CS202557B2 - Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group - Google Patents
Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS202557B2 CS202557B2 CS78475A CS47578A CS202557B2 CS 202557 B2 CS202557 B2 CS 202557B2 CS 78475 A CS78475 A CS 78475A CS 47578 A CS47578 A CS 47578A CS 202557 B2 CS202557 B2 CS 202557B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- formula
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical class NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical class NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical class FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC(=S(=O)=O)C2=NC(C=O)=NC2=C1 RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 3
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C=N1 PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004758 (C1-C4) alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid hemihydrochloride Chemical compound Cl.NOCC(O)=O.NOCC(O)=O KBXIJIPYZKPDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)CC)=NC2=C1 ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-diaminophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(hydroxymethyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1O HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)S(Cl)(=O)=O WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=CC(=O)C1 KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N azidoalcohol Chemical compound ON=[N+]=[N-] UGUUDTWORXNLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)sulfamoyl chloride Chemical class CC(C)N(C(C)C)S(Cl)(=O)=O SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký; bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky prováděné ve Velké Británii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Přestože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.The incidence of upper respiratory tract viral diseases is currently high; it has been established that in the United States alone, there are almost a trillion diseases per year. Statistics in the UK (Tyrell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966 J) show that 74% of people with upper respiratory tract infection have been infected with rhinoviruses. Although more than 80 strains of rhinoviruses are known, vaccination is almost impracticable, so chemotherapy it will probably be the only possible solution.
Schopnost chemickýh látek potlačovat růst virů in vltro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě plaků vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).The ability of chemicals to inhibit the growth of viruses in vitro can be demonstrated using tissue cultures that do not produce virus-induced plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).
Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.Some 1-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoles having antifungal activity have been described in U.S. Patent No. 3,853,908.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Cocxsackie, echo a Mengo.The invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds which inhibit the growth of viruses, in particular rhinoviruses, polioviruses, Cocxsackie, echo and Mengo viruses.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovanýcti na karbonylové skupině obecněno vzorce ISUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of novel 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on a carbonyl group of Formula I
(I) kde(I) where
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu —NR3R4, v níž Rs a R4, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the group -NR 3 R 4 in which R 5 and R 4, the same or different, is alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
Ri znamená atom vodíku,R 1 represents a hydrogen atom,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl nebo halogenfenyl,R2 is hydrogen, C1-C4 alkyl, phenyl or halophenyl,
Z znamená hydroxyiminoskupinu, hydrazonovou skupinu, thiokarbamoylhydrazonovou skupinu, karboxymethoxyiminoskupinu, methoxykarbonylhydrazonovou skupinu, ethoxykarbonylhydrazonovou skupinu nebo karbamoylhydrazonovou skupinu, skupinaZ is hydroxyimino, hydrazone, thiocarbamoylhydrazone, carboxymethoxyimino, methoxycarbonylhydrazone, ethoxycarbonylhydrazone or carbamoylhydrazone,
je v poloze 5 nebo 6 a n znamená 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIis in the 5 or 6 position and n is 1, characterized in that the compound of formula II is reacted
(II) kde R2 a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce III(II) wherein R2 and n are as defined above, with a sulfonyl chloride of formula III
RSO2CI (III), kde R má shora uvedený význam za vzniku meziproduktu odpovídajícího vzorci I, v němž Ri znamená atom vodíku a na místě substituentu Z je atom kyslíku, načež se výsledný produkt uvede v reakci se substituovaným aminem, thiosemikarbazidem, semikarbazidem, hydrazinem, substituovaným hydrazinem, za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě varu pod zpětným chladičem.RSO2CI (III), wherein R is as defined above to produce an intermediate of formula I wherein R1 is hydrogen and Z is oxygen at the Z substituent, whereupon the resulting product is reacted with a substituted amine, thiosemicarbazide, semicarbazide, hydrazine, substituted hydrazine, in the presence of an organic solvent at reflux.
Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimidazol nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v níž je týž substituent v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6j-substituovaného benzimidazolu· se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6j-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.The term "tautomeric benzimidazole" refers to benzimidazole, which may be substituted on any nitrogen atom by a hydrogen atom. The benzimidazole unsubstituted at the nitrogen atom and substituted in the 5-position of the benzene ring has the corresponding tautomeric form in which the same substituent is in the 6-position. The mixture of these isomers may be designated 5 (6). As a result of this tautomerism, the reaction of 5 (6j-substituted benzimidazole) with the sulfonyl chloride of formula III results in an isomeric mixture of 5 (6j-substituted sulfonylbenzimidazoles).
Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to straight or branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes the term "alkyl of 1 to 3 carbon atoms".
Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve shora uvedeném významu.The term "C 1 -C 4 alkylcarbinol" refers to a straight or branched chain C 1 -C 4 aliphatic alcohol derived from a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.
Termín „halogenfenyl” se vztahuje na chlorfenyl nebo bromfenyl, přičemž tento substituent je v kterékoli poloze na fenylovém kruhu.The term "halophenyl" refers to chlorophenyl or bromophenyl, wherein the substituent is at any position on the phenyl ring.
Termín „alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatickou aminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, odvozenou od methylaminu, ethylaminu, propylaminu, isopropylaminu, butylaminu a sek.butylaminu.The term "C 1 -C 4 alkylamino" refers to an aliphatic C 1 -C 4 amino group derived from methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine and sec-butylamine.
Výhodnými reakčními složkami jsou benzimidazolové deriváty s 5(6)-substituenty, které za reakčních podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, a chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakčni prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenuhličitan sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahyd.rofuranu s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.Preferred reactants are benzimidazole derivatives with 5 (6) -substituents that do not react with the sulfonyl chloride under the reaction conditions. Benzimidazole derivatives and sulfonyl chloride are generally used in approximately equimolar amounts, although a small excess of either may be used. The reaction may be carried out in a variety of non-reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran, tertiary amides such as Ν, Ν-dimethylformamide, and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform. The reaction medium may also contain a base as an acid binding agent. Examples of a suitable base for this use are pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium bicarbonate and sodium hydride. A preferred solvent is acetone containing triethylamine or tetrahydrofuran with dimethylformamide and containing sodium hydride as the base.
Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at reflux, since in this case it takes only 1 to 48 hours.
Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakčni směsi a zahuštěním filtrátu k dosažení krystalizace. Reakčni směs je možno také odpařit dosucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu, k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří dosucha a tento druhý odparek se pak rozpustí, například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizací.The product of the reaction is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be isolated by filtration of the reaction mixture and concentration of the filtrate to obtain crystallization. The reaction mixture can also be evaporated to dryness and the residue dissolved in a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove insoluble material. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to obtain crystallization or re-evaporated to dryness and the second residue is then dissolved, for example in methanol, from which the resulting product is obtained by crystallization.
Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridu vzniká obvykle směs 5- a 6-substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1 : 1. Isomery je možno oddělit frakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografii. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5-benzimidazolkarboxylát s dimethylsulfonylchloridem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakčni směsi ethyl-l-dlmethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylát. Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat NMR spektrem v oblasti protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).Reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and the sulfonyl chloride usually results in a mixture of 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole, the ratio of isomers being usually 1: 1. The isomers may be separated by fractional crystallization or by column chromatography. First, the 6-isomer usually crystallizes. For example, when 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dimethylsulfonyl chloride in acetone containing triethylamine, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first. The acetone solution then contains predominantly ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate and the remainder 6-isomers. Isomers can be identified by NMR spectrum in the proton region of the phenyl group (7.0-8.3 ppm).
Některé sloučeniny vzorce I je možno vy5Some compounds of formula I may be used
202537 robit chemickými postupy, Jako jsou oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzimidazolů, je možno isomerní produkty od sebe oddělit trakční krystalizaci nebo chromatografií.202537 by chemical processes such as oxidation or reduction of the corresponding sulfonylbenzimidazole precursor. When the reaction is carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products may be separated by traction crystallization or chromatography.
Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno s výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemicky proměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů. Je rovněž možno sulfonylbenzimidazolový meziprodukt chemicky modifikovat na žádaný výsledný produkt. Vhodné benzimidazolové reakční složky jsou zejména ty látky, jejichž substituenty je možno převést na žádané 5(6)-substituenty před reakcí s příslušným sulfonylchloridem nebo po této reakci. Zvláště vhodnými reakčními složkami jsou ethylestery kyselin 2-substituovaných-5 (6 J-benzimidazolkarboxylových, protože je možno esterovou funkci užít k výrobě dalších meziproduktů, které je pak možno snadno převést na konečné produkty.It will be appreciated that the individual chemical processes may be advantageously performed at some stage in the synthesis of the resulting materials. The benzimidazole reactant can be chemically converted and then reacted with the appropriate sulfonyl chloride to give the resulting sulfonylbenzimidazoles. The sulfonylbenzimidazole intermediate can also be chemically modified to the desired end product. Particularly suitable benzimidazole reactants are those whose substituents can be converted to the desired 5 (6) -substituents before or after reaction with the corresponding sulfonyl chloride. Particularly suitable reactants are the ethyl esters of 2-substituted-5 (6-benzimidazolecarboxylic acids), since the ester function can be used to produce other intermediates which can then easily be converted to the end products.
Ethylestery kyselin-l-sulfonyl-2-substituovaných-5 (6 j -benzlmidazolkarboxylových je možno chemicky redukovat za vzniku odpovídajících hydroxymethylovaných. meziproduktů. Je například možno redukovat ethyl-1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolkarboxylát bis (2-metho'xyethoxyjaluminiumhydridem sodným v tetrahydrofuranu za vzniku 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Výhodnějším postupem je reakce sulfonylchloridu RSO2CI s příslušným 2-substituovaným 5 (6 J -hydroxymethylbenzimidazolem. Žádaný 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol je možno získat z odpovídající kyseliny ethyl-2-substituované-5 (6 J -benzimidazolkarboxylové redukcí bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridem sodíku v aprotickém rozpouštědle svrchu popsaným způsobem. Při výhodném způsobu výroby velkých množství hydroxymethylsulfonylbenzimidazolových meziproduktů se vychází ze 4-chlor-3-nitrobenzylalkoholu. Benzylalkohol se podrobí reakci s amoniakem za vzniku 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu a tento nitroalkohol se katalyticky hydrogenuje za vzniku 4-hydroxymethyl-o-fenylendiaminu. Fenylendiamin se uzavře na kruh za vzniku žádaného 2-substltuovaného-5 (6 j -hydroxymethylbenzimidazolového meziproduktu známým způsobem.Ethyl 1-sulfonyl-2-substituted-5- (6'-benzimidazolecarboxylic acid ethyl esters can be chemically reduced to give the corresponding hydroxymethyl intermediates. For example, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in tetrahydrofuran to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole The more preferred procedure is to react the sulfonyl chloride RSO 2 Cl with the corresponding 2-substituted 5 (6 J -hydroxymethylbenzimidazole). hydroxymethylbenzimidazole can be obtained from the corresponding ethyl-2-substituted-5- (6'-benzimidazolecarboxylic acid by reduction of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in an aprotic solvent as described above. 3-Nitrobenzyl alcohol The benzyl alcohol is subjected to r reacting with ammonia to give 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol and the nitroalcohol is catalytically hydrogenated to give 4-hydroxymethyl-o-phenylenediamine. The phenylenediamine is ring-closed to give the desired 2-substituted-5- (6'-hydroxymethylbenzimidazole intermediate) in a known manner.
Obvykle je možno 5(6J-hydroxymethylsulfonylbenzimidazolové deriváty převést na odpovídající 5(6)-formylové deriváty. Oxidace hydroxymethylkarbinolové funkce za vzniku karboxaldehydového derivátu s inhibičními vlastnostmi pro viry je zcela neočekávané. Mimoto zvyšuje protivirovou účinnost takto vzniklé sloučeniny do určité míry ještě přeměna karboxaldehydové funkce za vzniku dvojné vazby mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.Usually, the 5 (6'-hydroxymethylsulfonylbenzimidazole derivatives can be converted to the corresponding 5 (6) -formyl derivatives.) The oxidation of the hydroxymethylcarbinol function to give the carboxaldehyde derivative with virus inhibitory properties is completely unexpected. to form a double bond between the carbon and nitrogen atoms.
Sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydy, v nichž R2 znamená atom vodíku, je možno vyrobit z odpovídajícího l-sulfonyl-2-substituovaného-5 (6 J -hydroxymethylbenzimidazolu oxidací hydroixymethylové skupiny Jonesovým činidlem, tj. roztokem kyseliny chromové a sírové ve vodě, například při použití l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 J-hydroxymethylbenzimidazolu se oxidací Jonesovým činidlem získá 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazol. Sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydy je možno převést na jejich 5(6J-hydrazonomethylenové, 5(6) -karbamoylhydrozonomethylenové, 5(6)-thiokarbamoylhydrazonomethylenové, 5(6)-hydroxyiminomethylenové, 5(6) -methoxykarbonylhydrazonomethylenové, 5(6) -ethoxykarbonylhydrazonomethylenové nebo 5(6)-karboxymethoxyiminomethylenové deriváty tak, že se provádí reakce s hydrazinem, semikarbazidem, thiasemikarbazidem, hydroxylaminem, methoxykarbonylhydrazinem, ethoxykarbonylhydrazinem nebo karboxymethoxyaminem běžným způsobem, protože karboxaldehydová funkce je reaktivní. Tyto reakce karbonylové skupiny jsou znázorněny v reakčním schématu I.Sulfonylbenzimidazolecarboxaldehydes in which R 2 is hydrogen can be prepared from the corresponding 1-sulfonyl-2-substituted-5 (6 H -hydroxymethylbenzimidazole by oxidation of the hydroxymethyl group with Jones reagent, i.e. a solution of chromic and sulfuric acid in water, for example using 1-dimethylaminosulfonyl 2-Amino-5 (6'-hydroxymethylbenzimidazole by oxidation with Jones reagent gives 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole. Sulfonylbenzimidazolecarboxaldehydes can be converted to their 5 (6J-hydrazonomethylene, 5 (6) -carbamoylhydrozonomethylene, 5 (6) -thiocarbamoylhydrazonomethylene, 5 (6) -hydroxyiminomethylene, 5 (6) -methoxycarbonylhydrazonomethylene, 5 (6) -ethoxycarbonylhydrazonomethylene or 5 (6) -carboxymethoxyiminomethylene derivatives by reacting with hydroxy, azide, thiazide, thikemide, semicide methoxycarbonylhydrazine, ethoxycarbonylhydrazine or carboxymethoxyamine common m, because the carboxaldehyde function is reactive. These reactions of the carbonyl group are shown in Reaction Scheme I.
Reakční schéma IReaction Scheme I
redukcereduction
Ψ soyOy soy
I z oxidaceEven from oxidation
202357 kde R5 = OH, NHa, NHC(O)NH2, NHCJSJNHz, OCH2CO2H, NHCO2(Ci-C2 alkyl).202357 wherein R 5 = OH, NHa, NHC (O) NH 2, NHC 3 S 1 NH 2, OCH 2 CO 2 H, NHCO 2 (C 1 -C 2 alkyl).
5(6) -Ketosulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž Z znamená atom kyslíku, je možno vyrobit z odpovídajících 5(6)-ketobenzimidazolů reakcí se sulfonylchloridem RSO2CI. Tyto benzimidazoly je možno vyrobit z odpovídajícího keto-o-fenylendiaminu známým způsobem. V belgické vyložené přihlášce č. 93 791 je popsán způsob výroby keto-o-fenylendiaminů obecného vzorce5 (6) -Ketosulfonylbenzimidazole compounds wherein Z is O may be prepared from the corresponding 5 (6) -ketobenzimidazoles by reaction with sulfonyl chloride RSO 2 Cl. These benzimidazoles can be prepared from the corresponding keto-o-phenylenediamine in a known manner. Belgian Application Laid-open No. 93 791 describes a process for preparing keto-o-phenylenediamines of the general formula
kde R’2 znamená nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem.wherein R '2 is lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy.
