CS202562B2 - Způsob výroby l-suífonylbcnzimitlazolů, substituovaných na karbonylove skupině - Google Patents

Description

' Výskyt virových onemocnění horních dýchacích cest je v současné době veliký, bylo. stanoveno, že jen ve Spojených státech dochází téměř k bilionu onemocnění ročně. Statistiky, prováděné ve Velké Británii (Týrali á Bynoc, Lancet 1, 16, 1966) ukazují, že 74 % osob s infekcí horních cest dýchacích bylo infikováno rhinoviry. Protože je známo již více než 80 kmenů rhinovirů, je téměř neproveditelné očkování vakcínou, takže chemoterapie ^: bude pravděpodobně jediným možným řešením.

Schopnost chemických látek .potlačovat růst virů in vitro je možno· prokazovat použitím itkáňových kultur, na nichž při použití účinných látek nedochází ke (tvorbě skvrn a plaků, vyvolaných viry, tak jak bylo· popsáno v publikaci Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1981).

Některé l-dimethylaminosulfonyl-2-aminobenzimidazoly s antifungálním účinkem byly popsány v US patentu č. 3 853 908.

Vynález se itýká způsobu výroby nových benzimidazolových sloučenin, které inhibují růsit virů, zejména rhinovirů, poliovirů, virů Coxsackie, echo a Mengo.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1-sulfonylbenzimidazolů, substituovaných na karbo-nylové skupině obecného vzorce I

kde

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NRLR-i, v níž

Rs a Ra stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

R2 znamená l,3,4-oxadiazol-2-yl, v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

kde

Rž má shora uvedený význam a .

Rl znamená alkoxymethylen o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové časti s kyselinou při teploftě místnosti.

Termín „tautomerní banzimidazol“ se vztahuje na banzimidazol, 'který může být substituován na kterémkoli atomu dusíku atomem vodíku. Benzimildazol, nesubstituovaný n,a atomu dusíku a substituovaný v poloze 5 benzenového jádra má odpovídající tautomerní formu, v níž tentýž substituant sé nachází v poloze 6. Směs těchto isomerů je možno označit ‘9(6). V důsledku této tautomerie vede reakce 5(6]-substituovaného benzimidazolu se sulfonylchloridem obecného vzorce III ke vzniku isomerní směsi 5 (6)-substituovaných sulfonylbenzimidazolů.

Termín „l,3,4-oxadlazol-2-yl“ se vztahuje na 1,3,4-oxadiazolový zbytek, vázaný v poloze 2.

Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku“ se vztahuje na alifatické zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a to na methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Termín „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku“ v sobě zahrnuje termín „alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku“.

Termín „alkylkarblnol o 1 až 4 atomech uhlíku“ se vztahuje na alifatický alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, odvozený od alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku ve shora uvedeném významu.

Výhodnými reakoními složkami jsou benzimidazolové deriváty s 9(6]-substituenty, které za reakčních podmínek nereagují se sulfonylchloridem. Benzimidazolové deriváty a sulfonylchlorid se dbvýkle užívají v přibližně ekvimolárním množství, přestože je možno užít malého přebytku kterékoli z těchto látek. Reakci je možno provádět v celé řadě nereáktivních rozpouštědel, jako jsou aceton, tetrahydrofuran, terciární amidy, jako Ν,Ν-dimethylformid a chlorované uhlovodíky jako dichlormethan, dichlorethan a chloroform. Reakční prostředí může také obsahovat zásadu jako činidlo, které váže kyselinu. Přikladeni vhodné zásady pro toto použití je pyridin, triethylamin, N-methylmorfolin, hydrogenkarbonát sodný a hydrid sodíku. Výhodným rozpouštědlem je aceton s obsahem friethylaminu nebe tetrahydrof uranu s dimethylformamidem a s obsahem hydridu sodíku jako zásady.

Reakce se provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem, protože v tomto případě trvá pouze 1 až 48 hodin.

