not contain the active substance is a control bottle. Stock solutions of thiazolinebenzimidazole compounds or thiazinylbenzimidazole compounds of formula I were prepared in dimethyl sulfoxide at a concentration of 10 4 µg / m 2. The bottles were incubated for 72 hours at 37 ° C for poliovirus and Coxsackie, echo and Mengo viruses and for 120 hours at 32 ° C for rhinovirus. Ann Arbor influenza virus, Maryland B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (type A, B) are incubated for 72 hours at 37 ° C using MDCK cells (Madin-Darby dog kidney cells). In each bottle, a solution of 10% formaldehyde and 2% sodium acetate was added to inactivate the virus and fix the cell layer to the surface of the substances. the number of plaques was compared with the number of plaques in the control bottle for each active substance concentration, and the efficacy of the test substance was expressed as a reduction in the percentage of plaques. This concentration is a general measure of the effectiveness of the individual substances.
Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů], poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry, jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomeru, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 ,ug ml.The results of the experiments are expressed by conversion to poliovirus type I, since this virus is easy to grow and reproducible results can be obtained. However, the efficacy of the compounds of formula (I) has also been demonstrated for other virus cultures, for example Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (strains 1-4), Mengo virus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, II, III) and influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C. The results for the various benzimidazole compounds of formula I are summarized in Table I. In the first column the number of the example is given, in the second column the type of isomer, columns 3 to 10 show a reduction in the number of plaques at different dilutions of active substances in the range of 0.75 to 100 µg ml.
inin
Sin =3.Sin = 3.
+->+ ->
\0) tí CO tí >o '2\ 0) thi CO thi> o '2
CDCD
O co t-iAbout what t-i
GG
QJ o CDQJ o CD
GG
OO
CM O rd O 00CM O rd O 00
U0 ID t>* O rd CM CO MlU0 ID t> * Ord CM CO Ml
CD O ID CO O O) rjt D O O co CO O OCD O ID CO O) rjt D O O co CO O O
COWHAT
CD co co coCD what what what
Redukce plaků polioviru 1-substituovanými sulfonyl-2-amino-5 (6) -substituovanými benzimidazoly inReduction of poliovirus plaques with 1-substituted sulfonyl-2-amino-5 (6) -substituted benzimidazoles in
CMCM
OO
U0 >oU0> o
TJI.E
CO r“MCO r 'M
Λ1 \r-1 >P-iΛ1 \ r-1> P-i
P-4P-4
O O O 40 oO O O 40 o
O O O .s rd rH r-1 *—t XO O O s rd r H r-1 * —t X
CO oCO o
Ό d gG d g
Q\ .R-l OQ \ .R-10
-M O C/5 4-»-M O C / 5 4- »
OO s>>03 >O tí (*O ^0 l~7j fj ótííOO s >>03> O ti (* O ^ 0 l ~ 7 j fj ótíí
O O O ¢0 .|—I g\ ·η OO O O ¢ 0. | —I g \ · η O
Η Η Η -Η X X τ-d w o £ o •M CO +->X Η Η Η X τ w X X X X CO CO CO CO M
O O O fH o o o £O O O fH o o o £
Η Η H £ >0 >>>> G 44 44 o o >ω 44 rQ o c CO *ri T .—i X CO o o o o o o o44 Η H £> 0 >>>> G 44 44 oo> ω 44 rQo c CO * ri T. — I X CO ooooooo
CDCD
COWHAT
CD CD CD ID CD IDCD CD ID CD ID
CM H £2 «Φ rd r-1CM H £ 2 Φ rd r-1
ID rdID rd
1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.The 1-thiazolinylbenzimidazole compounds were investigated in pure form as a mixture of isomers. Both isomers inhibit the growth of the virus, with the 6-isomer usually more potent than the 5-isomer.
Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí užívaného k přípravě potravy.The compounds of formula I suppress the growth of a number of viruses when added to the environment in which the virus grows. They can therefore be used in aqueous solutions, preferably with the addition of a surfactant for the decontamination of surfaces on which poliovirus, Coxsackie virus, rhinovirus or influenza virus is present, including glass used in hospitals, all other surfaces and in particular food preparation environments. .
Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka, v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto po18 dání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.In addition, the compounds of the present invention may be administered orally to warm-blooded animals, including humans, at a dose of 1 to 300 mg / kg body weight. This may be repeated periodically if necessary. Usually, the active ingredient is applied every 4 to 6 hours.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.The compounds of formula I are preferably used together with one or more excipients according to the route of administration chosen. For oral administration, the compounds are mixed with non-toxic diluents or carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, and stearic acid. These dosage forms are formulated as tablets or capsules. In addition, the compounds of the invention may be administered parenterally.
Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.The active compounds of the formula I can also be mixed with liquids and administered as nasal drops or intranasal sprays.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202558B2 true CS202558B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=25746178
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS202556B2 (en) |
-
1976
- 1976-08-24 CS CS549276A patent/CS202556B2/en unknown
-
1978
- 1978-01-24 CS CS78475A patent/CS202557B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78476A patent/CS202558B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78478A patent/CS202560B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78477A patent/CS202559B2/en unknown
-
1979
- 1979-10-16 CS CS797016A patent/CS202561B2/en unknown
- 1979-10-16 CS CS797017A patent/CS202562B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202557B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202562B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202559B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202560B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202556B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202561B2 (en) | 1981-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5891874A (en) | Anti-viral compound | |
| US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CA1059510A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4018790A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| EP0209106B1 (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| EP0906097A1 (en) | Anti-viral compounds | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| CS202558B2 (en) | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| Parashar et al. | Synthesis of some novel N-arylhydrazone derivatives of N-phenyl anthranilic acid | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| KR800001218B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| US4316021A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4243813A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| KR800001050B1 (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl keto benzimidazdes | |
| KR800001219B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| KR800001138B1 (en) | Process for carbonyl substituted-1-sulfenyl-benzmidazoles | |
| PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
| IE43318B1 (en) | 2-(amino or acylamino)-1-(2-thiazolin-2-yl)-benzimidazoles |