Způsob výroby spočívá v amonnolýze a redukci 4-halogen-3-nitrofenylketonu, který se připravuje Frledel-Craftsovou reakcí 1)The process consists in ammonolysis and reduction of 4-halo-3-nitrophenylketone, which is prepared by the Frledel-Crafts reaction 1)
4-halogen-3-nitrobenzoylchloridu s příslušným uhlovodíkem nebo 2) halogenbenzenu s příslušným chloridem kyseliny s následnou aromatickou nitrací. Ketohenzimidazoyl je možno vyrobit také z acetanilidu Friedel-Craftsovou acylací příslušným derivátem alkankyseliny o 2 až 8 atomech uhlíku. Výsledný 4-ketoacetanilid se nitruje za vzniku 2-nitro-4-ketoacetanilidu. Tento acetanilid se pak hydrolyzuje 4-keto-o-fenylendiamin, který se podrobí uzavření kruhu za vzniku 2-substituovaného 5(6) -ketobenzimidazolu. 5(6]-Ketosulfonylbenzimidazol je možno zásadně získat následujícím způsobem. 4-Propionylacetanilid se nitruje při teplotě 0°C na 2-nitro-4-propionylacetanilid, který se hydrolyzuje a katalyticky hydrogenuje na4-halo-3-nitrobenzoyl chloride with the appropriate hydrocarbon; or 2) halobenzene with the appropriate acid chloride followed by aromatic nitration. Ketohenzimidazoyl can also be prepared from acetanilide by Friedel-Crafts acylation with an appropriate C 2 -C 8 alkanoic acid derivative. The resulting 4-ketoacetanilide is nitrated to give 2-nitro-4-ketoacetanilide. This acetanilide is then hydrolyzed with 4-keto-o-phenylenediamine, which is ring-closed to give 2-substituted 5 (6) -ketobenzimidazole. 5-6-Ketosulfonylbenzimidazole can be obtained essentially as follows: 4-Propionylacetanilide is nitrated at 0 ° C to 2-nitro-4-propionylacetanilide, which is hydrolyzed and catalytically hydrogenated to give
4-propionyl-o-fenylendiamin. Fenylendiamin se uvede v reakci s bromkyanem za vzniku 2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazolu. Propionylbenzimidazol sě uvede v reakci s dimethylsulfomoylchloridem za vzniku 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazolu. Stejně jako v případě sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydu je možno uvést v reakci 5(6)-ketosulfonylbenzimidazol s hydrazinem, semikarbazidem, thlosemikarbazidem, hydroxylaminem za vzniku odpovídajícího hydrazonu, semikarbazonu, oximu, thiosemikarbazonu a dalších derivátů. Ketokarbonylová funkce je však méně reaktivní než karboxaldehydová funkce. Ketofunkci je možno aktivovat protonací sulfonylbenzimidazolové sloučeniny za kyselých podmínek, čímž je možno snadno vytvořit dvojnou vazbu mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.4-Propionyl-o-phenylenediamine. Phenylenediamine is reacted with cyanogen bromide to give 2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazole. Propionylbenzimidazole is reacted with dimethylsulfomoyl chloride to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazole. As with sulfonylbenzimidazolecarboxaldehyde, 5 (6) -ketosulfonylbenzimidazole may be reacted with hydrazine, semicarbazide, thlosemicarbazide, hydroxylamine to give the corresponding hydrazone, semicarbazone, oxime, thiosemicarbazone and other derivatives. However, the ketocarbonyl function is less reactive than the carboxaldehyde function. Ketofunction can be activated by protonation of the sulfonylbenzimidazole compound under acidic conditions, thereby easily forming a double bond between the carbon and nitrogen atoms.
Dusíková funkce má název podle karbonylové reakční složky, z níž byla odvozena, a to například následujícím způsobem:The nitrogen function is named after the carbonyl reactant from which it was derived, for example as follows:
Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat celou řadou známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953. 2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cykllzací příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938), a v britském patentu č. 551524.The benzimidazole compounds which are the starting materials for carrying out the process according to the invention can be obtained by a number of known methods. The preparation of a variety of benzimidazoles is well described in Weissberger ' s Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953. 2-Aminobenzimidazole derivatives can be obtained by cyclizing the appropriate o-phenylenediamine with cyanogen bromide as described. Buttle et al., Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938), and British Patent No. 551524.
Příprava ethyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).The preparation of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate is described in Paget et al., J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).
Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčními složkami, se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), isopropylsulfonylchlorid a dimethylsulfamoylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.Of the sulfonyl chlorides which are preferred reactants, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), isopropylsulfonyl chloride and dimethylsulfamoyl chloride are commonly supplied. Further alkylsulfonyl chlorides having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety can be obtained by chlorination of the corresponding alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with sodium alkyl sulfonate derived from the corresponding carbinol and sulfuric acid.
Ν,Ν-Dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 81, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorceΝ, Ν-Dialkylsulfamoyl chlorides can be obtained according to the method of Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 3250 (1939) by reaction of a secondary amine salt with sulfuryl chloride. Alternatively, they can be obtained by reacting the chloramine of formula
R3’R4’N—Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až 30 °C. Chloraminové deriváty se získávají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chlornanem sodným nebo sulfurylchlorldem.R3'R4'N — Cl with sulfur dioxide at a temperature of –5 to 30 ° C. The chloramine derivatives are obtained by reacting the corresponding secondary amine with antimony chloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.
Dalším příkladem sulfonylchloridů, jichž je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, Isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terc.butylsulfonylchlorid.Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butylsulfonyl chloride are further examples of sulfonyl chlorides that can be used to react with benzimidazole compounds.
Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-me202557 thyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, Ν-ethyl-N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl- a diisopropylsulfamoylchloridy.Other useful sulfamoyl chlorides are diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-me202557 thyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-Ν-isopropyl-, Ν-ethyl. -N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl- and diisopropylsulfamoyl chlorides.
Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sulfonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2-amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoy lbenzimidazolem, a nikoli l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6) -benzoy lbenzimidazol.For uniformity of nomenclature, sulfonylbenzimidazoles will be called sulfonyl derivatives. For example, the product of the reaction between dimethylsulfamoyl chloride and 2-amino-5-benzoylbenzimidazole is called 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and not 1-dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzoybenzimidazole.
Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina, Ri znamená atom vodíku, Rž znamená fenyl, atom vodíku nebo propyl nebo p-chlorfenyl, η = 1 a Z znamená alkoxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyiminoskupinu, alkyliminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo thiokarbamoylhydrazonovou skupinu. Příkladem mohou být následující látky:Preferred sulfonylbenzimidazoles are those compounds of formula I wherein R is isopropyl or dimethylamino, R 1 is hydrogen, R 2 is phenyl, hydrogen or propyl or p-chlorophenyl, η = 1 and Z is C 1 -C 4 alkoxyimino, hydroxyimino, (C 1 -C 3) alkylimino or thiocarbamoylhydrazone. Examples are:
1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (a-hydroxyimino-4-chlorbenzyl) benzimidazol, l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -(a'-thiokarbamylh.ydrazonbenzyl)benzimidazol.1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyimino-4-chlorobenzyl) benzimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α'-thiocarbamylhydrazonbenzyl) benzimidazole.
Příkladem esterů, hydrazidů a hydroxymethylových meziproduktů pro výrobu sloučenin vzorce I mohou být tyto látky:Examples of esters, hydrazides and hydroxymethyl intermediates for the preparation of the compounds of formula I are:
ethyl-l-isopropansulf onyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylát, ethyl-1- (N-ethyl-N-propylaminosulf onyl J -2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylát, l-diethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol.ethyl 1-isopropanesulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, ethyl 1- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate, 1-diethylaminosulfonyl-2- amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole.
