CS202559B2 - Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group - Google Patents
Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group Download PDFInfo
- Publication number
- CS202559B2 CS202559B2 CS78477A CS47778A CS202559B2 CS 202559 B2 CS202559 B2 CS 202559B2 CS 78477 A CS78477 A CS 78477A CS 47778 A CS47778 A CS 47778A CS 202559 B2 CS202559 B2 CS 202559B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compounds
- carbon atoms
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- XTNSRWKEQCGCGJ-UHFFFAOYSA-N benzimidazole-1-sulfonic acid Chemical group C1=CC=C2N(S(=O)(=O)O)C=NC2=C1 XTNSRWKEQCGCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 benzoyloxyimino Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical class C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylbenzimidazole-2-carbaldehyde Chemical class C1=CC(=S(=O)=O)C2=NC(C=O)=NC2=C1 RTQMGXLCIUTNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1O HLPAESMITTURFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C=N1 PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-1-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 GHSBZOHKDYVTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAURMDVFWWAYJC-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)propanamide Chemical class C1=CC=C2NC(NC(=O)CC)=NC2=C1 YAURMDVFWWAYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-diaminophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 ATZIKRVJPWERCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylsulfonylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)CO)=NC2=C1 XMCPRPPEEGPZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCN(CC1)CC DXCXWVLIDGPHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2NC(N)=NC2=C1 QNBMELTXPLGIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-(hydroxymethyl)-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(CO)C=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 IYPRZKDUCHWTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dimethylbenzimidazole-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N(S(=O)(=O)N(C)C)C(N)=NC2=C1 JBAOXNRYELBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)S(Cl)(=O)=O WFBUQJSXXDVYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=CC(=O)C1 KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)CC(=O)C=C1 MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical class CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC.N1=CNC2=C1C=C(C=C2)C(=O)O BSFQKQJXFKNRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCSNDBTXBVBLU-UHFFFAOYSA-N OCNC1=C(C=CC=C1)N Chemical compound OCNC1=C(C=CC=C1)N IKCSNDBTXBVBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N amino benzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC=C1 XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K antimony trichloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)Cl FAPDDOBMIUGHIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(dimethylsulfamoyl)benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(N)N(S(=O)(=O)N(C)C)C2=C1 VIAONDSLDLNKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)sulfamoyl chloride Chemical class CC(C)N(C(C)C)S(Cl)(=O)=O SFDYIYJEECZQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-yl)formamide Chemical class C1=CC=C2NC(NC=O)=NC2=C1 BYTSLBARFPXYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQCUYPGWPOLMKF-UHFFFAOYSA-N n-(1h-benzimidazol-2-ylsulfonyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=NC2=C1 WQCUYPGWPOLMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký; bylo stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky prováděné ve Velké Britanii (Tyrell a Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie bude pravděpodobně jediným možným řešením.The incidence of upper respiratory tract viral diseases is currently high; it has been established that in the United States alone, there are almost a trillion diseases per year. Statistics in the United Kingdom (Tyrell and Bynoe, Lancet 1, 16, 1966) show that 74% of those with upper respiratory tract infection were infected with rhinoviruses. Since more than 80 strains of rhinoviruses are known, vaccination is almost impracticable, so chemotherapy is likely to be the only possible solution.
Schopnost chemických látek potlačovat růst vírů in vitro je možno prokazovat použitím tkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke tvorbě plaků vyvolaných viry, tak jak bylo popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961).The ability of chemicals to inhibit vortex growth in vitro can be demonstrated using tissue cultures that do not produce virus-induced plaques as described in Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).
Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.Some 1-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoles having antifungal activity have been described in U.S. Patent No. 3,853,908.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růst virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Cocxsackie, echo a Mengo.The invention relates to a process for the production of novel benzimidazole compounds which inhibit the growth of viruses, in particular rhinoviruses, polioviruses, Cocxsackie, echo and Mengo viruses.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových l-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbonylové skupině obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of novel 1-sulfonylbenzimidazoles substituted on the carbonyl group of formula (I)
(I) kde(I) where
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupinu —-NR3R4, v níž R3 a R4, stejné nebo různé, •znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,R is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or the group —NR3R4 in which R3 and R4 are the same or different, • are alkyl of 1 to 3 carbon atoms,
Ri znamená atom vodíku nebo acyl o 1 až 4 atomech uhlíku,R1 represents a hydrogen atom or an acyl group having from 1 to 4 carbon atoms,
R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl,R 2 is C 1 -C 4 alkyl, phenyl,
Z znamená atom kyslíku, acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech Uhlíku, benzoyloxyiminoskupinu nebo methoxykarbonyloxyiminoskupinu, skupinaZ represents an oxygen atom, an acyloxyimino group having 1 to 4 carbon atoms, a benzoyloxyimino group or a methoxycarbonyloxyimino group,
je v poloze 5 nebo 6 a n znamená 1, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IIis in the 5 or 6 position and n is 1, characterized in that the compound of formula II is reacted
kde Ra a n mají shora uvedený význam, se sulfonylchloridem obecného vzorce IIIwherein Ra and n are as defined above, with a sulfonyl chloride of formula III
RSOzCl (III), kde R má shora uvedený význam, za vzniku sloučenin vzorce I, v nichž Ri znamená atom vodíku a Z znamená atom kyslíku, popřípadě s následnou reakcí s hydroxylaminem za vzniku meziproduktů obecného vzorce I, v nichž je substituent Z nahrazen hydroxyiminoskupinou, s následnou acylací sloučenin vzorce I, v nichž Z znamená hydroxyiminoskupinu nebo atom kyslíku za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z znamená acyloxyiminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a/neho v nichž Ri znamená acyl o 1 až atomech uhlíku za přítomnosti organického rozpouštědla při teplotě 0°C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.RSO 2 Cl (III), wherein R is as defined above, to give compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen and Z is oxygen, optionally followed by reaction with hydroxylamine to form intermediates of formula I wherein Z is replaced by hydroxyimino followed by acylation of compounds of formula I wherein Z is hydroxyimino or oxygen to form compounds of formula I wherein Z is acyloxyimino of 1 to 4 carbon atoms and / or wherein R1 is acyl of 1 to carbon atoms in the presence of an organic of solvent at 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
Termín „tautomerní benzimidazol” se vztahuje na benzimidazol, který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku, Benzimidazol nesubstituovaný na atomu dusíku a substituovaný v poloze benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v níž je týž substituent v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit 5(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6)-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5(6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.The term "tautomeric benzimidazole" refers to benzimidazole, which may be substituted at any nitrogen atom by a hydrogen atom, benzimidazole unsubstituted at the nitrogen atom and substituted at the benzene ring position has the corresponding tautomeric form in which the same substituent is at the 6-position. can be marked 5 (6). As a result of this tautomerism, the reaction of 5 (6) -substituted benzimidazole with the sulfonyl chloride of formula III results in an isomeric mixture of 5 (6) -substituted sulfonylbenzimidazoles.
Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín, „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku”.The term "C 1 -C 4 alkyl" refers to straight or branched chain aliphatic radicals of 1 to 4 carbon atoms, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" includes the term "alkyl of 1 to 3 carbon atoms".
Termín „alkylkarbinol o 1 až 4 atomech uhlíku” se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve svrchu uvedeném významu.The term "C 1 -C 4 alkylcarbinol" refers to a straight or branched chain C 1 -C 4 aliphatic alcohol derived from a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.
Výhodnými reakčními složkami jsou benzimidazolové deriváty a 5(6j-substituenty, které za reakčníeh podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se obvykle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereaktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid a chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, dichlorethan, a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Příkladem vhodné zásady pro toto použití je pyridin, triethylamiň, N-methylmorfolin, hydrogenuhličitan sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem triethylaminu nebo tetrahydrofuran s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.Preferred reactants are the benzimidazole derivatives and the 5 (6 ' -substituted substituents which do not react with the sulfonyl chloride under the reaction conditions) The benzimidazole derivatives and the sulfonyl chloride are generally used in approximately equimolar amounts, although a small excess of either may be used. a variety of non-reactive solvents such as acetone, tetrahydrofuran, tertiary amides such as Ν, Ν-dimethylformamide and chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform The reaction medium may also include a base as an acid binding agent. is pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, sodium bicarbonate and sodium hydride The preferred solvent is triethylamine-containing acetone or tetrahydrofuran with dimethylformamide and sodium hydride-containing base.
Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.The reaction is carried out at room temperature to the reflux temperature of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at reflux, since in this case it takes only 1 to 48 hours.
Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštěním filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit ve vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu, k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimidazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí, například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizaci.The product of the reaction is a 1-sulfonylbenzimidazole derivative, hereinafter referred to as the sulfonylbenzimidazole derivative. The product can be isolated by filtration of the reaction mixture and concentration of the filtrate to obtain crystallization. The reaction mixture can also be evaporated to dryness and the residue dissolved in a suitable solvent such as acetone or methanol to separate and remove insoluble material. The solution containing the sulfonylbenzimidazole derivative is concentrated to obtain crystallization or re-evaporated to dryness and the second residue is then dissolved, for example in methanol, from which the resulting product is crystallized.
Reakcí tautomerního benzimidazolového derivátu a sulfonylchloridů vzniká obvykle směs 5- a 6-substituovaného sulfonylbenzimidazolu, přičemž poměr isomerů je obvykle 1:1. Isomery je možno oddělit frakční krysstalizací nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje, obvykle 6-isoměr. Napřílad v případě, že se uvede v reakci 2-amino-5-benzimidazolkarboxylát s dimethyb sulfamoylchloridem v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6benzimidazolkarboxylát. Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbylé 6-isomety. Išomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblasti protonu fenylové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).Reaction of the tautomeric benzimidazole derivative and the sulfonyl chlorides usually results in a mixture of 5- and 6-substituted sulfonylbenzimidazole, the isomer ratio usually being 1: 1. Isomers can be separated by fractional crystallization or column chromatography. First crystallizes, usually the 6-isomer. For example, when 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate is reacted with dimethyl sulfamoyl chloride in triethylamine-containing acetone, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate crystallizes first from the reaction mixture. The acetone solution then contains predominantly ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate and the remaining 6-isomers. The isomers can be identified by nuclear magnetic resonance in the proton region of the phenyl group (7.0 to 8.3 ppm).
Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy, jako jsou acylace příslušného sulfonylbenzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, kterým je isomerní směsí sulfonylbenzimidazolů, je možno isomerní produkty od sebe oddělit frakční krystalizaci nebo chromatografií.Certain compounds of Formula I may be prepared by chemical methods such as acylation of the corresponding sulfonylbenzimidazole precursor. When the reaction is carried out on a precursor which is an isomeric mixture of sulfonylbenzimidazoles, the isomeric products may be separated by fractional crystallization or chromatography.
2-Acylaminosulfonylbenzimidazol je možno v případě, že Ri má odlišný význam od atomu vodíku, s výhodou získat acylací odpovídajícího 2-aminosulfonylbenzimidazolu pomocí příslušného anhydridu kyseliny. Například se směs ldimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolu ve formě isomerů míchá s anhydridem kyseliny octové při teplotě místnosti za vzniku směsi isomerů l-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazolu. Isomerní 2acetamidosulfonylbenzimidazol je možno od sebe oddělit frakční krystalizací z acetonu nebo s výhodou z methanolu nebo ethanolu.2-Acylaminosulfonylbenzimidazole may be obtained by acylation of the corresponding 2-aminosulfonylbenzimidazole with the appropriate acid anhydride when R 1 is other than hydrogen. For example, a mixture of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole as isomers is stirred with acetic anhydride at room temperature to give a mixture of 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzoylbenzimidazole isomers. Isomeric 2-acetamidosulfonylbenzimidazole may be separated from each other by fractional crystallization from acetone or, preferably, from methanol or ethanol.
Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno s výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemicky pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů. Je rovněž možno sulfonylbenzimidazolový meziprodukt chemicky modifikovat na žádaný výsledný produkt. Vhodné benzimidazolové reakční složky jsou zejména ty látky, jejichž substituenty je možno převést na žádané 5(6)-substituenty před reakcí s příslušným sulfonylchloridem nebo po této reakci. Zvláště vhodnými reakčními složkami jsou ethylester kyselin 2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových, protože je možno esterovou funkci užít k výrobě dalších meziproduktů, které je pak možno snadno převést na konečné produkty.It will be appreciated that the individual chemical processes may be advantageously performed at some stage in the synthesis of the resulting materials. The benzimidazole reactant can be chemically altered and then reacted with the appropriate sulfonyl chloride to give the resulting sulfonylbenzimidazoles. The sulfonylbenzimidazole intermediate can also be chemically modified to the desired end product. Particularly suitable benzimidazole reactants are those whose substituents can be converted to the desired 5 (6) -substituents before or after reaction with the corresponding sulfonyl chloride. Particularly suitable reactants are 2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid ethyl ester, since the ester function can be used to produce other intermediates which can then easily be converted to the final products.
Ethylestery kyselin l-sulfonyl-2-substituovaných-5 (6) -benzimidazolkarboxylových je možno chemicky redukovat za vzniku odpovídajících hydroxymethylových meziproduktů. Je například možno redukovat ethyl-l-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolkarboxylát bis (2-methoxyethoxy) alumiríiumhydridem sodným v tearahydrofuranu za vzniku l-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Výhodnějším postupem je reakce sulfonylchloridu RSO2CI s příslušným substituovaným 2-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolem. Žádaný 5(6)-hydroxymethylbenzimidazol je možno získat z odpovídající kyseliny ethyl-2 substituované-5 (6) -benzimidazolkarboxylové redukcí bis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydridem sodíku v aprotickém rozpouštědle svrchu popsaným způsobem. Při výhodném způsobu výroby velkých množství hydroxymethylsůlfonylbenzimidazolových meziproduktů se vychází z 4-chlor-3nitrobenzylalkoholu. Benzylalkohol se podrobí reakci s amoniakem za vzniku 4-amino-3 nitrobenzylalkoholu a tento nitroalkohol se katalyticky hydrogenuje za vzniku 4 hydroxymethyl-o-fenylendiaminu. Fenylendiamin se uzavře na kruh za vzniku žádaného 2-substituovaného-5(6 )hydroxymethylbenzimidazolového meziproduktu známým způsobem.Ethyl esters of 1-sulfonyl-2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acids can be chemically reduced to give the corresponding hydroxymethyl intermediates. For example, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in tetrahydrofuran can be reduced to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. A more preferred procedure is the reaction of the sulfonyl chloride RSO 2 Cl with the corresponding substituted 2-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole. The desired 5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole can be obtained from the corresponding ethyl-2-substituted-5 (6) -benzimidazolecarboxylic acid by reduction of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in an aprotic solvent as described above. A preferred process for preparing large amounts of hydroxymethylsulfonylbenzimidazole intermediates is starting from 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol. The benzyl alcohol is reacted with ammonia to give 4-amino-3 nitrobenzyl alcohol and the nitroalcohol is catalytically hydrogenated to give 4 hydroxymethyl-o-phenylenediamine. The phenylenediamine is ring-closed to give the desired 2-substituted-5 (6) hydroxymethylbenzimidazole intermediate in a known manner.
Obvykle je možno 5(6)-hydroxymethylsulfonylbenzimidazolové deriváty převést na odpovídající 5(6)-formylové deriváty. Oxidace hydroxymethylkarbinolové funkce za vzniKu KartoxalúetiydoYého derivátu s inhibičními vlastnostmi pro viry je zcela neočekávané. Mimoto zvyšuje protivirovou účinnost takto vzniklé sloučeniny do určité míry ještě přeměna karboxaldehydové funkce za vzniku dvojné vazby mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.Typically, 5 (6) -hydroxymethylsulfonylbenzimidazole derivatives can be converted to the corresponding 5 (6) -formyl derivatives. Oxidation of the hydroxymethylcarbinol function to form a Cartoxaluthide derivative with inhibitory properties for viruses is completely unexpected. In addition, the conversion of the carboxaldehyde function to a double bond between the carbon and the nitrogen atom increases the antiviral activity of the compound thus formed.
Sulfonylbenzlmidazolkarboxaldehydy, v nichž R2 znamená atom vodíku, je možno vyrobit z odpovídajícího l-sulfonyí-2-substituovaného-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu oxidací hydroxymethylové skupiny Jonesovým činidlem, tj. roztokem kyseliny chromové a sírové ve vodě, například při použití 1-dimethylaminosulf onyl-2amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu se oxidací Jonesovým činidlem získá 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazol. Sulf 0nylbenzimidazolkarboxaldehydy je možno převést na jejich 5(6)-hydroxyiminoethylenové, 5 (6) - (C1-C4) acyloxyiminomethylenové, 5(6) -benzoyloxyiminomethy lenové deriváty tak, že se provádí reakce s hydroxylaminem, acyloxyaminem o 1 až 4 atomech uhlíku, benzoyloxyaminem běžným způsobem, protože karboxaldehydová funkce je reaktivní. Tyto reakce karbonylové skupiny jsou znázorněny v reakčním schématu I.Sulfonylbenzimidazolecarboxaldehydes in which R2 is hydrogen can be prepared from the corresponding 1-sulfonyl-2-substituted-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole by oxidation of the hydroxymethyl group with Jones reagent, i.e. a solution of chromic and sulfuric acid in water, for example using 1-dimethylaminosulfulf Onyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole was oxidized with Jones reagent to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -formylbenzimidazole. Sulfonylbenzimidazolecarboxaldehydes can be converted to their 5 (6) -hydroxyiminoethylene, 5 (6) - (C 1 -C 4) acyloxyiminomethylene, 5 (6) -benzoyloxyiminomethylene derivatives by reaction with hydroxylamine, C 1 -C 4 acyloxyamine with benzoyloxyamine in a conventional manner since the carboxaldehyde function is reactive. These reactions of the carbonyl group are shown in Reaction Scheme I.
Reakční schéma IReaction Scheme I
kdewhere
Rs OC(O) (C1-C4 alkyl), OC(O]0 a NHOCO2CH3.R 5 is OC (O) (C 1 -C 4 alkyl), OC (O 10) and NHOCO 2 CH 3.
5(6) -Ketosulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž Z znamená atom kyslíku, je možno vyrobit z odpovídajících 5(6}-ketobenzimidazolů reakcí se sulfonylchloridem RSOaCl. Tyto benzimidazoly je možno vyrobit z odpovídajícího keto o-fenylendiaminu známým způsobem. V belgické vyložené přihlášce č. 93 791 je popsán způsob výroby keto-o-fenylendiaminů obecného vzorceThe 5 (6) -Ketosulfonylbenzimidazole compounds in which Z is an oxygen atom can be prepared from the corresponding 5 (6) -ketobenzimidazoles by reaction with sulfonyl chloride RSOaCl and these benzimidazoles can be prepared from the corresponding keto o-phenylenediamine in a known manner. No. 93,791 describes a process for preparing keto-o-phenylenediamines of the general formula
kde Rž znamená nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem.wherein R 6 is lower alkyl, cycloalkyl, phenyl, optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy.
Způsob výroby spočívá v amonnolýze a redukci 4-halogen-3-nitrofenylketonu, který se připravuje Friedel-Craftsovou reakcí 1)The method consists in ammonolysis and reduction of 4-halo-3-nitrophenylketone, which is prepared by Friedel-Crafts reaction 1)
4-halogen-3-nitrobenzoylchloridu s příslušným uhlovodíkem nebo 2) halogenbenzenu s příslušným chloridem kyseliny s následnou aromatickou nitrací. Ketobenzimidazoly je možno vyrobit také z acetanilidu Frledel-Craftsovou acylací příslušným derivátem alkankyseliny o 2 až 8 atomech uhlíku. Výsledný 4-ketoacetanilid se nitruje za vzniku 2-nitro-4-ketoacetanilidu. Tento acetanilid se pak hydrolyzuje na 2-nitro-4-ketoanilin. Nitroanilin se katalyticky hydrogenuje na 4-keto-o-fenylendiamin, který se podrobí uzavření kruhu za vzniku 2-substituovaného 5(6]-ketobenzimidazolu. 5(6} -Ketosulf ony lbenzimidazol je možno zásadně získat následujícím způsobem. 4-Propionylacetanilid se nitruje při teplotě 0 °C na 2-nitro-4-propionylacetanilid, který se hydrolyzuje a katalyticky hydrogenuje na 4-propionyl-o-fenylendiamin. Fenylendiamin se uvede v reakci s bromkyanem za vzniku 2-amino-5(6)-propionylbenzimidazolu. Propionylbenzimídazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem za vzniku l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6 J-propionylbenzimidazolu. Stejně jako v případě sulfonylbenzimidazolkarboxaldehydu je možno uvést v reakci 5(6j-ketosulfonylbenzimidazol s hydroxylaminem za vzniku odpovídajícího oximu a dalších derivátů. Ketokarbonylová funkce je však méně reaktivní než karboxaldehydová funkce. Ketofunkci je možno aktivovat protonaci sulfonylbenzimidazolové sloučeniny za kyselých podmínek, čímž je možno snadno vytvořit dvojnou vazbu mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.4-halo-3-nitrobenzoyl chloride with the appropriate hydrocarbon; or 2) halobenzene with the appropriate acid chloride followed by aromatic nitration. Ketobenzimidazoles can also be prepared from acetanilide by Frledel-Crafts acylation with the appropriate C 2 -C 8 alkanoic acid derivative. The resulting 4-ketoacetanilide is nitrated to give 2-nitro-4-ketoacetanilide. This acetanilide is then hydrolyzed to 2-nitro-4-ketoaniline. The nitroaniline is catalytically hydrogenated to 4-keto-o-phenylenediamine, which is subjected to ring closure to give the 2-substituted 5 (6) -ketobenzimidazole, 5 (6) -Ketosulfonylbenzimidazole can essentially be obtained as follows. at 0 ° C to 2-nitro-4-propionylacetanilide which is hydrolyzed and catalytically hydrogenated to 4-propionyl-o-phenylenediamine The phenylenediamine is reacted with cyanogen bromide to give 2-amino-5 (6) -propionylbenzimidazole. is reacted with dimethylsulfamoyl chloride to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6'-propionylbenzimidazole. As in the case of sulfonylbenzimidazolecarboxaldehyde, reaction of 5 (6'-ketosulfonylbenzimidazole with hydroxylamine to give the corresponding oxime and other derivatives). however, it is less reactive than the carboxaldehyde function. acidic conditions so that a double bond between the carbon and nitrogen atoms can be easily formed.
Dusíková funkce má název podle karbonylové reakční složky, z níž byla odvozena, a to například následujícím způsobem:The nitrogen function is named after the carbonyl reactant from which it was derived, for example as follows:
reakční název složka hydroxyl- hydroxyiminoskupina amin acyloxyamin acyloxyiminoskupina benzoyloxy- benzoyloxyiminoskupina aminreaction name component hydroxyl-hydroxyimino group amine acyloxyamine acyloxyimino group benzoyloxy-benzoyloxyimino group amine
Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu, je možno získat celou řadou známých způsobů uvedených ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York., 1953. 2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizací příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524. Acylací 2-aminobenzimidazolu anhydridem kyseliny octové nebo propionové vznikají 2-acetamldo- nebo 2-propionamidobenzimidazoly. 2-Formamidobenzimidazoly je možno získat tak, že se uvede v reakci příslušný 2-aminobenzimidazol se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a kyseliny octové. Mimoto je možno 2-acylaminosulfonylbenzimidazoly získat také z odpovídajících 2-aminosulfonylbenzimidazolů svrchu uvedenou acylací. Příprava ethyl-2-amino-5(6 J-benzímidazolkarboxylátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969). Příkladem benzimidazolů, které je možno uvádět v reakci s příslušným sulfonylchloridem, jsou 2-amino-, 2-formamido-, 2-acetamido- nebo 2-propionamido-benzimidazoly, substituované v poloze 5(6) formylovou skupinou, ketoskupinou apod.The benzimidazole compounds which are the starting materials for carrying out the process of the present invention can be obtained by a number of methods known from Weissberger's The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York, 1953. 2-Aminobenzimidazole Derivatives can be obtained by cyclization of the appropriate o-phenylenediamine with cyanogen bromide as described by Buttle et al., Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) and British Patent No. 551,524. Acylation of 2-aminobenzimidazole with acetic or propionic anhydride gives 2-acetamido- or 2-propionamidobenzimidazoles. 2-Formamidobenzimidazoles can be obtained by reacting the corresponding 2-aminobenzimidazole with a mixed formic anhydride and acetic acid. In addition, 2-acylaminosulfonylbenzimidazoles can also be obtained from the corresponding 2-aminosulfonylbenzimidazoles by the above acylation. The preparation of ethyl 2-amino-5- (6H-benzimidazolecarboxylate) is described in Paget et al., J. Med. Chem., 12, 1010 (1969). amino-, 2-formamido-, 2-acetamido- or 2-propionamido-benzimidazoles, substituted in position 5 (6) with a formyl group, a keto group and the like.
Ze sulfonylchloridů, které jsou výhodnými reakčnimi složkami, se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylchlorid), ísopropylsulfonylchlorid, dimethylsulfamoylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alkylthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.Of the sulfonyl chlorides which are preferred reactants, methanesulfonyl chloride (mesyl chloride), isopropylsulfonyl chloride, dimethylsulfamoyl chloride are commonly supplied. Further alkylsulfonyl chlorides having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety can be obtained by chlorination of the corresponding alkylthiol or by reaction of sulfuryl chloride with sodium alkyl sulfonate derived from the corresponding carbinol and sulfuric acid.
Ν,Ν-dialkylsulfamoylchloridy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. Bl, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu vzorceΝ, Ν-dialkylsulfamoyl chlorides can be obtained according to the method of Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. B1, 3250 (1939) by reaction of a secondary amine salt with sulfuryl chloride. Alternatively, they can be obtained by reacting the chloramine of formula
RťRťN—Cl s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až 30 °C. Chloraminové deriváty se získávají re202559 akcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chlornanem sodným nebo sulfurylchloridem.Rt RtN-Cl with sulfur dioxide at a temperature of -5 to 30 ° C. The chloramine derivatives are obtained by re202559 actions of the corresponding secondary amine with antimony chloride, sodium hypochlorite or sulfuryl chloride.
Dalším příkladem sulfonylchloridů, jichž je možno užít k reakci s benzimidazolovými látkami, jsou ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terc.butylsulfonylchlorid.Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butylsulfonyl chloride are further examples of sulfonyl chlorides which can be used to react with benzimidazole compounds.
Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl·, Nethyl-N-propyl-, N-methyl-Nisopropyl-, Ν-ethyl-N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl· a diisopropylsulfamoylchloridy.Other useful sulfamoyl chlorides are diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl, N-methyl-N-propyl-, N-methyl-Nisopropyl-, Ν-ethyl-N-isopropyl- , N-propyl-N-isopropyl and diisopropylsulfamoyl chlorides.
Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sulfonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2-amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván 1-dimethylaminosulf ony l-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazolem, a nikoli l-dimethylsulfamoyl-2-amino-5(6) -benzoylbenzimidazolem.For uniformity of nomenclature, sulfonylbenzimidazoles will be called sulfonyl derivatives. For example, the product of the reaction between dimethylsulfamoyl chloride and 2-amino-5-benzoylbenzimidazole is called 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole and not 1-dimethylsulfamoyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole.
Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina, Ri znamená atom vodíku hebo formyl, Rz znamená fenyl, nebo propyl, n = 1 a Z znamená atom kyslíku nebo acyloxyiminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.Preferred sulfonylbenzimidazoles are those compounds of formula I wherein R is isopropyl or dimethylamino, R1 is hydrogen or formyl, R2 is phenyl, or propyl, n = 1 and Z is oxygen or C1-C3 acyloxyimino.
Příkladem esterů a hydroxymethylových meziproduktů pro výrobu sloučenin vzorce I mohou být tyto látky:Examples of esters and hydroxymethyl intermediates for the preparation of the compounds of formula I are:
ethyl-l-isopropansulfonyl-2-amino-5 (6 j -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (N-methyl-N-propylaminosulf onyl j -2-formamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (Nmethyl-Nethylaminosulfonyl j -2-f ormamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-butansulf ony l-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-1- (N-ethyl-N-propylaminosulf onyl) -2amino-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-isobutylsulfonyl-2-propionamid-5(6) -benzimidazolkarbOxylát, ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolkarbOxylát, l-ethansulfonyl-2-propionamido-5 (6 )-hydroxymethylbenzimidazol,ethyl-1-isopropanesulfonyl-2-amino-5- (6'-benzimidazolecarbonyl) ethyl, 1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-formamido-5 (6) -benzimidazolecarbonyl oxyethyl ethyl 1- (N-methyl-) Nethylaminosulfonyl-2-formamido-5 (6) -benzimidazolecarbonyllate, ethyl 1-butanesulfonyl-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolecarbonyllate, ethyl 1- (N-ethyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino -5 (6) -benzimidazolecarbonyl-oxylate, ethyl 1-isobutylsulfonyl-2-propionamide-5 (6) -benzimidazolecarbonyl-ethyl, ethyl-1-dimethylaminosulfonyl-2-propionamido-5 (6) -benzimidazolecarbonyl-1-ethanesulfonyl-2-propionamido- 5 (6) -Hydroxymethylbenzimidazole
1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol, l-dipropylammosulfonyl-2-propionamido-5(6) -hydroxymethylbenzimidazol, l-isobutansulfonyl-2-acetamido-5 (6)-hydroxymethylbenzimidazol,1- (N-methyl-N-propylaminosulfonyl) -2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1-dipropylammosulfonyl-2-propionamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole, 1-isobutanesulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole,
1· (Nethy 1-N-pr opy laminosulf onyl j -2f ormamido-5 (6) hydroxymethylbenzimidazol, ldiethylaminosulf ony l-2-acetamido-5 (6 j -hydroxymethylbenzimidazol, l-diethylaminosulfonyl-2-amlno-5 (6) -hydroxymethylbenzlmldazol a1 · (Nethy-1-N-propylamino-sulfonyl) -2-formamido-5 (6) hydroxymethylbenzimidazole, 1-diethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6'-hydroxymethylbenzimidazole, 1-diethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzylimidazole and
1- (N-ethyl-Nisopropylaminosulf onyl) -2-f ormamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazol.1- (N-ethyl-Nisopropylaminosulfonyl) -2-formamido-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole.
Příkladem 5 (6)-formylsulfonylbenzimidazolových derivátů vzorce I mohou být následující látky:Examples of the 5 (6) -formylsulfonylbenzimidazole derivatives of formula I include the following:
lisopr opansulf onyl-2-amino-5 (6 j - (hydroxyiminomethyl j benzimidazol,lisopropanesulfonyl-2-amino-5 (6? - (hydroxyiminomethyl) benzimidazole,
1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6 j -hydroxyiminomethyl) benzimidazol.1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6 H -hydroxyiminomethyl) benzimidazole.
Příkladem 5(6] -hydroxysulf onylbenzimidazolů a jejich esterů vzorce I mohou být následující sloučeniny:Examples of 5 (6) -hydroxysulfonylbenzimidazoles and their esters of formula I are the following compounds:
1-ethansulf onyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazol,1-ethanesulfonyl-2-amino-5 (6) -hydroxybenzimidazole,
1-isopropansulf onyl-2f ormamido-5 (6) -hydroxybenzimidazol, l-diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6) -hydroxybenzimidazol,1-isopropanesulfonyl-2-formamido-5 (6) -hydroxybenzimidazole, 1-diisopropylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -hydroxybenzimidazole,
1- (N-methyl-N-isopropy laminosulf onyl) -2-propionamido-5 (6 j -hydroxybenzimidazol.1- (N-methyl-N-isopropylaminosulfonyl) -2-propionamido-5 (6'-hydroxybenzimidazole).
V následujících příkladech je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu, výchozí látky, meziprodukty a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu, znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.The following examples describe the practice of the process of the present invention, starting materials, intermediates and products of Formula I. The term "m / e" used in the product characteristic refers to the ion ratio as it appears in the mass spectrum of the product relative to the starting material used . Usually these values correspond to the molecular weights of the major peaks.
PřikladlHe did
140 g (0,68 molu) ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se míchá v 500 ml acetonu a 77 ml triethylaminu. Přidá se 100 g dimethylsulfamoylchloridu v roztoku ve 100 ml acetonu kapací nálevkou za stálého míchání reakční směsi. Reakční směs se pak zahřívá na bod varu pod zpětným chladičem 100 hodin, načež se za horka zfiltruje, čímž se získá pevná látka A. Filtrát se nechá zchladnout, čímž se získá v krystalickém stavu pevná látka B. Pevné látky A a B se smísí, promyjí se vodou k odstranění triethylaminhydrochloridu a pak se rozpustí v 1,5 litru horkého absolutního ethanolu. Horký ethanolový roztok se zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu. Ethanolový filtrát se nechá zchladnout, čímž dojde ke krystalizaci produktu. Tímto způsobem se získá 23 gramů ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-ami202559 no-6-benzimidazolkarboxylátu o teplotě tání 215 až 217 °C.140 g (0.68 mol) of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate are stirred in 500 ml of acetone and 77 ml of triethylamine. Add 100 g of dimethylsulfamoyl chloride in solution in 100 mL of acetone via a dropping funnel while stirring the reaction mixture. The reaction mixture is then heated at reflux for 100 hours, then filtered hot to give solid A. The filtrate is allowed to cool to give crystalline solid B. Solids A and B are combined, Wash with water to remove triethylamine hydrochloride and then dissolve in 1.5 L of hot absolute ethanol. The hot ethanol solution was filtered to remove insoluble material. The ethanol filtrate was allowed to cool to crystallize the product. 23 g of ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-202559-no-6-benzimidazolecarboxylate of melting point 215 DEG-217 DEG C. are thus obtained.
Pro C12H16N4O4S (312) vypočteno: 46,14 % C, 5,16 % H, 17,94 % N; nalezeno: 45,87 % C, 5,05 % H, 18,21 0/0 N.For C12H16N4O4S (312) calculated: 46.14% C, 5.16% H, 17.94% N; Found: 45.87% C, 5.05% H, 18.21 0/0 N.
Ethanolový filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem, čímž se získá 15 g 5-isomeru, ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylátu o bodu tání 167 až 168 °C. Tento 5-isomer byl charakterizován NMR spektrem a elementární analýzou. Celkový výtěžek produktu byl 38 g (18 %).The ethanol filtrate was evaporated in vacuo to a small volume to give 15 g of the 5-isomer, ethyl 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylate, m.p. 167-168 ° C. This 5-isomer was characterized by NMR spectrum and elemental analysis. The total yield of the product was 38 g (18%).
Způsobem podle příkladu 1 je možno připravit ještě další deriváty, uvedené v příkladech 2 až 8, ^hrnutých v následující tabulce.By the method of Example 1, other derivatives of Examples 2 to 8 are summarized in the following table.
N + CO ηN + CO
CQ co cm co co co co co oCq what cm what what what what what
GG
CDCD
NN
CDCD
GG
GG
Způsobem podle příkladu 1 byly připraveny následující ethy 1-1-(substituované sulfony l-2-amino-5 (6 J -benzimidazolkar b oxylátyThe following ethyl 1-1- (substituted sulfones 1-2-amino-5 (6'-benzimidazolecarboxylates) were prepared according to the method of Example 1
Příklad Sulfonylový Teplota Analýza (%) o G φ +“» aExample Sulfonyl Temperature Analysis (%) o G φ + “» a
>>
o oo o
>r-I> r-I
G 'cd cnG 'cd cn
OlOl
GG
COWHAT
O ωO ω
\r-t >CD\ r-t> CD
>s φ a n o G> s φ and n o G
Sh φSh φ
PiOPiO
O wO w
O! G φ .GO! G φ .G
3 rl H >> £ rCl O +3 3 o>3 rl H >> £ rCl O +3 3 o>
Φ tjΦ tj
S «S «
CO + fi + rfi 4tí S1 *-> cn fi »>>CO + fi + rfi 4ti S 1 * -> cn fi »>>
a co S.S~ £§<3 .Λ. ωand what S.S ~ £ § <3 .Λ. ω
G -μ £™ cdG-£ cd cd
CM CO Φ LO ®GCM COΦLO ®G
J-iHer
0) s0) p
o wo w
B φB φ
O cn o N pO cn o N p
co <z>what <z>
>φ s> φ s
(/)(/)
GG
OO
Ά ωΆ ω
μ (Λμ (Λ
ΦΦ
G +->G + ->
cdCD
MM
CZ3CZ3
OO
S-iS-i
Φ £Φ £
o co tdabout what td
Φ £Φ £
o wo w
•i—I ib cd >• i — I ib cd>
o ί—Ho ί — H
GG
ΦΦ
S-lS-1
NN
GG
Φ βΦ β
o > 3 3tí ω “S'o> 3 3t ω “S '
S£S £
Φ 0) s a) 0) p a
O Έ* Stí .Φ 00 •COO Έ * Sti .Φ 00 • CO
ÍO >N r* cd Λ o ’ o oGÍO> N r * cd 'o oG
TJ cd TJ cd > o a 'TJ N O >, G •w G W Π w >TJ cd TJ cd> o 'TJ N O>, G • w G W Π w>
Příklad 9Example 9
A) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolA) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole
24,6 g ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu se uvede v suspenzi v 600 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře. Pak se k reakční směsi za stálého míchání po kapkách přidá 96 ml (0,36 molu) bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodíku (RED-ÁL) ve 400 ml tetrahydrofuranu tak, aby teplota reakční směsi nepřekročila 35 °C. Pak se reakční směs zahřívá na bod varu se zpětným chladičem 20 hodin. Přebytek hydridu se rozloží přidáním 30 ml vody. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha ve vakuu. Pěnovitý odparek se smísí se 150 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Oddělí se vodná emulze, vodná fáze se zfiltruje, čímž se získá žlutá pevná látka. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá další podíl pevné látky. Celkem se získá ve výtěžku 65 % 12,3 g surového 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazolu. Byl připraven analytický vzorek isomerní směsi produktu.24.6 g of ethyl 2-amino-5 (6) -benzimidazole carboxylate are suspended in 600 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. 96 ml (0.36 mol) of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (RED-1A) in 400 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise to the reaction mixture with stirring so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 35 ° C. The reaction mixture was then refluxed for 20 hours. Excess hydride was decomposed by addition of 30 ml of water. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo. The foamed residue was mixed with 150 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The aqueous emulsion was separated, and the aqueous phase was filtered to give a yellow solid. The filtrate was evaporated in vacuo to give an additional solid. A total of 12.3 g of crude 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole is obtained in 65% yield. An analytical sample of the isomeric product mixture was prepared.
Pro CsHsNsO (163) vypočteno: 58,88 % C, 5,56 % H, 25,75 θ/ο N;For C 8 H 8 N 5 O (163) calculated: 58.88% C, 5.56% H, 25.75 θ / ο N;
nalezeno: 58,65 % C, 5,48 θ/ο H, 25,54 % N.Found:% C, 58.65;% H, 5.48;% N, 25.54.
Bj l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6j-hydroxymethylbenzimidazol mmolů, 4,9 g, 2-amino-5(6]-hydroxymethylbenzimidazolu se rozpustí ve 40 ml acetonu a 30 molech, 3,03 g, triethylaminu. K acetonovému roztoku se přidá 4,32 g (30 mmolů) dimethylsulfamoylchloridu. Směs se zahřívá 17 hodin na bod varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do 25 ml vody. Vodná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se zfiltruje a zbaví vody, chloroform se odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 5,5 g a ve výtěžku 66 % získá surový produkt ve formě směsi isomerů.In 1-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6'-hydroxymethylbenzimidazole mmol, 4.9 g, 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole was dissolved in 40 ml acetone and 30 moles, 3.03 g, triethylamine. Dimethylsulfamoyl chloride (4.32 g, 30 mmol) was added and the mixture was heated at reflux for 17 hours, poured into water (25 mL), extracted with chloroform and washed successively with water and saturated sodium chloride solution. The chloroform solution is filtered and dehydrated, the chloroform is evaporated to dryness in vacuo to give the crude product as a mixture of isomers in 5.5 g and 66% yield.
g surového isomerního produktu se chromatografuje na kysličníku křemičitém (Woelm silikagel při použití ethylacetátu jako elučního činidla. 6-Isomer se oddělí po průchodu 6 litrů elučního činidla. Výtěžek je 1,02 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazolu o teplotě tání 182 až 183 °C po překrystalování za směsi ethylacetátu a methanolu.The crude isomeric product is chromatographed on silica (Woelm silica gel, eluting with ethyl acetate. The 6-isomer is collected after passing 6 liters of the eluent to give 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxymethylbenzimidazole (1.02 g). m.p. 182-183 ° C after recrystallization with ethyl acetate-methanol.
Pro C10H14N4O3S (270) vypočteno: 44,43 % C, 5,22 % H, 20,73 % N; nalezeno: 44,37 % C, 5,18 % H, 20,44 % N.For C10H14N4O3S (270) calculated: 44.43% C, 5.22% H, 20.73% N; Found: C, 44.37; H, 5.18; N, 20.44.
Příklad 10Example 10
A) 4-Amino-4-nitrobenzylalkohol g (0,27 molu) 4-chlor-3-nitrobenzylalkoholu, 250 ml methanolu a 200 ml kapalného amoniaku se vloží do studeného autoklávu. Autokláv se uzavře a zahřeje na teplotu 150 stupňů Celsia. Reakce probíhá 6 hodin. Po zchlazení autoklávu se autokláv otevře a reakční směs se odpaří ve vakuu. Odparek se smísí s etherem a etherický roztok se zfiltruje k oddělení chloridu amonného. Filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný produkt, který se nechá překrystalovat ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu, čímž se v množství 23,6 g ve výtěžku 52 % získá 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu o bodu tání 100 až 101 °C.A) 4-Amino-4-nitrobenzyl alcohol g (0.27 mol) of 4-chloro-3-nitrobenzyl alcohol, 250 mL of methanol and 200 mL of liquid ammonia was charged into a cold autoclave. The autoclave is sealed and heated to 150 degrees Celsius. The reaction was allowed to proceed for 6 hours. After cooling the autoclave, the autoclave is opened and the reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue was treated with ether and the ethereal solution was filtered to separate ammonium chloride. The filtrate was evaporated in vacuo to give a solid which was recrystallized from absolute ethanol / ethyl acetate to give 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol (23.6 g, 52%), mp 100-101 ° C.
Pro C7H8N2O3 (168) vypočteno: 50,00 % C, 4,80 % H, 16,66 % N;For C7H8N2O3 (168) calculated: 50.00% C, 4.80% H, 16.66% N;
nalezeno: 49,72 % C, 4,56 % H, 16,44 % N.Found: C, 49.72; H, 4.56; N, 16.44.
Bj 3,4-Diaminobenzylalkohol g (0,035 molu) 4amino-3nitrobenzylalkoholu, 95 ml tetrahydrofuranu a 0,5 g Raneyova niklu se hydrogenuje při tlaku 274 kPa při teplotě místnosti tak dlouho, až se absorbují 3 moly vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se v množství 4,83 g a ve výtěžku 82 % získá 3,4-diaminobenzylalkohol o teplotě tání 74 až 75 °C.The 3,4-diaminobenzyl alcohol g (0.035 mol) of 4 amino-3-nitrobenzyl alcohol, 95 ml of tetrahydrofuran and 0.5 g of Raney nickel is hydrogenated at 20 psi at room temperature until 3 moles of hydrogen are absorbed. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated in vacuo to give 3,4-diaminobenzyl alcohol (4.83 g, 82% yield), m.p. 74-75 ° C.
Pro C7H10N2O (138) vypočteno: 60,85 % C, 7,30 % H, 20,28 % N;For C7H10N2O (138) calculated: 60.85% C, 7.30% H, 20.28% N;
nalezeno: 60,90 % C, 7,15 % H, 19,99 % N.Found:% C, 60.90;% H, 7.15;% N, 19.99.
C) 2-Amino-5 (6 ] -hydroxymethylbenzimidazol g (0,014 molu) 3,4-diaminobenzylalkoholu se rozpustí ve 40 ml methanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá roztok 1,6 g (0,014 molu) bromkyanu v 10 ml methanolu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, reakční směs se pak odpaří do sucha ve vakuu, čímž se v množství 3,4 g a ve výtěžku 97 % získá hydrobromid-2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazolu.C) 2-Amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole (0.014 mol) 3,4-diaminobenzyl alcohol was dissolved in 40 ml methanol and a solution of 1.6 g (0.014 mol) cyanogen bromide in 10 ml methanol was added. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was then evaporated to dryness in vacuo to give 3.4 g in 97% yield of 2-amino-5 (6) -hydroxymethylbenzimidazole hydrobromide.
Stejný produkt je možno získat také z 4-amino-3-nitrobenzylalkoholu bez izolace diaminu jako meziproduktu po hydrogenaci. Získaný filtrát po odstranění katalyzátoru hydrogenace se v tomto případě smísí s roztokem bromkyanu v methanolu. Výsledný produkt se pak izoluje svrchu uvedeným způsobem.The same product can also be obtained from 4-amino-3-nitrobenzyl alcohol without isolation of the diamine intermediate after hydrogenation. The filtrate obtained after removal of the hydrogenation catalyst is mixed with a solution of cyanogen bromide in methanol. The resulting product is then isolated as described above.
Příklad 11 ml anhydridů kyseliny octové se žehla202559 dí na ledové lázni na 0 °C. Pak se pomalu přidá 5 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 97 až 100 %. Roztok se zahřeje na parní lázni na 15 minut na 55 °C a pak se rychle zchladí, načež se přidá 1 g (0,0035 molu] 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6 j -propionylbenzimidazolu. Suspenze se chladí na ledové lázni 2 hodiny a pak se vlije do 50 gramů ledové drti, zfiltruje, promyje vodou a usuší, čímž se získá 1,1 g l dimethylaminosulf onyl-2-f ormamido-5 (6) -propionylbenzimidazolu.Example 11 ml of acetic anhydride was ironed in a 25 ° C ice bath at 0 ° C. 5 ml of 97-100% formic acid are then slowly added. The solution was heated on a steam bath at 55 ° C for 15 minutes and then quenched, then 1 g (0.0035 mol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6-propionylbenzimidazole) was added. ice bath for 2 hours and then poured into 50 grams of crushed ice, filtered, washed with water and dried to give 1.1 g of dimethylaminosulfonyl-2-formamido-5 (6) -propionylbenzimidazole.
Pro C13H16N4O4S (324) vypočteno: 48,14 % C, 4,97 % H, 17,27 % N; nalezeno: 48,37 % C, 5,12 % H, 17,05 % N. Příklad 12 ml anhydridu kyseliny octové se přidá k 5 ml kyseliny mravenčí o koncentraci 97 až 100 %. Roztok se míchá a zahřívá 15 minut na teplotu 50 až 55 °C, načež se zchladí na 0°C v ledové lázni. Pak se k roztoku přidá 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu a směs se míchá další 2 hodiny, načež se vlije do ledové drti, dvakrát extrahuje chloroformem, extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, zfiltrují a odpaří na 900 mg olejovité kapaliny, která se rozpustí v methanolu a vysuší, čímž se získá 800 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-f ormamidu-5 (6) benzoylbenzimidazolu. M/e 372. Teplota tání je 142 až 145 °C.For C 13 H 16 N 4 O 4 S (324) calculated: 48.14% C, 4.97% H, 17.27% N; Found: C, 48.37; H, 5.12; N, 17.05. Example 12 12 ml of acetic anhydride was added to 5 ml of 97-100% formic acid. The solution was stirred and heated to 50-55 ° C for 15 minutes, then cooled to 0 ° C in an ice bath. Then 1.0 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole was added to the solution, and the mixture was stirred for a further 2 hours, poured into ice, extracted twice with chloroform, washed with water and saturated brine. sodium hydroxide, filtered and evaporated to 900 mg of an oily liquid which was dissolved in methanol and dried to give 800 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-formamide-5 (6) benzoylbenzimidazole. M / e 372. Melting point: 142-145 ° C.
Příklad 13Example 13
Směs 1,0 g l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzoylbenzimidazolu, 4 ml anhydridu kyseliny octové a 400 mg bezvodého octanu sodného se zahřívá 10 minut na 50 °C. Za stálého míchání reakční směsi se přidá 60 ml vody a směs se nechá stát 16 hodin. Pak se směs třikrát extrahuje chloroformem, třikrát promyje vodou, jednou se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší, čímž se získá 1,0 g 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzoylbenzimidazolu. M/e 386. Teplota tání je 102 až 104,5 stupňů Celsia.A mixture of 1.0 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzoylbenzimidazole, 4 ml of acetic anhydride and 400 mg of anhydrous sodium acetate was heated at 50 ° C for 10 minutes. While stirring the reaction mixture, 60 ml of water are added and the mixture is allowed to stand for 16 hours. The mixture was extracted three times with chloroform, washed three times with water, washed once with saturated sodium chloride solution and dried to give 1.0 g of 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzoylbenzimidazole. M / e 386. Melting point: 102-104.5 degrees Celsius.
Příklad 14Example 14
K roztoku 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (oi-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu v 4,4 ml dimethylformamidu se přidá 54 mg (1 mol) methoxidu sodného za stálého míchání, pak se přidá ještě 102 mg (1 mol) anhydridu kyseliny octové a roztok se míchá dalších 5 minut. K roztoku se pak přidá 26,5 ml vody a 25 ml pufru o pH 7,0. Roztok se ještě hodinu míchá a pak se zfiltruje, čímž se získá 320 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) 16To a solution of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole (359 mg, 1 mmol) in dimethylformamide (4.4 mL) was added sodium methoxide (54 mg, 1 mol) with stirring, then added. 102 mg (1 mol) of acetic anhydride were added and the solution was stirred for an additional 5 minutes. 26.5 ml of water and 25 ml of pH 7.0 buffer are then added to the solution. The solution was stirred for an additional hour and then filtered to give 320 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) 16.
-(α'-acetoxyiminobenzyl) benzimidazolu o teplotě tání 137 až 139 °C.- (α'-acetoxyiminobenzyl) benzimidazole, m.p. 137-139 ° C.
Pro C18H19N5O4S (401) vypočteno: 53,85 % C, 4,77 % H, 17,45 % N; nalezeno: 53,58 % C, 4,59 0/0 H, 17,80% N. Příklad 15 g (0,003 molu) l-isoprtfpylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (αΐ-hydroxyimlnobenzy 1) benzimidazolu, 162 mg (0,003 molu) methoxidu sodného, 10 ml dimethylformamidu a 0,3 ml anhydridu kyseliny octové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 900 mg l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(a-acetoxyiminobenzyl) benzimidazolu.For C 18 H 19 N 5 O 4 S (401) calculated: 53.85% C, 4.77% H, 17.45% N; Found: 53.58% C, 4.59% H, 17.80% N. Example 15 g (0.003 mol) of 1-isopropylphenylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-hydroxyimnobenzyl) benzimidazole, 162 mg (0.003 mol) of sodium methoxide, 10 ml of dimethylformamide and 0.3 ml of acetic anhydride were reacted as in Example 14 to give 900 mg of 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5 (6) - (a- acetoxyiminobenzyl) benzimidazole.
Pro C19H20N4O4S (400) vypočteno: 56,99 % C, 5,03 % H, 13,99 % N;For C 19 H 20 N 4 O 4 S (400) calculated: C 56.99, H 5.03, N 13.99.
nalezeno: 57,20 % C, 5,24 % H, 13,86 % N.Found:% C, 57.20;% H, 5.24;% N, 13.86.
Sloučenina je směsí 4 isomerů, takže bod tání nebyl stanoven. Později izolovaný 6-isomer, který je směsí syn- a antiformy, má teplotu tání 88 až 119 °C.The compound is a mixture of 4 isomers so that the melting point was not determined. The later isolated 6-isomer, which is a mixture of syn- and antiforms, has a melting point of 88-119 ° C.
Příklad 16Example 16
181 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-( at-hydr oxyiminobenzyl) benzimidazolu, 2 ml pyridinu a 2 ml anhydridu kyseliny octové se smísí a směs se nechá stát 17,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří do sucha, extrahuje se methanolem a znovu odpaří, čímž se získá 132 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamido-5 (6) - (a'-acetoxyiminobenzyl)benzimidazolu o teplotě tání 162 až 165 °C za rozkladu.181 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (oxy-oxyiminobenzyl) -benzimidazole, 2 ml of pyridine and 2 ml of acetic anhydride were mixed and allowed to stand at room temperature for 17.5 hours. The solution was evaporated to dryness, extracted with methanol and evaporated again to give 132 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) - (α'-acetoxyiminobenzyl) benzimidazole, m.p. 162-165 ° C with decomposition. .
Pro C29H21N5O5S (443) vypočteno: 54,17 % C, 4,77 % H, 15,79 % N; nalezeno: 54,03 % C, 4,89 % H, 15,85 % N. Příklad 17For C29H21N5O5S (443) calculated: 54.17% C, 4.77% H, 15.79% N; Found: C, 54.03; H, 4.89; N, 15.85. Example 17
359 mg (1 mol) 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (a!-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu, 4,4 ml dimethylformamidu, 54 mg (1 mmol) methoxidu sodného a 130 mg anhydridu kyseliny propionové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 367 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α'-propionyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 415. Teplota tání je 115 až 119 °C.359 mg (1 mol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (1-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole, 4.4 ml of dimethylformamide, 54 mg (1 mmol) of sodium methoxide and 130 mg of propionic anhydride are mentioned in by the method of Example 14 to give 367 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α'-propionyloxyiminobenzyl) benzimidazole. M / e 415. Melting point: 115-119 ° C.
Příklad 18Example 18
359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (arhydroxyiminobenzyl) benz202559 imidazolu, 4,4ml dimethylformamidu, 54 mg methoxidu sodného a 158 mg (1 mmol) anhydridu kyseliny máselné se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 342 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6) - («-butyryloxyiminobenzyl) benzimidazolu.359 mg (1 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (arhydroxyiminobenzyl) benz202559 imidazole, 4.4 ml of dimethylformamide, 54 mg of sodium methoxide and 158 mg (1 mmol) of butyric anhydride are reacted by according to Example 14 to give 342 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (n-butyryloxyiminobenzyl) benzimidazole.
Pro C20H23N5O4S (429) vypočteno: 55,93 % C, 5,40 % H, 16,31 % N; nalezeno: 54,05 % C, 5,21 % H, 17,13 % N, Příklad 19For C20H23N5O4S (429) calculated: 55.93% C, 5.40% H, 16.31% N; Found: C, 54.05; H, 5.21; N, 17.13. Example 19
539 mg (1,5 mmolu) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (whydr oxyiminobenzyl) benzimidazolu, 6,6 ml dimethylformamidu, 81 mg (15 mmolů) methoxidu sodného a 339 mg (1,5 mmolu) anhydridu kyseliny benzoové se uvede v reakci způsobem podle příkladu 14, čímž se získá 600 mg 1-dimethyl· aminosulf onyl-2amino-5 (6) - (a-benzoyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 463. Teplota tání je 192 až 195 °C.539 mg (1.5 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (whydroxyiminobenzyl) benzimidazole, 6.6 ml of dimethylformamide, 81 mg (15 mmol) of sodium methoxide and 339 mg (1.5 mmol) of benzoic anhydride was reacted as in Example 14 to give 600 mg of 1-dimethyl-aminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (α-benzoyloxyiminobenzyl) benzimidazole. M / e 463. Melting point 192-195 ° C.
Příklad 20Example 20
K roztoku 359 mg (1 mmol) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (Θ) - (ot-hydroxyiminobenzyl) benzimidazolu ve 4 ml dimethylformamidu. se přidá 63 mg (1,2 mmolu) methoxidu sodného. Ke vzniklé reakční směsi se přidá roztok 100 mg (1,1 mmolu) methoxykarbonylchloridu v 0,5 ml dimethylformamidu a směs se míchá 5 minut, načež se přidá 40 ml pufru o pH 7,0 a směs se znovu míchá 5 minut, zfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 290 mg 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (of-methoxykarbonyloxyiminobenzyl) benzimidazolu. M/e 417. Teplota tání je 95 až 103 °C.To a solution of 359 mg (1 mmol) of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (R) - (α-hydroxyiminobenzyl) benzimidazole in 4 ml of dimethylformamide. 63 mg (1.2 mmol) of sodium methoxide are added. A solution of 100 mg (1.1 mmol) of methoxycarbonyl chloride in 0.5 ml of dimethylformamide was added to the resulting reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes, 40 ml of pH 7.0 buffer was added, and the mixture was stirred again for 5 minutes. It was washed with water and dried to give 290 mg of 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (of methoxycarbonyloxyiminobenzyl) benzimidazole. M / e 417. Melting point: 95-103 ° C.
Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo, Cocxsackie (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.The compounds of formula I have a broad spectrum of antiviral activity. They are particularly effective in inhibiting the growth of echo, Mengo, Cocxsackie (A9, 21, B5), polioviruses (type I, II, III) or rhinoviruses (25 strains), but also inhibit various types of influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (types A, B). The ability of compounds of formula I to inhibit the growth of various viruses in vitro can be demonstrated using assays similar to those described in Siminoff, Applied Microbiology 9 (1), 66-72 (1961). Specific assays will be described in further detail below.
Pokusné metodyExperimental methods
Buňky opičích ledvin (BSC-1) nebo Hela-buňky (5-3) se pěstují ve Falkonových lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirů nebo rhinovirů). Po absorpci, která trvá hodinu při teplotě místnosti, se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které se skládá z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojnásobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 104 ^g/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hod. při teplotě 32 °C pro rhinovirúš; Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Mašsachusets B, Hong Kong A, Pr-8 a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Madin-Darby). V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách, bylo možno pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 °/o formaldehydu a 2 % octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet plaků byl srovnáván s počtem ptáků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky I50 znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu skvrnitých plaků na 50 °/o. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.Monkey kidney cells (BSC-1) or Hela cells (5-3) were grown in 25 ml Falcon flasks at 37 ° C in 199 and 5% inactivated fetal bovine serum (FBS) with penicillin in 150 units per ml and streptomycin at 150 micrograms per ml. Once a single cell layer is formed, the culture medium is removed and 0.3 ml of the appropriate dilution of the selected virus (echo, Mengo, Coxsackie, poliovirus or rhinovirus) is added to each flask. After absorption for one hour at room temperature, the infected cell layer is overlaid with an environment consisting of 1 part of 1% Ionagar No. 2 and 1 part of twice concentrated medium 199 with FBS, penicillin and streptomycin and active substance concentration 100, 50, 25, 12, 6, 3 and 0 micrograms per ml. A bottle that does not contain the active substance is a control bottle. Stock solutions of thiazolinobenzimidazole compounds or thiazinylbenzimidazole compounds of formula I were prepared in dimethyl sulfoxide at a concentration of 10 4 g / ml. The bottles were incubated for 72 hours at 37 ° C for poliovirus and Coxsackie, echo and Mengo viruses and for 120 hours at 32 ° C for rhinovirus; Ann Arbor influenza virus, Maryland B, Mashachusets B, Hong Kong A, Pr-8 and Taylor C (types A, B) were incubated for 72 hours at 37 ° C using MDCK cells (Madin-Darby dog kidney cells). Plaques were observed in areas where virus multiplication occurred in cells. A solution of 10% formaldehyde and 2% sodium acetate was added to each flask to inactivate the virus and fix the cell layer to the surface of the substances. The plaques formed by the virus, regardless of their size, were counted after staining the surrounding areas with crystal violet. The number of plaques was compared to the number of birds in the control bottle for each concentration of drug. The efficacy of the test substance was expressed as a percentage reduction in plaque count. This means that the concentration of the active ingredient I50 denotes the concentration which inhibits the formation of speckled plaques to 50%. This concentration is a general measure of the effectiveness of the individual substances.
Výsledky pokusů jsou vyjádřeny především na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury virů, například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny obecného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 ^g/ml.The results of the experiments are mainly expressed on poliovirus type I, since this virus is easy to grow and reproducible results can be obtained. However, the efficacy of the compounds of formula (I) has also been demonstrated for other virus cultures, for example Coxsackie (A9, A21, B5), echovirus (strains 1-4), Mengo virus, rhinovirus (25 strains), poliovirus (type I, II, III) and influenza viruses such as Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a, and Taylor C (type A, B). The results for the various benzimidazole compounds of the formula I are summarized in Table I. The first column shows the example number, the second column the type of isomers, columns 3 to 10 show the plaque reduction at different dilutions of the active substances between 0.75 and 100 µg. / ml.
in i>θ'in i> θ '
SLr:S Lr :
601-1 60 1-1
4tí4tí
4-» >cd \Q) CO G G >C 'G4- > cd \ Q) CO G G> C 'G
ΦΦ
Q cd í-iQ cd i-i
GG
CDCD
OO
G <3 O wG <3 O w
RečLukce plaků poliovirů 1-substituovanými sulfonyl-2amino-5 (6)-substituovanými benzimiciazolyRecycling of Plaque Poloviruses with 1-Substituted Sulfonyl-2-amino-5 (6) -substituted Benzimiciazoles
ÍOÍO
CM oCM o
ID oID o
CZ)CZ)
Ό ctí O s sΌ honors O p
E >c cuE> c cu
rH CD O o CO CD O O ’Φ O O o orH CD O O CO CD O O 'O O o
O) O O o o τ—I H r-| rHO) O O o o — I H r- | rH
4tí 4tí Φ rO O *r-4 CO ·ι-Ι4ti 4ti Φ rO O * r-4 CO · ι-Ι
X -3 X o w o ''k*·' 'Ϊ>Ί >ω 2ií 2tí ° <2 u o o cd ‘ř“1 rH 43 X X W O o co oX -3 X owo '' k * · ''Ϊ>Ί>ω> ií 2 2 2 ° ° <2 uoo cd ř “ 1 rH 43 XXWO o co o
4tí 4tí O O co CO ÍO >Φ4tí 4tí O O WHAT WHAT> Φ
GG
ΌΌ
Φ '>» >φΦ '> »> φ
4tí _ _ G o g g rí •H o O /1·, X M r-1 >g O -M4 _ o o g H H H H / /,,,, X X X X X O O M M M
M W >Φ 4tí £ Φ Ό ‘53 φ MW> tí 4t £ Φ Ό '53 φ
Z *< O -M +-* WZ * <O - M + - * W
4tí ϋ4tí ϋ
•i—I• i — I
X oX o
4tí 4tí O O X x o o4ti 4tí O O X x o o
CO CO >φCO CO> φ
G φG φ
4tí 4tí _ 4tí o o S O • r—< >ř—l C_J .r-44 < 4 >
X X rH X O O oX X rH X O 0 o
CO co co coWHAT WHAT WHAT
CM CO ÍOCM CO ÍO
Ή rH τ—I rH >φΉ rH τ — I rH> φ
GG
T3 φT3 φ
>ř-l> ř-l
4tí4tí
O •rHO • rH
X oX o
CO t*s CD coCO t * s CD co
Η Η H CMCM Η H CM
1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.The 1-thiazolinylbenzimidazole compounds were investigated in pure form as a mixture of isomers. Both isomers inhibit the growth of the virus, with the 6-isomer usually more potent than the 5-isomer.
Sloučeniny vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou s přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí užívaného k přípravě potravy.The compounds of formula I suppress the growth of a number of viruses when added to the environment in which the virus grows. They can therefore be used in aqueous solutions, preferably with the addition of a surfactant for the decontamination of surfaces on which poliovirus, Coxsackie virus, rhinovirus or influenza virus is present, including glass used in hospitals, all other surfaces and in particular food preparation environments. .
Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně tepteplokrevným živočichům, včetně člověka, v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.In addition, the compounds of the present invention may be administered orally to warm-blooded animals, including humans, at a dose of 1 to 300 mg / kg body weight. This administration can be periodically repeated if necessary. Usually, the active ingredient is applied every 4 to 6 hours.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.The compounds of formula I are preferably used together with one or more excipients according to the route of administration chosen. For oral administration, the compounds are mixed with non-toxic diluents or carriers such as lactose, sucrose, starch powder, cellulose, talc, magnesium stearate, magnesium oxide, calcium sulfate, acacia powder, gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, and stearic acid. These dosage forms are formulated as tablets or capsules. In addition, the compounds of the invention may be administered parenterally.
Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.The active compounds of the formula I can also be mixed with liquids and administered as nasal drops or intranasal sprays.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 | |
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202559B2 true CS202559B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=25746178
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78477A CS202559B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS549276A CS202556B2 (en) | 1975-08-28 | 1976-08-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78475A CS202557B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78476A CS202558B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS78478A CS202560B2 (en) | 1975-08-28 | 1978-01-24 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797016A CS202561B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
| CS797017A CS202562B2 (en) | 1975-08-28 | 1979-10-16 | Process for preparing 1-sulphonylbenzimidazoles substituted on carbonyl group |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (7) | CS202556B2 (en) |
-
1976
- 1976-08-24 CS CS549276A patent/CS202556B2/en unknown
-
1978
- 1978-01-24 CS CS78475A patent/CS202557B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78476A patent/CS202558B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78478A patent/CS202560B2/en unknown
- 1978-01-24 CS CS78477A patent/CS202559B2/en unknown
-
1979
- 1979-10-16 CS CS797016A patent/CS202561B2/en unknown
- 1979-10-16 CS CS797017A patent/CS202562B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202557B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202562B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202560B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202556B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202561B2 (en) | 1981-01-30 |
| CS202558B2 (en) | 1981-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4492708A (en) | Antiviral benzimidazoles | |
| US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| CA1059510A (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl benzimidazole esters | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| EP0209106B1 (en) | 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| CS202559B2 (en) | Process for preparing 1-sulphobenzimidazoles substituted on carbonyl group | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| FI65996B (en) | FORM OF THERAPEUTIC PREPARATION OF NUTRITIONAL N-2-FURYLMETHYL) -5-SULFAMOYL-ORTANYL SYROR OR DERAS SALTER | |
| TW201625632A (en) | Synthesis of PI3K inhibitor and salts thereof | |
| GB1568543A (en) | 2-amino-or acylamino)-1-sulphonyl-benzoimidazole derivativves | |
| KR800001050B1 (en) | Antiviral thiazolinyl or thiazinyl keto benzimidazdes | |
| KR800001218B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| CA1074803A (en) | 1-thiazolinyl-5(6)-substituted-ben-zimidazoles | |
| KR800001138B1 (en) | Process for carbonyl substituted-1-sulfenyl-benzmidazoles | |
| KR800001219B1 (en) | Process for thiazolinil ketobenzimidazole | |
| El Janati et al. | SYNTHESIS OF NEW HETEROCYCLIC SYSTEMS CONTAINING QUINOXALINE MOIETY | |
| JP3749275B2 (en) | Oxazepinopyridoindole derivative and method for producing the same | |
| PL110143B1 (en) | Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |