WO2006054494A1 - ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法 - Google Patents

ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2006054494A1
WO2006054494A1 PCT/JP2005/020733 JP2005020733W WO2006054494A1 WO 2006054494 A1 WO2006054494 A1 WO 2006054494A1 JP 2005020733 W JP2005020733 W JP 2005020733W WO 2006054494 A1 WO2006054494 A1 WO 2006054494A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
benzo
group
phenanthridine
compound represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/020733
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroko Yamazaki
Akira Masuda
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2004333763A external-priority patent/JP2006143625A/ja
Priority claimed from JP2004333776A external-priority patent/JP4518318B2/ja
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to EP05806279A priority Critical patent/EP1813617A1/en
Priority to US11/664,964 priority patent/US20090048446A1/en
Priority to CA002584617A priority patent/CA2584617A1/en
Publication of WO2006054494A1 publication Critical patent/WO2006054494A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a benzo [c] phenanthridine derivative, which is an intermediate of a benzo [c] phenanthridine-um derivative that has antitumor activity and platelet aggregation inhibitory activity and is expected as a pharmaceutical product. It relates to a new manufacturing method.
  • Thrombosis is caused by platelet adhesion and aggregation, and is known to be involved in cancer metastasis as well as cerebral infarction, cardiovascular disorder, cancerous DIC, and the like.
  • Patent Documents 1 and 2 describe that a benzo [c] phenanthridine-um derivative having a lower alkyl substituent at the 5-position has antitumor activity and platelet aggregation inhibitory activity.
  • Patent Document 3 describes that a benzo [c] phenanthridinium derivative having a structure in which a nitrogen atom at position 5 and a carbon atom at position 6 are connected by an aliphatic hydrocarbon chain has antitumor activity.
  • RU 1 and 2 describe that a benzo [c] phenanthridine-um derivative having a lower alkyl substituent at the 5-position has antitumor activity and platelet aggregation inhibitory activity.
  • Patent Document 3 describes that a benzo [c] phenanthridinium derivative having a structure in which a nitrogen atom at position 5 and a carbon atom at position 6 are connected by an aliphatic hydrocarbon chain has antitumor activity.
  • benzo [c] phenanthridine-um derivatives described in Patent Documents 1 and 2 are intermediate to benzo [c] phenanthridine derivatives represented by the following general formula (2) or general formula (4).
  • Patent Documents 1 and 2 report that this intermediate is obtained by a ring-closing reaction with an organotin hydride or an aroma reaction with an oxidizing agent.
  • the benzo [c] phenanthridine-um derivative described in Patent Document 3 is synthesized using a benzo [c] phenanthridine derivative represented by the following general formula (8) as an intermediate.
  • this intermediate is converted from 7-benzyloxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridine derivative by methylation, introduction of lower alcohol, reaction with organometallic compound, and aromatization reaction using oxidant. It has been reported that it can be obtained.
  • the vector represented by the general formula (2) or the general formula (4) described in Patent Documents 1 and 2 is used.
  • the method for producing the nzo [c] phenanthridine derivative uses an organotin hydride.
  • the method for producing a benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8) described in Patent Document 3 is a methylated, lower-peptidic acid derivative from a 7-benzyloxy-8-methoxybenzo [c] phenanthridine derivative.
  • Many processes such as introduction of alcohol, reaction with organometallic compounds, and aromatization reaction using an oxidizing agent are required.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-208959
  • Patent Document 2 JP-A-7-258218
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No.98Z23614
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (2) or the general formula (4) without using a stannane reagent.
  • Another object of the present invention is to provide a simple process for producing a benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8) in a short process.
  • the present inventor is represented by the general formula (2) or the general formula (4), which is an intermediate of the antitumor agent benzo [c] phenanthridium derivative.
  • an organic radical reaction proceeds rapidly with an organic silyl hydride without using a toxic stannane reagent, and an intermediate is advantageously obtained.
  • benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8), which is an intermediate, is also used.
  • the present inventors completed the present invention by finding a simple new synthesis route in a short body process.
