Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrowych pochodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o dzialaniu przeciwwiruso¬ wym.Nowe estry tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu sa objete wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza grupe formylowa lub grupe o wzorze -C(0)-R2, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cykloalkilowa, o 3—7 atomach wegla, grupe o wzo¬ rze cykloalkil-R2, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupa o wzorze RiO-C(O)- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m liczbe 0, lub 2.Liczba przypadków zachorowan na wywolywane przez wirusy choroby górnych dróg oddechowych jest ogromna. Szacunkowo, jedynie w Stanach Zjednoczonych jest blisko miliard przypadków za¬ chorowan, rocznie. Przeprowadzone w Anglii ba¬ dania (Tyrell i Bynce, Lancet 76, (1966) wykazaly, ze 74% osób chorych na przeziebienia bylo zaka¬ zonych rhinowirusami. Poniewaz zidentyfikowano juz wiecej niz 80 szczepów rhinowirusów, niemozli¬ we staje sie znalezienie praktycznej szczepionki przeciwko rhinowirusom. W zwiazku z tym wydaje sie, ze chemoterapia ¦. jest bardziej skuteczna.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia' wzrostu wirusów in vitro okresla sie bez trudu za pomoca- badania hamowania wzrostu lysinek IG 15 wirusowych podobnie jak to zostalo opisane przez Siminoffa w Applied Microbiolagy 9(1), 66 (1961).Pewne zwiazki tiazolinylo- i liazynylobenzimida- zolowe zostaly przedstawione w nastepujacych pu¬ blikacjach: w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki 3749717 opisano 1-tiazolinylo- lub l-tiazynylo-2-aminobenzimidazolfc uzyteczne jako srodki przeciwrobacze i przeciwzapalne, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3825537 opisano 1-tiazolinylo- lub l-tiazynylo-2- -aminobenzimidazole uzyteczne jako srodki prze¬ ciwrobacze i przeciwzapalne, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryld 3833574 opisano sposób wytwarzania 1-tiazolinylo lub 1-tiazynylo- benzimidazolinonów-2 bedacych srodkami przeciw¬ zapalnymi, w wylozeniowym opisie RFN nr 2446266 przedstawiono 1-tiazolinylo- lub l-tiazynylo-2-feny- lobenzimidazole uzyteczne jako srodki przeciwro¬ bacze.Dotychczas nie bylo znane z literatury dzialanie przeciwwirusowe estrowych pochodnych tiazoliny¬ lo- lub tiazynylobenzimidazolu.Nowe estry tiazolinylo- lub liazynylobenzimida- zolu, wytwarzane sposobem we(Slug wynalazku, sa uzyteczne w hamowaniu wzrostu wirusów, zwla¬ szcza wirusów Coxsackie, Echo, Mengo, poliomyeli- tis, rhinowirusów i wirusów grypy.Sposób wytwarzania nowych estrowych pochod¬ nych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszyftkie symbole maja iwm110 781 wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada w aprotycznym rozpuszczalniku, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 150°C z wy¬ tworzeniem anionu o wzorze 3, który nastepnie poddaje sie reakcji z alifatycznym chlorowcoalki- loizotiocyjanianem o wzorze 4, w którym m i n maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chloru lub bromu, w temperaturze od okolo 25°C do okolo 150°C, po czym otrzymany zwiazek acy¬ luje sie, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe formylowa lub grupe o wzorze -C(0)-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Jak wspomniano, nowe pochodne estrowe o wzo¬ rze 1 hamuja rozwój pewnych wirusów takich jak Coxsackie, Echo, Mengo, poilomyelitis i wirusy grypy, w organizmach ssaków.W procesie wedlug wynalazku, sól o wzorze 3, stanowiaca tautomeryczna odmiane pochodnej o wzorze 2, poddaje sie reakcji z alifatycznym chlo- rowcoalkiloizotiocyjanianem o wzorze 4 otrzymu¬ jac przejsciowy zwiazek o wzorze 5. Ten etap pro¬ cesu ilustruje schemat 1, przy czym w podanych wzo¬ rach Ri, m, n i X maja wyzej okreslone znaczenie.Okreslenie „tautomeryczna odmiana benzimida- zolu" odnosi sie do stosowanej jako substrat w po¬ wyzszej reakcji pochodnej estrowej benzimidazolu o wzorze 2, która moze byc podstawiona przy jed¬ nym z atomów azotu atomem wodoru. Reagent benzimidazolowy, niepodstawiony przy atomie azotu i zawierajacy podstawnik o wzorze Ri-O-C(O)- w pozycji 5 ugrupowania benzenowego ma odpowied¬ nia postac tautomeryczna, z która znajduje sie w stanie równowagi, a w której podstawnik znaj¬ duje sie ewentualnie w pozycji 6. Mieszanine izo¬ merów mozna okreslic numerujac obie alterna¬ tywne pozycje jako 5(6). Konsekwencja tautomerii jest fakt, ze tautomeryczna 5(6)-podstawiona sól benzimidazolowa o wzorze 3 moze ulegac reakcji jednym z atomów azotu z chlorowcoalkiloizotiocy- janianenro wzorze 4, tworzac mieszanine izomerów zawierajacych oba 5- lub 6-podstawione tiazoli- nylo- lub tiazynylobenzimidazole o wzorze 5, okreslone jako 5(6)-podstawione pochodne.Stosowane w opisie definicje maja nastepujace znaczenie. Okreslenie „grupa alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla" odnosi sie do prostych i rozgalezio¬ nych rodników alkilowych o 1—6 atomach wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Ilrzed.-buty- lowa, lHrzed.-bqtylowa, amylowa, izoamylowa, IIrzed.-amylowa, Jlrzed.-izoamylowa (1,2-dwumety- lopropylowa), negpentylowa, heksylowa, izoheksy- lowa (4-metylopen,tyloWa), Ilrzed.