KR800001050B1 - 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 - Google Patents

티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR800001050B1
KR800001050B1 KR7602114A KR760002114A KR800001050B1 KR 800001050 B1 KR800001050 B1 KR 800001050B1 KR 7602114 A KR7602114 A KR 7602114A KR 760002114 A KR760002114 A KR 760002114A KR 800001050 B1 KR800001050 B1 KR 800001050B1
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KR7602114A
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존슨 파겔 찰스
쉐스리 챔벌린 제임스
호와드 윅켈 제임스
Original Assignee
에베레트 에프·스미스
일라이 릴리 앤드 캄파니
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
본 발명은 바이러스의 생장을 억제시키는데 유용한 다음 구조식(I)의 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에
R은 수소이며,
R1은 수소, 또는 티에닐 ;
Z는 산소이며,
Figure kpo00002
은 5 또는 6 위치에 있으며,
m은 1이다.
바이러스에 의한 상부호흡 질병은 그 범위가 매우 넓으며 매년 미국에서만도 거의 수십억에 달한다고 보고되어 있다. 영국에서 실시된 연구(타이렐과 바이뇌, Lancet 1, 76, 1966)에서는 감기에 걸린 사람들 중의 74%가 코감기 바이러스에 감염되었다는 것을 나타낸다. 80가지 이상의 코감기 바이러스가 알려져 있기 때문에 실질적인 코감기 바인러스 왁진의 개발은 용이하지 않으며, 따라서 화학요법이 보다 바람직한 치료법으로 등장하게 되었다.
바이러스의 생장을 억제하는 화학적 화합물의 능력이 시미노프에 의해 Applied Microbiology 9(1) 66 (1961)에 기술되어 있는 것과 유사한 바이러스 반점 억제시험을 사용하여 시험관내 시험으로 쉽게 밝혀졌다.
티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 다음의 문헌에 발표되어 있다.
미합중국 특허 제3,749,717호에는 구충제 및 소염제로 유용한 1-티아졸리닐-2-(헤테로사이클릭)벤즈이미다졸이 발표되어 있고, 동 제3,825,537호에는 구충제 및 소염제로 유용한 1-티아졸리닐-2-아미노벤즈이미다졸이 발표되어 있으며, 동 제3,833,574호에는 소염작용을 갖는 1-티아졸리닐 벤즈아미다졸린-2-온의 제조방법이 발표되어 있다.
Derwent, 26199 W/16에는 구충제로 유용한 1-티아졸리닐-2-페닐 벤즈이미다졸이 발표되어 있으며 티아졸리닐 벤즈이미다졸의 항바이러스 작용에 관한 문헌은 아직 발표되어 있지 않았다.
본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 코감기 바이러스, 소아마비 바이러스, 콕삭키 바이러스, 에코바이러스, 멩고바이러스, 및 인플루엔자바이러스의 성장억제에 효과가 크다.
본 발명의 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(II) 화합물을 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기와 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매의 존재하에서 구조식 X-(CH2)2-NCS(IV)의 할로에틸이소티오시아네이트와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
Z′는 탄소이고,
R1및 m은 상술한 바와 같고,
X는 클로로 또는 브로모이다.
본 발명은 포유동물 내에서 코감기 바이러스, 소아마비 바이러스, 콕삭키 바이러스, 에코 바이러스, 벵고 바이러스 및 인플루엔자와 같은 바이러스의 생장을 억제시키는 데에 효과가 있는 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조에 유용한 화합물은 다음 구조식(II)로 나타낸 호변이성체 벤즈이미다졸 화합물의 염(III)을 구조식(IV)의 할로에틸 이소티오시아네이트, 즉 X-(CH2)2-NCS(탄소 사슬상에 메틸기로 임의 치환될 수 있으며, 여기서 R1, Z 및 m은 상술한 바와 같고, X는 클로로 또는 브로모이다)와 반응시켜 구조식(V) 화합물(R이 수소이고, Z가 산소인 상기 구조식(I) 화합물)을 수득함으로써 제조한다.
Figure kpo00004
“호변 이성체 벤즈이미다졸”이란 말은 질소원자가 수소원자로 치환될 수 있는 구조식(II)의 벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다. 질소원자가 치환되지 않고 벤젠부위의 5위치에
Figure kpo00005
의 치환체를 갖는 벤즈이미다졸 반응물은 상응하는 호변 이성체를 가지며 이는 평형상태에 있고 여기에서는 치환제가 6위치에 선택적으로 존재한다. 이성체 혼합물은 5(6)으로 선택위치에 번호를 붙이므로서 지시될 수 있다. 이러한 호변이성체의 결과로서 5(6)-치환된 벤즈이미다졸 염(III)을 할로에틸 이소티오시아네이트(IV)와 반응시키면 5(6)-치환된 화합물로 명명되는 5- 또는 6-치환된 티아졸리닐 벤즈이미다졸(V)의 이성체 혼합물을 생성한다.