Příkladem 5(6) -f ormylsulf onylbenzimidazolů a jejich derivátů vzorce I mohou být následující látky:Examples of the 5 (6) -formylsulfonylbenzimidazoles and their derivatives of formula I include the following:
1-isopr opansulf ony l-2-amino-5 (6) - (hydroxyiminomethyl) benzimidazol, l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 ] - (hydrazonmethyl) benzimidazol,1-isopropanesulfonyl-2-amino-5 (6) - (hydroxyiminomethyl) benzimidazole, 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (hydrazonomethyl) benzimidazole,
Příkladem 5(6) -hydroxysulf onylbenzimidazolů a jejich esterů vzorce I může být následující sloučenina:An example of 5 (6) -hydroxysulfonylbenzimidazoles and their esters of formula I may be the following compound:
l-ethansulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazol.1-ethanesulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazole.
V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu výchozí látky, meziprodukty a produkty obecného vzorce I. Termín ,,m/e”, užitý při charakteristice produktu, znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.The following examples describe the practice of the process of the invention starting materials, intermediates and products of formula I. The term "m / e" used in the product characteristic refers to the ion ratio as it appears in the mass spectrum of the product relative to the starting material used. . Usually these values correspond to the molecular weights of the major peaks.
Příklad 1Example 1
140 g (0,68 molu] ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se míchá v 500 ml acetonu a 77 ml triethylaminu. Přidá se 100 g dimethylsulfamoylchloridu v roztoku ve 100 ml acetonu kapací nálevkou za stálého míchání reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 100 hodin, načež se za horka zfiltruje, čímž se získá pevná látka A. Filtrát se nechá zchladnout, čímž se získá v krystalickém stavu pevná látka B. Pevné látky A a B se smísí, promyjí se vodou k odstranění triethylaminohydrochloridu a pak se rozpustí v140 g (0.68 mol) of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate were stirred in 500 ml of acetone and 77 ml of triethylamine and 100 g of dimethylsulfamoyl chloride in solution in 100 ml of acetone was added via dropping funnel while stirring the reaction mixture. The reaction mixture is then heated at reflux for 100 hours, then filtered hot to give solid A. The filtrate is allowed to cool to give crystalline solid B. Solids A and B are combined, Wash with water to remove triethylamine hydrochloride and then dissolve in
1,5 litru horkého absolutního ethanolu. Horký ethanolový roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Ethanolový filtrát se nechá zchladnout, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Tímto způsobem se získá 23 g ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 215 až 217 °C.1.5 liters of hot absolute ethanol. The hot ethanol solution was filtered to remove insoluble material. The ethanol filtrate was allowed to cool to crystallize the product. 23 g of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate of melting point 215 DEG-217 DEG C. are thus obtained.
Pro CiaHisNáOáS (312) vypočteno: 46,14 % C, 5,16 % H, 17,94 % N;H, 5.16; N, 17.94. Calculated: C, 46.14; H, 5.16;
nalezeno: 45,87 % C, 5,05 % H, 18,21 θ/o N.Found: 45.87% C, 5.05% H, 18.21 θ / o N.
Ethanolový filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem, čímž se získá 15 g 5-isomeru, ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 167 až 168 °C. Tento 5-isomer byl charakterizován NMR spektrem a elementární analýzou. Celkový výtěžek produktu byl 38 g (18 %).The ethanol filtrate was evaporated in vacuo to a small volume to give 15 g of the 5-isomer, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate, m.p. 167-168 ° C. This 5-isomer was characterized by NMR spectrum and elemental analysis. The total yield of the product was 38 g (18%).
Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit ještě další deriváty, uvedené v příkladech 2 až 8, shrnutých v následující tabulce.By the method of Example 1, the other derivatives listed in Examples 2 to 8 are summarized in the following table.
o tíabout you
0)0)
N ωN ω
títí
cdCD
N i-H cd tí <N i-H cd th <
O O o ΙΟ ΙΩ rH CO OD cm t<O o H H rH CO OD cm t <
co Φ co T“I co φwhat Φ what T “I what φ
CD co σ>CD what σ>
eded
NN
Způsobem podle příkladu 1 byly připraveny následující ethy 1-1-(substituované)sulfonyl)) -2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylátyThe following ethyl 1-1- (substituted) sulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylates were prepared according to the method of Example 1
O tí oO tí o
+-» o+ - »o
Λ >Λ>
tti o 0 r—t 'r-l ft tí cu \ca > tí o Φ r? s 4-1 tí £ O « S 43 tí tí CO w tti o 0 r — t 'rl ft ti cu \ c> tí o Φ r? s 4-1 th £ O «S 43 th th CO w
T3 cd o r—I i—l \r-l stí >řM >OT3 cd o r — I i — l \ r-l stí> M M> O
ud to φ* Φ T“l '“L °°* to o tří t>í to to to Φud to φ * Φ T “l '“ L °° * to about three> it to Φ
O σί •Φ oO σί • Φ o
Φ σί <Φ to oo <Φ ®tíOo σί <Φ to oo <Φ ®tí
Φ íΦ í
w tí *tí tí β=ί 'r-t ’** >t-l £5 Q.'tí >w ti * ti t β = ί 'rt'**> tl £ 5 Q.'ti>
•fM• fM
Φ ř-4Φ ř-4
Ό 'S *§S 'S * §
St' 0) o ·§ O •tí 12 aS n s St '0) o · § O • ti 12 aS n s
rtí +J φrtí + J φ
ctí .5 -g λ &§.S g a N Λ ft a tí £3 O £ -33 O g 43-g.fi tí O •ΰ w a s ns 2* >.It respects .5 - g λ § g g Λ a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
a cd o tí n -K , a & tí • a co to >F-<and cd o t n -K, and & t • and what> F- <
ww
XDXD
Θ wΘ w
tí otí o
w •I—» >>w • I— »>>
t-it-i
Φ +->Φ + ->
ww
CD \r-<CD \ r- <
tí td >tí td>
o g 43 tí ω So g 43 t ω S
N tí Φ slN tí Φ col
F“HF “H
Sk tí §6Φ Φ aSection §6Φ Φ a
X o >N ÍX o> NO
CD •F-,ςρ >N _i tí *tí CJ rHCD • F-,>>> í i * * C CJ rH
O otí -tí> Ό tí tí Ό l—I \f*I •w δO oti-ti> Ό tí t Ό l — I \ f * I • w δ
5r”l O >ga a-o N o >. tí (Ί 4d ω ·ΰ % β tí N w >5r ”l O> ga and o N o>. t ((Ί 4d ω · ΰ% β t N N>
-tí u-tí u
o tí 03 tí S u_i Ί—I w o t 03 tí S u_i Ί — I w
CM oo wCM oo w
oO
Φ aΦ a
IAND
COWHAT
Φ aΦ a
o (Λ •fMo (Λ • fM
I toEven that
Příklad 9Example 9
A) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolA) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
24,6 g ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se uvede v suspenzi v 600 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Pak se k reakční směsi za stálého míchání po kapkách přidá 96 ml (0,36 molu) bis(2-methoxyethoxyjalumíniumhydridu sodíku (RED-AL) ve 400 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 35 °C. Pak se reakční směs zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Přebytek hydridu se rozloží přidáním 30 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Pěnovitý odparek se smísí se 150 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vodná emulze, vodná fáze se zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá další podíl pevné látky. Celkem se získá ve výtěžku 65 % 12,3 g surového 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Byl připraven analytický vzorek isomerní směsi produktu.24.6 g of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate are suspended in 600 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. Then, 96 ml (0.36 mol) of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (RED-AL) in 400 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture with stirring so that the temperature of the reaction mixture did not exceed 35 ° C. The hydride is quenched by the addition of 30 ml of water, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, and the foamy residue is mixed with 150 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The filtrate was evaporated in vacuo to give additional solids, yielding a total of 12.3 g of crude 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole in 65% yield. isomeric mixtures of the product.
Pro C8H9N3O (163) vypočteno: 58,88 % C, 5,56 % H, 25,75 % N; nalezeno: 58,65 % C, 5,48 % H, 25,54 % N.For C 8 H 9 N 3 O (163) calculated: 58.88% C, 5.56% H, 25.75% N; Found:% C, 58.65;% H, 5.48;% N, 25.54.
B) 1-Dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol mmolů, 4,9 g, 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolu se rozpustí ve 40 ml acetonu a 30 mmolech, 3,03 g, triethylaminu. K acetonovému roztoku se přidá 4,32 g (30 mmolů) dimethylsulfamoylchloridu. Směs se zahřívá 17 hodin na bod varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se zfiltruje a zbaví vody, chloroform se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 5,5 g a ve výtěžku 66 % získá surový produkt ve formě směsi isomerů.B) 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole mmol, 4.9 g, 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole are dissolved in 40 ml acetone and 30 mmol, 3.03 g, triethylamine . To the acetone solution was added 4.32 g (30 mmol) of dimethylsulfamoyl chloride. The mixture was heated at reflux for 17 hours and then poured into 25 ml of water. The aqueous mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The chloroform solution was filtered and dehydrated, and the chloroform was evaporated to dryness in vacuo to give the crude product as a mixture of isomers in 5.5 g and 66% yield.
g surového isomerního produktu se chromatografuje na kysličníku křemičitém (Woelm silikagel) při použití ethylacetátu jako elučního činidla. 6-Isomer se oddělí po průchodu 6 litrů elučního činidla. Výtěžek je 1,02 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazolu o teplotě tání 182 až 183 °C po překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu.The crude isomeric product (g) was chromatographed on silica (Woelm silica gel) using ethyl acetate as eluent. The 6-isomer is collected after passing 6 liters of eluent. Yield: 1.02 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazole, m.p. 182-183 ° C, after recrystallization from ethyl acetate-methanol.
Pro C10H14N4O3S (270) vypočteno: 44,43 % C, 5,22 % H, 20,73 % N;For C10H14N4O3S (270) calculated: 44.43% C, 5.22% H, 20.73% N;
nalezeno: 44,37 % C, 5,18 % H, 20,44 % N.Found: C, 44.37; H, 5.18; N, 20.44.
Příklad 10Example 10
A) 4-Amino-4-nitrobenzylalkohol g (0,27 molu) 4-chlor-3-nitrobenzylalkoholu, 250 ml methanolu a 200 ml kapalného amoniaku se vloží do studeného autoklávu. Autokláv se uzavře a zahřeje na teplotu 150 °C. Reakce probíhá 6 hodin. Po zchlazení autoklávu se autokláv otevře a reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s etherem a etherický roztok se zfiltruje k oddělení chloridu amonného. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný produkt, který se nechá překrystalovat ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu, čímž se v množství 23,6 g ve výtěžku 52 % získá 4-amino-3-nitrobenzylalkohol o teplotě tání 100 až 101 °C.A) 4-Amino-4-nitrobenzyl alcohol g (0.27 mol) of 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol, 250 mL of methanol and 200 mL of liquid ammonia was charged into a cold autoclave. The autoclave is sealed and heated to 150 ° C. The reaction was allowed to proceed for 6 hours. After cooling the autoclave, the autoclave is opened and the reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue was treated with ether and the ethereal solution was filtered to separate ammonium chloride. The filtrate was evaporated in vacuo to give a solid which was recrystallized from absolute ethanol / ethyl acetate to give 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol (23.6 g, 52%), mp 100-101 ° C.
Pro C7H8N2O3 (168) vypočteno: 50,00 % C, 4,80 % H, 16,66 % Nenalezeno: 49,72 % C, 4,56 % H, 16,44 % N.For C7H8N2O3 (168) calculated: C 50.00, H 4.80, 16.66%. Found: C 49.72, H 4.56, N. 16.44.
B) 3,4-Diaminobenzylalkohol g (0,035 molu) 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu, 95 ml tetrahydrofuranu a 0,5 g Raneyova niklu se hydrogenuje při tlaku 274 kPa při teplotě místnosti tak dlouho, až se absorbují 3 moly vodíku.B) 3,4-Diaminobenzyl alcohol g (0.035 mole) of 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol, 95 ml of tetrahydrofuran and 0.5 g of Raney nickel is hydrogenated at 20 psi at room temperature until 3 moles of hydrogen are absorbed.
Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 4,83 g a ve výtěžku 82 % získá 3,4-diaminobenzylalkohol o teplotě tání 74 až 75 °C.The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 3,4-diaminobenzyl alcohol (4.83 g, 82% yield), m.p. 74-75 ° C.
Pro C7H10N2O (138) vypočteno: 60,85 % C, 7,30 % H, 20,28 % N;For C7H10N2O (138) calculated: 60.85% C, 7.30% H, 20.28% N;
nalezeno: 60,90 % C, 7,15 % H, 19,99 % N.Found:% C, 60.90;% H, 7.15;% N, 19.99.
C j 2-Amino-5 (8)-hydroxymethylbenzimidazol g (0,014 molu) 3,4-diaminobenzylalkoholu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,6 g (0,014 molu) bromkyanu v 10 ml methanolu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 3,4 g a ve výtěžku 97 % získá hydrobromid-2-amino-5(6j-hydroxymethylbenzimidazol.Dissolve 2-Amino-5 (8) -hydroxymethylbenzimidazole (0.014 mol) 3,4-diaminobenzyl alcohol in 40 mL of methanol. A solution of 1.6 g (0.014 mol) of cyanogen bromide in 10 ml of methanol was added. The mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo to give 3.4 g and 97% yield of hydrobromide-2-amino-5 (6'-hydroxymethylbenzimidazole).
Stejný produkt je možno získat také z 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu bez izolace diaminu jako meziproduktu po hydrogenací. Získaný filtrát po odstranění katalyzátoru hydrogenace se v tomto případě smísí s roztokem bromkyanu v methanolu. Výsledný produkt se pak izoluje shora uvedeným způsobem.The same product can also be obtained from 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol without isolation of the diamine intermediate after hydrogenation. The filtrate obtained after removal of the hydrogenation catalyst is mixed with a solution of cyanogen bromide in methanol. The resulting product is then isolated as described above.
Příklad 11Example 11
268 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfo202557 nyl-2-amino-5 (6) -f ormylbenzimidazolu, 101 miligram (1 mmol) triethylaminu, 69 mg (1 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 5 kapek vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 hodin. Zchlazená reakční směs se zfiltruje, čímž se získá 140 miligramů l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-( hydroxyiminomethy 1) benzimidazolu. Filtrát se vlije do 30 ml vody, vodná směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a zbaví vody síranem hořečnatým. Ethylacetát se odpaří ve vakuu, čímž se získá dalších 87 mg produktu.268 mg (1 mmol) of 1-dimethylaminosulfo202557 nyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole, 101 mg (1 mmol) of triethylamine, 69 mg (1 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 5 drops of water are heated to reflux. 20 hours. The cooled reaction mixture was filtered to give 140 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (hydroxyiminomethyl) benzimidazole. The filtrate is poured into 30 ml of water, the aqueous mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dehydrated with magnesium sulfate. The ethyl acetate was evaporated in vacuo to give an additional 87 mg of product.
Pro C10H13N5O3S (263) vypočteno: 42,55 % C, 4,28 % H, 24,81 % N; nalezeno: 42,03 % C, 4,31 % H, 23,91 % N. Příklad 12For C 10 H 13 N 5 O 3 S (263) calculated: 42.55% C, 4.28% H, 24.81% N; Found: C, 42.03; H, 4.31; N, 23.91. Example 12
268 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amlno-5 (6 )-f ormylbenzimidazolu, 20 ml methanolu a 32 mg hydrazinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu na Vá původního objemu. Pak se směs vlije do 30 ml vody a vysrážený produkt se oddělí, čímž se získá 80 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (hydrazonmethy 1) benzimidazolu. Vodný filtrát se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá ještě 75 mg hydrazonového derivátu M/e 282.268 mg (1 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -methylbenzimidazole, 20 ml of methanol and 32 mg of hydrazine are heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to its original volume. The mixture was poured into 30 ml of water and the precipitated product was collected to give 80 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (hydrazonomethyl) benzimidazole. The aqueous filtrate was evaporated to dryness in vacuo to give a further 75 mg of the hydrazone derivative M / e 282.