  • Rl and R2 each independently represent a hydroxyl group, a hydrogen atom or a lower alkoxy group, or R1 and R2 are bonded to each other to represent a methylenedioxy group, X represents a halogen atom, and R3 represents a protecting group]
  • the compound represented by the general formula (2) is subjected to a ring-closing reaction using an organic silyl hydride, followed by an aromatic reaction with an oxidizing agent in the next step (2)
  • R3 represents a protecting group
  • the compound represented by the general formula (4) is subjected to a ring closure reaction using an organic silyl hydride, followed by aromatization with an oxidizing agent.
  • R3 represents the same meaning as described above] is a method for producing a benzo [c] phenanthridine derivative.
  • tris (trimethylsilyl) silane is particularly preferred as the organic silyl hydride.
  • R4 and R5 are each independently a hydroxyl group, a hydrogen atom or a lower alkoxy group, Alternatively, R4 and R5 are bonded to each other to represent a methylenedioxy group, and X represents a halogen atom.
  • M represents an aliphatic hydrocarbon chain which may have a substituent
  • R 6 represents a protecting group
  • W represents an organic metal or inorganic metal salt.
  • an organic radical reaction proceeds rapidly with a low toxicity organic silyl hydride without using a toxic stannane reagent in the production of a benzo [c] phenanthridine derivative useful as an intermediate of an antitumor agent.
  • the target compound represented by the general formula (2) or the general formula (4) can be produced under conditions that are friendly to the environment with a simple apparatus.
  • the number of production steps of the 6-substituted benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8), which is also useful as an intermediate for an antitumor agent, can be shortened and efficient production can be achieved. It was possible.
  • the lower alkoxy group is preferably an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, specifically, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Examples include t-butoxy and n-pentoxy. Of these, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy and isopropoxy is particularly preferable.
  • the lower alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl are particularly preferable.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the protecting group R3 is not particularly limited as long as it is a protecting group for a phenolic hydroxyl group.
  • a substituted or unsubstituted acyl group having 2 to 8 carbon atoms such as acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, benzoyl, black benzoyl, methylbenzoyl, etc .; isopropyl, isobutyl, t-butyl, isopetyl, 2 butyr, Examples thereof include branched alkyl groups or alkylene groups having 3 to 10 carbon atoms such as 3-methyl-2-butenyl; and substituted or unsubstituted benzyl groups such as benzyl, p-chloroguchi benzyl and p trifluorobenzoyl.
  • Examples of the substituent of the substituted acyl group having 2 to 8 carbon atoms and substituted benzyl group include a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, and a halogen atom-substituted lower alkyl group.
  • the protecting group R3 is preferably a substituted or unsubstituted benzyl group or a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms (particularly a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms).
  • the protecting group R6 is not particularly limited as long as it is a group generally used for protecting a hydroxyl group.
  • substituted methyl groups such as methoxymethyl, benzyloxymethyl, tetrahydrofuryl, t-butyl, p-methoxybenzyl and trimethyl; tri (CI—C6) alkylsilyl groups such as t-butyldimethylsilyl and trimethylsilyl;
  • Examples thereof include substituted or unsubstituted acyl groups having 2 to 8 carbon atoms such as cetyl, chloroacetyl, benzoyl and isobutyryl.
  • examples of the substituent of the substituted acyl group having 2 to 8 carbon atoms include a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogen atom, and a halogen atom-substituted lower alkyl group.
  • the protecting group R6 is preferably a tri (CI—C6) alkylsilyl group, particularly preferably a t-butyldimethylsilyl group.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • the compound of the present invention is not limited.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably the compound represented by the general formula (3).
  • N— (2′monobenzyloxy-6′—bromo-3 ′ —Methoxybenzyl) -6,7-methylenedioxy 1-naphthylamine is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula (2) include the following compounds.
  • the compound of the present invention is not limited.
  • the compound represented by the general formula (2) the compound represented by the general formula (4) is preferable.
  • the compound represented by the general formula (4) is preferable.
  • 7-benzyloxy 2,3-methylenedioxy 8-methoxy Benzo [c] phenanthridine is preferred.
  • M in the general formula (6) represents an aliphatic hydrocarbon chain which may have a substituent.
  • substituent of the aliphatic hydrocarbon chain include a lower alkyl group, a lower methoxy group, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, a strong rubamoyl group, and a hydroxyl group protected with a protecting group.
  • protecting group for the hydroxyl group protected by the protecting group include the protecting groups for the protecting group R6 described above.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon chain include an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms and a alkylene group having 2 to 10 carbon atoms.
  • aliphatic hydrocarbon chain of M examples include, for example, methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene, 2-methoxyethylene, 2-acetoxyethylene, arylene, 2-butylene, 3-methyl- 2 Examples include butenylene, methoxycarbonylmethylene, isopropoxycarbonylmethylene, and rubamoylmethylene.
  • a straight-chain aliphatic hydrocarbon chain having 1 to 5 carbon atoms such as methylene, ethylene and n-propylene is preferable.
  • W in the general formula (6) represents an organic metal or an inorganic metal salt
  • examples of the organic metal include alkyl tin.
  • examples of inorganic metal salts include lithium, magnesium, aluminum, zinc, copper and halogen salts, and magnesium salts are preferred.
  • examples of the organometallic compound represented by the general formula (6) include an organolithium compound, an organomagnesium compound, an organozinc compound, and an organocopper compound, and an organomagnesium compound is preferable.
  • X represents a halogen atom
  • R9 represents a hydrogen atom or a protecting group.
  • the benzaldehyde derivative represented by the formula is heated in toluene or benzene from 80 ° C to 110 ° C for 1 hour to 3 hours, concentrated, and water by-produced by condensation of the amino group and the aldehyde group of the benzaldehyde derivative is dissolved in toluene or benzene. Effectively removed from the system by azeotropy with benzene and concentrated.
  • the dehydration condensation product (Schiff base) can be obtained almost quantitatively by repeating the operation of adding toluene or benzene to the concentrated residue and heating and concentrating as necessary 2 to 4 times.
  • the obtained dehydration condensation product is a compound represented by the general formula (5) when R9 is a hydrogen atom.
  • R9 is a protective group
  • the condensation site double bond of the dehydration condensation product is reduced with a reducing agent to obtain a compound represented by the general formula (1).
  • Any reducing agent may be used as long as it can reduce the CN double bond, but it is desirable to reduce the reaction temperature from 10 ° C to 40 ° C, especially using sodium borohydride or dimethylaminoborane. Better!/,.
  • the compound represented by the general formula (1) or the general formula (3) is subjected to a ring-closing reaction, that is, a condensation reaction by a halogenated hydrogen elimination reaction, preferably with an organic silyl hydride in an organic solvent.
  • organic silyl hydrides include hydrocarbon silyl hydrides having 1 to 10 carbon atoms, preferably hydrocarbon silyl hydrides having 1 to 3 carbon atoms, such as tris (trimethylsilyl) silane, triethylsilyl.
  • examples thereof include hydrides and dihydrocarbon silyl hydrides having 1 to 3 carbon atoms, such as diphenylsilyl hydride. Of these, tris (trimethylsilyl) silane is preferred!
  • a compound represented by the general formula (1) or the general formula (3) and 1 equivalent, 6 equivalents, preferably 1.5 to 3 equivalents of an organic silyl hydride are preferably used as an organic solvent.
  • a C6 to C10 hydrocarbon solvent such as toluene, xylene or benzene, and preferably a radical initiator such as 2, 2'-azobis (isobutyl)-2,2'- Add azobis (2-methylbutyoxy-tolyl), 2, 2'-azobis (2,4'-dimethyl valero-tolyl), or benzoyl peroxide to 60 ° C to 150 ° C, preferably 80 ° C
  • the ring closure can be completed by heating from C to 150 ° C. for 2 minutes to 4 hours, preferably 5 minutes to 2 hours.
  • the oxidative aromatization of the ring closure with an oxidizing agent is preferably carried out at a temperature in the range of 0 to 100 ° C, preferably 10 to 40 ° C, preferably without separating the reaction mixture. 1 to 120 minutes, preferably 5 to 50 minutes, to obtain the compound represented by the general formula (2) or the general formula (4).
  • oxidizing agents can be used for this reaction, for example, active diacid manganese, lead tetraacetate, mercury acetate or dichlorodisianobenzoquinone (DDQ), preferably active diacid manganese. .
  • the compound represented by the general formula (2) or the general formula (4), which is the target compound, is obtained from the reaction product by an isolation 'purification method used in a usual organic synthesis reaction as required.
  • the compound represented by the general formula (5) is preferably dissolved or suspended in an aprotic solvent, for example, an ether solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, Organometallic compound represented by general formula (6) 1-10 equivalents, preferably 3-8 equivalents, 78-50.
  • an ether solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran
  • Organometallic compound represented by general formula (6) 1-10 equivalents, preferably 3-8 equivalents, 78-50.
  • C preferably 0-30.
  • a compound represented by the general formula (7) is obtained.
  • the protecting group employed when the protecting group is introduced into the phenolic hydroxyl group of the compound represented by the general formula (7) the protecting group of the protecting group R3 described above is similarly employed.
  • a protecting group it can be introduced by a commonly used method.
  • DMF dimethylformamide
  • a base such as potassium carbonate
  • benzyl halide such as benzyl bromide or benzyl chloride
  • the reaction can be carried out preferably at 0 to 30 ° C.
  • the ring closure reaction can be carried out using a stannane reagent or an organic silyl hydride.
  • a stannane reagent is toxic, an organic silyl hydride is preferably used.
  • the ring closure reaction may be performed in an organic solvent such as benzene, toluene, or xylene.
  • organic silyl hydrides include hydrocarbon silyl hydrides having 1 to 10 carbon atoms, preferably hydrocarbon silyl hydrides having 1 to 3 carbon atoms, such as tris (trimethylsilyl) silane and triethyl.
  • Silyl hydride or a dihydrocarbon silyl hydride having 1 to 3 carbon atoms specifically, for example, diphenylsilyl hydride.
  • organic silyl hydrides tris (trimethylsilyl) silane is preferred.
  • radical ring closure reaction using tris (trimethylsilyl) silane will be further described.
  • One compound equivalent to a compound in which the phenolic hydroxyl group of the compound represented by the general formula (7) is protected is protected.
  • radical initiators such as 2,2′-azobis (2-isobutyoxynitrile), 2,2′-azobis (2-methylbutyoxy-tolyl), 2,2′-azobis (2,4′-dioxy) Methylvalero-tolyl) or benzoyl peroxide is heated and heated at 60 to 150 ° C, preferably 80 to 150 ° C for 2 minutes to 4 hours, preferably 5 minutes to 2 hours.
  • the ring-closed product may be isolated, but preferably the compound represented by the general formula (8) is obtained by aromatizing the reaction mixture without isolation with an oxidizing agent.
  • Aromatization may be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, for 1 to 180 minutes, preferably 5 to 150 minutes.
  • the oxidizing agent is not particularly limited, and examples thereof include manganese dioxide, lead tetraacetate, mercury acetate, and dichlorodisianobenzoquinone (DDQ), and active manganese dioxide is preferable.
  • the compound represented by the general formula (8) which is the target compound, can be obtained from the reaction product by isolation and purification methods used in ordinary organic synthesis reactions.
  • the compound represented by the general formula (8) is a benzo [c] phenanthridinium derivative having antitumor activity by the following method according to the same method as described in Patent Document 3. It can lead to the compound of formula (12). [Chemical 11]
  • the protecting group R3 of the compound represented by the general formula (8) can be deprotected by a method suitable for each protecting group.
  • a method suitable for each protecting group for example, in the case of a trialkylsilyl protecting group, tetrahydrofuran In a solvent such as acetonitrile, a fluoride salt such as tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride or cesium fluoride is added, and the reaction is carried out at 0 to 80 ° C., preferably 0 to room temperature. In the case of other protecting groups, it can be easily deprotected by a known deprotection reaction.
  • the compound represented by the general formula (11) is converted into an acid chloride such as chloride methanesulfonate or p-toluenesulfonyl chloride or an acid anhydride such as trifluoroacetic acid.
  • Cyclization is carried out by reacting the product at room temperature to 110 ° C after reaction with the product under ice-cooling to room temperature. Then, without isolating and purifying the product, when the protecting group Y is, for example, a benzyl group, debenzylation is performed by treatment at room temperature to 100 ° C under acidic conditions such as concentrated hydrochloric acid. Do.
  • Other protecting groups can be easily deprotected by a well-known deprotection reaction.
  • the compound obtained by deprotection is dissolved in a solvent, and this is acid-treated with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the amount of acid is about 1 to 3 moles per mole of compound.
  • the compound represented by the general formula (18) is methylated with a methylating agent such as methyl p-toluenesulfonate, methyl 2-trobenzenesulfonate, or methyl trifluoromethanesulfonate, and then in the presence of a base, such as ethanol.
  • a methylating agent such as methyl p-toluenesulfonate, methyl 2-trobenzenesulfonate, or methyl trifluoromethanesulfonate
  • a base such as ethanol.
  • a compound represented by the general formula (19) is obtained by mixing with a lower alcohol (LOH).
  • the compound represented by the general formula (19) is reacted with an organometallic compound such as an organomagnesium compound represented by the general formula (6) in the presence of an aprotic solvent, and the resulting compound is oxidized again by an oxidizing agent.
  • an aromatization reaction a compound represented by the general formula (8) is finally obtained.
  • the partial reduction step and the methylation step in the conventional production method are omitted.
  • the production method of the present invention realizes the shortening of these two steps, and obtains the benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8) very easily without impairing the reactivity 'yield.
  • the benzo [c] phenanthridine derivative can be converted to a benzo [c] phenanthridine-um derivative having antitumor activity using the method described in Patent Document 3.
  • N- (2,1-benzyloxy-6, -bromo-3, -methoxybenzyl) -6,7-methylenedioxy-1-naphthylamine 10 g (20.3 mmol) was dissolved in 1 L of toluene and refluxed. To this solution, 7.57 g (30.5 mmol) of tris (trimethylsilyl) silane and 5.85 g (30.5 mmol) of 2,2,1azobis (isobutyric-tolyl) were added. 1. After 5 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, and 12 g of activated dimanganese manganese was added and mixed for 3.5 hours. Next, manganese was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 As is clear from Example 1, the production method of the present invention using an organosilyl hydride impairs the reactivity 'yield without using the toxic stannane reagent used in the conventional production method.
  • the obtained benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (2) or the general formula (4) has an antitumor activity using the method described in Patent Documents 1 and 2, and has the anti-tumor activity. To lead derivatives.
  • reaction solution was cooled to 100 ° C., and 400 mg of active dimanganese manganese salt was added and stirred for 2.5 hours. After manganese was filtered off and concentrated under reduced pressure, 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of aqueous sodium hydrogen carbonate solution were collected from the residue, transferred to a separatory funnel, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dehydrated over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 1 As apparent from Example 1, the production method of the present invention using an organosilyl hydride impairs the reactivity 'yield without using the toxic stannane reagent used in the conventional production method. Thus, a benzo [c] phenanthridine derivative can be obtained while ensuring safety such as after-treatment.
  • the obtained benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (2) or the general formula (4) has an antitumor activity using the method described in Patent Documents 1 and 2, and has the anti-tumor activity. To lead derivatives.
  • Example 2 As is clear from Example 2, the production method of the present invention in which the partial reduction step in the above conventional production method and the step of methyl alcohol are omitted is extremely simple without impairing both the reactivity and the yield.
  • a benzo [c] phenanthridine derivative represented by the general formula (8) can be obtained.
