JPH04173789A

JPH04173789A - ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH04173789A
Application number: JP2299844A
Authority: JP
Inventors: Masanobu Suzuki; 政信鈴木; Takeshi Nakanishi; 健中西; Osamu Konakawa; 粉川　治
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1990-11-07
Filing date: 1990-11-07
Publication date: 1992-06-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍活性及び血漿板凝集作用を有し、医薬と
して期待されるベンゾ（Ｃ）フェナンスリンニュウム誘
導体の新規製造法に関するものである。

〔従来の技術〕

目的化合物の式（６）で表される７−ヒドロキシ−８−
メトキシ−５−メチル−２，３−（メチレンジオキシ）
−ベンゾ［ｃ］フェナンスリリンュームは公知の化合物
で、その製造法は、文献、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ、、３３．１７６３（１９８５）に記載されてお
り、ベルへリンを出発原料とし、十数工程の多段階反応
で上記の式（６）の化合物を製造する方法である。

〔発明か解決すべき課題〕

式（６）の化合物は抗腫瘍活性および血漿板凝集抑制作
用を有し、医薬品として期待される物質であるか、公知
の製造法は、多工程故に全収率が低くなるという難点が
あり、しかも多種類の反応を次々に実施する煩雑さを伴
う。式（６）の化合物の、簡便で収量の良い製造法の開
発か望まれる。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、式（６）の化合物の製造法を種々検討の
結果、公知方法とは全く別の化合物を出発原料とする短
工程で収量の良い実用的な製造法を開発した。

即ち本発明は、式（３）て表される６、　７−　（メチレンジオキシ）−１−ナ
フチルアミンと２−（保護ヒドロキシ）−３−メトキシ
−６−バロゲノベンズアルデヒドを脱水縮合し、さらに
縮合生成物のシッフ塩基を選択的に還元して、（式中Ｙはハロゲン原子、Ｗは保護基を示す。）で表さ
れるＮ−（６−バロゲノー２−（保護オキシ）−３−メ
トキシベンジル）　−６，７−（メチレンジオキシ）−
１−ナフチルアミンとし、この式（４）の化合物を、閉
環反応に付し、さらに閉環生成物の酸化による芳香族化
を行い、式（５）（式中Ｗは保持基を示す。）で表される７−（保護オキシ）−８−メトキシ−２、３
−（メチレンジオキシ）−ベンゾ（Ｃ）フェナンスリジ
ンとし、次いてこの式（５）の化合物にＮ−メチル化剤
を反応させ、Ｎ−メチル化した後、脱保護することを特
徴とする。

式（６）〔式中Ｘは酸残基を示す〕て表されるベンゾ〔Ｃ〕フエナンスリリンューム誘導体
の製造法に関するものである。

式（４）の保護基としてはヒト０キシ基の保護基であれ
ば特に制限はないか、置換又は非置換ベンシルなとのベ
ンジル系保護基が好ましい。

また式（４）のハロゲン原子としては一般にブロム原子
か使用される。

また式（３）の６．７−　（メチレンジオキシ）−ｌ−
アフブチアミンは式（１）で表される６、７−シヒドロキシー１−二トロナフタレ
ンの二つの水酸基をメチレンジオキシ基に変換して、式（２）て表される６、　７−　（メチレンジオキシ）−１−二
トロナフタレンとし、この化合物（２）のニトロ基を還
元することにより得られる。

以下に本発明による化合物（６）の製造法を５工程に分
けて詳述する。

１、原料の６．７−シヒドロキシー１−ニトロナフタレ
ン、化合物（１）は、文献、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃ
ｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、
　５３．３１８４（１９８８）記載の方法で入手できる
。この化合物（１）を、ふり酸塩（望ましくはぶつ化セ
シウムまたはぶつ化カリウム）およびジハロゲン化メタ
ン（望ましくはジクロロメタンまたはジブロモメタン）
と共に非水系の極性溶媒（望ましくはジメチルホルムア
ミド）中で６０°Ｃから１１０°Ｃに加熱し、さらにジ
ハロゲン化メタンを原料の消失まで少量ずつ追加して反
応を完結し、６．７−（メチレンジオキシ）−１−ニト
ロナフタレン、化合物（２）を得る。

２、化合物（２）のニトロ基をアミノ基に還元して、６
．７−（メチレンジオキシ）−１−ナフチルアミン、化
合物（３）を得る。この際、還元剤は、ニトロ基をアミ
ノ基に還元するのに通常用いられるものならとれでも良
いか、エタノール中、５％または１０％のパラジウム炭
素触媒存在下、ヒドラジン水和物と共に加熱還流する方
法か容易である。

尚、化合物（３）は文献、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
、５３゜１７０８、　（１９８８）記載の方法でも入手
できるか、公知の方法は工程か長く収率も低い。

３、化合物（３）と、文献、Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋ
ｉｎｌ、　１２２１　（１９７６）およびＪ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、、　５３．１７０８゜（１９８８）記載
の方法で入手できる２−（ベンジルオキシ）−３−メト
キシ−６−ブロモベンズアルデヒドをトルエンまたはベ
ンゼ′ン中８０℃から１１０°Ｃに１時間から３時間加
熱後濃縮し、アミノ基とアルデヒド基の縮合により副生
ずる水を、トルエンまたはベンゼンとの共沸により効果
的に系外に除く。望ましくは、濃縮残留物に新たにトル
エンまたはベンゼンを加えて、加熱後濃縮という上記操
作を２から４回繰り返し、脱水縮合生成物（シッフの塩
基）をほぼ定量的に得る。脱水縮合生成物の縮合部位二
重結合を還元して、Ｎ−（６−ブロモ−２−（ベンジル
オキシ）−３−メトキシベンジル）　−６，７−（メチ
レンジオキシ）−１−ナフチルアミン、化合物（４）（
式（４）の化合物においてＹ＝Ｂｒ、Ｗ＝ベンジルであ
る化合物）を得る。

還元剤はＣＮ二重結合を還元するものならどれでも良い
が、特に、水素化はう素シアノナトリウムを使い、反応
温度を一１０°Ｃから＋１０°Ｃの低温にするのか望ま
しい。

４、化合物（４）と、１当量から３当量のトリブチル錫
ヒドリドをトルエンまたはベンゼンに溶解し、ラジカル
反応開始剤（例えば、２．２’　−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）、ベンゾイルパーオキシドなど）を加えて
６０℃から１１０’Ｃて３０分から２時間加熱し、アリ
ル−アリル結合形成による閉環反応を完結する。その後
、活性二酸化マンガン酸化による閉環部の芳香族化を行
って、７−（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−２，３
−（メチレンジオキシ）−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリジ
ン、化合物（５）（式（５）においてＷニベンジルの化
合物）を得る。

５、化合物（５）にｐ−１ルエンスルホン酸メチルを１
当量からｌＯ当量加え、さらに塩基性塩（例えば、無水
炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムなと）の共存下、１
００°Ｃから１５０°Ｃに加熱し、Ｎ−メチル化物を得
る。続いて、これを脱ベンジル化して、７−ヒドロキシ
−８−メトキシ−５−メチル−２，３−（メチレンジオ
キシ）−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリリンューム、化合物
（６）を得る。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例１．　６．７−（メチレンジオキシ）−１−二ト
ロナフタレン、化合物（２）の製法原料である６、　７
−　（ジヒドロキシ）−１−ニトロ−ナフタレン、化合
物（１）　、１９．３ｇ　　（０，０９４ｍｏｌ）とぶ
つ化セシウム７１．５ｇ（０，４７ｍｏｌ）を乾燥ジメ
チルホルムアミド２９０　ｍｌに加え、かき混ぜて完全
に溶解する。これにジクロロメタン６、６３ｙｄ　（０
，１０３ｍｏｌ）を加えて１１０°Ｃに加熱する。その
後１時間ごとに同量のジグ０ロメタンを４回追加し、さ
らに２時間加熱して反応を終了する。放冷後、水を加え
て希釈し、ジエチルエーテル抽出する。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで脱水後、濾過、濃縮する。残留物を酢酸
エチルから再結晶し、−次晶１０，７３ｇ、二次晶１．
８２ｇ、さらに母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開液は、石油エーテル：酢酸エチル＝
９　：　１）で精製し、結晶物２．　ＯＯｇを得る。以
上の結晶物を合わせて、化合物（２）の全収量は１４．
５５ｇ（収率７１％）となる。

実施例２゜（１）６．７−（メチレンジオキシ）−１−ナフチルア
ミン、化合物（３）の製法化合物（２）　、４．６８７ｇ　（０，０２１６ｍｏｌ
）をエタノール２００−に溶解し、抱水ヒドラジン１０
ＴＡｌと５％パラジウム炭素１ｇを加えて、１時間２０
分加熱還流する。放冷後、パラジウム炭素触媒を濾別し
、濃縮して生成する粗結晶をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開液は、石油エーテル：酢酸エチル−１
：２）で精製し、化合物（３）　、３．５６６ｇ（収率
８８％）を得る。

（２）Ｎ−（６−ブロモ−２−（ベンジルオキシ）−３
−メトキシベンジル）　−６，７−（メチレンジオキシ
）−１−ナフチルアミン、化合物（４）の製法化合物（３）　、３．５４８ｇ　（１８，９５ｍｍｏｌ
）と、２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−６−ブ
ロモベンズアルデヒド、６．３０４ｇ　（１９，６３ｍ
ｍｏ　ｌ）を、トルエン１００−に溶解し１１０°Ｃに
１時間加熱後、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮す
る。残留物にトルエン８０イを新たに加えて１時間加熱
後、同様に減圧濃縮する。残留物に再度トルエン８０ｄ
を加えて１１０°Ｃに１時間加熱後、同様に減圧濃縮す
る。

残留物（シッフの塩基）を乾燥トルエン５Ｗに溶解し、
氷水浴で冷却後、かき混ぜなから、水素化はう素シアノ
ナトリウム１．３１ｇ　（２０，８５ｍｍｏｌ）をメタ
ノール５０艷に溶かした溶液を、４５分て滴下する。１
時間後、反応液に水を加えたのちクロロホルムで抽出す
る。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水径、濾過、濃縮
する。残留物を少量のクロロホルムに溶解し、同量の石
油エーテルを少量ずつ振り混せなから加えた後、析出す
る結晶を濾別、乾燥して、化合物（４）を５．６７４ｇ
得る。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液は、石油エーテル：クロロホルム：酢酸エ
チル＝１６：４：１）で精製し、化合物（４）の結晶物
１．４１５ｇを得る。化合物（４）の全収量は７．０８
９ｇ（収率７６％）となる。

（３）７−　（ベンジルオキシ）−８−メトキシ−２，
３−（メチレンジオキシ）−ベンゾ［Ｃ］フェナンスリ
ジン、化合物（５）の製法化合物（４）、１，９６８ｇ　（４ｍｍｏｌ）をトルエ
ン２００−に溶解し、１１０°Ｃに加熱する。これにト
リブチル錫ヒドリド２．９１ｇ　（１０ｍｍｏｌ）をト
ルエン２０ｍｆ！に溶かした溶液と、２，２′−アゾビ
ス（イソブチロニトリル）０．８ｇを、それぞれ四分の
−ずつ、１５分置きに加える。１時間後、反応液を室温
まで冷却し、活性二酸化マンガン２ｇを加えて３０分か
き混ぜる。次に、マンガンを濾別して減圧濃縮後、残留
物をシリカゲルカラム（展開液は、クロロホルム・石油
エーテル−３：２）に通す。主要画分を集めて濃縮し、
粗結晶を得る。粗結晶に酢酸エチル２５−を加えて振り
混ぜながら加温し、これにヘキサン２００ｍ７７を徐々
に加え、生成する結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後乾燥
して、化合物（５）を１．０１８ｇ得る。更に濾液を濃
縮後シリカゲルカラムク０マドグラフイー（展開液は、
石油エーテル・クロロホルム：酢酸エチル−１６：４：
１）で精製し、化合物（５）の結晶０．１８３ｇを得る
。化合物（５）の全収量は１，２０１ｇ　（収率７３％
）となる（４）７−ヒドコキシー８−メトキシー５−メ
チル−２，３−（メチレンジオキシ）−ベンゾ［Ｃ］フ
ェナンスリリンューム、化合物（６）の製法化合物（５）　、２００ｍｇ　（０，４８８ｍｍｏｌ）
に、ｐ−トルエンスルホン酸メチル５６２ｍｇ　（３，
０２ｍｍｏｌ））と無水炭酸カリウム２１２ｍｇを加え
て１４５°Ｃに１時間加熱後、水を加えて希釈し、これ
をクロロホルム抽出して無水硫酸す１ヘリウムで脱水後
、濾過、濃縮し、−次組反応物（メチル化物と未反応原
料）を約３００ｍｇ得る。これに始めと同量のｐ−トル
エンスルホン酸メチルと無水炭酸カリウムを加えて１４
５°Ｃに１時間加熱後、同様に処理して二次粗反応物を
約３２０ｍｇ得る。これに再度同量のｐ−トルエンスル
ホン酸メチルと無水炭酸カリウムを加えて１４５°Ｃに
１時間加熱後、同様に処理して三次粗反応物（はとんど
メチル化物）を約３３０ｍｇ得る。次にこれを酢酸２７
１Ｌｌに溶解し、濃塩酸１イを加えて１００°Ｃて１時
間加熱する。終了後、反応液を水１００イに希釈し、ジ
エチルエーテルで洗浄後、炭酸水素ナトリウム粉末を少
量ずつ加えて中和する。中和液をクロロホルム抽出し、
無水硫酸ナトリウムで脱水後、濾過、濃縮して紫色固形
物を得る。次にこれをメタノール５ｍ１７に溶解し、Ｉ
Ｎ−塩酸０．４ｍＮを加えて濃縮後、真空ポンプで減圧
乾燥して褐色粉末、７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５
−メチル−２，３−（メチレンジオキシ）−ベンゾ（Ｃ
）フェナンスリンニューム　クロリド、化合物（６）　
、１３８ｍｇ　　（収率７６％）を得る。

各化合物の物理データは、（表１）に示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）で表される６，７−（メチレンジオキシ）−１−ナフチ
ルアミンと２−（保護ヒドロキシ）−３−メトキシ−６
−ハロゲノベンズアルデヒドを脱水縮合し、さらに縮合
生成物のシッフ塩基を選択的に還元して、式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（式中Ｙはハロゲン原子、Ｗは保護基を示す。）で表さ
れるＮ−（６−ハロゲノ−２−（保護オキシ）−３−メ
トキシベンジル）−６，７−（メチレンジオキシ）−１
−ナフチルアミンとし、この式（４）の化合物を、閉環
反応に付し、さらに閉環生成物の酸化による芳香族化を
行い、式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（５）（式中Ｗは保護基を示す。）で表される７−（保護オキシ）−８−メトキシ−２，３
−（メチレンジオキシ）−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジ
ンとし、次いで、この式（５）の化合物にＮ−メチル化
剤を反応させ、Ｎ−メチル化した後、脱保護することを
特徴とする。式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（６）〔式中Ｘは酸残基を示す〕で表されるベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体
の製造法。２、式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）で表される６，７−（メチレンジオキシ）−１−ニトロ
ナフタレンのニトロ基を還元することを特徴とする。式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３）で表される６，７−（メチレンジオキシ）−１−ナフチ
ルアミンの製造法３、式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）で表される６，７−（メチレンジオキシ）−１−ニトロ
ナフタレン