-heksylowa (1-me- tylopentylowa), 2-metylopentylowa, 3-metylopenty- lowa, 1,1-dwumetylóbutylowa, 2,2-dwumetylobuty- lGwa, 3,3-dwumetylobutylowa, 1,2-dwumetylobuty- lowa, 1,3-dwumetylobutylowa, 1,2,2-trójmetylopropy- lowa i 1,1,2-trójmetylopropylowa. Okreslenie „gru¬ pa alkilowa o 1^3 atomach wegla" zawiera sie w definicji okreslenia „grupa alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla".Okreslenie „grupa cykloalkilowa o 3—7 atomach W^gla" odnosi sie do nasyconych pierscieni alicy- 10 11 20 25 30 40 45 50 60 klicznych o 3—7 atomach wegla, takich jak cyklo- propylowy, metylocyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocykloheksylowy i cykloheptylowy. Okres¬ lenie „alkohol cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla" odnosi sie do cyklopropanolu, cyklopenta- nolu, cykloheksanolu i cykloheptanolu. Okreslenie „cykloalkilometanol o 3—7 atomach wegla w gru¬ pie cykloalkilowej" odnosi sie do metanolu pod¬ stawionego przy atomie wegla nasyconym pierscie¬ niem alicyklicznym o 3—7 atomach wegla, takiego jak cyklopropylometanol, cyklobutylometanol, cy- klopentylometanol, cykloheksylometanol, cyklohep- tylometanol, Alicykliczne pochodne metanolu o 3—7 atomach wegla wytwarza sie z odpowiedniego alicyklicznego aldehydu o 3—7 atomach wegla na drodze redukcji. Okreslenie „1-cykloalkiloetanol o 3—7 atomach wegla w grupie cykloalkilowej" odnosi sie do etanolu podstawionego w pozycji 1 nasyconym pierscieniem alicyklicznym o 3—7 ato¬ mach wegla, takiego jak 1-cyklopropyloetanol, 1-cyklopentyloetanol i 1-cykloheptyloetanol. Te po¬ chodne etanolu otrzymuje sie z odpowiednich cykloalkilometyloketonów o 3—7 atomach wegla w grupie cykloalkilowej na drodze redukcji.Okreslenie „tiazolinylo" lub „tiazolinylo-2" odnosi sie do ugrupowania znajdujacego sie przy atomie azotu w pozycji 1, we wzorze 1, w którym n ozna¬ cza liczbe 2, i oznacza rodnik 4,5-dwuwodorotiazo- lowy przylaczony pozycja 2, zawierajacy ewentu¬ alnie grupy metylowe w pozycjach 4 i/lub 5.Okreslenie „tiazynyl" lub „tiazynyl-2" odnosi sie do ugrupowania przy atomie azotu w pozycji 1, gdzie n oznacza liczbe 3, i oznacza rodnik 5,6-dwu- wodoro-4H-l,3-tiazynowy przylaczony pozycja 2, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi w pozycjach 4,5 lub 6.Zwiazki posrednie o wzorze 5 mozna wytwarzac przeksztalcajac najpierw odpowiednio podstawiony zwiazek benzimidazolowy o wzorze 2 w jego sól o wzorze 3, stosujac zasade taka jak wodorki me¬ tali, na przyklad wodorek sodowy lub potasowy, amidek metylu, na przyklad amidek sodowy, alko¬ holany metali alkalicznych, na przyklad metanolan sodowy, etanolan potasowy lub butanolan sodowy i podobne zasady. Wytwarzanie anionu mozna prze¬ prowadzac w szeregu aprotycznych rozpuszczalni¬ ków, takich jak benzen, toluen, ksylen lub etery, na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy gli¬ kolu etylenowego lub czterohydrofuran, w tempe¬ raturze od okolo 0°C do okolo 150°C w ciagu od okolo 1 godziny do okolo 24 godzin. Pozadany jest niewielki nadmiar zasady. Tak wiec stosunek mo¬ lowy pochodnej benzimidazolowej do zasady moze wynosic od 1:1 do 1:2.Anion benzimidazolowy o wzorze 3 reaguje z ali¬ fatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o wzo¬ rze 4, tworzac in situ posredni tiomocznik. Posredni tiomocznik ulega wewnatrzczasteczkowemu alkilo¬ waniu przy atomie siarki, tworzac pochodna 1-tia¬ zolinylo- lub 1-tiazynylobenzimidazolu o wzorze 5.Stosunek molowy pochodnej benzimidazolowej o wzorze 2 do chlorowcoalkiloizotiocyjanianu o wzo¬ rze 4 moze wynosic od 1:1 do 1 :1,5. Reakcje mozna prowadzic w czasie od okolo 1 do 24 godzin110 781 7 8 l-(tiazynylo-2)-2- acetamido - 5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazolinylo-2)-2-formamido - 5(6) - propoksykarbo- nylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)-2-propionamido-5(6)-pentyloksykar- bonylobenzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2)-2-propionamido-5(6) - penty- loksykarbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-formamido-5(6) - propoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - pentyloksykarbo- nylobenzimidazol, l-(5-metylotiazynylo-2)- 2-formamido-5(6)-propoksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-propionamido-5(6) - etoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2-formamido-5(6)-heksylokarbonylo- benzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2 - formamido-5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazolinylo-2)-2-acetamido-5(6)-propoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-formamido - 5(6) - metoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-propionamido-5(6) - etoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - butoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2-propionamido-5(6) - metoksykarbo- :lylobenzimidazol, 1-(tiazclinylo-2)- 2-acetamido-5(6)-propoksykarbony- lobenzimidazol, ^-(tiazynylo-2)-2 - propionamido-5(6) - butoksykarbo- nylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2-propionamido-5(6) - pentyloksykar- bonylobenzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2)- 2-formamido-5(6) - metoksy- karbonylobenzimidazol, l-(4-metylotiazolinylo-2)-2 - propionamido-5(6) - pen- tyloksykarbonylobenzimidazol, l-(5-metylotiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - butoksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2) - 2 - propionamido-5(6) - heksyloksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazolirryIó-2)-2-formamido-5(6)-heksyloksykarbo- nylober/zimidazol, l-(tiazohnylo-?)