Příklad 13Example 13
250 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazolu, 15 ml methanolu a 70 mg thiosemikarbazidu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 3 hodiny, vzniklý vysrážený thiosemikarbazon se po zchlazení oddělí, čímž se získá 170 mg pevné látky, která se nechá překrystalovat ze směsi 6 ml methanolu a 2 ml chloroformu, čímž se získá 100 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -thiokarbamoylhydrazonmethylenbenzimidazolu o teplotě tání 240 až 250 °C za rozkladu.250 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole, 15 ml of methanol and 70 mg of thiosemicarbazide were heated at reflux for 3 hours, the resulting precipitated thiosemicarbazone was collected after cooling to give 170 mg of solid. which was recrystallized from a mixture of 6 mL of methanol and 2 mL of chloroform to give 100 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -thiocarbamoylhydrazonmethylenebenzimidazole, m.p. 240-250 ° C with decomposition.
Pro C11H15N7O2S2 (341) vypočteno: 38,70 % C, 4,43 % H, 28,72 % N; nalezeno: 38,87 % C, 4,64 % H, 28,57 % N. Příklad 14For C11H15N7O2S2 (341) calculated: 38.70% C, 4.43% H, 28.72% N; found: 38.87% C, 4.64% H, 28.57% N. Example 14
536 mg (2 mmoly) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-formylbenzimidazolu, 4 ml methanolu, 222 mg semikarbazidu a 0,5 ml vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným cladičem 2 hodiny. Ke zchlazené reakční směsi se přidají 2 ml methanolu a vysrážený produkt se oddělí. Pak se produkt promyje chladným methanolem, čímž se získá 226 mg semikarbazonu jako výsled14 ného produktu. Filtráty se slijí a odpaří ve vakuu na malý objem, který se smísí s 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem, extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší. Methylenchlorid se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá ještě 160 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6 J -karbamylhydrazonmethylenbenzimidazolu. M/e 325.536 mg (2 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole, 4 ml of methanol, 222 mg of semicarbazide and 0.5 ml of water are heated under reflux for 2 hours. 2 ml of methanol were added to the cooled reaction mixture and the precipitated product was collected. The product was washed with cold methanol to give 226 mg of semicarbazone as a resultant product. The filtrates are combined and concentrated in vacuo to a small volume which is treated with 50 ml of saturated sodium chloride solution. The aqueous solution was extracted with methylene chloride, the extract was washed with water and saturated sodium chloride solution and then dried. The methylene chloride was evaporated to dryness in vacuo to give 160 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6'-carbamylhydrazonmethylenebenzimidazole, M / e 325).
Příklad 15Example 15
Roztok 423 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amlno-5(6)-acetylbenzimidazolu a 300 mg hydroxylaminhydrochloridu v 60 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 17 hodin. Pak se reakční směs koncentruje na parní lázni na polovinu původního objemu. K roztoku se přidá 30 ml pufru o pH 7,0. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 318 miligramů l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-( os-hydroxyiminoethyl) benzimidazolu o teplotě tání 222 až 225 °C za rozkladu.A solution of 423 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -acetylbenzimidazole and 300 mg of hydroxylamine hydrochloride in 60 ml of methanol is heated under reflux for 17 hours. Then the reaction mixture was concentrated on a steam bath to half its original volume. To the solution was added 30 mL of pH 7.0 buffer. A precipitate formed, which was collected by filtration and dried to give 318 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (os-hydroxyiminoethyl) benzimidazole, m.p. 222-225 ° C with decomposition.
Pro C11H15N5O3S (297) vypočteno: 44,43 % C, 5,09 °/o H, 23,55 % N; nalezeno: 44,64 % C, 4,96 % H, 23,21 % N. Příklad 16For C 11 H 15 N 5 O 3 S (297) calculated: 44.43% C, 5.09% H, 23.55% N; Found: C, 44.64; H, 4.96; N, 23.21
423 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-acetylbenzimidazolu, 300 mg thiosemikarbazidu a 1,5 ml roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové v 60 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem423 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -acetylbenzimidazole, 300 mg of thiosemicarbazide and 1.5 ml of a solution of 1 N hydrochloric acid in 60 ml of methanol are heated to reflux.
16,5 hodiny. Pak se roztok zahustí na parní lázni a přidá se 30 ml pufru o pH 7,0. Produkt se vysráží, sraženina se oddělí filtrací a usuší, čímž se získá 360 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (os-thiokarbamoylhydrazonethyl) benzimidazolu o teplotě tání 230 až 235 °C za rozkladu.16.5 hours. The solution was then concentrated on a steam bath and 30 ml of pH 7.0 buffer was added. The product precipitates, and the precipitate is collected by filtration and dried to give 360 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (os-thiocarbamoylhydrazonethyl) benzimidazole, m.p. 230-235 ° C with decomposition.
Pro C12H17N7O2S (355) vypočteno: 40,55 % C, 4,82 % H, 27,59 % N; nalezeno: 40,22 % C, 4,50 % H, 27,27 θ/o N. Příklad 17For C12H17N7O2S (355) calculated: 40.55% C, 4.82% H, 27.59% N; Found: C 40.22, H 4.50, 27.27% N. Example 17
148 mg (0,5 mmolu) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazolu, 100 mg (1 mmol) thiosemikarbazidu, 20 ml methanolu a 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za stálého míchání 17,5 hodiny. Získaný roztok se zahustí na parní lázni na polovinu svého objemu, přidá se stejný objem vody a roztok se nechá zchladnout. Stáním se vysráží výsledný produkt, čímž se získá 53 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (αι-thiokarbamoylhydrazonpropyl jbezimidazolu. M/e 369.148 mg (0.5 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazole, 100 mg (1 mmol) of thiosemicarbazide, 20 ml of methanol and 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid are heated to boiling point below. at reflux with stirring for 17.5 hours. The solution obtained is concentrated on a steam bath to half its volume, an equal volume of water is added and the solution is allowed to cool. On standing, the title product precipitated to give 53 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-thiocarbamoylhydrazonopropyl) benzimidazole M / e 369.
Příklad 18Example 18
172 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzoylbenzimidazolu, 100 mg hydroxylaminhydrocbloridu a 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 hodin. Pak se reakční směs zahustí na polovinu původního objemu zahříváním na parní lázni. K reakční směsi se přidá 10 mililitrů pufru o pH 7,0. Výsledný produkt se vysráží a oddělí filtrací, čímž se získá 116 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)- (as-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu o teplotě tání 180 až 183 °C.172 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 100 mg of hydroxylamine hydrochloride and 20 ml of methanol are heated under reflux for 16 hours. The reaction mixture was then concentrated to half its original volume by heating on a steam bath. 10 ml of pH 7.0 buffer are added to the reaction mixture. The resulting product precipitated and was collected by filtration to give 116 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole, m.p. 180-183 ° C.
Pro C16H17N5O3S (359) vypočteno: 53,47 % C, 4,77 % H, 19,49 % N; nalezeno: 52,38 % C, 5,13 % H, 18,58 % N. Příklad 19For C 16 H 17 N 5 O 3 S (359) calculated: 53.47% C, 4.77% H, 19.49% N; Found: C 52.38, H 5.13, N 18.58. Example 19
Směs 1,7 g (0,005 molu) 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6)-benzoylbenzimidazolu, 1 g hydroxylaminhydrochloridu a 200 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se pak zahustí na polovinu původního objemu zahříváním na parní lázni. Ke směsi se pak přidá 100 ml pufru o pH 7,0 a směs se nechá zchladnout. Výsledný produkt se vysráží a oddělí se filtrací, čímž se získá 1,2 g 1-isopropylsulf onyl-2-amino-5 (6) - («ι-hydroxyiminobenzyl)benzimidazolu. M/e 358.A mixture of 1.7 g (0.005 mol) of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 1 g of hydroxylamine hydrochloride and 200 ml of methanol is heated under reflux for 18 hours. The reaction mixture is then concentrated to half its original volume by heating on a steam bath. 100 ml of pH 7.0 buffer are then added and the mixture is allowed to cool. The resulting product precipitated and was collected by filtration to give 1.2 g of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (N-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole. M / e 358.
V případě, že 6-isomer byl izolován jako směs syn- a anti-formy, je teplota tání 110 až 130 °C. Produkt původně tímto způsobem připravený je směsí 4 isomerů v různém poměru, takže rozsah teploty tání je ještě větší, a nebyl proto přesně stanoven.When the 6-isomer was isolated as a mixture of the syn- and anti-forms, the melting point was 110-130 ° C. The product originally prepared in this way is a mixture of 4 isomers in varying proportions so that the melting range is even greater and has therefore not been accurately determined.
Pro G17H18N4O3S (358) vypočteno: 56,97 0/0 C, 5,06 % H, 15,63 % N; nalezeno: 56,67 % C, 5,34 % H, 15,25 0/0 jq. Příklad 20For G17H18N4O3S (358) calculated: 56.97/0/0 C, 5.06% H, 15.63% N; Found: C 56.67, H 5.34, 15.25%. Example 20
Postupuje se způsobem podle příkladu 18, avšak vychází se z 1,1 g (3 mmolů) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -p-chlorbenzoylbenzimidazolu, 600 mg hydroxylaminhydrochloridu a 120 ml methanolu, čímž se získá 1,5 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (ajhydroxyimino-p-chlorbenzyl) benzimidazolu. M/e 378. Látka má pěnovitou formu, takže teplota tání nebyla stanovena. Příklad 21The procedure of Example 18 is followed, starting from 1.1 g (3 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -p-chlorobenzoylbenzimidazole, 600 mg of hydroxylamine hydrochloride and 120 ml of methanol to give 1, 2, 3, 5 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyimino-p-chlorobenzyl) benzimidazole. M / e 378. The substance has a foamed form so that the melting point has not been determined. Example 21
172 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu, 100 mg thiosemikarbazidu a 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové ve 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 16 ho16 din. Zchlazením se vysráží výsledný thiosemikarbazon a tento produkt se pak oddělí filtrací, čímž se získá 94 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -thiokarbamoylhydrazonbenzylbenzimidazolu. M/e 417.172 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 100 mg of thiosemicarbazide and 0.5 ml of 1 N hydrochloric acid in 20 ml of methanol are heated at reflux for 16 hours. On cooling, the resulting thiosemicarbazone precipitates and this product is then collected by filtration to give 94 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -thiocarbamoylhydrazonbenzylbenzimidazole. M / e 417.
Příklad 22Example 22
Ke 300 ml vroucího ethanolu se přidá 3,2 gramu (0,0093 molu) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu a lg (0,0096 molu) ethoxykarbonylhydrazinu.To 300 ml of boiling ethanol was added 3.2 g (0.0093 mol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and 1 g (0.0096 mol) of ethoxycarbonylhydrazine.
Směs se míchá na parní lázni 4 hodiny. Pak se ke směsi přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se dále zahřívá 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a přidá se 300 ml vody. Pak se roztok nechá stát 19 hodin, načež se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,7 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 j - (a«-ethoxykarbonylhydrazonbenzyljbenzimidazolu ve formě pěny. Pro C19H22N6O4S (430) vypočteno: 53,01 % C, 5,15 % H, 19,52 % N; nalezeno: 52,82 % C, 5,51 % H, 18,44 % N. Příklad 23The mixture was stirred on a steam bath for 4 hours. Then 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the mixture and the mixture was further heated for 10 hours. The solvent was evaporated in vacuo and 300 mL of water was added. The solution was allowed to stand for 19 hours, then extracted with ethyl acetate, dried and evaporated in vacuo to give 1.7 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 '- (N -ethoxycarbonylhydrazonbenzyl) benzimidazole as a foam. (430) calculated: 53.01% C, 5.15% H, 19.52% Found: 52.82% C, 5.51% H, 18.44% N. Example 23
Opakuje se postup podle příkladu 22 s tím rozdílem, že se vychází z 3 g (0,00875 molu) 1-isopropylsulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolu, 300 ml absolutního ethanolu, 1 g (0,0096 molu] ethoxykarbonylhydrazinu a 1 ml (0,01 molu] koncetrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 2,4 g 1-isopropylsulf onyl-2amino-5 (6 j - (ai-ethoxykarbonylhydrazonbenzyl) benzimidazolu. M/e 429, 357, 343.The procedure of Example 22 was repeated except that starting from 3 g (0.00875 mol) of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 300 ml of absolute ethanol, 1 g (0.0096 mol) of ethoxycarbonylhydrazine and 1 ml (0.01 mol) of concentrated hydrochloric acid to give 2.4 g of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6 - [(a) - ethoxycarbonylhydrazonbenzyl) benzimidazole. M / e 429, 357, 343.
Pro C20H23N5O4S (429) vypočteno: 55,93 % C, 5,40 % H, 16,30 % N; nalezeno: 55,96 % C, 5,10 % H, 16,57 % N. Příklad 24For C 20 H 23 N 5 O 4 S (429) calculated: 55.93% C, 5.40% H, 16.30% N; Found: C 55.96, H 5.10, N 16.57. Example 24
Opakuje se postup podle příkladu 22 s tím rozdílem, že se vychází z 1,7 g (0,005 molu) 1-isopropylsulf onyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolu, 200 ml methanolu, 1,1 g karboxymethoxyaminhemihydrochloridu a 0,3 mililitry (0,003 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se získají 2 g isopropylsulfony l-2-amino-5 (6 j - (crkarboxymethoxyiminobenzyl)benzimidazolu. pKa 6,91 v 66% roztoku dimethylformamidu ve vodě.The procedure of Example 22 is repeated except that starting from 1.7 g (0.005 mol) of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 200 ml of methanol, 1.1 g of carboxymethoxyamine hemihydrochloride and 0, 3 mL (0.003 mol) of concentrated hydrochloric acid to give 2 g of isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6- (crcarboxymethoxyiminobenzyl) benzimidazole pKa 6.91 in 66% dimethylformamide in water).
Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, 85), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B,The compounds of formula I have a broad spectrum of antiviral activity. They are particularly effective in inhibiting the growth of echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, 85), polioviruses (type I, II, III) or rhinoviruses (25 strains), but also inhibit various types of influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B Massachusetts B
Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů, obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (types A, B). The ability of compounds of formula I to inhibit the growth of various viruses in vitro can be demonstrated using assays similar to those described in Siminoff, Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961). Specific tests will be described in detail below.
Pokusné metodyExperimental methods
Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Helabuňky (5-3) se pěstují ve Falkonových lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaněho fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, polioviru nebo rhinoviru). Po absorbci, která trvá hodinu při teplotě místnosti se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které se skládá z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 ,ug/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodin při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, MarylandMonkey kidney cells (BSC-1) or Helabush cells (5-3) are grown in 25 ml Falcon bottles at 37 ° C in 199 and 5% inactivated fetal bovine serum (FBS) with 150 penicillin added. units per ml and streptomycin at 150 micrograms per ml. Once a single cell layer is formed, the culture medium is removed and 0.3 ml of the appropriate dilution of the selected virus (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask. After absorption for one hour at room temperature, the infected cell layer is overlaid with an environment consisting of 1 part of 1% Ionagar No. 2 and 1 part of twice concentrated medium 199 with FBS, penicillin and streptomycin and active substance content of 100 , 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per ml. A bottle that does not contain the active substance is a control bottle. Stock solutions of thiazolinobenzimidazole compounds or thiazinylbenzimidazole compounds of formula I were prepared in dimethyl sulfoxide at a concentration of 10 4 µg / ml. The bottles were incubated for 72 hours at 37 ° C for poliovirus and Coxsackie, echo and Mengo viruses and for 120 hours at 32 ° C for rhinovirus. Influenza virus Ann Arbor, Maryland
B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, Bj se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Madin-Darbyj. V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách, bylo možno pozorovat plaky.B, Massachusets B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (types A, Bj are incubated for 72 hours at 37 ° C using MDCK cells (Madin-Darby dog kidney cells). cells, plaques were observed.
Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 .% formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnán s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky Iso znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu skvrnitých plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.A solution of 10% formaldehyde and 2% sodium acetate was added to each bottle to inactivate the virus and to fix the cell layer to the surface of the substances. The plaques formed by the virus, regardless of their size, were counted after staining the surrounding areas with crystal violet. The number of plaques was compared to the number of plaques in the control bottle for each drug concentration. The efficacy of the test substance was expressed as a percentage reduction in plaque count. That is, the concentration of the active ingredient Iso means the concentration which inhibits the formation of speckled plaques by 50%. This concentration is a general measure of the effectiveness of the individual substances.
Výsledky pokusů jsou vyjádřeny především na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reproduktovatelné výsledky.The results of the experiments are mainly expressed on poliovirus type I, since this virus is easy to grow and reproducible results can be obtained.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5j, echo-virus (kmeny 1 až 4J, virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, IIIJ a chřipkové viry, jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, BJ.However, the efficacy of the compounds of formula I has also been demonstrated for other virus cultures, for example Coxsackie viruses (A9, A21, B5j, echo virus (strains 1-4J, Mengo virus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, II, IIIJ and influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a and Taylor C (type A, BJ.
Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, v druhém sloupci typ isomeru, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 ,ug/ml.The results for the various benzimidazole compounds of the formula I are summarized in Table I. The first column shows the example number, the second column the isomer type, columns 3 to 10 show the plaque reduction at different dilutions of the active substances in the range of 0.75 to 100 µg. / ml.
Re«dukce plaků polioviru 1-substituovanými sulfonyl-2-amino-5 (6)-substituovanými benzimidazolyReduction of poliovirus plaques by 1-substituted sulfonyl-2-amino-5 (6) -substituted benzimidazoles
Koncentrace účinné látky v ,ug/mlActive substance concentration in µg / ml
PrEklad č. Isomer 100 50 25 12 6 3 1,5 0,75 in oin rH CM CMEXAMPLE No. Isomer 100 50 25 12 6 3 1.5 0.75 in in rH CM CM
CO O O O O o oWHAT O O O o o
H O ’ΦH O ’Φ
CO CD H oCO CD H o
o i—Io i — I
O rH 05 o in h o 05 05 CM ιη o m CO CMO rH 05 o in o o 05 05 CM ιη o m CO CM
CD O ΙΌ O COCD OΙΌO CO
O 05 O O 1X5 o 1x5 o o 05 i—1 Η H co o o co o o o o o o i—l i—lO 05 O O 1X5 o 1x5 o o 05 i — 1 Η H what o what o o o o o o i — l i — l
OO
O O O O O o o o o o i—1 i—1 i—I i—1 i—1 't>xO O O O o o o o — 1 i — 1 i — I i — 1 i — 1 't> x
'>>'>>
DáYes
CDCD
XX
O oO o
oO
1—1 >05 a1—1> 05 a
φ >í-<φ>-<
W >ω u 5 •3 5 o W oW> ω u 5 • 3 5 o W o
'3 o'3 o
THC^COmCOC^TtíCOOQ O) rtrtrlrlrlrlrlrlrl rí r-t CM O CO «Φ fM CM CM CM CMTHC ^ COmCOC ^ TcCOOQ O) rtrtrlrlrlrlrlrlrl r-t CM O CO «fM CM CM CM CM
1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.The 1-thiazolinylbenzimidazole compounds were investigated in pure form as a mixture of isomers. Both isomers inhibit the growth of the virus, the 6-isomer being usually more potent than the 5-isomer.
Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla, užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí užívaného k přípravě potravy.The compounds of formula I suppress the growth of a number of viruses when added to the environment in which the virus grows. They can therefore be used in aqueous solutions, preferably with the addition of a surfactant for the decontamination of surfaces in which poliovirus, Coxsackie virus, rhinovirus or influenza virus is present, including glass used in hospitals, all other surfaces and especially the environment used for preparation food.
Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka, v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto po20 dání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.In addition, the compounds of the present invention may be administered orally to warm-blooded animals, including humans, at a dose of 1 to 300 mg / kg body weight. This may be repeated periodically if necessary. Usually, the active ingredient is applied every 4 to 6 hours.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou používají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník horečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.The compounds of formula I are preferably used together with one or more excipients depending on the route of administration chosen. For oral administration, the compounds are mixed with nontoxic diluents or carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, and stearic acid. These dosage forms are formulated as tablets or capsules. In addition, the compounds of the invention may be administered parenterally.
Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.The active compounds of the formula I can also be mixed with liquids and administered as nasal drops or intranasal sprays.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202557B2 true CS202557B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=25746178
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS202556B2 (en) |
-
1976
- 1976-08-24 CS CS549276A patent/CS202556B2/en unknown
-
1978
- 1978-01-24 CS CS78475A patent/CS202557B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78476A patent/CS202558B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78478A patent/CS202560B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78477A patent/CS202559B2/en unknown
-
1979
- 1979-10-16 CS CS797016A patent/CS202561B2/en unknown
- 1979-10-16 CS CS797017A patent/CS202562B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202562B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202559B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202560B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202556B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202561B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202558B2 (en) | 1981-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (en) | PROTECTION OF THERAPEUTIC FRAME THERAPEUTIC 4-BENZYL-1- (2H) -Phthalazine derivative | |
| KR102254837B1 (en) | Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US6908936B2 (en) | Substituted benzimidazole antiviral agents | |
| CA1059510A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US20250092050A1 (en) | 1-aminobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazine-3-formamide compound, and preparation therefor and use thereof | |
| EP2326653A1 (en) | New (poly)aminoalkylaminoalkylamide, alkyl-urea, or alkyl-sulfonamide derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents | |
| Al-Ghulikah et al. | Synthesis of new 1, 2, 3-triazole linked benzimidazolidinone: Single crystal X-ray structure, biological activities evaluation and molecular docking studies | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CS202557B2 (en) | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group | |
| Augustynowicz-Kopec et al. | Synthesis and antimycobacterial activity of selected nitrobenzyloxylated benzotriazoles | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| Sosnovskikh et al. | Synthesis of 4-arylamino-3-(trifluoromethyl) pyridazines and pyridazino [3, 4-b] quinoxalines (as by-products) from 3-aroylmethyl-2-(trifluoromethyl) quinoxalines and hydrazine hydrate | |
| Hu et al. | Two-stage one-pot synthetic strategy for the key triazone-triazole intermediate of ensitrelvir (S-217622), an oral clinical candidate for treating COVID-19 | |
| Fesenko et al. | N2-Alkylation of semicarbazones. A general and efficient protocol for the synthesis of 2-alkylsemicarbazides from semicarbazide | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| Hamdi et al. | Synthesis of triazole and coumarin compounds and their physiological activity | |
| KR800001218B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| KR800001219B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| KR800001138B1 (en) | Process for carbonyl substituted-1-sulfenyl-benzmidazoles | |
| Stanovnik et al. | An attempt to convert heterocyclic amines into azides by an aza‐transfer reaction under phase‐transfer reaction conditions | |
| IE43318B1 (en) | 2-(amino or acylamino)-1-(2-thiazolin-2-yl)-benzimidazoles | |
| PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |