PL105486B1 - Sposob wytwarzania nowych estrowych pochodnych tiazolinylo i tiazynylobenzimidazolu o dzialaniu przeciwwirusowym - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyltwarza- nia nowych estrowych pochoidnych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o dzialaniu przeciwwiru- sowytai. * (Nawe pochodne sa objete wzorem ogólnym 1, w kitóirytm Rx oznacza grupe alkilowa o 1^6 ato¬ niach wegla, cykloalkillowa o 3—7 aftomaeh wegla, gruipe o wzorze cykloa(lk'il-R2., iw kftóryim grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alki¬ lowa o ii—3!" atomach wegla, grupa o wzorze Rfi-CiO)- znajduje sie w pozycji 5 lluib 6, n ozna- cza liczbe 2 lub 3, a m liczbe O, 1 lufo 2.

Liczba ptrzyjpadków zachorowan na wywolywane przez wirusy choroby górnych dróg oddechowych jestt ogromna. tPlrzepirowadzone iw ArigihU badania ce, Lancet 76 11966 rok) wykazaly, 'ze 74 procent os6b choryjcth na praeziefoiiienia bylo zakazonych rhinowirusaimi. Poniewaz zMenltyifikowano juz wie¬ cej niz 80 szczepów. rhinowirusów, niemozliwe snage sie znalezienie praktycznej szczepionki prze¬ ciwko rhihowirusom. W zwiajziku z tym wydaje sde, ze chemoterapia jest bardziej iskulteczna. przyjdaitnosc ziwiajzków chemlicznych do hamo¬ wania wzirositU: /wiSrusóiw in viitro okresla sde bez trudu iza pomoca badania haimowania wzrostu ly- salnek wirujsowych podobnie jajk to zostalo opisane pirzez Sfiirrtihiaftfa w Appilied iMicrofoiology 0 (1), 66 (100H). ll 16 Pewne zwfrajzki Itiazolrinylo- lub tiazymylobenz- iimidazolowe zostaly przedstawtiione w nastepujacych publikacjach: w opisie patenitowyttn Sltanójw Zjed¬ noczonych AmeryM nr )3l7[4i9|7|17 opdisano 1-tiazoli¬ nylo lub l-tiazynylo-2-aminobenzimidazole uzytecz¬ ne jako srodki przeciwrobacze i przeciwzapalne, w opdteie patenitowytm Sltanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 38(2!5!5j3!7 opisano a-(tiazolinylo lufo )l-tiazy- nylo-2-amdnobenziiml'daaole uzy|teczne jako srodki przeciiwtrobacze i przeciwzapalne, w opisie palten- towym Stanów Zjednoczonych Ameryki 38*33574 opisano sposób wyjtwarzania '1-lliazolinylo lub l-tiazynyiofoenzimidazolinonów-<2 bedacych srodka¬ mi przeciwzapalnymi, w wyilozendowym opisie RFN nr "244626(6 pirzedistawiono 1-tiazolinylo- i 1-tiazy- nylo-S2^£enyilobemilmidazole uzyteczne jako srodki przeciwrobacze.

Dotychczas nie bylo znane z literatury dzialanie przeciwwirujsowe esltrowych .pochodnych tiazoliny¬ lo- lub tiazynylobenziimidazolu. iSposobem wedlug wyinailazkiu wyitwarza. sie nowe estrowe pochodne tiazoliinylo- i tiazynylobenzimi¬ dazolu uzyteczne /w hamowahliiu rozwoju u ssaków wirulsów, zwlaszcza wirusów Coxsackie, Echo, Men. go^ poiiomyeliitils, rhinowicruisów i wiirusow grypy.

Sposób wytwarzania nowych estrowych pochod¬ nych tiazolinylo- i tiazynylobenzimidazolu o ogólnym wzorze H, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie polega wiedluig wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx 105 486105486 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada w aproityczmym rozpusizczalniku, w tem¬ peraturze 0—(15iO°C, przy1 czym otrzymuje sie ainiiom, kltóry nastepnie poddaje sie ireakcji z alifa¬ tycznym chlorDfwcoalkiloiiJzotiocyjafniainem- o ogól¬ nym wzorze 4, w któryim n i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bro¬ mu, w temperalturze 25-^150°C W procesie prowadzonym 'tym sposobem sól o wzorze 3, stanowiaca itauitomeryczna odmiane po¬ chodnej esltroiwej o wzorze 2, poddaje sie reakcja z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o wzorze 4 otrzylmiujac zwiazek o 'wzorze 1. Omó¬ wiony sposób positepowania ilustruje schemat 1.

Okreslenie „tauitomeiryczna odlmiana benziimida- zoki" odnosi sde do sitosowanej jaiko sulbstrat w po¬ wyzszej reakicji pochodnej estrowej benzimidazolu o wzorze 2, Idtóra moze byc podsitawiona przy jed¬ nym z altomów azotu atomem wodoru. Reagent benziiimlidazolowy, niepodstaiwiony przy atomie azo¬ tu i zawierajacy podstawnik o wzorze R1-O-iCl(0)- w pozycji 5 ugrupowania benzenowego ma odpo¬ wiednia postac tautomeryczna, z która znajduje sie w sianie równowagi, a w której podstaiwnik znajduje sie ewentualnie w pozycji 6.

(Mieszanine izomerów mozna okreslac nutmeirujac obie alltetaattywhe pozycje jako 5'O). Konsekwencja tauitomerii je&t faklt, ze taultomeryczna 5'(6)-pod¬ stawiona sól benziilmiidazolowa o wzorze 3 moze ulegac reakicji jednym z atomójw azotu z chlorow- coalkiloizotiocyjanianem o wzorze 4, tworzac mie¬ szanine izomerów zawierajacych oibydiwa 5- lub 6npodstawione ^iazolinylo^ luib tiazynylobenziariii- dazoie o wzorze 1, okreslone jako 5 (6)-podstawio¬ ne pochodnie.

'Stosowane w opisie definicje maja nastepujace znaczenie. Okreslenie „grupa alkilowa o iL—'6 ato¬ mach wejgla" odnosi ^ie do prostych i rozgalezio¬ nych rodników alkilowych i 1—6 aitomach wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, buitylcwa, izobutylowa, Iilrzeld.-ibuty- loiwa, Illrzejd.-ibuitylowa, amylowa, izoamylowa, IIrzed.-aimyllowa, lliliized.-izoamylowa (il,2-dwumety- lopropylowai), neopentylcwa, heksylowa, izoheksy- lowa (4-irneityilopentylIowa), Ilrzed.-heksylowa (;l-me- tyloperitylowa), !2--me!tyllopen|tylowa,, 3-meitylopenty- lowa, Ijl-diwulmeitjHloibultylowa, 2y2-diwumietylobuty- lowa, 3,3-dwpme(tyloibuitylowa, lja-dwumeitylobuty- lowa, 1,3-dwumetylobutyIowa, 1,2,2-trójmetylopro- pylowa i ljl,(2-itrójmetyiopiropy11awa.

Okreslenie „$rupai alkilowa o 1—13 aitomach weg¬ la" zawiera sie w definicji okreslenia „grupa alkilowa o 1—6 aitomach fweigla". lOkiresilenlie „gruipa cyikloalkiillowa o 3—7 aitomach wegla" odnosi isie do naisyeonych pierscieni alicyk- licznyeh o 3—17 aitomach wejgila, takich jak cyklo- propylowy, meitylocyklopropylowy, cyMoibuftylowy, cyklopenltyilowy, cykloheksyilowy, M-, 2-, 3- lub 4- -imidtylocylklohelkisylowy i cyikUohetpitylowy.

Okreslenie „alkohol cykloalkaliowy o 3—7 aito¬ mach wegla" odnosi sde do cyiklopropanolu, cyklo- penitanolu, cykloiheksanolu i cykllohepitanolu.

(Okreslenie „cylkloalkilomeitanol o 3—7 atomach wegla w grupie cyikloalkiilowej" odJnosi sie do me- taniolu podisitaiwaonego przy altomlie wegla nasyco- ii 39 40 45 50 00 65 nym pierscieniem alicyklicznym o 3—7 atomach wegla, takiego jak cyklopropylometanol, cyklobu- tylomeitainGl, cyiklopentylcimetancl, eykloheksylome- tanal, cyiklohepityloimetanol.

/AMlcykliiczne pochodne metanolu o 3—7 aitomach wegla Wyltwairza sie z odpowiedniego aliicyfcliez- nego karboksyaldehydu o 3—7 atomach wegla na drodze redukcji.

Okreslenie „1-cykloalkilloetanol o 3—^7 atomach wegla w grupie cykloalklilowej" odnosi sie do eta¬ nolu podstawionego w pozycji 1 nasyconym piers- cierniem aliicykliczmym o 3—7 aitomach wegla, ta¬ kiego jak 1-eyklopropyloetainol, 1-cyiklopenityloeita- nol i 1-cykloneptyloefcanol. Te pochodne etanolu otrzymuje sie z odpowiiedriiich cyikloalkiiilomeitylo- ketenów o 3^7 aitomach wegla w grupie cykloalki- loiwejj na drodze radulkejij (Okreslenie „tiazolinylo" lub ,ytiazolinylo-!2" odno¬ si sde do ugrupowania znajdujjaeego sie przy ato¬ mie azotu w pozycji 1, we wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2, i oznacza rodniiik 4,5-dwuWodoro- tiazolowy przylaczony pozycja 2, zawierajacy ewentualnie grupy metylowe w pozycjach 4 i/lub 5.

Okreslenie „tiazymyl" lub ,ytiazynyl-i2" odinosi sie do ugrupowania przy aitiomde azotu w pozycji .1, gdzie n oznacza liczbe 3, i oznacza roddik 5;6-dwu- wodoro-4H-ll,3-tiazynowy przylaczony pozycja 2, pedstatwiony ewenitualnie grupami meltylowymi w pozycjach 4, 5 lub 6, Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przeksztalcajac najpierw odpowiednio podstawiony zwiazek ben- ziimtidazolowy o wzorze 2 w jego sól o wzorze 3, stosujac zasade taka jak wodorki metali, na przy¬ klad wodorek sodowy lub poteowy, amidek me¬ tylu, na przyklad amidek sodowy, alkoholany me¬ tali alkalicznych, na przyklad metanolan sodowy, etanolan poltasowy lub bujtanolan sodowy i podob¬ ne zasady.

Wytwarzanie anionu mozna przeprowadzac w szeregu aproitycznych rozpuszczalników, takich jak benzen, toluen, ksylen lub dtery, na przyklad eter etylowy, eter dwumejtylowy glikolu' etylenowego lub czterohydrofiuiran, w teraperaituirze od okolo 0°C do dkolo .-U50°C w ciagu od okolo 1 godziny do okolo 24 godzin. Pozadany jest niewielki nadmiar zasady. Tak (wiec stosunek molowy pochodnej ben- zimildazolowej do zasady moze wynosic od 1:1 do a : 2.

Anion benziimiidazolowy o wzorze 3 reaguje z ali¬ fatycznym chlorawcoalikilioizotdocyljaniahem o wzo¬ rze Xj(iCH2)nNOS, tworzac m situ posredni tiomocz¬ nik. Posredni tiomocznik ulega wewhajtrzczasttecz- kowettruu alkilowaniu przy altomde siarki, tworzac pochodna 1-tiazolinylo- luib 1-jtaaizynyloibenzimida- zdlu o wzorze lj Stosuniek1 molowy! pochodnej benzimidazolowej o wzorze 2 do chlorowcoalkiloizotiocyjanianu o wzo¬ rze 4 moze wynosic od l:il do 1:1,5. Reakcje mozna prowadzac w czasie od okolo 1 do 24 godzin w temperaturze od okolo 250iC do. okolo H50°C Sposoby i warunki wytwarzania pochodnych 1-itla- zolinylo lub 1-tiazynylobenzimidazolowych sa analo¬ giczne do opisanych w opisach paltenitoiwych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki 37I49IT17 i 38(2(51537,105 486 pochodnie tiazolinylo- lufo fciiazynylobenzlmiddazo- loiwe mozna wydzlielac ogólnie stosowanymi meto¬ dami, takimi jak saczende i nastepnie zaftezenie przesaczu w celu zaindtcjiowanda krystalizacji; Alternatywnie, mieszanine reakcyjna mozna od- pairowac do sucha i pozostalosc poddac dzialaniu odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak aceton lub metanol w celu wydzNeleimia d usuniecia s-ub- stoiinojl nierozpuszczalnych. Roztwór1 zawierajacy produkt zaiteza sde do wykrysltaliizowanda produktu lub odparowuje do uizyskanlia drulgdej pozostalosci, która rozipiujsizcza sie w meitanollu. Zwiazek benzu- mlMaizoIowy wydzdiela sie na drodze odsaczenia lub odwirowania.

IW wyniku reakcji taultomeryicznego anionu o wzo¬ rze 3 z chlcrowcoadkilloizotiocyjandaneim uzyskuje sde zwykle mieszanine 1 : 1 5(©H(zomerów pochod¬ nej tiazólinyio- lub tdazylnyilabanzdmddazioloiwej. (6)-izomery wydziela sie metoda krystalizacji frakcjonowanej lob chromatografii kolumnowej.

Zwykle jako pd&rlwi&zy z roztworu iizolmerów kry- sitafculje izotmer 6. Poszczególne izomery mozna okreslic na podstawie ich widma magnetycznego rezonansu protonowego w zakresie protonów aro- mattycanyich (7,0m8,3 ppm).

Pochodna benzimidazolu o wzorze 2 mpzna wy¬ tworzyc z odpawtódnich estrów onfenyllenodwuami- ny, stosujac sposoby znane w chemii benzimida- zoliu.

JNai przyklad, kwas 3,4-dwunditrobenzoesowy pod¬ daje sie reakcji z chlorkiem oksalilu i pirydyna w benzenie, otrizyimufiac odpowdiedni chlorek 3,4- -diwuntiitrobeinzodlu.

Chlorek kwasowy poddaje sie reakcji z odpo^ wdekliniim karbdnolem, na przyklad alkoholem ali¬ fatycznymi o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajacym 1-^6 atomów weJSla, cykloalkilowyni ailkoholem o 3—7 atomach wegla, cykiloalMomeita- noleim o 3—7 aitoimach wegla w grufpie cykloaikilo- wej lub Mcykloaikilo)etenolem o 1^3 atomach weg¬ la, w gruipie cyklloalkiillowej alkilofeinolem w ben¬ zenie w obecnosci zwdazku wiajzacelgo kwas, takie¬ go jak pirydyna, otrzyimuijiac odlpbwiedni' ester.

Odpowiedni ester kwasu 3,4-dwunitrobenzoesowe- go poddaje sie nastepnie uwodornieniu pod cisnie¬ niem 4,13 dyn/cm2 (4,08 atmosfery fizycznej) w obecnosci katalizatora takiego jak nikiel Raney'a lub palladu na weglu w celu uzyskania odpowied¬ niego estru o-fenylenodwuaminy. Po cyklizacji wy¬ tworzonego w taki sposób estru o-fenylenodwua¬ miny otrzymuje sie estry 2-aminobenzimidazolu o wzorze 2.

Cyklizacje prowadzi sie w obecnosci bromocy- jamiu stposobem opisanym parzez Buitftile^o i wspól¬ pracowników w Biochemlcail Chem. J. 312, 1101 (1&30) i w bryftyjjtekilm opisie paltenltowylm 35)16|24.

Sjposófo wyltiwairzania szeregu beinzimidazold jest równliez dokladnie opibany w The Chemistry of Hefterocycliic Coimpounds, Imidazole and Its Deri- vatdveis (Weassberger, Infcertscielnca Pulbilisher Co.

New York, 1953). Ester etylowy kwasu 2-aminoben- ztoildazOfldkai^oIksyloweigo-i^e) jesit opasany przez Pag»e)tai i wspóltpracowników w J. Med. Chem. 12 10110(1960).

Alternatywny sposób wyitlwarzatada estrów o-fe- nylenodiwuarndlny polegai na stostawanliu w mfiiejjsce kwaisu 3,,4-diwunfcoibcnzoesdwelgo kwasu 3-nfco-4- -chloirobenzoesowiegio.

W wymdfeu reakcji kwasu 3-niitro-4-crrtoirobenzo- esowego z chlorkiem oksalilu otirzytmiujje sie chlo¬ rek 3-niitlr<>^-chloax)ibeinz'oiillu. Odpbwfiedhi ester kwasu 3-nliltiro-4rchlbrofoenlzc^ofwie|gio wy^warzai sde nastejpnlie sposobem opdsamyim pojptrzediuo. Ester kwasu 3-n&ro-4-chlarobenizioeisowe|go) podldaijd sie nasteipnde reakcji z dwutoenzyiloarndna w dwulmdty- lolormamidzie w podiwySjsizoiniej temjperaltiurze, ótnzyimtuljac odipowiedni ejslfear kwasu 3-nd|tro-4-dwu- benzyloamlinobenzoesowego. W tym mictoencie ester i5 nitrodwubenzylowy uwodarnia sie katalitycznie, na przyklad za, pomoca ndkiu Raney5a, z jednoczes¬ nym defoenzyilowainiern i redukcja girupy ndjtroiwtej do uzyskania odpowiedniego estru o-ifehyllenodwu- aminy. Jak poprzednio, ester o-tfenylenodwuaminy cykfeujje sie meftodatmfi znanyimd w chefrnid bentó- midazo*lli, oftrzyimujac pochodna beliizdknijdazoilu o wzorze 2.

Chlorowcoalkiloizotiocyjanian, ewentualnie pod¬ stawiony grupami metylowymi, uzyteczny w syn- tezie zwiazków b wzorze 1 wyltowarza sie latiwo z odpowtedniiej chl'oiroiwc^oailkiloaimijny o wzorze 5 i tdofiosgenu sposoSbeim (przedsitawiony)m na sche¬ macie 2.

Inny sposób wytwarzania chlorowcoalkiloizotio- cyjandanów o wzorze 4 podano w Mejthoden Der Organischen ChJeimie Houfbena-IWeya^, tom 9 (G. Thdenne Yerlag Stuttgart 1095). przykladami stosowanych chloox)(wcoallkiiiloalz cyjanianów sa zwiazki o nasltejpujajcych wzorach: SC!N(iCH2)^Br, SON'«CH2)2a, SC3NCIH2CHlCCH3)a, SON(CH2)3BJr, SCNCH(CH3)CH20, SCflSrtCH2)3a, SONCH2C3AiaH3)CH2Pir.

I>la fachowca jesit oozyiwisltiei, ze korzystne ope¬ racje chemiiiczne moznai przeproiwadzac w dowol¬ nych etapach syntezy prodiulktu. Na przyklad 1-t'ia- zodinyio- lulb tdazylnyiloibenzdimidaziole mozna wy¬ twarzac ws/tefcKnae, ai nasitejpnie modytfikowac che- mdcznde w celoi wy|ttwbrzendia zadanego pnodaikitu koncoweigo. l Do, korzysjtnych zwdajzków o wzorze 1 naleza te, w kitórych Rx oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach we^la.

Frzykladatmd wyjtwarizanylch sposobem wedlug wynalazku, esltirojwych pochodnych tliaziolinydo^ lub 50 tiazynylobenziteidazoliu o wzorze 1 sa nasfte(pujace zwiazki. |l-l(|tfozynylo^2)-l2!-amd» bonzimidazol, l-i(5-meftyioitiaizc)dinyao^2H2-amfiho-(W 55 bonyl'c)benziiirnd)dazol, tl'-i(ltkzoltoyaio-6)-]2^aminoH5|(fe)Hmeitoksy^ benzliniida^l, ln(,4Hmeltyao^azoiinylo-2)^2-amiino-5((6)-pen(tyllo^^ karboinyiliolbeinaknddaziol, 65 }1-Wazolmylo^2i)^^^ benziiimiildazol, ll-Itltiiazolliinylo-^-^-aimano-i^Hprc^ benziimlildaizol, ilM(4^eftyibftiazynyao^2|)^^ 65 bcHnylobemiimlildazol, 40 45105 486 ll4(4-im(etyilcitdazolmylo-2)-!2-amiino-v5K6)-cyklobusty- lokarbonylobenzimidazol, |l-<4-mdtyldtiazynyloJ2)^2-an^^^ pyloefloksy)karbonylobenziimlidalzol, |l- bonyiobenzdmiidazoL [Hfciazoliinylo-|2)-J2-am^ karbonylobenziimidazol, 1-(4-metylotiazynylo-2)-2-amino-5(6)-cykloheksy- lome/toksykarbonylobenzimidazol, |l-|(5-lmdtylotiazo:liiiny^ 'ksylkarbonyaobenzilmidazol, llH(tiazyny11oH2)^2-amliino-l5i('6)^;roipoksykairb1onylio- benzilmidazol, il-i^nmeityildtiazynylo-^^-aimiino-iSiiej-heksyiloksy- karbonylobenzimidazial.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja szeroki zakres dzialania przeciwwirusowego. Sa one nie tylko szczególnie skuiteczne1 przyi hamowaniu wzrostu wiruisótw Echo, Mengo, OoxsackHe (Ai9, 211, B5), po- lionyeliMs (ty|pów I, II, III) lub rhdnowiriusów (1215 szczepów), ale wykazuja one równiez hamowa¬ nie rozwoju szereigiu typów wirusów grypy, w tym takich jak Ann Arboir, Maryland B, Massachu¬ setts B, Hong Kong A, Pr-8a i Taylor C (typów A, B)i Przydatnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania wzrostu róznych wirusów im vitro wykazuje sie latwo stosujac Jtelsit hamowania wzrostu lyteinek podobny do opisanego przez Siminoffa w Applied Microbiology 9(1), 66—72 (1961). Specyficzne bada¬ nia zosltaly szczególowo opisane nizej. Zwiazki o wzorze 1 badano nasltepujacyimi metodami.

Metody badan. Komórki nerkowe koczkodana (BSC-ll) lub komórki Hela (5—3) hoduje sie w kol¬ bach Faljcona o pojernnoscii 25 ml w temperaturze 37°C w pozyjwfce 10(9 z dodaibkiem 5% zihaktywo- wanej plodowej surowicy bydlecej (FBS), penicy¬ liny flSO jednostek na 1 ml), streptomycyny (1&0 ug/ml). Po wy/tworzeniu olewajacej sie po¬ jedynczej fazy, ciekla pozywke usuwa sie i do kazdej kolby dodaje sie 0,3 ml odpowiednio roz¬ cienczonego wirusa (Echo, Mengo, Coxsackie, polio lulb rhtincwirusa). Po absorpcji w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, powieirzchnie komórek zakazonych wiarusem pokrywa sie pozywka skla¬ dajaca sie z 1 czesci lP/o Ionagar No. 2 i 1 czesci pozywki, 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, penicyline i streptomycyne, zawierajaca lek w stezeniach 100, 50, .215, 12, 6, 3, 1,5 i 0,75 mikro- gramów w mililMrze (^g/ml). Kolbe nie zawiera¬ jaca lekiu trakituje sie w badaniu jako odnosnik.

Ujednolicone roztwory pochodnych estrowych tia- zolinylo- lub tiazynylobenziimidazioilu sporzajdza sie w dwumeltylosuilflotlenku w stezeniu 104 ng/nil.

Kolby inkubuje sie w ciaglu 7l2: godziln w te)mpera- turze 37°C w przypadku wirusów poliomyellrtiis, Coxsackie, Eleto i Mengo i w ciagu 120 godzin w temperalturze 32°C w przypadku rhinowiirusa.

Szczepy wirusa grypy, takie jak Ann Arbor, Maryland B, MasisachuseitfcS' B, Hong Kong A, Pr-8a lub Taylor C typy A, B inkubuje sie w cia¬ gu 712 godzin w temperaiturzie 37^C stosujac ko¬ mórkii MDCK (komórki nerki psiej Mjadin-Dariby).

Lysinki obserwuje sie na tych obszarach, które zostaly zakazone wirusem i na których wirus roz¬ mnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby dodaje sie 10% formaliny i 2M octanu sodowego w celu zinaktywowania wirusa i przytwierdzenia warstwy komórek do powierzchni kolby. Lyisinki wirusa, niezaleznie od wielkosci, zlicza sie po zabarwieniu komórek fioletem krystalicznym. Liczbe lysinek porównuje sie z liczba w kolbie porównawczej dla kazdego stezenia leku. !0 lAikityiwintosc badanego zwiazku okresla sie jako procent zmniejszenia liczby lysinek lub procent hamowania. Ewentualnie jako miare aktywnosci mozna przyjac stezenie leku okreslone symbolem I50 oznaczajac 50f/t hamowanie tworzenia sie ly- sinek. fWyniiki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wirusa Polio typu I ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i uzyskuje sie za jego pomoca logiczne wyniki badan. Jednakze okreslano akitywnosc korzysjtinych zwiazków prze¬ ciwko innym kuDtuirom wimuisów takich jak Opa¬ ckie (A9, A21I, B5), Echo (szczepy 1^4), Mengo, rhiinowiirus (»2f5 szczepów), Polio (Ityp I, H, III) i szczepy wirusa grypy takie jak Ann Artjor, Ma- ryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Plr-8a i Taylor C (.typy A, B). Wyniki badan szeregu po¬ chodnych tiazolinylo- luib tdazynylobenzimidazolo- wych przedstawiono w zamieszczonej nizej tablicy.

W kolumnie 1 tablicy podano nulmery przedsta- wionych dalej przyikladów, a w kolumnie 2 poda¬ no izomer w pozycji 5(j6) odpowiedniego 1-itiazoli- nylo^(tiazynylo)^-amdno-i5l(l6)Hallkok]sykartoionyloben- zimidazolu. Kolumny 3^10 przedstawiaja procent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku 0,7!5—100 mikirogramow w mdJliflliltrze (ug/ml).

Pochodne estrowe 1-ftiazolinylo- lub tiazynyloben- zimidazolu badano zarówno w postaci czystych zwiazków jak i w postaci mieszanin izomerów. Jak widac z tablicy oba izomery hamuja wzrost wirusa 40 z tym, ze izomer 6 jest ogólnie bardziej akltywny niz izomer 5.

Ewiazki wedlug wynalazku o wzorze 1 sa przy¬ datne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w kitórej wirusy wzras/taja. 45 Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodailjkiem srodka powierzch¬ niowo czynnego w celu odkazania powierzchni, na których obecne sa wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhanowirius i wirusy grypy. Do powierzchni takich 50 naleza szJkflane naczynia szpitailne, powierzchnie robocze szpitali i podobne obszary przygotowywania pozywienia.

Oprócz tego zwiazki te mozna podawac doustnie cieiplokrwisityim zwierzetom i ludziom w dawkach 55 od 1 do 300 rng/kg wagi ciala. Podawanie, w razie potrzeby, mozna postarzac okresowo. Zgodnie z ogólnie stosowana praktyka zwiazek przeciwwiru- sowy moze byc podawany co czltery do szesciu go¬ dzin. 60 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie korzystnie z dodatkiem jednej lub wiecej substancji pomocniczych odpowiednich do wybranego sposobu podawania. Talk wiec, w przy¬ padku podawania doustnego zwiazek miesza sie 65 z farmaceutycznymi rozcienczalnikami lub nosni-105 488 Tablica Hamowanie wzrostu lysinek wirusa Polio I przez l^tiiazollinylo([tiazynylo)-2-amilno-i5t(i6)-alk!oiksyka!rbo- nylóbenzoJmidazale Stezenie leku (fig/ml) Przyklad nr Izomer* 100 50 25 12 1,5 0,75 VI 100 100 100 100 1O0 87 74 44 100 83 45 18 VI V ni II (6) (6) 100 1'00 100 100 99 55 100 81 18 100 100 100 100 06 toksyczny toksyczny 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 m 311 87 70 34 5il 3 IV 5(6) toksyczny toksyczny toksyczny 100 100 1O0 100 76 VHI 5(«) 100 100 100 100 100 100 1KM) 96 VII sl** toksyczny sl toksyczny 100 100 100 1O0 100 98 IX sl toksyczny 100 100 100 100 100 97 58 6 sl toksyczny sl toksyczny 100 100 (100 100 100 100 * Liczba 5 lufo 6 oznacza odpowiedni izomer, a ** sl toksyczny oznacza nieznaczna toksycznosc. (6) oznacza mieszanine izomerów. kiem takim jak laktoza, sacharoza, maka skrobio¬ wa, celuloza, talk, stearynian malgnezowy tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, aftgdnian sodowy i kwas stearynowy. Preparaty takie mozna formulowac' w postaci tabletek lufo zamykac w kapsulkach w celu ulatwienia podawania. Oprócz tego zwiazki te mozna podawac pozajelitowi. Zwiazki te moz¬ na równiez mieszac z plynami i podawac w postaci kropli do nosa lufo w postaci rozpylonej do nosa.

(Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykla¬ dach, Wtóre ilustruja sposób wytwarzania substan¬ cji wyijscdowych, zwiazków posrednich oraz zwiaz¬ ków o wzorze 1.

P r z y k lad . I. Wytwarzanie l-itiazolilnyloi(tia- zynylo)-12-ammo4g(6)-etokByka (sposób ogólny). '54 g (0;265 mola) 2-amdnoJ5^6>-etoksykarbonyio^ benzAmidazolu przeprowadza sie w stan zawiesiny w 500 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego (dwuimietokisyetan DME). Do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie porcjami, mieszajac, 13 g (0,2i7 mola) wodorku sodowego w postaci 50% zawiesiny w ole¬ ju mineralnym w celu utworzenia anionu benzimi- dazoiu, wlfcrapia sie roztwór 313 g (0>27 mola) jff-chllo- roeltyaoizotiocyjaindanu w 50 md 112-dwumetoksy- etanu i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Wydzielony w po¬ staci osadu produkit odsacza, sie i przemywa ko¬ lejno dwulmefccksyetanem, woda i eterem. Po wy¬ suszeniu ofcrzyimuje sie 52 g (67J5Fb wydajnosci) surowej mieszaniny izomerów. Produkt rozpuszcza 40 45 50 sie w 2 litrach absolutnego etanolu i przesacza.

Przesacz zateza sie w warunkach wirzenia i izo¬ mery wydziela sie metoda frakcjonowanej krysta¬ lizacji. Wydajnosc l-i(tiaizolmylo~2)~2-ammd-i5-eiok- sy-karfoonyiobenziimidazolu o temperaturze topnie¬ nia 2:i8l-^20°lC wynosi 12 g, a l-idtiazolinylo-a.)^,- -amino-^etoksykarbonylofoenzilmidazolu o tempe¬ raturze topnienia 189—/19)1°C wynosi 2)2,4 g.

Analiza: C^H^NjOjS ciezar czasteczkowy 290 obliczono: C—53,78%, H —4,861%, N —il!9,30% oznaczono: izomer 5 C —53,»5°/»> H —5^02%, N —19,07% izomer 6 C— 33,62%, H—4$4P/ov iN— 19,07%.

Postepujac jak opisano poprzednio oraz stosu¬ jac jako substraty 2-amino-5(6)-etoksykarbonylo- benzimidazol i 2-chloro-il-lmeltyloetyloiizotiocyjanian (przyklad II), 2-chloropropyloizotiocyjanian (przy¬ klad ni), S-cMoro-^^zotiiocyjanianolbultan (przy¬ klad IV) i 3-chloropropyloizotiocyjanian (przy¬ klad V), wytwarza sie nasltejpujace zwiajzki.

Przyklad II. 7,2 g (0,035 mola) estru ben- zdmidazoiu otrzymuje sie 5;5 g (52%) H4Hmetylo- tia^fcytlon2)-i2-aimdino^(6|)-etoksykarl3ony dazolu w postaci mieszaniny izomerów o tempe¬ raturze topnienia 183—Ul9rfM19l2M20lloC. Zwiajzki wy¬ kazuja dwa zakresy temperatury topnienia^. W po- czajtkowyfm zakresie temperatur zmniejszala, sie objetosc i zwti'alzk;i stawaly sie pólprzezroczyste lulb nieprzeztroczysite w rurce kapilarnej. Stan ten utrzymywal sie do momentu przejscia w stan ciek¬ ly w drugim podanym zakresie temperatur. Podob-11 105 486 12 nie jest w przypadku zwiazków z przykladów III, i IV.

Analiza: C14H16N402S ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C — 55,26%, H — 5,26%, N — 18,42% oznaczono: C — 55,47%, H — 5,14%, N'— a8,81%.

[Przyklad III. Stosujac 7,2 g (0,03,5 mola) estru benziimidaizolu otrzymuje sde 4,5 g (42%) l-(5-imeity- 1otiaz oliin yil o-2) -12-amino-i5-( 6)etoksykarbony1 oibemzi- mddazolu w postaci mieszaniny izomerów o tem¬ peraturze topnienia 155—158/179—186°C.

Analiza: C14H1(jN402S ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C — 55,43%, H —5,26%, N —18,42% oznaczano: C — 35,06%, H — 5,l2|2%, >N —18,(W/o.

(Przyklad IV. Stosujac 7,2 g (0,035 m'ola) estru benzimidazolu otrzymuje sie 2,2 g (20%) l-(4,5-dwu- inietyiloitiaJZidliinyllo-i2)-i2-amiino-5(6)-€it;ok(sykar^ benzimidazolu w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 124—ili38AL5)l—1550'C.

Analiza: C15H18iN402S, ciezar czajsitecizkowy 3il8 obliczono: C — '5>6,60%, H — 5> 66%<, N — r7,,6!l% oznaczono: C — 56,45%, H —. 6,iHl0/o|, IN — 17,54^/o.

Przyklad V. Z 7y2 g (0,035 mola) estru ben- ziniidaizolowego wytwarza sie l-iCtiazyinylo-2)-[2-aimi- no - 5(6)- eltoksykarb eny 1obenzimidazol. Izomery roz- dziela sie metoda krystalizacji frakcjonowanej z octanu etylu. ciezar czasteczkowy 304 H^5,30%, N—18,41% Analiza: C14H16N402S, ODlliezono: C — dS^cP/o, oznaczono: izomer 5 C —35,40%, izomer 6 C^ 55,02%, [Wydajnosc izomeru 5 H — 5jlfl%, N — ,H8J19% H — 5,23%, N — 18;i3%. o temperaturze topnienia 157—1160 C wyinosi 0,9 g. a izomeru 6 o tempera¬ turze topnienia 163^-^06°C wynosi 2>3 g.» Przyklad VI. l-i(tiaizo!liin3nlo-l2)-i2-amino-6-i(1l- -imlijdazioiltiilokaribonylo)beinizimildaizol wytwarza, sie % kwasu l-(tiazolinylo-i2)H2-aiminobeinzimddazolo- kartboksylowego-6 i 14'-ka.rbonylodwuimidazolu.

Mieszanine 1,3 g (4,12 mimola) l-i(itia[zolii!nylo-2)H2- a'mlino-6-i(ll-!iimidaizoi(ilokarbiQnylo)!benzliim!idazolu, ml metanolu i 15 md dwuetyilotformamidu ogrze¬ wa sie na lazni parowej do uzyskania jednorodne¬ go roztworu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zimniiejszonytm cisnieniem do uzyskania pozo¬ stalosci. Do pozostalosci dodaje sie wode i odsacza nierozpuszczony osad, otrzymujac 700 mg l-(tiazo- toyio-!2,)-i2:-aimliino-oi(6)Hmeltoksykairiboiny;lidbenzi!mida- zolu o temperaturze topnienia 209—i2iIl°C. lAmailiza: C12H12N402S, ciezar czasteczkowy 276 obliczono: C — 52,16%, H — 4,38%, N -- 20,28% oznaczono: C —51,99%,. H—4,1116%* N —20,08%.

Przyklad VII. A. Wytwarzanie 3-niltro-.4-.chlo- robenzoesanu cykloheksylu.

(Mieszanine 10 g (0,O5 mola) kwasu 3-ni)tro-4-chlio- robenzoes owego, 50 ml benzenu, 13 g (0,il mola) chlorku oksalilu i 3 kropli pirydyny miesza sie w teimiperaturze pokojowej w ciajgu okolo jednej glodziny. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 5i5°iC w celu uzyskania jednorodnego roztworu.

Mieszanine reakcyjna odpairowiulje sie piod zmniej¬ szonym cisnieniem do uzyskania oleju, który kry¬ stalizuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje lie VZ g chlorku 3^it^o-4-chk>rofbenizoiiliU, 40 45 50 55 60 65 .. 112 g (0,055 mola) surowego chlorku 3^nitiro-4- -chloirobenzoiliu rozpuszcza sie w 200 ml benzenu.

Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 8 mi piry¬ dyny, po czym wikrapla sie roztwór 6 ml cyklohek- sanolu w 50 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w warunkach wrzenia piod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godziln i saczy. Pirizesacz ben¬ zenowy przemywa sie kolejno rozcienczonym kwa¬ sem, rozcienczona zasada i woda. Rozitwór benze¬ nowy suszy sie i odparowuje jtod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 12,5 g (88%) 3-nitro-4-chlo- robanzoesanu cykloheksylu o temperaturze topnie¬ nia 57—i98°C- Analiza: C13H24CUN04, ciezar czasteczkowy 283,5 obliczono: C — 55,04%, H —> 4,9f7%. N — 4,94% oznaczono: C — 54,90%, H — 5,15%, N — 5,14%.

B. Wytwarzanie 3-nift>ro-4-dwubenzyloaminoben- z oesanu cykloheksylu.

Mieszanine 2,8 g (0,01 mola) 3-niltiro-4-chlorobeh- zoesanu cykloheksylu, 4,4 ml (0,0122 mlola) dwuben- zyloaiminy i 20 ml dwiumetyilofoiimamiidu ogrzewa sie. w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godz. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc roz¬ ciencza 500 ml wlody. Wodna mieszanine ekstrahu¬ je sie octanem eltyiu. Rozitwór octanowy suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kujac olej, który zadaje sie eterem i saczy. Roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4y2 g (95%) 3-niiltrio-4-ldiwuibenzyloamino- benzioesanu cykloheksylu w postaci oleju.

€. Wytwarzanie 2-amiino45i(6)-cykloheksylokarbo- nylo benzimidazolu. ilOO g (0,386 mola) 3-ni)tro-4-dwiuibenzyloa(mino- benzoesanu cykloheksylu uwodornia, sie w tempe¬ raturze 60°C w ciagu 2(2 godzin w obecnosci 25 g palladu na weglu w 875 mil absolutnego etanolu.

Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac olej. Olej za¬ daje sie octanem etylu i saczy. Nad powierzchnia roztworu octanu etylu przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Wydzielony chlorowodorek o-fenyle- nodwuaminy oddziela sie i przemywa bezwodnym eterem otrzymujac 24,3 g produktu. Sól rozpusz¬ cza sie w wiodzie i doprowadza pH roztworu do wartosci 7,00 za pomoca 130 mil 1 n wodorotlenku sodowego. Do wodnego roztworu dodaje sie 40 ml metanolu i 9 g (0,0845 mola) bromocyjanu. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy. Roz¬ twór wodny zobojetnia sie 1 n wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje octanem eltyiu. Eksitrakt octanowy odbarwia sie wejgjlem, saczy i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 16 g (73% wydajnosci w przeliczeniu na bromocy- jan) 2-amino-5|(6)-cykioheksyloksykarbonyl!obenzd- midaziolu w postaci eleju.

D. Wyltiwarzainie a-40tiaziolmylo-l2)-^i-amiLno-6-cyk- lohek'syiloksylkarb[onyiloben!ziimii|dazolu. jPostepujap wedlug pirzykiaicki I i stosujac 7,8 g (0,08 mola) 2-amin!o-J5((i6)-icykilolieksyioksykarbonylo- benziimildazoliu, 10O ml dlwumatoksyetanu, 1,5 g wodorku slodowego w postaci 501% zawliesiny w ole¬ ju mineralnym i 3,7 g (0,03 mlola) ^-chiloroejtylo- izotiocyjanianu wytwarza sie 1,12 g ,l-l(fcia^olinylio-2)*13 -2-amiiho^6-cyklbh©ksylokarbony^ o temperaturze topnienia 2'3ll—-aS0°C (z metanolu).

Analiza: C^Hj^OgiS, ciezar czajslteczkowy 344 obliczono: C — 59,28M, H — 5,85P/o, N —16,27*/* oznaczono: C-^59,0ti°/«, H —5,7|2fY«, N ^ 16,4W/a. iP r z y k lad VIII. l-{tiazo -izopirc>poksykaxbonylobenzimidazol wyltiwarza sie z 2uahTfino-5(fóMzoptfopyfloksyka*^ lu poprzez posredni 3-ni(tlro^4-ch!lorobenzoesan izo- prolpylu sposobieni opiisanyim w przykladzie VII.

Poddaje sie reakcji 6,6 g (0,03 mo)la) powyzszego benzimidazolu, 100 ml 1,2-diwumetoksyetanu, 1,5 g 50f/t Wodorku sodowego i 3,7 g ^-chiljaroizotiocyja- nianu, otrzymujac 3 g l-K -izopropoksykarbonylobenzimidazolu o temperatu¬ rze topnienia 19^-h205°C.

Analiiza: C^H^N^OjS, ciezar czasteczkowy 304 obliczono: C — !55> 25f/*, H —15,30^/t, N-—«ia410/* oznaczono: C — BHOff/t, H — SJ2&/*, N1—18^7^/0.

(Przyklad IX. Postepujac wedlug sposobu opranego w przykladzie VII i silosujac do reakcji 9,9 g (40 mmolli) 2ramanc-S|(l9)-ne!opentyloksykarbo- nylobenzimildazolu (po|przez 3-nitro-4-chloroben- zoesan neopenjtyiu), 2,0 g S0*/» wodorku sodowego, 200 ml l^i-diwutaetoksyetanu i 4,9 g ^-chloiroeltylo- izocyjanianu, otrzymuje sie 1,54 g izomeru 6 1-(tiazolifnylo^^amino-^ benzimidazolu o temperaturze topnienia 236—238°C (z rozkladem).

Analiza: C15H20N4O2S, ciezar czasteczkowy 332 obliczono: C — 57,8l3M, H — 6,02»/«, N — 16,860/t oznaczono: C—S7,7i5|V», H— 5^8*/^ N— a'6,8t2M.

Przyklad X. Wytwarzanie 3,4-diwunilttro'ben- zoesanu MrzeJd.Hbujtyilu.

Postepujac wedlug przykladu VII (A), i stosujac do reakcji 53 g (0,25 mola) kwasu 3,4-dwunitroben- zoesowego, 500 ml benzenu, 66 g (0,5il mola) chlor¬ ku oksalilu i 1 ml pirydyny otazytmuje sie chlorek 3,4-dwuiniltnobenzoilu w postaci surowego oleju.

Surowy chlorek 3,4-dwuniitirobenzoilu, 500 ml ben¬ zenu, 2*5 md pirydyny i 22 g (0,3 mola) alkoholu Illrzed.-bultyiowego poddaje sde reakcja wedlug przykladu VII (A), otrzymujac 33 g (4lQ?k wydaj¬ nosci) 3,4-dwunitrobenzoeisanu Hlrzed.-butylu.

Analiza: ClrH12iN206, ciezar czasteczkowy 2(68 obliczono: C—49t,(2l6%, H —4*SllV* N — .10,44% oznaczono: C — 4&fi&/*, H—A0P/«, N — ;10„H%.

B- Wylttoarzanie 2-amino-5(i6i)-a(IIrzejd.-buityloksy- kaiisionytlobenztiniidazolu. 4,2 g 1(0,02 mola) 3,4-dwundtrobenzoesanu Mrzed.- -butylu uwodarnia sie w 95 ml etanolu z dodat¬ kiem 1 g #/• palladu na weglu, w ciajgu 1 godzliny w temp©raituT?ze pokojowej. W wynika reakcji egtfatomicznej temperatura wzrasta do 45°C po pochlonieciu 85!°/* teoretycznej ilosci wodoru. Kata¬ lizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleju. Suro¬ wy produkit reakcja 3,4-dwiuamdnobenzoesan III- -rzejd»*l»ulyiu (0,017 mola) zadaje sie mieiszanina ml metanolu d 20Q ml wody. Postepujac wedlug prteyjktadu VII (C) djwuaminoester poddaje sie rea- cji z l,8t(g (0,017 mola) bromocyjanu, otrzymujac 1,5 g t3#A) 2-ammo-^6)-I;Il!rzejd.-(bu)tQksykarlbonylo. benajmWas^ ?3 486 14 C. Wyitiwarzanie Htiaiiolinyilo-SJ-ia-aniliirto-e-III rzed.-bultoksykai^onySlobenzdimlidazolu.

Postepujac wedlug przykladu I, poddaje sie rea¬ kcji 3 g (1113 mmoii) 2ramino-l5(<6HI]Lrzed.-to!Uitytloksy- kanbonylobenziWdazolu, 100 ml ly2-dwueftoksyeta- nu, 0,7 g 50^/t wodorku sodowiego 1 1,8 g ^-chdoro- etyloizotiocyjanianu, otrzymujac 300 mg izomeru 6 l-l(ltiafcotayk)^2)-l2-am^ nylobenzimfidazolu o temperaturze topnienia 218— io 21;9°C.

Analiza: C15H18N402S, ciezar czasteczkowy 3J181 obliczono: C — 5a5BV^ H—i5;70?/o, iN — ;17,60f/» oznaczono: C^56,80*/#. H—i5,9|2M>, N^tt^lf/i.

Przyklad XI. A. Wyitlwarzanie 3-4-dwuniitro- benzoesanu 1'-eyfclopropyloelyilu. 53 g (0,12£ mola) kwaisu 3,4-dwunitrobenzoesowe- go, 450 ml benzenu, 65 g (0,5 mola) chlorku oksa- ldlu i 1 ml pirydyny poddaje sie reakcji prowadzo¬ no nej zgodnie ze sposobem opd&anym w przykladzie VII (A), otrzymujac chlorek 3,4-dwunitrobenzoilu w postaci surowego oleju.

Surowy chlorek 3,4-diwuniitrobenzoilu, 300 ml benzenu, 25 ml pirydyny i 25,8 g (0,2 mola) a-me- tylocyklopropylokarboinolu poddaje sie reakcji pro¬ wadzonej sposobem opisanym w przykladzie VII (A), otrzymujac 48b8 g (70*/o) 3,4-dwuniltrobenzoesa- nu r-cyklopropyloetylu.

Analiza: C12H12iN^06, ciezar czasteczkowy 2188 obliczono: C^5)l,43P/#, H —4,3(2?/*, (NP—H0,00P/» oznaczono: C —Sl,47«/o, H^4,#7i»/9, N»— 9;,7flV».

B. Wyftiwarzamie 2-aminoH5|(i6)-i(!l^cy ksykarlx»iyllio)Hbenzim(idazolu. 28 g (04 mola) 3,4-dlwun'iltrobenzoeisanu l'-cyklo- propyloeftyilu poddaje sie uwodornieniu w 700 ml eitanolu w obecnosci 3 g 51% paMadu na weglu, w ciagu jednej godziny, w temperaturze pokojo¬ wej. Poniehvaz reakcja ta jest reakcja egzotermicz¬ na, temperajtuira mietezaniny Warasta do 45°C, pr^y 40 jednoczesnym pochlondeciu lW/o teoretycznej ilosci wodorku. Katalizator odsacza sie i z przesaczu od- destydioWuje pod amnSiejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnik, otrzymujac olejowa pozostalosc. Surowy 3,4-diwuatmdnobenfcoesan l*'-cyklopropyiloeity'lu umie- 45 szciza sie w 600 mi wody i 60 ml metanolu. Besiter dwuaminy poddaje sie, zgodnie ze sposobem opi¬ sanym w przykladziie VII (C), reakcji z 10,4 g bro- mocyjanu, otrzyimujac 18,6 g (TflP/t) 2-amino-i5(6)- -(1 -cyklopropyloetoksykarbonylojbenzimidazolu w »> postaci oleju, który poczatkowo nieznacznie pieni sie pod zmniejszonym cisnieniem, zas nastepnie zestala sie.

C. Wyitwarzaniai Httiazol!my}liOH2)>-!2-amlino-6- -cyklopropyloetoksykarbonylo)benzimidazolu. 7,8 g 55 (0,03 mola) 2-anidno-^6)^l-cy|kfl!0(pi^pylio©t^ bonyio)benzimMazolu, 100 ml dwuetoksyeitanu, 1,5 g SOM zawiesiny wodorku sodoiwegio i 3>7 g (0,03 mo¬ la) ^-chloroetyloizotiocyjanianu poddaje sie reaikcji zgodnie ze sposobem opisanym w praykladzae I, 80 otrzymujac l^ltóazolimyio^-^amdno-ie^ll-cjrklopro- py11oetoksykarbonyl)o)benzlnniida«zol. Mieszanina izo¬ merów 5(6) posiada temperature topnienia 185— l!80°iC. iP(rz.yklad XII. A. Wytwarzanie 3,4-dwuni|tro« 65 benzoesanu l'-(feinyloeftyilut105 486 16 03 g (0,25 mola) kwasu 3,4-dwuini£robenzoe'sowe¬ go, 500 ml benzenu, 65 g (0,5 mola) chlorku oksa- lilu i 1 ml pirydyny poddaje sie reakcja sposobem opisanym w przykladzie Viii (A), otrzymujac chlo¬ rek 3,4-dwunitrobenzodlu, w positaci surowego oleju.

Surowy chlorek 3,4-^iwiumiitrobenizioiilu, 50:0 ml benzenu, 25 ml pirydyny i 36^6 g (0,3 miola) alko¬ holu a-imetcksyfoenzylowego poddaje sie reakcji prowadzonej sposobem opisanym w przykladzie VII (A), otrzymujac 31 g (44°/a) 3;4-diwuinitrobenzo- esanu T-fenyloetylu.

Analiza: C15H12N206, ciezar ;czasteczkowy 3il6 obliczono: C —* 56,96^/o, Hi — 3,W/ft,- N — SfltiPh znaleziono: C —5a3W», (H — 3,8|8%, (N —8,52%.

B. 2-aimlinlo-i5<6)-(H,-ifenyiloeitokisyka'rboinylo)benzi- midazol wytwarza sde zgodnie ze sposobem opisa¬ nym w przykladzie XI (B). iC. l^laaaolinylo-aj-G^amino-iS-iIll^felnyloetokBykar- bonylo)ibenzimlidazol wytwarza sie sposobem opisa¬ nym w przykladzie XI (C). Izomer 6 posiada tem- perature topnienia 236—237PC, a izomer 5 104— 196PC.

Claims (1)

1. Zastrzezenia paitentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrowych pochod¬ nych tiaziodinylio- i tiazynyloibenizliimiidazolu o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe alki¬ lowa o 1—6 atomach wegla, cyMoalkilowa o 3—7 atomach wegla, grupe o wzorze cykloalkil-[R2, w którym grupa cykloalkilioiwa zawiera 3—7 atomów wejglai lub grupe o wzorze R2-£enyl, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, podstawnik o wzorze RjO-CKO)- znajduje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3, a m oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze ziwiiajzek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji, z * zasada w aprotyciznyim roz¬ puszczalniku, w temperaturze 0—150°C z wytwo¬ rzeniem anionu, który nastepnie poddaje sie rea¬ kcji z alifatycznym chlorowcoalkiloizotiocyjanianem o wzorze ogólnymi 4, w którym nim maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza aitom. chlorku lub bromu, w temlperaturzie 2^5—1150°C. 12. Sposób wsdllug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(tiazolinylo-2)-2-ami- no-,5i(6)-eltolksykairlb'oinylofoen^ilm!ida(zollu^ 2,-aimino-5 (6)-etoksykarbonylobenzimidazol poddaje sie reak¬ cji z wodorkiem sodowym i /?-chloroetyloizotiocyja- nianem. 13. StpoBÓb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przyjpaidku wytiwarzania l-|tiazolinyllo-j2)-i2-aimii- nio-i5l(i6i)-izapropoksykarbony11iobenlziirnlkiazioilu, 2-ami- no-!5i(6)-dz!opropyiloiksykarbionyilobeinEiimidaizol podda¬ je sie reakcji z wodorkiem sodojwyim i ^-chiloroety- loizoitiioc yljamianem. '4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w pirzy|padku wytwairzaniia< lH(4Hmidtylotazolinylo- 2)-!2-amtooH5i('6)-etlaksykar^^ 2- -amino^5i(6)- eltoksykarboinyloibeinziilmlidazol poddaje sie reakcji z wodlorkiiem sodawylm i 2^chiloiro-|l-me- tyloetyloizotiocyjanianem. 5, Sjposób wedftug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyfawarza/nia l-i(i5-meJtyiloltliaizolinylo^2)- -2-amarao-5('6)'-e\t*^ 2^aam- 10 ii 30 35 40 50 55 60 65 no- 5('6)-eitoksykairtoonylobenizimiiidazol poddaje s,:e reakcji z wodorkiem sodowym i 2-(chJLoroproipylo- izotiocyjanianem. |6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przyipadiku wyltlwairzaniai l-i((tiia(z!oiltiinyio-2,)-S-amii- no-5!(6)-IIHrzed.Hbultioksykartocm^ 2- -amin o->5K6)-illlrizedL-foutoksyfcarbonylofoenizimidazol poddaje sie realkcji z wodorkiem sodowymi i /?-chlo- roetyloizotiocyjanianem. 7. Sposób wedlufg zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyitwarzanlia HCtliazoltinyllo-S^-S-ami- no-5i(i6)-lneoperltyloksyikarbonylobenizim[idazolu, 2- -amiino^l5!06)l-neoipen(tylokisytkar^bonytloibenzimada.zol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodolwyim i /?-chlo- roetyloiizdtiocyj alnianem. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania . l^(tiaizyinyfljo-|2i)-i2-almii- no-5K<3)-eftoksyfkarbonylioibenziimiMaaolu, 2-amino-5(6)- -etoksykairbonyiLobenziimidazor poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym i 3-chloropropyloizotiocyja- nianem. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-iftiazoltinyilo-a^-S-aimi- no-6-cykiloheksyl.oksykarbonyloben'ziiimiidazoilu, 2- -amiino-5l(se)-cykiloheksylo^karbonylobenizliim:idazol pod¬ daj e sie reakcjii, z wodorkiem sodowym i /7-chiloro- etyloizotiocyjaimalnem. llO1. Sjposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l^(itiazo'lanyilo-2)-<2-afmi- no-6-(l-cyklopropyloetoksykarbonylo)benzimidazo- lu, 2-amimo-i5|(6Hil-icyklop(ropyloetoifesykarbonylo) benzilmlidazol poddaije sie reakcji e wodorkiem so¬ dowym i ^-chloroeityloiizotiocyjjaniatnem. 11. Sposób wytwarzania nowych estrowych pochod¬ nych tiazolinylo- i tiaizynytloiben'zimida!zolu o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1:—£ atomach wejglai, grupe cykloalktilowa o 3^—7 atoniach wegla, grupe o wzorze cykloailkil- -R2, w którym grupa cykloalkilowa zawiera 3—7 atomów wegla lub grupe o wzorze R2-fenyl, R2 oznacza grupe alkilowa o l\—8 atomach wegla, pod¬ stawnik o wzorze RjO-iGOO) znajduje sde w pozy¬ cji 5 lub 6, n oznacza liczbe 2 lub 3 a m oznacza liczbe 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx ma wyizej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zaisada w aprotycznyim roz¬ puszczalniku, w temtperaturze 0—1150° z wytworze¬ niem anionu, który nastepnie poddaje sie reakcji z alifatycznym chlorow^coalkiloiEioItliocyjanianeim o ogólnym wzorze 4, w którym n i m maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chloru lub bromu, w temtperalturze B©—UI50PC. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyitiwarzanlia l-(4,j5^dwuimetyiotiazo- linylo^)^-amano-!5|(G}-etoksyjkarb!^^ lu, 2-ammo-5|(6)-ieitoksylkairhonytobenzimlidazol pod¬ daje sie reakcji z Wodorkiem sodowym i 3-chlo- ro-2-izoitiocyjanianofouitanem. )13- Sposób wytwarzania nowych estrowych po¬ chodnych tiazolinylo- i tiazynylobenzirnidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe o wzorze cykloalkil-Rg, rw którym grupa cykloalki¬ lowa zawliera 3—tf aitomów wegla lub grupe o wzo¬ rze R2-fenyl, R2 oznacza grujpe alkiloiwa o 3 ato¬ mach wegla, podbltaiwtniik q ^orze R^OCKP)* zmag-105 486 17 duje sie w pozycji 5 lub 6, n oznacza liczba 2 lub 3 a m oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnymi wzorze 2, w kltóiryim Rx ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakcji z zasada w aproitycznym rozpuszczalniku, w temperaturze 18 0—150°C z wytworzeniem anionu, który nastepnie poddaje sde reakcji z alifatycznym chlorowcoalkilo- izotiocyjanianem o ogólnym wzorze 4, w którym n i m maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chloru lub bromu, w tampetraltuirize 25—U50OC 0 . H 0 fi wzór 2 X-(CHt)nNCS (CH3)r ¦rn q wzór 4 v(ca)\ m wzór3 (anion) Schemat i <-(CH^-NH,^-X-(CH)„NCS (CH,jm (CH,)m "z6rS „zcr4 Schemal 2