다음의 정의는 본 명세서를 통해 사용된 여러 가지 용어에 관한 것이다. “탄소수 1 내지 3의 알킬”이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같이 1 내지 3개의 탄소수를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 지방족기이다. “탄소수 1 내지 2의 알킬기”는 “탄소수 1 내지 3의 알킬”기의 정의에 포함된다.
“티아졸리닐” 또는 “티아졸린-2-일”이란 용어는 구조식(I)의 N1부위에 관한 것으로서, 2위치에 부착된 4,5-디하이드로티아졸기를 가르키며 이는 4- 및/또는 5-위치에 메틸 치환체를 가질 수도 있다.
구조식(I)의 범위에 포함되는 카보닐기
Figure kpo00006
의 예로는 포르밀이 있다.
구조식(V) 화합물(R이 수소이고, Z가 산소인 구조식(I) 화합물)은 적절히 치환된 벤즈이미다졸 반응물(II)을 수소화나트륨 혹은 수소화칼륨과 같은 금속수소화물, 나트륨아미드와 같은 금속아미드, 나트륨메톡사이드, 칼륨에톡사이드 또는 나트륨부톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드 등의 염기로 처리함으로써 이의 염(III)으로 전환시켜 제조한다. 음이온의 형성은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 에틸에테르, 글라임 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 등의 여러 가지 아프로틱 용매 중에서 약 0° 내지 150℃ 사이의 온도로 하여 1 내지 24시간에 걸쳐 이루어진다. 여기에는 약간 과량의 염기구 요구되며 따라서 벤즈이미다졸 반응물 대 염기는 몰비는 약 1 : 1에서 1 : 2 정도이다.
벤즈이미다졸 음이온(III)은 지방족 할로에틸 이소티오시아테이트(IV)와 반응하여 동일 반응계내에서 티오우레아 중간체를 형성하며 이는 황원자상에서 분자내 알킬화하여 구조식(V)의 1-티아졸리날 벤즈이미다졸을 생성한다. 벤즈이미다졸 반응물(II)대 할로에틸이소티오시아네이트(IV)의 몰비는 1 : 1 내지 1 : 1.5이며 반응시간은 25° 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간이 소요된다. 1-티아졸리닐 벤즈이미다졸을 제조하는 방법 및 조건은 미합중국 특허 제3,749,717호 및 3,825,537호에 기술되어 있는 것과 유사하다. 티아졸리닐 벤즈이미다졸 생성물은 결정화를 유도하기 위해 여과 및 여액의 농축과 같은 통상의 방법에 의해 분리시킨다. 또한 반응혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 아세톤 또는 메탄올과 같은 적절한 용매로 처리하여 분리한 후 불용성 물질을 제거한다. 생성물을 함유하는 용액을 농축하여 생성물을 결정화시키거나, 증발시켜 이차잔사를 수득한 후 메탄올과 같은 용매에서 재결정시킨다. 벤즈이미다졸 화합물은 여과 또는 원심분리하여 회수된다.
호변이성체 음이온(III)과 할로에틸이소티오시아테이트와의 반응은 일반적으로 티아졸리닐 벤즈이미다졸 생성물의 5(6)-이성체의 1 : 1 혼합물을 제공한다. 5(6)-이성체는 분별 결정법이나 컬럼크로마토그라피에 의해 분리된다. 보통 6-이성체가 혼합물의 용액에서 먼저 결정화된다. 5(6) 벤조일 또는 5(6)-치환 벤조일 화합물 또는 이의 유도체를 제외한 각각의 이성체는 페닐 양자범위(7.0 내지 8.3ppm)에서 PMR에 의해 분명하게 나타난다.
본 분야의 숙련가들에게는 유리한 화학적 반응이 생성물 합성의 임의의 단계에서 수행될 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를들면 벤즈이미다졸 반응물은 필요한 치환체를 제공하기 위해 화학적으로 변형시키고 적절한 할로에틸 이소티오시아네이트와 반응시켜 티아졸리닐 벤즈이미다졸 생성물을 수득할 수 있다. 선택적으로는 1-티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물이 처음에 제조되고 다음에 화학적으로 변형시켜 최종 생성물을 수득한다. 티아졸리닐 잔기를 벤즈이미다졸 반응물에 삽입하는 것은 염기와의 반응을 필요로 하며 벤즈이미다졸 반응물은 염기에 공격당하지 않는 치환체를 갖는 것이 바람직하다.
R1이 수소 이외의 기인 케토벤즈이미다졸 반응물은 벤즈이미다졸 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 적절한 케토 0-페닐렌 디아민 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면 공고된 벨기에 특허원 제93,791호에 다음 구조식 케토-0-페닐렌 디아민의 제법이 발표되어 있다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서 R1은 저급알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이다.