Produktem reakce je 1-sulfonylbenzimidazolový derivát, který bude dále nazýván pouze sulfonylbenzimidazolový derivát. Produkt je možno izolovat filtrací reakční směsi a zahuštěním filtrátu k dosažení krystalizace. Reakční směs je možno také odpařit do sucha a odparek rozpustit na vhodném rozpouštědle, jako acetonu nebo methanolu k oddělení a odstranění nerozpustného materiálu. Roztok s obsahem sulfonylbenzimldazolového derivátu se zahustí k dosažení krystalizace nebo se znovu odpaří do sucha a tento druhý odparek se pak rozpustí například v methanolu, z něhož se výsledný produkt získá krystalizací.

Reakcí tautomenního benzlmldazolového derivátu a sulfonylchloridu vzniká obvykle směs 5- a '6-substituovaného isulfonylbenzimidazolu, připemž poměr isomerů je obvykle 1 : 1. Isomery je možno oddělit trakční krystalizací nebo sloupcovou chromatografií. Nejprve krystalizuje obvykle 6-isomer. Například v případě, že se uvede v. reakci 2-amino-5-benzlmidazolkarboxyíát s dimethylsulfamoylchloridam v acetonu s obsahem triethylaminu, krystalizuje jako první z reakční směsi ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzímidazolkarboxylát. Acetonový roztok pak obsahuje převážně ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolkarboxylát a zbytek 6-isomery. Isomery je možno identifikovat nukleární magnetickou resonancí v oblasti protonu fenyiové skupiny (7,0 až 8,3 ppm).

Některé sloučeniny vzorce I je možno vyrobit chemickými postupy jako jsou acylace, oxidace nebo redukce příslušného sulfonylbanzimidazolového prekursoru. V případě, že se reakce provádí na prekursoru, který je isomerní směsí sulfonylbenzimidazolů, je možno isomerní produkty od sebe oddělit frakční krystalizací nebo chromatografií. :

Je zřejmé, že jednotlivé chemické postupy je možno s výhodou provádět v určitém stupni syntézy výsledných látek. Benzimidazolová reakční složka může být chemicky pozměněna a pak teprve uvedena v reakci s příslušným sulfonylchloridem za vzniku výsledného sulfonylbenzimidazolů. Je rovněž možno sulfonylbenzimid^zolový meziprodukt chemicky modifikovat na žádaný výsledný produkt. Vhodné benzimidazolové reakční, složky jsou zejména ty látky, .jejichž substituenty je možno převést na žádané 5(6)-substituenty před reakcí s příslušným sulfonylchloridem nebo po této reakci. Zvláště vhodnými reakční mi složkami jsou ethylester kyselin 2-substituvaných-5(6)-benzimidazolkarboxylových, protože je možno esterovu funkci užít k výrobě dalších meziproduktů, které je pak možno převést na konečné produkty.

Ethylestery kyselin sulfonylbenzimidazolkarboxylových nebo Isomerní směsi těchto ethytesterů je možno uvést v reakci s hydrazinem v karbinolu za vzniku odpovídajících hydrazidů. Je například možno uvést v reakci ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzmidazolkarboxylát při teplotě varu pod zpětným chladičem a hydrazinhydrátem v methanolu za vzniku hydrazidů kyseliny l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylové. Hydrazidy je možno převést na odpovídající 5(6Hl|3,4-oxadiazol-5-yl)sulfonylbenzimidazoly zahříváním při vyšší teplotě s orthoestery jako ethylorthomravenčanem tak jak je znázorněno v reakčním schématu I. Například v případě, že se zahřívá hydrazid kyseliny l-dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5 (6) -benzimidazolkarboxylové na teplotu varu pod zpětným chladičem a ethylorthomravenčanem, vzniká 1-dimethylaminosulf onyl-2-acetamldo-5 (6) - (1,3,4-oxadiazol-5-yl j benzimidazol.

Tyto reakce karbonylové skupiny jsou znázorněny v reakčním schématu I.

Reakční schéma I

5(6)-Ketosulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž Z znamená atom kyslíku, je možno vyrobit z odpovídajících 5(6)-ketobenzimidazolů reakcí se sulfonylchloridem RSO2CI. Tyto benzimidazoly je možno vyrobit z odpovídajícího keto-o-fenylendiaminu známým způsobem. V belgické vyložené přihlášce č. 93 791 je popsán způsob výroby keto-o-fenylendiaminů obecného vzorce

kde

R2’ znamená nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo substituovaný atomem halogenu, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem.

Způsob výroby spočívá v amonolýze a redukci 4-halogen-3-nitrofenylketonu, který se připravuje Friedel—Craftsovou reakcí 1) 4-halogen-3-nitrobenzoylchloridu s příslušným uhlovodíkem nebo 2) halogenbenzenu s příslušným chloridem kyseliny s následnou aromatickou nitrací. Ketobeinzimidazoly je možno vyrobit také z acetanilidu Friedel—Craftsovou acylací příslušným derivátem alkankyseliny o 2 až 8 atomech uhlíku. Výsledný 4-ketoacetanilid se nltruje za vzniku 2-nitro-4-ketoacetanilidu. Tento acetanilid se pak hydrolyzuje na 2-nitro-4-ketoanilin. Nitroanilin se katalyticky hydrogenuje na 4-keto-o-fenylendiamin, který se podrobí uzavření kruhu za vzniku 2-suhstituovaného 5(6)-ketobenzimidazolu. Ketokarbonylová funkce je však méně reaktivní než karboxaldehydová funkce. Ketofunkci je možno aktivovat protonací sulfonylbenzimidazolové sloučeniny za kyselých podmínek, čímž je možno snadno vytvořit dvojnou vazbu mezi uhlíkovým a dusíkovým atomem.

Sulfonylbenzimidazolové sloučeniny, v nichž R2 znamená heterocyklickou skupinu, například tetrazol je možno získat následujícím způsobem. Obecně je možno vyrobit 5(6)-( l-alkyltetrazol-3-yl) sulfonylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I a z nich pak 2-substituované 5(6)-(l-alkyltetrazol-5-yl) benzimidazolové deriváty tak, že 4-aminobenzonitril se acetyluje a nitruje na 3-nitro-4-acetamidobenzonitril. Benzonitril se uvede v reakci s azidem sodíku v dimethylformamidu za přítomností chloridu amonného za vzniku 5-(3-nitro-4-acetamidofenyljtetrazolu. Tetrazolová skupina se alkyluje methyljodidem v acetonu a triethylaminu za vzniku l(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidofenyl) tetrazolu ve formě směsi isomerů. Směs tetrazolu ve formě isomeru se hydrolyzuje koncentrovanou kyselinou sírovou při teplotě místnosti několik hodin za vzniku l(2)-methyl-5-(3-nitro-5-aminofenyl) tetrazolu. Nitroskupina benzenového jádra se hydrogenuje ve směsi ethanolu a ethylacetátu při teplotě 30 °C za přítomnosti paládia na aktivním uhlí za vzniku 1(2) -methyl-5- (3,4-diaminof enyl j -tetrazolu. Diaminofenyltetrazol se uvede v reakci s bromkyanem ve směsi methanolu a vody za vzniku v podstatě jediného me202562 thylovaného isomerů, a to 2-amino-5(6}(l-methyltetrazol-5-yl) benzimidazolu. Tento benzimidazol se uvede v reakci s dimethylsulfamoylchloridem v acetonu za přítomnosti triethylaminu, produktem je 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (1-methyltetrazol-5-yl) benzimidazol.

Při použití příslušného 2-substituovaného 5(6)-( l-alkyltetrazol-5-yl) benzimidazolu jako reakční složky a příslušného sulfonylchloridu svrchu uvedeným způsobem, je možno získat další 5(6)- (l-alkyltetrazol-5-yl Jsulfonylbenzimidazolové deriváty obecného vzorce I.

Benzimidazolové sloučeniny, které jsou výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat celou řadou známých způsobů. Příprava celé řady benzimidazolů je dobře popsána ve Weissbergerově publikaci The Chemistry of Heterocyelic Compounds, Imidazole and Its Derivatives, Interscience Publishers Co., New York., 1953. 2-Aminobenzimidazolové deriváty je možno získat cyklizací příslušného o-fenylendiaminu bromkyanem, jak bylo popsáno v publikaci Buttle a další, Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) a v britském patentu č. 551 524. Příprava ethyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxylátu je popsána v publikaci Paget a další, J. Med. Chem. 12, 1010 (1969).

Ze sulfonylchlóridů, které jsou výhodnými reakčními složkami se běžně dodává methansulfonylchlorid (mesylčhlorid), isopropylsulfonylchlorid, dimethylsůlfamoyl· chlorid, benzensulfonylchlorid a: 2-thiofensulfonylchlorid. Další alkylsulfonylchloridy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části je možno získat chlorací příslušného alky lthiolu nebo reakcí sulfurylchloridu s alkylsulfonátem sodíku, odvozeným od odpovídajícího karbinolu a kyseliny sírové.

Ν,Ν-DialkylsulfamoylchlOrldy je možno získat způsobem podle publikace Bindely a další, J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939) reakcí soli sekundárního aminu se sulfurylchloridem. Jinak je možno tyto látky získat reakcí chloraminu obecného vzorce

R5R1N-CI s kysličníkem siřičitým při teplotě —5 až 30 °C. Chloraminové deriváty se získávají reakcí odpovídajícího sekundárního aminu s chloridem antimoničným, chlornanem sodným nebo sulfurylchloridem.

Dalším příkladem sulfonylchlóridů, jichž je možno užít k reakci s benzimidazolovýml látkami jsou ethyl-, propyl-; isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl- a terc.butylsulfonylchlorid.

Další použitelné sulfamoylchloridy jsou diethyl-, dipropyl-, Ν-methyl-N-ethyl-, N-methyl-N-propyl-, Ν-ethyl-N-propyl-, N-methyl-N-isopropyl-, N-ethyl-N-isopropyl-, N-propyl-N-isopropyl- a diisopropylsulfafnoylchloridy.

Pro jednotnost názvosloví budou sulfonylbenzimidazoly nazývány sulfonylovými deriváty. Například produkt reakce mezi dimethylsulfamoylchloridem a 2-amino-5-benzoylbenzimidazolem je nazýván l-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6} -benzoylbenzimidazolem a nikoli l-dimethylsuIfamoyl-2-amino-5 (6}-benzoylbenzimidazol.

Výhodnými sulfonylbenzimidazoly jsou ty látky vzorce I, v nichž R je isopropyl nebo dimethylaminoskupina.

Příkladem derivátů vzorce I může být 1-isopropansulf onyl-2-amino-5( 6) - (1,3,4-oxadiazol-2-yl Jbenzimidazol.

V následujících příkladéch je popsáno praktické provedení způsobu podle vynálezu a produkty obecného vzorce I. Termín „m/e”, užitý při charakteristice produktu znamená poměr iontů, tak jak se objevují ve hmotovém spektru produktu vzhledem k použité výchozí látce. Obvykle tyto hodnoty odpovídají molekulovým hmotnostem hlavních vrcholů.

Přikladl

1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (1,3,4-oxadiazol-2-yl Jbenzimidazol

A) Hydrazid kyseliny 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylové g ethyl-l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolkarboxyláťu, 50 ml methanolu a 6 ml hydrazinhydrátu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 100 hodin. Hydrazid vykrystalizuje v průběhu reakce z roztoku. Horká reakční směs se zfiltruje, čímž se získá 200 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-benzimidazolkarboxylová kyselina ve formě hydrazidu o teplotě tání 229 až 230 °C za rozkladu. Struktura byla potvrzena NMR—spektrem.

Pro C10H14N6O3S (298) vypočteno:

40,30 % C, 4,70 % H, 28,20 % N; nalezeno:

40,21 % C, 4,54 % H, 28,33 % N.

Po zchlazení filtrátu se získá pevná látka, která se oddělí. Tato pevná látka je isomerní směsí hydrazidů uvedené kyseliny. Z filtrátů byly získány dva podíly krystalů po zahuštění a zchlazení roztoku, bylo získáno celkem 350 mg hydrazidhydrátu kyseliny l-dimethylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolkarboxylové o teplotě tání 205 až 206 °C. Struktura byla potvrzena NMR— —spektrem.

Pro C10H14N6O3S.H2O (316) vypočteno:

37,97 % C, 5,06 % H, 26,58 % N;

τη o I pi ·

38,40 % C, 4,41 % H, 26,15 % N.

Β) l-dimethylaminosulfonyl-2- (ethoxymethylenamino-5 (6)- (l,3,4-oxadiazol-2-yl) benzimidazol g (0,01 mol) hydrazidu kyseliny 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) -benzimidazolkarboxylové a 100 ml ethylorthomravenčanu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 24 hodin při užití Dean—Stárková přístroje. Reakční směs se odpaří do sucha ve vakuu, odparek se rozpustí v ethylacetátu a produkt se nechá krystalizovat zahuštěním a zchlazením, čímž se získá 580 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2- (ethoxymethylenamino )-5(6)- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzimidazolu.

Pro CidlIieNcOiS (364) vypočteno:

46,15 % C, 4,40 % H, 23.08 % N; nalezeno*

46,19 % C, 4,38 % H, 22,64 % N.

C) 1-dimethylaminosulf onyl-2-amino-5 (6) - (l,3,4-oxadiazol-2-yl jbenzimidazol

580 mg l-dimethylaminosulfonyl-2-(ethoxymethylenamino )-5(6)-( l,3,4-oxadiazol-2-yl) benzimidazolu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti v 10 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zfiltruje, čímž se získá 230 mg 1-dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6) - (l,3,4-oxadiazol-2-yl) benzimidazolhydrochloriru o teplotě tání 200 stupňů Celsia za rozkladu.

Pro C11H12N6O3S.HCI (344,5) vypočteno:

38,32 % C, 3,80 % H, 24,38 % N; nalezeno:

38,54 % C, 4,07 % H, 24, 61 % N.

Filtrát ze stupně C) se smísí s uhličitanem sodným, který se přidává tak dlouho, až je roztok zásaditý na lakmus. Dojde k vysrážení pevné látky, která se oddělí filtrací, čímž se získá 120 mg 1-dimethylaminosulf ony l-2-amino-5 (6) - (1,3,4-oxadiazol-2-yl) benzimidazolu o teplotě tání 230 až 231 °C za rozkladu.

Pro C11H12N6O3S (308) vypočteno:

42,85 % C, 4,19 % H, 27,03 % N; nalezeno:

42,61 % C, 3,92 % H, 27,26 % N.

Sloučeniny obecného vzorce I mají široké spektrum protivirové účinnosti. Jsou zvláště účinné při inhibici růstu virů echo, Mengo, Coxsackke (A9, 21, B5), poliovirů (typ I, II, III) nebo rhinovirů (25 kmenů), ale inhibují také různé typy chřipkových virů, například Ann Arbor, Maryland B,

Massachusetts B, Hong Kong A, Pr—8a a Taylor C (typy A, B). Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat růst různých virů in vitro je možno prokázat použitím testů, obdobných těm, které byly popsány v publikaci Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66—72 (1961). Specifické zkoušky budou dále podrobně popsány.

Pokusné metody

Buňky opičích ledvin (BSC—1) nebo Hela—buňky (5—3) se pěstují ve Falkonových lahvích o obsahu 25 ml při teplotě 37 °C v živném prostředí 199 a 5 % inaktivovaného fetálního séra skotu (FBS), s přísadou penicilinu v množství 150 jednotek na 1 ml a streptomycinu v množství 150 mikrogramů v 1 ml. Jakmile se vytvoří jedna souvislá vrstva buněk, odstraní se živné prostředí a do každé láhve se přidá 0,3 ml příslušného ředění zvoleného viru (echo, Mengo, Coixsackie, poliovirů nebo rhinoviru). Po absorbci, která trvá hodinu při teplotě místnosti se infikovaná vrstva buněk převrství prostředím, které sestává z 1 dílu 1% přípravku Ionagar č. 2 a 1 dílu dvojsobně koncentrovaného prostředí 199 s přídavkem FBS, penicilinu a streptomycinu a s obsahem účinné látky v koncentraci 100, 50, 25, 12, 6, 3 a 0 mikrogramů v ml. Láhev, která neobsahuje účinnou látku, je kontrolní. Zásobní roztoky thiazolinbenzimidazolových sloučenin nebo thiazinylbenzimidazolových sloučenin vzorce I byly připraveny v dimethylsulfoxidu v koncentraci 10⁴ mikrogramy/ml. Láhve byly inkubovány 72 hodin při teplotě 37 °C pro poliovirus a viry Coxsackie, echo a Mengo a 120 hodin při teplotě 32 °C pro rhinovirus. Chřipkový virus Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr—8a, a Taylor C (typy A, B) se inkubují 72 hodin při teplotě 37 °C při použití buněk MDCK (buňky psích ledvin Medin—Darby). V oblastech, kde došlo k pomnožení virů v buňkách bylo možno pozorovat plaky. Ke každé láhvi byl přidán roztok 10 % formaldehydu a 2 °/o octanu sodného k inaktivaci viru a k fixaci vrstvy buněk na povrch látek. Plaky, tvořené virem byly bez ohledu na svou velikost spočítány po zbarvení okolních oblastí krystalovou violetí. Počet povlaků byl srovnáván s počtem plaků v kontrolní láhvi pro každou koncentraci účinné látky. Účinnost zkoumané látky byla vyjádřena jako snížení počtu plaků v procentech. To znamená, že označení koncentrace účinné látky I50 znamená tu koncentraci, která inhibuje tvorbu plaků na 50 %. Tato koncentrace je obecnou mírou účinnosti jednotlivých látek.

Výsledky pokusů jsou vyjádřeny převedením na poliovirus typ I, protože tento virus se snadno pěstuje a při jeho použití je možno získat reprodukovatelné výsledky. Účinnost sloučenin obecného vzorce I však byla dokázána i pro další kultury vi202562 rů například pro viry Coxsackie (A9, A21, B5), echo virus (kmeny 1 až 4), virus Mengo, rhinovirus (25 kmenů), poliovirus (typ I, II, III) a chřipkové viry jako Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr—8a a Taylor C (typ A, B). Výsledky pro různé benzimidazolové sloučeniny o12 becného vzorce I jsou shrnuty v tabulce I. V prvním sloupci je uvedeno¹ číslo příkladu, ve druhém sloupci typ isomerů, sloupce 3 až 10 uvádějí snížení počtu plaků při různém ředění účinných látek v rozmezí 0,75 až 100 mikrogramů/ml.

tO o

o rH

CD

Redukce plaků polioviru 1-substituovanými sulfonyl-2-amino-5(6)-substituovanými benzimidazoly tí w>

o s co >

+-4

MXJ 'OJ tí tí co >o 'tí ω

o cd

P-)

4—' tí

Φ

S CM tí

O to

CM

O to >o

Ό cd

CU to

14

1-Thiazolinylbenzimidazolové sloučeniny byly zkoumány v čistém stavu i jako směs Isomerů. Oba isomery inhibují růst viru, přičemž 6-isomer je obvykle účinnější než 5-isomer.

Sloučeniny obecného vzorce I potlačují růst řady virů při přidání do prostředí, v němž virus roste. Je proto možno je užít ve vodných roztocích, s výhodou a přísadou povrchově účinné látky k dekontaminaci povrchů, na nichž je přítomen poliovirus, virus Coxsackie, rhinovirus nebo chřipkový virus, včetně skla, užívaného v nemocnicích, všech ostatních povrchů a zvláště prostředí, užívaného k přípravě potravy.

Mimoto je sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu možno podávat perorálně teplokrevným živočichům, včetně člověka v dávce 1 až 300 mg/kg hmotnosti. Toto podání je možno periodicky opakovat v případě potřeby. Obvykle se účinná látka aplikuje každé 4 až 6 hodin.

Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají spolu s jedním nebo větším počtem pomocných látek podle zvolené cesty podání. V případě perorálního podání se sloučeniny mísí s netoxickými ředidly nebo nosiči, jako jsou laktóza, sacharóza, škrobový prášek, celulóza, mastek, stearan hořečnatý, kysličník hořečnatý, síran vápenatý, akáciový prášek, želatina, alginát sodný, benzoát sodný a kyselina stearová. Tyto lékové formy se zpracovávají na tablety nebo kapsle. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat parenterálně.

Účinné látky vzorce I je možno také mísit s kapalinami a podávat jako nosní kapky nebo intranazální spraye.

Claims (1)

1. pRedmít

   Způsob výroby 1-sulfonylbenzimidazolů substituovaných na karbonylové skupině, obecného vzorce_; I

   VYNALEZU

   R2 znamená l,3,4-oxadiazol-2-yl, v poloze 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se uvede v reakcí sloučenina obecného vzorce II (1 í kde

   R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu —NR3R4, v níž

   R3 a R4 stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, (Ií) kde

   R2 má shora uvedený význam a Ri znamená alkoxymethylen o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části s kyselinou při teplotě místnosti.