-2-propionamido - 5(6) - etoksykarbo- nylobenzimictazol, l-(5-metylotiazolinylo-2)-2-acetamido-5(6) - metoksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2-acetamido - 5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-acetamido-5(6) - metoksykarbonylo- benzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2)-2-formamido-5(6)-propoksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-propionamido-5(6) - etoksykarbony- lobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2 - acetamido-5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol, l-(tiazolinylo-2)-2-propionamido-5(6)-pentyloksykar- bonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-formamido-5(6) - (1-cyklopropylo- etoksy)karbonylobenzimidazol, • l-(tiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6) - cyklopentylo- metoksykarbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6) - cykloheksylo- ksykarbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-formamido-5(6) - (1-cykloheksylo- etoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6) - cykloheptylo- metoksykarbonylobenzimidazol, l-(5-metylotiazolinylo-2)-2-acetamido - 5(6)-l - cyklo- heptyloetoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinlo-2)-2-formamido-5(6) - cykloheptyloksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2) - 2-propionamido-5(6) - (1 - cyklohep- tyloetoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2 - acetamido - 5(6) - cyklopropyloksy- karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-formamido - 5(6) - (1-cyklobutylo- etoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-acetamido-5(6) - (1-cyklopentyloeto- ksy)karbonylobenzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2)-2-formamido - 5(6) - cyklohe- ksyloksykarbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6)-(l-cykloheksy- lcetoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)- 2-propionamido - 5(6) - cyklopropylo- metoksykarbonylobenzimidazol, l-(5-metylotiazolinylo-2)-2-acetamido-5(6) - (1-cyklo- butyloetoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-acetamido-5(6) - (1-cyklopentyloeto- ksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-acetamido-5(6) - (1 - cykloheptylo- etoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2)-2-propionamido-5(6)-(l-cykloheksylo- etoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2) - 2-acetamido-5(6) - cykloheptyloksy- karbonylobenzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2) - 2-formamido -5(6)-(l-cyklo- heptyloetoksy)karbonylobenzimidazol, l-(tiazynylo-2) -2 - propionamido-5(6)-IIIrzed. - buto- ksykarbonylobenzimidazol, l-(4-metylotiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6)-izobu- toksykarbonylobenzimidazol, l-(5-metylotiazolinylo-2)- 2 - acetamido-5(6)-IIIrzed.- -butoksykarbonylobenzimidazol, l-(6-metylotiazynylo-2)-2-acetamido-5(6)-etoksykar- bonylobenzimidazol, l-(tiazolinylo-2)- 2-propionamido-5(6)-metoksykarbo- nylobenzimidazol.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja szeroki zakres dzialania przeciwwirusowego. Sa one nie tylko szczególnie skuteczne przy hamowaniu wzrostu wirusów Echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21 B5), poli- omyelitis (typy I, II, III) lub rhinowirusów (25 szcze¬ pów, ale wykazuja one równiez hamowanie roz¬ woju szeregu typów wirusów grypy, w tym takich jak Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a i Taylor C (typów A, B).Przydatnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania wzrostu róznych wirusów in vitro wykazuje sie latwo stosujac test hamowania wzrostu lysinek ii 20 25 aa 35 40 45 50110 781 9 10 podobny do opisanego przez Siminoffa w Applied Microbiology 9(1), 66—71 (1961). Specyficzne bada¬ nia zostaly szczególowo opisane nizej. Zwiazki o wzorze 1 badano nastepujacymi metodami.Metody badan. Komórki nerkowe koczkodana (BSC-1) lub komórki Hela (5—3) hoduje sie w kol¬ bach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37°C w pozywce 199 z dodatkiem 5% zinaktywo- wanej plodowej surowicy bydlecej (FBS), penicy¬ liny (150 jednostek na 1 ml), streptomycyny (150 fig/ml). Po wytworzeniu zlewajacej sie poje¬ dynczej fazy, ciekla pozywke usuwa sie i do kazdej kolby dodaje sie 0,3 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa (Echo, Mengo, Coxsackie, polio lub rhino- wirusa). Po absorpcji w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej, powierzxhnie komórek zakazo¬ nych wirusem pokrywa sie pozywka skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagar No. 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, penicy¬ line i streptomycyne, zawierajaca lek o stezeniach 100, 50, 25, 12, 6, 3, 1,5 i 0,75 mikrogramów w mili- litrze (//g/ml). Kolbe nie zawierajaca leku traktuje sie w badaniu jako odnosnik. Ujednolicone roz¬ twory pochodnych estrowych tiazolinylo- lub tiazy- nylobenzimidazolu sporzadza sie w dwumetylosul- fotlenku w stezeniu 104 //g/ml. Kolby inkubuje sie w ciagu 72 godzin w temperaturze 37°C w przy¬ padku wirusów poliomyelitis, Coxsackie, Echo i Mengo i w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku rhinowirusa. Szczepy wirusa grypy, takie jak Ann Arbor, Maryland B, Massachusette B, Hong Kong A, Pr-8a lub Taylor C .(typy A, B) in¬ kubuje sie w ciagu 72 godzin w temperaturze 37°C stosujac komórki MDCK (komórki nerki psiej Madin-Derby). Lysinki obserwuje sie na tych ob- Pochodne estrowe 1-tiazolinylo- lub tiazynylo- benzimidazolu badano zarówno w postaci czystych zwiazków jak i w postaci mieszanin izomerów. Jak widac z tablicy oba izomery hamuja wzrost wirusa z tym, ze izomer 6 jest ogólnie bardziej aktywny niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie szarach, które zostaly zakazone wirusem i na któ¬ rych wirus rozmnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby dodaje sie 10% formaliny i 2% octanu sodo¬ wego w celu zinaktywowania wirusa i przytwier¬ dzenia warstwy komórek do powierzchni kolby.Lysinki wirusa, niezaleznie od wielkosci, zlicza sie po zabarwieniu komórek fiolotem krystalicznym Liczbe lysinek porównuje sie z liczba w kolbie porównawczej dla kazdego stezenia leku. Aktyw¬ nosc badanego zwiazku okresla sie jako procent zmniejszenia liczby lysinek lub procent hamowa¬ nia. Ewentualnie jako miare aktywnosci mozna przyjac stezenie leku okreslone symbolem I50 ozna¬ czajace 50% hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wirusa Polio typ I ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i uzyskuje sie za jego pomoca logiczne wyniki badan. Jednakze okreslano aktywnosc korzystnych zwiazków prze¬ ciwko innym kulturom wirusów takich jak Coxsa- ckie (A9, A21, B5), Echo (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirus (25 szczepów), Polic (typ I, II, III) i szczepy wirusa grypy takie jak Ann Arbor, Mary¬ land B, Massachusetts B, Honj; Kong A, Pr-8a i Taylor C (typy A, B). Wyniki badan szeregu po¬ chodnych tiazolinylo- lub tiazyi iylobenzimidazolo- wych przedstawiono w zamieszc2 5nej nizej tablicy.W kolumnie 1 tablicy podano numery przedsta¬ wionych dalej przykladów, a w l;olumnie 2 podano izomer w pozycji 5(6) odpowieuiiego 1-tiazoliny- lo(tiazynylo)-2-amino-5(6)-alkoksykarbonylobenzimi- dazolu. Kolumny 3—10 przedstawiaja procent zmniejszenia liczby lysinek winasa przy stezeniu leku 0,75—100 mikrogramów w 11liliiitrze (/ig/ml).Tablica Hamowanie wzrostu lysinek wirusa Polio I przez pochodne l-xiazolinylo(tiazynylo) I-amino-5(6)- -alkoksykarbonylobenzimidazolu Przyklad nr XIII XIV Izomer* 5(6) 6 Stezenie leku (/*g/ml) 100 sl** toksy¬ czny toksy¬ czny 50 100 toksy¬ czny 25 100 toksy¬ czny 12 100 um*** toksy¬ czny 6 99 77 3 *77 52 1,5 34 31 0,75 13 40 % zmniejszenia licz¬ by lysinek wirusa * Liczba 5 lub 6 oznacza odpowiedni izomer: 5(6) oznacza mieszanine izomerów * sl toksyczny oznacza nieznaczna toksycznosc * um toksyczny oznacza toksycznosc umiarkowana a bli ca przez pochodne l-xiazolinylo(tiazynylo) I-amino-5(6)- onylobenzimidazolu gzenie leku (/*g/ml) 25 100 toksy¬ czny 12 100 um*** toksy¬ czny 6 99 77 3 *77 52 1,5 34 31 0,75 13 40 % zmniejszenia licz¬ by lysinek wirusa oznacza mieszanine izomerów [ z dodatkiem srodka powierzchnio*^ czynnego w ce¬ lach odkazania powierzchni, na których obecne sa wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirus i wi¬ rusy grypy. Do powierzchni takich naleza szklane 65 naczynia szpitalne, powierzchnia robocze szpitali i podobne obszary przygotowywania pozywienia.Oprócz tego zwiazki te mozna podawac doustnie cieplokrwistym zwierzetom i ludziom w dawkach od 1 do 300 mg/kg wagi ciala. Podawanie, w razie aj potrzeby, mozna powtarzac okivssowo. Zgodnie z 10 11 20 30 35 abli przez onylo jzenie 25 100 toks czny oznac 60Iii ittrsi f2 Ogólnie stosowana praktyka zwiazek przepwwiru- sowy moze byc podawany co cztery do szesciu godzin.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sto&uje sie korzystnie z dodatkiem jednej lub wie^ cej substancji pomocniczych odpowiednich do wy- branegp sposobu podawania. Tak wiec, w przy¬ padku podawania o^ustnego zwiazek miesza sie z farmaceutycznymi rozcienczalnikami lub nosni¬ kiem takim jak laktoza,, sacharoza, maka skrobio¬ wa, celuloza, talk, stearynian magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy i kwas stearynowy. Preparaty takie mozna formowac w tabletki lub zamykac w kapsulkach w celu ulatwie¬ nia podawania. Oprócz tego zwiazki te mozna po¬ dawac pozajelitowe Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i podawac w postaci kropli do nosa lub w postaci rozpylonej do nosa.Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykladach, które ilustruja sposób wytwarzania substancji wyj¬ sciowych, zwiazków posrednich oraz zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Wytwarzanie l-tiazolinylo(tiazy- nylo)- 2 - amino - 5(6) - etoksykarbonylobenzimidazoli (sposób ogólny). 54 g (0,265 mola) 2-amino-5(6)-etoksykarbonylo- benzimidazolu przeprowadza sie w stan zawiesiny w 50jOs ml eteru dwumetylowego glikolu etyleno¬ wego (dwumetoksyetan DME) Do mieszaniny reak¬ cyjnej, dodaje sie porcjami, mieszajac, 13; g (0,27 mola) wodorku sodowego, w ppstaci 50% zawiesiny w oleju, mineralnym w celu utworzenia anionu ben¬ zimidazolu, wkrapla, sie. roztwór 3? g (0,27 mola) ^-chloroetyloizotiocyjanianu w 50 ml 1,2-dwumeto- ksyetanu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Wydzielony w po¬ staci osadu produkt odsacza sie i przemywa ko¬ lejno dwumetoksyetanem, woda i eterem. Po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 52 g (67,5% wydajnosci) surowej, mieszaniny izomerów. Produkt rozpuszcza, sie .w 2 litrach absolutnego etanolu i przesacza.Przesacz- zateza sie, w warunkach wrzenia i izo- merj: wydziela sie metoda frakcjonowanej krysta¬ lizacji. Wydajnosc, l-(tiazolinylo-2)-2-amino-5-eto- ksy-Jcarbonylobenzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 218—220°C wynos} 12 g, a l-(tiazolinylo-2)- -2-amino-6-etoksy^arbonylobenzimidazolu o tempe¬ raturze, topnienia 189—191°C wynosi 22,4 g.Analiza: C^Hu^OaS, ciezar czasteczkowy 290 obliczono: C-53,78%, H.4,86%, N-19,30% oznaczono: izomer 5 C-53,85%, H-5,02%, N-19,07% izomer 6 C-53,62%, H-4,64%, N-19,07%.Po^^pujac jak opisano poprzednio oraz stosujac jakg substraty 2-amino-5(6)-etoksykarbonylobenz- imidazpl i 2-cftloro-l-metyloetyloizotiocyjanian (przykladll),, 2-chloropropyloizotiocyjanian (przy¬ klap!, III),. 3-chloro-2-izotiocyjanianobutan: (przy¬ klad IV) i 3-chloropropyloizotiocyjanian (przy¬ kladny), wytwarza sie nastepujace zwiazki.P r z y k l ad II.. Z 7,2 g (0,035 mola) estru; benzi¬ midazolu-otrzymuje .sie.*.5,5.g (52%) l-(4^metyloUar wlinyloT2)-2-aminQT5(6)^tok&ykarl?pnylobenzymida- zolu w postaci mieszaniny izomerów o temperatu¬ rze topnienia 183—190/192—201oC. Zwiazki wska¬ zuja dwa zakresy temperatury topnienia. W po¬ czatkowym zakresie temperatur zmniejszala sie 5 objetosc i zwiazki stawaly sie pólprzezroczyste lub nieprzezroczyste w rurce kapilarnej. Stan ten utrzymywal sie do momentu przejscia w stan ciekly w drugim zakresie temperatur. Dwa punkty topnienia wykazuja; takze zwiazki z przykladu III, 10 IV, XIII i XV.Analiza; GhHmNiOjS, ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C-55,26%, H-5,26%, N-18,42% oznaczono: C-55,47%, H-5,14%, N-18,81%, Przyklad III. Stosujac 7,2 % (0,035 mola) estru f3 benzimidazolu otrzymuje sie 4,5 g (42%) l-(5-mety- lotiazolinylo-2)- 2-amino-5(6) - etoksykarbonylobenz- imidazolu w postaci mieszaniny izomerów o tempe¬ raturze topnienia 155—158/179—186°C, wykazuja¬ cych dwa punkty topnienia analogicznie jak w 39 przykladzie II.Analiza: C14H16N4O2S, ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C-55,26%, H-5,26%, N-18,42% oznaczono: 055,06%, H-5,22%, N-18,16%.Przyklad TV. Stosujac 7,2 g (0,035 mola) estru as benzimidazolu otrzymuje sie 2,2 g (20%) l-(4,5- -dwumetylotiazolinyIo-2)^ 2-amino-5(6)-etoksykarbo- nylobenzimidazolu w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 124—138/151—155°C (patrz objasnienie w przykladzie II). 50 Analiza: C15H18N4O2S, ciezar czasteczkowy 318 obliczono: C-56,60%, H-5,66%, N-17,61% oznaczono: C-56,45%, H-6,1I%, N-17,54%.Przyklad V. Z 7,2 g (0,035 mola) estru benz- imidazolowego wytwarza sie l-(tiazynylo-2)-2-ami- no-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol. Izomery roz¬ dziela sie metoda krystalizacji frakcjonowanej z octanu etylu.Analiza: Ci4Hi6N402S, ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C-55,25%, H-5,30%, N-18,41% oznaczono: izomer 5 C-55,40%, H-5,16%, N-18,19% izomer 6 C-55,02%, H-5,23%, N-18,13%. wydajnosc izomeru 5 o temperaturze topnienia 157—16Q°C wynosi 0,9 g,. a izomeru 6 o tempera¬ turze topnienia 163—166°C wynosi 2,3 g.Przyklad VI. l-(tiazolinylo-2)-2-amino-6-(l- -imidazolilokarbonylo)benzimidazol wytwarza sie z kwasu l-(tiazolinylo-2)-2-aminobenzimidazolokar- boksylowego-6 i l,l'-karbonylodwuimidazolu.Mieszanine 1,3 g (4,2 mmola) l-(tiazolinylo-2)- -amino - 6 - (1 - imidazolilokarbonylo) benzimidazolu, 25 ml metanolu i 15 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie na lazni parowej do uzyskania jedno¬ rodnego roztworu. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyska¬ nia pozostalosci. Do pozostalosci dodaje sie wode i odsacza nierozpuszczony osad, otrzymujac. 700 mg l-(tiazolinylo-2)^ 2 - amino - 5(6) - metoksykarbonylo- benzimidazolu o temperaturze topnienia 209—211°C.Analiza: C12H12N4O2S, ciezar czasteczkowy 276 obliczono: C-52,16%, H-4,30%, N-20,28% oznaczono: C-51,99%, H-4,16%, N-20,08%.Przyklad VII.- A. Wytwarzanie. 3-nitro-4- -chlorobenzoe^anu. cykloheksylu, - 40 4513 110 781 14 Mieszanine 10 g (0,05 mela) kwasu 3-nitro-4- -chlorobenzoesowego, 50 ml benzenu, 13 g (0,1 mola) chlorku oksalilu i 3 kropli pirydyny miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo jednej godziny. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 55°C w celu uzyskania jednorodnego roztworu.Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do uzyskania oleju, który kry¬ stalizuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 12 g chlorku 3-nitro-4-chlorobenzoilu. 12 g (0,055 mola) surowego chlorku 3-nitro-4- -chlorobenzoilu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 8 ml piry¬ dyny, po czym wkrapla sie roztwór 6 ml cyklo- beksanolu w 50 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin i saczy. Przesacz ben¬ zenowy przemywa sie kolejao rozcienczonym kwa¬ sem, rozcienczona zasada i woda. Roztwór benze¬ nowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 12,5 g (88%) 3-nitro-4-chlo- robenzoesanu cykloheksylu o temperaturze topnie¬ nia 57—58°C.Analiza: C13H24CINO4, ciezar czasteczkowy 283,5 obliczono: C-55,04%, H-4,97%, N-4,94% oznaczono: C-54,90%, H-5,15%, N-5,14°/o.B. Wytwarzanie 3-nitro-4-dwubenzyloaminoben- zoesanu cykloheksylu.Mieszanine 2,8 g (0,01 mola) 3-nitro-4-chloroben- zoesanu cykloheksylu, 4,4 ml (0,022 mola) dwuben- zyloaminy i 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciencza 500 ml wody. Wodna mieszanine ekstra¬ huje sie octanem etylu. Roztwór octanowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac olej, który zadaje sie eterem i saczy.Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 4,2 g (95%) 3-nitro-4-dwubenzylo- aminobenzoesanu cykloheksylu w postaci oleju.C. Wytwarzanie 2-amino-5(6)-cykloheksyloksykar- bonylobenzimidazolu. 100 g (0,386 mola) 3-nitro-4-dwubenzyloaminoben- zoesanu cykloheksylu uwodornia sie w tempera¬ turze 60°C w ciagu 22 godzin w obecnosci 25 g palladu na weglu w 875 ml absolutnego etanolu.Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac olej. Olej za¬ daje sie octanem etylu i saczy. Nad powierzchnia roztworu octanu etylu przepuszcza sie gazowy chlo¬ rowodór. Wydzielony chlorowodorek o-fenyleno- dwuaminy oddziela sie i przemywa bezwodnym eterem otrzymujac 24,3 g produktu. Sól rozpuszcza sie w wodzie i doprowadza pH roztworu do war¬ tosci 7,00 za pomoca 130 ml 1 n wodorotlenku sodo¬ wego. Do wodnego roztworu dodaje sie 40 ml meta¬ nolu i 9 g (0,0845 mola) bromku cyjanu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy. Roztwór wodny zobojetnia sie 1 n wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octanowy od¬ barwia sie weglem, saczy i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 16 g (73% wydaj-, jaosci w przeliczeniu na bromocyjan) 2-amino-5(6)- -cykloheksyloksykarbonylobenzimidazolu w postaci oleju.D. Wytwarzanie l-(tiazolinylo-2)-2-amino-6-cyklo- heksyloksykarbonylobenzimidazolu. 5 Postepujac wedlug przykladu I i stosujac 7,8 g (0,03 mola) 2-amino-5(6)-cykloheksyloksykarbonylo- benzimidazolu, 100 ml dwumetoksyetanu, 1,5 g wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w oleju mineralnym i 3,7 g (0,03 mola) ^-chloroetylo- i§ izotiocyjanianu wytwarza sie 1,2 g l-(tiazolinylo-2)- -2-amino-6-cykloheksylokarbonylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 231—232°C (z metanolu).Analiza: C17H20N4O2S, ciezar czasteczkowy 344 obliczono: C-59,28%, H-5,85%, N-16,27% U oznaczono: C-59,06%, H-5,72%, N-16,47%.Przyklad VIII. l-(tiazolinyl2)-2-amino-5(6)- -izopropoksykarbonylobenzimidazcl wytwarza sie z 2-amino-5(6)-izopropyloksykaibonylobenzimida- zolu poprzez posredni 3-nitro-a-ehlorobenzoesan 20 izopropylu sposobem opisanym w przykladzie VII.Poddaje sie reakcji 6,6 g (0,03 nola) powyzszego benzimidazolu, 100 ml 1,2-dwume !^ksyetanu, 1,5 g 50% wodorku sodowego i 3,7 g /'-diloroizotiocyJa¬ niami, otrzymujac 3 g l-(tiazoliny]2)-2-amino-5(6)- 25 -izopropoksykarbonylobenzimidazclu o tempera¬ turze topnienia 196—205°C.Analiza: C14H16N4O2S, ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C-55,25%, H-5,30%, ]S-18,41% oznaczono: C-55,05%, H-5,23%, 1^-13,37%. 30 Przyklad IX. Postepujac weilug sposobu opi¬ sanego w przykladzie VII i stosujac do reakcji 9,9 g (40 mmoli) 2-amino-5(6)-neopentyloksykarbonylo- benzimidazolu (poprzez 3-nitro-i-chlorobenzoesan neopentylu), 2,0 g 50% wodorku sodowego, 200 ml 35 1,2-dwumetoksyetanu i 4,9 g /?-ehloroetyloizocyJa¬ niami, otrzymuje sie 1,54 g izomerii 6 l-(tiazolinylo- -2)-2- amino - 6 - neopentyloksykai bonylobenzimida- zolu o temperaturze topnienia 216—238°C (z roz¬ kladem.) ^ Analiza: C15H20N4O2S, ciezar czasteczkowy 332 obliczono: C-57,83%, H-6,02%, N-16,86% oznaczono: C-57,75%, H-5,85%, N-16,82%.Przyklad X. A. Wytwarzanie 3,4-dwunitro- benzoesanu IHrzed.-butylu. 45 Postepujac wedlug przykladu VII (A) i stosujac do reakcji 53 g (0,25 mola) kwasu 3,4-dwunitroben- zoesowego, 500 ml benzenu, 65 g (0,51 mola) chlorku oksalilu i 1 ml pirydyny otrzymuje sie chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu w postaci sorowego oleju. 50 Surowy chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu, 500 ml benzenu, 25 ml pirydyny i 22 g (0,3 mola) alkoholu Hlrzed.-butylowego poddaje sie reakcji wedlug przykladu VII (A), otrzymujac 33 g (49% wydaj¬ nosci) 3,4-dwunitrobenzoesanu Hlrzed.-butylu.M Analiza: C11H12N2O6, ciezar czasteczkowy 268 obliczono: C-49,26%, H-4,51%, N-10,44% oznaczono: C-48,95%, H-4,30%, N-10,14%.B. Wytwarzanie 2-amino-5(6)-IIlTjrzed.-butoksykar- bonylobenzimidazolu. 4,2 g (0,02 mola) 3,4-dwunitrobenzoesanu Illrzed.- -butylu uwodornia sie w 95 ml etanolu z dodat¬ kiem 1 g 5% palladu na weglu, \u ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. W wyniku reakcji egzo¬ termicznej temperatura wzrasta do 45°C po po- w chlonieciu 85% teoretycznej ilosci wodoru. Katali-I?5 i.tffc58i' a* 20 zator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniej¬ szonym"' cisnieniem do uzyskania oleju. Surowy 3,4-dwuaminobenzoesan Illrzed.-butylu (0,017 mola) zadaje kia mieszanina 20 ml metanolu i £00 ml wody. Postepujac wedlug przykladu VII (C) dwu- 5 arhinoester poddaje sie reakcji z 1,8 g (0,017 mola) bromku cyjanu, otrzymujac 1,5 g (38%) 2-amino- -5(6)-IIIrzed.-butoksykarbonylobenzimidazolu.C. Wytwarzanie l-(tiazolinylo - 2) - 2 - amino-6- -IlIrzed.-butoksykarbonylobenzimidazolu. i0 Postepujac wedlug przykladu i, poddaje sie re¬ akcji 3 g (13 mmoli) 2-amino-5(6)-IIIrzed.-butoksy- karbonylobenzimidazolu, 100 ml 1,2-dw.uetoksyeta- nu, 0,7 g 50°/o wodorku sodowego i 1,8 g /?-chloro- etyloizotiocyjanianu, otrzymujac 300 mg izomeru 8 i5 l-(tiazolinylo-2) - 2-amino-ó-III rzed. - butoksykarbo- nylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 218— —219°C.Analiza: Ci5HibN402S, ciezar czasteczkowy 318 obliczono: C-56,58°/o, H-5,70%, N-17,60% oznaczono: C-56,80%, H-5,92%, N-17,61%.Przyklad XI. A. Wytwarzanie 3,4-dwunitro- benzoesanu l'-cyklopropyloetylu. 53 g (0,25 mola) kwasu 3,4-dwunitrobenzoesowego, 450 ml benzenu, 65 g (0,5 mola) chlorku oksalilu _ i 1 ml pirydyny poddaje sie reakcji prowadzonej zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie VII (A), otrzymujac chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu w po¬ staci surowego oleju.Surowy chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu, 300 ml benzenu, 25 ml pirydyny i 25,8 g (0,2 mola) a-mety- locyklopropylokarboinolu poddaje sie reakcji pro¬ wadzonej sposobem opisanym w przykladzie VII (A), otrzymujac 48,8 g (70%) 3,4-dwunitrobenzoesa- nii 1^-cyklopropyloetylu.Analiza: C12H12N2Ó6, ciezar czasteczkowy 280 obliczono: C-51,43%, H-4,32%, N-10,00% oznaczono: C-51,47%, H-4,37%, N-9,78%. fe. Wytwarzanie 2-amiino-5(6)-(l-cyklopropyloeto- ksykarbonylo)-benzimidazolu. 28 g (p,l mola) 3,4-dwunitrobenzoesanu T-cyklo- propyloetylu poddaje sie uwodornieniu w 700 ml etanolu w obecnosci 3 g 5% palladu na weglu, w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej.Poniewaz reakcja ta jest reakcja egzotermiczna, 45 temperatura mieszaniny wzrasta do 45°C, przy jednoczesnym pochlonieciu 100% teoretycznej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie i z przesaczu od- destylowMJe pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik, otrzymujac olejowa pozostalosc. Surowy ^ 3,4-dwuaminobenzoesan T-cyklopropyloetylu u- mieszcza, sie w Qfl0 ml wody i 60 ml metanolu.Ester dwuaminy poddaje sie, zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie VII (C), reakcje z 10,4 g bromku cyjanu, otrzymujac 18,6 g (76%) 2-amino- -5(6)-(l-cyklopropylQetoksykarbonylo) benzimidazolu w postaci oleju, który poczatkowo nieznacznie pierii sie pod zmniejszonym cisnieniem, zas nastepnie zestala sie.C. Wytwarzanie l-(tiazolinylo-2)-amino-6-(l-cyklo- propyloetoksykarbonylo)benzimidazolu. 7,8 g (0,03 mola) 2-amino-5(6)-(l-cyklopropyloetp- ksykarbonylo)benzimidazolu, 100 ml dwumetoksy- etnnu, 1,5 g 50% zawiesiny wodorku sodowego i AT 6 (fif03 mola) ^-cWoroetylot^ocyjajiiajiu po.cj- a 35 daje sie reakcji zgpdnie ze sposobem opisanym w przykladzie . I, otrzymujac l-(tiazolinylo-2)-2- -amino - 6-(l-cyklopropyloetoksykarbonylo) benzimi- dazol. Mieszanina izomerów 5(6) ma temperature topnienia 185—189°C.Przyklad XII. A. Wytwarzanie 3,4-dwunitro¬ benzoesanu T-feriyloetylu. 53 g ,(0,25 mola) kwasu 3,4-dwunitrobenzoesowego, 5p0 rnl benzenu, 65 g (0,5 mola) chlorku oksalilu i 1 ml pirydyny.poddaje sie reakcji sposobem opi¬ sana m w przykladzie VII (A), otrzymujac chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu, w postaci surowego oleju.Surowy chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu, 500 ml benzenu, 25 ml pirydyny i 36,6 g (0,3 mola) alko¬ holu a-metoksybenzylowego poddaje sie reakcji prowadzonej sposobem opisanym w przykladzie VII (A), otrzymujac 31 g (44%) 3,4-dwunitrobenzo¬ esanu T-fenyloetylu.Analiza: C15H12N2O6, ciezar czasteczkowy 316 obliczono: C-56,96%, H-3,79%, N-8,8G% oznaczono: C-56,36%, H-3,88%, N-8,52%.B. 2-amino-5 (6) - (1'- fenyloetoksykarbonylo) ben- zimidazol wytwarza sie zgodnie ze sposobem opisa¬ nym w przykladzie XI (B).C. l-(tia?oUnylo-2)-2-amino-6-(r-fenyloetoksykar- bonylo)benz,imidazol wytwarza sie sposobem opisa¬ nym w przykladzie XI (C). Izomer 5 ma tempera¬ ture topnienia 194—196°C a izomer 6 ma tempe¬ rature topnienia 236—237°C.Przyklad XIII. 20 ml bezwodnika octowego oziebia sie do temperatury 0°C w lazni lodowej i powoli dodaje sie 97—100% kwas mrówkowy.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 15 minut do tem¬ peratury 55°C na lazni parowej, po czym oziebia do temperatury 0°C i mieszajac, dodaje 5,1 g (0,017 mola) l-(tiazolinylo-2)-2-amino-5(6)-etoksy- karbonylobenzimidazolu, otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I. Roztwór utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze lazni lodowej, po czym wylewa do 200 g lodu. Nastepnie calosc ekstrahuje sie octanem etylu, z ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i pozostalosc ponownie krystalizuje z octanem etylu, uzyskujac 700 mg l-(tiazolinylo-2)- -2-formamido-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazolu c temperaturze topnienia 179—184/201—208°C rozkla¬ dajacy sie z wydzieleniem gazu (produkty maja dwa punkty topnienia analogicznie jak w przykla¬ dzie II).Analiza: C14H14N4O3S, ciezar czasteczkowy 318 obliczono: C-52,82%, H-4,43%, N-17,60% oznaczono: C-52,78%, H-4,73%. N-17,72%.Przyklad XIV. 1 - (5-metylotiazolinylo-2)- 2- -amino-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol, otrzyma¬ ny jak opisano w przykladzie I, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem octowym i uzyskuje l-(5-metylo- tiazolinylo-2) - 2 - acetamido - 5(6) - etoksykarbonylo- benzimidazol o temperaturze topnienia 161—169°C.Przyklad XV. Wytworzony sposobem wedlug przykladu I l-(tiazolinylo-2)-2-amino-5(6)-etoksy- karbonylobenzimidazol poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem octowym uzyskujac l-(tiazolinylo-2)-2- -acetamido-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol. Izo¬ mer 6f ma temperature topnienia 178—181/192— —195°C (patrz objasnienie w przykladzie II).17 110 781 18 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe formylowa lub grupe o wzorze -C(0)-R2, Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, cyklo- alkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe cykloalkilo- metylowa o 3—7 atomach wegla w czesci cykloal- kilowej, grupe cykloalkiloetylowa o 3—7 atomach wegla w czesci cykloalkilowej lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—2 ato¬ mach wegla, podstawnik o wzorze RiO-C(O)- znaj¬ duje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z za¬ sada w aprotycznym rozpuszczalniku, w tempera¬ turze 0—150°C z wytworzeniem anionu, a nastepnie z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym n i m maja wyzej podane znaczenie, ^ X oznacza atom chloru lub bromu, w temperaturze 25—150°C, po czym otrzy¬ many zwiazek acyluje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któryih R oznacza grupe formylowa lub grupe p wzorze -C(0)R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(tiazolinylo-2)-2- for- mamido-5(6) -etoksykarbonylobenzimidazolu, 2-ami- no-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym i /?-chloroetyloizo- tiocyjanianem, a nastepnie z bezwodnikiem octo¬ wym i kwasem mrówkowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(tiazolinylo-2)-2-ace- tamido-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazolu, 2-ami- no-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym i /?-chloroetyloizotio- cyjanianem, a nastepnie z bezwodnikiem octowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(5-metylotiazolinylo- -2) -2-acetamido-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazolu, 2-amino-5(6)-etoksykarbonylobenzimidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym i 2-chloropro- pyloizotiocyjanianem a nastepnie z bezwodnikiem octowym. 5. Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe formylowa lub grupe o wzorze -C(0)-R2, Ri ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe o wzo¬ rze cykloalkil-R2, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, podstawnik o wzorze RiO-C(O)- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m oznacza liczbe 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada w apro¬ tycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—150°C z wytworzeniem anionu, a nastepnie z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym nim maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chloru lub bromu w tem- 10 u 20 30 45 50 60 peraturze 25—150°C, po czym otrzymany zwiazek acyluje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe formylowa lub grupe o wzo¬ rze -C(0)-R2, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie. 6. Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C(0)-R2, Ri oznacza grupe o wzorze cykloalkil-R2, w którym grupa cykloalkilowa za¬ wiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alkiUowa o 3 atomach wegla, podstawnik o wzorze RiO-C(O)- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z za¬ sada w aprotycznym rozpuszczalmiku, w tempera¬ turze 0—150°C z wytworzeniem anionu, a nastepnie z alifatycznym chlorowcoalklcizotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym m i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza &tom chloru lub bromu, w temperaturze 25—150°^ po czym otrzy¬ many zwiazek acyluje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznac2 i grupe o wzorze -C(0)-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 7. Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe for¬ mylowa lub grupe o wzorze -C(G)-R2, w którym R2 oznacza grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, Ri oznacza grupe o wzorze cyklo.llkil-R2, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, w których to wzo¬ rach R2 oznacza grupe alkilowa o 3 atomach wegla, podstawnik o wzorze RiO-C(O)- tnajduje sie w po¬ zycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m ozna¬ cza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada w apro¬ tycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 0—150°C z wytworzeniem anionu, a nastepnie z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym min maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chloru lub bromu, w tem¬ peraturze 25—150°C, po czym otrzymany zwiazek acyluje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe o wzorze -C(0)-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. 8. Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grufie o wzorze -C(0)-R2, w którym R* oznacza grupe alkilowa o 3 atomach wegla, Ri oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe cykloalki: Iowa o 3—7 atomach wegla, grupe o wzorze cyklo- alkil-R2 w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub o wzorzo R2-fenyl, w któ¬ rych to wzorach R2 oznacza grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, podstawnik o wzorze RiO-C(O)- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, a oznacza liczbe 2 lub 3, a m oznacza liczbe 0 lub 1, tnamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z za¬ sada w aprotycznym rozpuszcza0*!*^, w tempera-11101781 19 turze 0—150°C z wytworzeniem anionu, a nastepnie z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4 w którym m i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub 20 bromu, w temperaturze 25—150°C, po czym otrzy¬ many zwiazek acyluje sie otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C(0)-R2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. ii ^^K N^S CH2/n wzór / CK 3 7 Tli.R.o-c-Oj-^^K(6CX^ wzór 2 wzór3 (anion) X (CHJ.NCS 0 (°*, R<0-c-O^-nhz wzór 5 ( Schemal / CSCl X-(CH2)^-NH2-^-X-(CH2)nNCS (CH,)n. wzór 6 [^ wzór 4 Schemal 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 422 (105+20) 1.8 Cena 45 zl PL