이 제조방법은 (1) 4-할로-3-니트로 벤조일 클로라이드를 적절한 탄화수소와 반응시키거나 (2) 할로벤젠을 적절한 산염화물과 반응시킨 후 방향족 질산화시키는 프리델-크래프트 반응으로 제조된 4-할로-3-니트로페닐 케톤의 환원 및 가암분해(ammonolysis)를 포함한다. 이러한 방법은 상기 화합물에서의 R1이(탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬) 메틸, 1-(탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬)에틸 또는 티에닐인케토 0-페닐렌디아민도 만든다. 선택적으로 케토벤즈이미다졸 반응물은 탄소수 2 내지 8의 알칸산, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 카복실산, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬아세트산, 2-탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬) 프로피온산, 페닐 아세트산 또는 벤조산의 적절한 유도체를 사용하여 프리델-크래프트 아실화함으로써 아세트아닐리드로부터 제조될 수 있다. 생성된 4-케토아세트아닐리드를 질산화하여 2-니트로-4-케토 아세트아닐리드를 만들고 아세트아닐리드를 가수분해하여 2-니트로-4-케토아닐린을 제조한다. 니트로아닐린을 촉매적으로 수소첨가시키면 4-케토-0-페닐렌디아민이 수득되며 이것을 시아노겐 브로마이드와 반응시키면 2-아미노-5(6)-케토벤즈이미다졸이 수득된다.
R1이 수소인 케토 벤즈이미다졸 반응물은 4-클로로-3-니트로 벤질알코올로부터 제조된다. 벤질알코올을 암모니아로 처리하여 4-아미노-3-니트로벤질 알코올을 수득하고, 이것을 촉매적으로 수소첨가시켜 4-하이드록시메틸-0-페닐렌디아민을 얻는다. 페닐렌디아민을 벤즈이미다졸에 대해 공지의 방법으로 알려져 있는 반응에 따라 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 2-아미노-5(6)-하이드록시메틸 벤즈이미다졸을 수득하고, 벤즈이미다졸 화합물의 하이드록시 메틸기를 존스시약(크롬산과 황산을 물에 녹인 용액)으로 산화시켜 상응하는 5(6)-포르밀 벤즈이미다졸을 수득한다.
2-아미노벤즈이미다졸 화합물은 부틀 등의 방법에 따라 0-페닐렌디아민을 시아노겐 브로마이드를 폐환시켜 제조한다. 〔참조 : Biol. Chem. J. 32, 1101(1938)〕여러가지의 벤즈이미다졸의 제법도 문헌에 발표되어 있다. 〔참조 : 바이스버거, 복소환 화합물, 이미다졸 및 이의 유도체의 화학(The Chemistry of Heterocyclic Compounds Imidazole and Its Derivatives)(Interscience Publisher Co. New York, 1953)〕
상기 구조식(IV)의 할로에틸이소티오시아네이트 반응물은 이의 상응하는 할로알킬아민(VI)과 티오포스겐으로부터 제조될 수 있다.
Figure kpo00008
할로에틸이소티오시아네이트(IV)의 제법에 관한 다른 방법은 후벤-베일의 Methoden Der Organischen Chemie Vo;.9 (G.Thieme Verlay Stuttgart 1955)에 나타나 있다.
본 발명의 제조에 사용되는 바람직한 화합물은 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-케토-벤조이미다졸이며 여기서 카보닐기는
Figure kpo00009
이고 R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬 또는 페닐이다.
구조식(I)의 화합물은 광범위한 항 바이러스성 작용을 갖는다. 본 발명의 화합물은 에코 바이러스 멩고, 콕삭키(A9, 21, B5) 소아마비(타입 I, II, III) 또 코감기 바이러스(25균주)의 성장억제에 효과가 있을 뿐 아니라 엔 아버, 메릴랜드 B, 매사추세츠 B, 홍콩 A, Pr-8a 및 테일러 C(타입 A, B)와 같은 여러 가지 종류의 인플루엔자 바이러스에 대해서도 억제효과를 나타낸다. 다른 바이러스의 성장을 억제시키는 구조식(I)의 화합물의 작용은 문헌에 기술된 것과 유사한 반점 억제시험에 의해 시험관내에서 쉽게 실험되었다. 〔참조 : 시미노프, Applied Microbiology 9(1), 66-72(1961)〕 사용된 특이시험이 아래 표에 상세하게 설명되어 있다.
[시험방법]
아프리카산 녹색 원숭이 신장세포(BSC-1) 또는 헬라세포(5-3)를 37℃의 팔큰 플라스크(25cc) 내에서 5%의 불활성화된 소의 태내혈청(FBS), 페니실린(1밀리리터당 150유니트) 및 스트텝토마이신(150mcg/ml)을 함유하는 배지 199를 사용하여 생장시킨다. 융합성의 단층이 형성될 때 상등액인 생장배지를 제거하고 0.3밀리리터의 적절한 바이러스(에코, 멩고, 콕삭기, 소아마비, 코감기 바이러스)의 희석액을 각 플라스크에 가한다. 실온에서 한시간 동안 흡수시킨 후 바이러스에 감염된 세포 쉬트(sheet)를 1%의 이온한천 No.2 1부와 FBS, 페니실린 및 스트텝토마이신을 함유하는 2배의 강도를 갖는 배지 1991부로 덮어씌어 바른다(여기서 약물은 1밀리리터당 100,50,25,12,6,3 및 0마이크로그람의 농도로 함유되어 있다). 약물을 함유하지 않는 플라스크는 대조시험용으로 사용한다. 구조식(I)의 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물원액은 디메틸 설폭사이드 중에서 104mdg/ml의 농도로 만든다. 플라스크를 소아마비, 콕삭키, 에크 및 멩고 바이러스에 대해서는 37℃에서 72시간 동안 배양하고 코감기 바이러스에 대해서는 32℃에서 120시간 동안 배양한다. 인플루엔자 바이러스, 엔아버, 매릴랜드 B, 매사추세츠 B, 홍콩 A, Pr-8a 및 테일러(타입 A, B)는 MDCK 세포(Madin Darby canine kidney cells)를 사용하여 37℃에서 72시간 동안 배양시킨다. 세포에 바이러스가 감염되어 번식된 부분에서 반점이 나타난다. 10%의 포르말린과 2%의 아세트산 나트륨의 용액을 각 플라스크에 가하여 바이러스를 불활성화시키고 세포쉬트를 플라스크의 표면에 고정시킨다. 주위세포를 크리스탈 바이로렛으로 염색한 후 크기에 관계없이 바이러스 반점의 수를 측정한다. 반점 측정은 각 약물농도에서의 대조시와 비교한다. 시험화합물의 활성은 반점감소 퍼센트 또는 억제 퍼센트로 표시된다. 선택적으로 약물농도는 I50으로 나타내며, 이는 반점의 형성이 50% 억제되는 것을 활성의 측정도로서 사용한다.
시험결과는, 소아마비 바이러스가 생장하기 쉽고 일치한 시험결과를 얻을 수있기 때문에 바이러스 타입(I)의 억제로 표시한다. 그러나 구조식(I) 화합물의 활성도는 콕삭키(A9, A21, B5), 에코 바이러스(균주 1-4), 멩고, 코감기 바이러스(25균주), 소아마비(타입 I, II, III) 및 인플루엔자 바이러스, 예를들면 엔 아버, 메틸랜드 B, 매사추세츠 B, 홍콩 A, Pr-8a 및 테일러 C(탑입 A, B) 등의 바이러스 배지에 대해서 확인되었다. 여러 가지 티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물에 대한 결과를 다음 표 I에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00010
1-티아졸리닐 벤즈이미다졸 화합물은 순수화합물과 이성체 혼합물 모두 시험한다. 양쪽의 이성체는 바이러스 생장을 억제시키며 6-이성체는 일반적으로 5-이성체보다 더 활성이 강하다. 구조식(I)의 화합물은 바이러스가 성장하는 배지에 가할 때 여러가지 바이러스의 성장을 억제할 수 있다. 구조식(I) 화합물은 수용액으로 사용되며 소아마비, 콕삭키, 코감기 바이러스, 인플루엔자 바이러스가 존재하는 표면에 오염을 제거하기 위해 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하며 병원의 유리기구 병 위 수술장소, 음식물 제조업소에 사용될 수 있다.
더우기 본 화합물은 온혈동물 및 사람에 대해 체중 킬로그람당 1 내지 300밀리그람을 경구투여할 수 있다. 이 투여는 필요하면 주기적으로 반복할 수 있다. 일반적 투여에 따라 항 바이러스 혼합물은 4 내지 6시간마다 투여될 수 있다.
바람직하기로는 구조식(I) 화합물은 좌약으로 적절히 투여될 수 있다. 경구투여의 경우에 이 화합물은 락토오즈, 서당, 전분, 셀루로오즈, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 황산칼슘, 아카시아분, 젤라틴, 나트륨알기네이트, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산과 같은 약학적 희석재 또는 담체를 가할 수 있으며 각 조성물은 정제나 캅셀제로 할 수 있다. 또한 본 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 화합물은 또한 액체와 혼합하여 비적하제(鼻滴下劑) 또는 비분무제로 투여할 수 있다.
다음의 실시예는 출발물질, 중간체 및 구조식(I) 화합물의 제법을 예로 들었다.
[실시예 1]
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸(일반적 방법)
광유에 50%로 현탁시킨 수소화나트륨 5밀리몰(140밀리그람)을 n-펜탄으로 3회 세척하여 경사시켜 버린다 .세척한 수소화나트륨을 무수조건하 5밀리리터의 디메틸포름아미드로 현탁시킨다. 5밀리몰의 2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸을 25밀리리터의 디메톡시에탄(글라임)에 녹이거나 글라임과 디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물(15 ; 1 비율)을 염기성 현탁액에 교반하며 점적하여 가한다. 교반은 실온에서 실제적으로 완전히 음이온이 형성될 때까지 수시간 계속한다. 디메틸포름아미드에 녹인 5밀리몰(605밀리그람)의 클로로에틸 이소티오시아네이트를 옴이온 용액에 적가하고 계속해서 밤새도록 교반한다. 잔류물을 아세트산에틸에 취하여 여과한다. 아세트산에틸 여액을 물로 세척하고 건조한다. 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-치환-벤즈이미다졸 생성물은 용매를 증발 또는 농축함으로써 수득된다. 이 생성물을 아세트산 에틸, 클로로포름, 메탄올 또는 이의 혼합물과 같은 적당한 용매로 재결정함으로써 정제된다.
다음의 화합물은 적절한 벤조일기로 5(6)-위치에 치환된 2-아미노벤즈이미다졸로부터 상기 방법에 따라 제조된다. 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸, 2-(아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸 0.4그람(27밀리몰) 내지 680밀리그람(8.3%)가 수득된다.
분 석 : C17H15N4OS 분자량 323
계산치 : C 63.34, H 4.83, N 17.38, S 9.93
실측치 : C 63.14, H 4.19, N 17.08, S 9.72
5-이성체는 약 225°내지 226℃에서 용해되며, 6-이성체는 약 232° 내지 234℃에서 용해된다.
[실시예 1 A]
다음표에 열거한 염기 및 용매를 사용하여 실시예 1의 과정을 반복하면 실시예 1의 화합물 1-티아졸린-2-일)-2-아미노-6-벤조일벤즈이미다졸이 다음 표에서와 같은 수율로 수득된다.
[표]
Figure kpo00011
[실시예 2]
4-아미노-벤조페논 300그람(1.52몰)을, 벤젠 250밀리리터에 250밀리리터의 무수 아세트산을 녹인 교반용액에 소량씩 가한다. 혼합물의 온도를 약 70℃까지 올린다. 반응혼합물을 밤새 교반한다. 침전된 생성물을 여과하고 벤젠으로 세척한 후 건조시킨다. 4-아세트아미도 벤조페논의 수득량은 333.8그람(91.5%)이며, 융점 150 내지 152℃이다(문헌치의 융점 155℃, Chem. Abst. 55, 18651).
23그람(0.1몰)의 4-아세트아미도벤조페논, 50밀리리터의 무수아세트산 및 20밀리터의 아세트산을 함께 교반한다. 90%의 질산 15밀리리터, 아세트산 10밀리터 및 0.2그람의 우레아의 용액을 벤조페논 혼합물에 서서히 가한다. 반응혼합물을 나트로화하는 동안 약 50°에서 유지시킨다. 혼합물을 교반하여 주위 온도까지 식히면 혼합물을 매우 농밀해진다. 이 두꺼운 슬러리를 얼음에 부으면 불용성 생성물이 생기며, 이를 여과하여 17.7그람(62.5%의 수율)의 4-아세트아미도-3-니트로벤조페논을 수득한다.
분 석 : C15H12N2O4분자량 284.27
계산치 : C 63.38 ; H 4.26 ; N 9.85 ; O 22.51
실측치 : C 63.57 ; H 4.03 ; N 9.90 ; O 22.27
10그람의 4-아세토아미도-3-니트로벤조페논을 40밀리리토의 황산에 소량씩 가한다. 반응온도를 항온조로 적당하게 한다. 45분간 교반 후 반응 혼합물을 신중하게 얼음에 붓는다. 침전된 생성물을 여과하여 4-아미노-3-니트로벤조페논을 수득한다.
분 석 : C13H10N2O3분자량 243.23
계산치 : C 64.16 ; H 4.16 ; N 11.56 ; O 19.81
실측치 : C 64.19 ; H 4.00 ; N 11.37 ; O 19.72
50그람의 4-아미노-3-니트로벤조페논을 실온에서 945밀리리터의 테트라하이드로푸란 15그람의 라니니켈을 사용하여 2.74×106dynes/㎠에서 수소첨가시킨다. 4시간 후 3당량의 수소가 흡수된다. 촉매를 여과하고 여액을 진공증발시켜 고형잔사를 수득한다. 이 잔사를 아세트산 에틸을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 획분에서 5 내지 9를 합하면 3,4-디아미노 벤조페논 43.6그람(수율 100%)이 수득된다.
3,4-디아미노벤조페논 0.2몰(42.4그람)을 100밀리리터의 메탄올에 녹이고 1리터의 물에 섞는다. 시아노겐 브로마이드 0.2몰(21.8그람)을 혼합물에 교반하여 서서히 가한다. 밤새도록 반응을 진행시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 농수산화암모늄으로 중성(pH=7.00)으로 한다. 침전된 생성물을 모으고 물로 세척한 다음 진공오븐에서 건조시켜 2-아미노-5(6)-벤조일벤즈이미다졸 31그람(68.5%)을 수득한다.
분 석 : C14H11N3O 분자량 237.2
계산치 : C 70.87 ; H 4.67 ; N 17.71
실측치 : C 70.88 ; H 4.60 ; N 17.48
2-아미노-5(6)-벤조일벤즈이미다졸을 실시예 1의 제법에 따라 반응시키면 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-벤조일 벤즈이미다졸이 수득되며 이는 실시예 1의 생성물과 일치한다.
[실시예 3]
(가) 4-아미노-3-니트로벤질알코올
50그람(0.27몰)의 4-클로로-3-니트로벤질알코올, 250밀리리터의 메탄올과 200밀리리터의 암모니아수를 냉각상태의 오토클레이브에 넣는다. 오토클레이브를 막고 150℃까지 가열한다. 냉각 후 오토클레이브에서 휘발성 성분을 증발시켜 제거한다. 잔사를 에테르에 취하고 침전되는 염화암모늄을 여과해 낸후 에테르 여액을 진공증발시키면 고형잔류물 수득된다. 생성물을 무수알코올/아세트산에틸로 재결정시켜 23.6그람(52%의 수율)의 4-아미노-3-니트로벤질 알코올을 수득한다.
융 점 : 100 내지 101℃
분 석 : C7H8N2O3분자량 168
계산치 : C 50.00 ; H 4.80 ; N 16.66
실측치 : C 49.72 ; H 4.56 ; N 16.44
(나) 3,4-디아미노벤질 알코올
6그람(0.035몰)의 4-아미노-3-니트로벤질알코올, 95밀리리터의 테트라히아드로푸란 및 0.5그람의 라니닉켈을 2.74×106dyne/㎠ 및 실온에서 수소가 흡수될 때까지 수소첨가시킨 후 촉매를 여과하고 여액을 진공증발시켜 3,4-디아미노벤질알코올 4.83그람(82%의 수율)을 수득한다.
분석치 : C7H10N2O 분자량 138
계산치 : C 60.85 ; H 7.30 ; N 20.28
실측치 : C 60.90 ; H 7.15 ; N 19.98
(다) 2-아미노-5(6)-하이드록시메틸 벤즈이미다졸
3,4-디아미노벤질 알코올 2그람(0.014몰)을 메탄올 40밀리리터에 녹인 다음 이 용액에 1.6그람(0.014몰)의 시아노겐 브로마이드를 10밀리리터의 메탄올에 녹인 용액에 가한다. 실온에서 밤새 정치한 후 반응 혼합물을 진공 증발건조시켜 2-아미노-5(6)-메틸 벤즈이미다졸의 브롬화수소산염 3.4그람(수율 97%)을 수득한다.
선택적으로 또한 이 화합물은 수소첨가 후 중간체를 분리하지 않고 4-아미노-3-니트로벤질 알코올로부터 수득되며, 수소촉매를 제거한 후 수득된 여액을, 메탄올에 녹인 시아노겐 브로마이드 용액으로 처리한다. 이 생성물은 상기와 같이 분리한다.
(라) 2-아미노-5(6)-포르밀벤즈이미다졸
250밀리그람의 2-아미노-5(6)-하이드록시메틸 벤즈이미다졸을 아세톤 7밀리리터에 현탁시키고 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후 존스시약(0.3밀리리터)를 냉각시킨 반응혼합물에 가하고 반응물 0°에서 약 5분간 계속한다. 이 수용성 혼합물을 클로로포름(40밀리리터씩)으로 추출하고 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 염화나트륨으로 포화시키고 탈수한다. 클로로포름을 진공증발시켜 고형 잔류물을 넣고 이 잔사를 아세트산 에틸로 재결정하여 57밀리그람의 2-아미노-5(6)-포르밀 벤즈이미다졸을 수득한다. N.M.R 스펙트럼은 포르밀기를 갖는 정확한 화합물임을 나타낸다.
(마) 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-포르밀벤즈이미다졸 50% 광유 현탁액으로서 수소화나트륨 355밀리그람(7.4밀리몰)을 n-펜탄으로 3회 세척하여 광유를 제거한다. 세척된 수소화나트륨을 7밀리리터의 디메틸포름아미드(DMF)로 처리한다. 20밀리리터의 DMF에 1.2그람(7.4밀리몰)의 2-아미노-5(6)-포르밀벤즈이미다졸을 녹인 용액을 무수 조건하에서 현탁된 수소화합물에 가한다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하면 음이온에 형성된다. 디메톡시에탄(DME)에 895밀리그람(7.4밀리몰)의 β-클로로에틸이소티오시아네이트를 녹인 용액을 반응혼합물에 가하고 반응을 밤새 교반시킨 후 반응혼합물을 진공증발 건조시킨다. 불용성 생성물을 여과하고 여액을 진공증발시켜 잔사를 얻은 후 이를 아세트산 에틸로 처리하고 혼합물을 원심분리하여 고형물을 모은다. 고형물을 합하고 50밀리리터의 물로 여러 시간 교반한 후 불용성 물질을 여과하여 1.1그람의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-포르밀 벤즈이미다졸을 수득한다.
m/e 246(근원피크) 218(m-28) 199(m-47) 185(m-61)
분 석 :C11H10N4SO 분자량 242
계산치 : C 53.64 ; H 4.09 ; N 22.75
실측치 : C 53.86 ; H 4.20 ; N 22.46
[실시예 4]
(가) 4-아세트아미도 아세토페논
100그람의 P-아미노아세토페논을 400밀리터 무수아세트산에 소량씩 가한 후 피리딘을 가하여 균일한 용액으로 유지한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후 이 혼합물을 3.5리터의 냉수에 붓고 침전된 생성물을 모아 108.5그람(93%)의 4-아세트아미도 아세토페논을 수득한다.
분 석 : C10H11NO2분자량 177
계산치 : C 67.78 ; H 6.26 ; N 7.90
실측치 : C 68.03 ; H 6.47 ; N 8.20
(나) 3-니트로-4-아세트아미도 아세토페논
5그람의 4-아세트아미도 아세토페논을 0° 내지 5℃에서 홍색 발연질산 25밀리리터에 소량씩 가한다. 완전히 가한 후에 혼합물을 15분간 교반하고 이 반응혼합물을 신중하게 얼음에 부은다음 침전된 생성물을 수집하여 4.7그람(75%)의 3-니트로-4-아세트아미도 아세토페논을 수득한다.
(다) 3-니트로-4-아미노 아세토페논
16그람의 3-니트로-4-아세트아미도 아세토페논을 160밀리리터의 농황산에 넣고 실온에서 약 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 신중하게 냉수에 붓고 침전된 생성물을 여과하여 9.5그람(73%)의 3-니트로-4-아미노 아세토페논을 수득하다.
분 석 : C8H8N2O3분자량 180
계산치 : C 53.33 ; H 4.48 ; N 15.55
실측치 : C 53.18 ; H 4.33 ; N 15.87
(라) 2-아미노-5(6)-아세틸 벤즈이미다졸
4.5그람의 3-니트로-4-아미노아세토페논을 실온하에서 145밀리리터의 아세트산 1그람의 산화백금 및 3그람의 라니닉켈을 사용하여 4.13×106dyme/㎠에서 수소첨가시킨다. 3당량의 수소가 5시간내에 흡수되며 촉매를 여과한 후 3그람의 시아노겐 브로마이드를 여액에 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하여 생성물의 브롬화 수소산염을 침전시키고 이를 모아 2그람의 2-아미노-5(6)-아세틸벤즈이미다졸 하이드로브로마이드를 수득한다.
분 석 : C9H9N3O·HBr 분자량 256
계산치 : C 42.21 ; H 3.94 ; N 16.41
실측치 : C 42.43 ; H 4.09 ; N 16.35
(마) 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-아세틸벤즈이미다졸
2-아미노-5(6)-아세틸벤즈이미다졸 5밀리몰(870밀리그람)을 25밀리리터의 디메톡시에탄(DME)과 3밀리리터의 디메틸포름아미드의 혼합물에 녹인다. 케토벤즈이미다졸의 용액을 무수조건하에서 DME에 녹인 50%의 광유 현탁액으로서 240밀리그람(5밀리몰)의 수소화나트륨에 교반하며 적가한다. 염성형이 완결될 때까지 약 3시간 동안 반응을 계속한다. 600밀리그람(5밀리몰)의 β-클로로에틸이소티오시아네이트를 적가하고 반응혼합물을 힐온에서 밤새 교반한 후 불용성 침전물을 여과한다. 조생성물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물에서 비등시키고 불용성 생성물을 모은 후 물로 세척하고 건조시킨다. 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-아세틸벤즈이미다졸의 수득량은 300밀리그람(23%)이다.
분 석 : C12H12N4OS 분자량 260
계산치 : C 55.37 ; H 4.65 ; N 21.52
실측치 : C 56.15 ; H 4.72 ; N 21.36
6-이성체의 연화점은 214℃이며 융점은 224 내지 226℃이다.
[실시예 5]
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-프로피오닐 벤즈이미다졸은 1그람(5.3밀리몰)의 2-아미노-5-(6)-프로피오닐 벤즈이미다졸로부터 실시예 4와같은 방법으로 제조되며 100밀리그람(6.9%)이 수득된다. 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 재결정한다.
생성물의 융점은 225° 내지 250℃이며 m/e는 274이다.
분 석 : C13H14N4OS 분자량 274
계산치 : C 56.91 ; H 5.14 ; N 20.42
실측치 : C 56.55 ; H 5.21 ; N 20.12
[실시예 6]
1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-부티렐벤즈 이미다졸은 실시예 6과 같이 1그람(4.9밀리몰)의 2-아미노-5(6)-부티릴 벤즈이미다졸로부터 수득되며 수득량은 556밀리그람이고 m/e는 288,245(m-43 또는 프로필기)이다. 6-이성체의 연화점은 214℃이며 융점은 약 224 내지 226℃이다.
[실시예 7]
(가) 2-클로로-1-니트로-5-테노일벤젠
500밀리리터의 벤젠에 50.4그람(0.25몰)의 4-클로로-3-니트로 벤조산을 녹인 용액에, 50밀리리터의 벤젠에 35그람(0.27몰)에 옥사릴 클로라이드를 녹인 용액을 교반하며 가한다. 이 혼합물에 0.5밀리리터의 피리딘을 가하고 이 혼합물을 완전히 용액이 될 때까지 가열 및 교반한다. 용매를 제거하고 고체를 진공하 건조시킨 후 이 고체를 100밀리리터의 염화메틸렌에 녹이고 다음에 얼음-알코올욕 중에서 및 0 내지 5℃의 질소대기하에서 45분에 걸쳐 100밀리리터의 염화메틸렌과 30그람의 염화알루미늄 혼합물에 적가한다. 이 슬러리에 100밀리리터의 염화메틸렌을 가하고 혼합물을 약 1시간 동안 실온까지 따뜻하게 방치한 다음 완전한 용액이 얻어질 때까지(35 내지 40℃에서 약 45분)물과 함께 가열한다. 황색침전이 형성되기 시작하면 0℃로 냉각시키고 -5° 내지 0℃에서 이 용액에 염화메틸렌 40밀리리터에 20그람(0.24몰)티오펜을 녹은 용액을 교반하여 적가한다. 실온에서 밤새 가열하면 황색용액이 되며 이를 얼음에 붓는다. 조 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고 유기층을 탄산수소 칼륨용액으로 세척 및 탈수시킨 후 진공하에서 농축시키고 벤젠에 녹인 다음 탄소로 처리하고 여과한 뒤 농축건조시켜 49.5그람(74%)의 2-클로로-1-니트로-5-테노일벤젠을 갈색고체로 수득한다.
(나) 2-니트로-4-테노일아닐린
상기 화합물 16그람(0.06몰)을 메탄올 72밀리리터와 테트라하메틸설폰 13밀리리터에 암모니아 3밀리리터를 넣은 용액으로 120°에서 154시간 동안 아미노화시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 생성된 잔사에 150밀리리터의 물을 가한후 용액을 밀리리터의 염산으로 산성화하고 여과 및 수세한 다음 디에틸에테르로 세처하고 건조시켜 2-니트로-4-테노일아날린 11.4그람(77%)을 수득한다.
(다) 2-아미노-5(6)-테노일 벤즈이미다졸
메탄올 80밀리리터에 11그람(0.044몰)의 2-니트로-4-테노일아날린을 녹인 용액을 테트라하이드로푸란 10밀리리터에 5% 팔라듐/탄소 1그람을 넣은 용액으로 실온에서 19시간 동안 환원시킨다. 이 용액을 여과하고 시아노겐 브로마이드 4.7그람(0.044몰)을 가한다. 혼합물을 2시간 교반하고 진공하에서 농축시킨 후 물 200밀리리터에 희석하고 여과한 뒤 탄산칼륨으로 탈수시켜 6그람(56%)의 2-아미노-5(6)-테노일-벤즈이미다졸을 수득한다.
(라) 1-(티아졸린-2-)을 -2-아미노-5(6)-테노일벤즈이미다졸
5그람(0.02몰)의 2-아미노-5(6)-테노일벤즈이미다졸을 실시예 1의 방법대로 반응시켜 3그람(45%)의 1-(티아졸린-2-일)-2-아미노-5(6)-테노일 벤즈이미다졸을 수득한다.
m/e 328. 융점 ; 약 204 내지 217℃

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II) 화합물을 다음 구조식(IV)의 할로에틸이소티오시아네이트와, 염기의 존재하에 용기내에서 반응시켜 반응 구조식(I)의 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00012
    상기 구조식에서 R은 수소, R1은 수소 또는 티에닐이며, Z는 산소,
    Figure kpo00013
    은 5위치에 있으며, m은 1이며, Z′는 산소, X는 클로로 또는 브로모이다.
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