  • the benzo [c] phenanthridine derivative can be converted to a benzo [c] phenanthridine-mum derivative having antitumor activity using the method described in Patent Document 3.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　下記式（１） ［式中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水酸基、Ｒ１とＲ２が結合してメチレンジオキシ基などを示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は保護基を示す］で表される化合物を、有機シリル水素化物を用いる閉環反応に付し、続いて酸化剤による芳香化を行うことにより下記式（２） [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同じ意味を示す]で表されるベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体を製造することができる。  

Description

明 細 書
ベンゾ [C]フエナンスリジン誘導体の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍活性や血小板凝集抑制作用を有し、医薬品として期待されるべ ンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体の中間体であるべンゾ [c]フエナンスリジン誘導 体の新規製造法に関する。
背景技術
[0002] 今日、癌患者に対する化学療法にはアルキル化剤、核酸代謝拮抗剤、抗生物質、 植物アルカロイド等が用いられている。また、血栓症は血小板の粘着および凝集によ つておこり、脳梗塞、循環器障害、癌性 DIC等の他、癌の転移にも関与することが知 られている。
[0003] 癌患者の治療や血栓症の治療に期待されるものとして多くの有機化合物が提案さ れている。例えば、特許文献 1および 2には、 5位に低級アルキル基の置換基を有す るべンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体が抗腫瘍活性および血小板凝集抑制作用 を有することが記載されている。特許文献 3には、 5位の窒素原子と 6位の炭素原子 が脂肪族炭化水素鎖で連結した構造を有するベンゾ [c]フエナンスリジニゥム誘導体 が抗腫瘍活性を有することが記載されて 、る。
特許文献 1および 2に記載されている上記べンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体は 、後述する一般式 (2)または一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フ ナンスリジン誘導体 を中間体として合成されており、特許文献 1、 2では、この中間体は、有機スズ水素化 物による閉環反応、酸化剤での芳香ィ匕反応により得られることが報告されている。特 許文献 3に記載されているベンゾ [c]フ ナンスリジ -ゥム誘導体は、後述する一般 式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体を中間体として合成されており、 特許文献 3では、この中間体は、 7—べンジルォキシー8—メトキシベンゾ [c]フエナ ンスリジン誘導体より、メチル化、低級アルコールの導入、有機金属化合物との反応 を経て、酸化剤を用いた芳香族化反応によって得られることが報告されている。
[0004] このように、特許文献 1、 2に記載された、一般式（2)または一般式 (4)で表されるベ ンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の製造法は有機スズ水素化物を用いるものである。 また、特許文献 3に記載された、一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘 導体の製造法は、 7—ベンジルォキシー8—メトキシベンゾ [c]フエナンスリジン誘導 体より、メチル化、低級アルコールの導入、有機金属化合物との反応、酸化剤を用い た芳香族化反応などの多くの工程を要するものである。
反応に有機スズ水素化物（以下スタナン試剤と 、う）を用いる一般式 (2)または一 般式 (4)で表されるベンゾ [c]フ ナンスリジン誘導体の製造法は、スタナン試剤が 毒性を有するために、反応工程、それに続く後処理等の安全性上大きな問題があつ た。また、特許文献 3に記載の一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導 体の製造法では反応工程が多く煩雑であった。
[0005] 特許文献 1 :特開平 5— 208959号公報
特許文献 2 :特開平 7— 258218号公報
特許文献 3 :国際公開第 98Z23614号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] このように抗腫瘍剤として有用なベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体の製造にお いて、それらの中間体の製造法として、スタナン試剤を使用することのない製造法、 あるいは短工程で簡便な製造法が求められて 、た。
従って、本発明の課題は、スタナン試剤を使用することのない、一般式 (2)または 一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の製造法を提供することにあ る。また、本発明の課題は、一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体 の短工程で簡便な製造法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者は鋭意研究を重ねた結果、抗腫瘍剤であるべンゾ [c]フエナンスリジユウ ム誘導体の中間体である一般式（2)または一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フエナン スリジン誘導体の製造法にお 、て、毒性のあるスタナン試剤を用いずに有機シリル水 素化物で有機ラジカル反応がすみやかに進行して、中間体が有利に得られること、 更には、同様に中間体である一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フ ナンスリジン誘導 体の短工程で簡便な新規な合成ルートを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rl、 R2はそれぞれ独立して水酸基、水素原子または低級アルコキシ基、あ るいは R1と R2が結合してメチレンジォキシ基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 R3は 保護基を示す]で表される化合物を、有機シリル水素化物を用いる閉環反応に付し、 次 ヽで酸化剤による芳香ィ匕を行うことを特徴とする一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000005_0002
[式中、 Rl、 R2、 R3は上記と同じ意味を示す]で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン 誘導体の製造法である。
より具体的には、本発明は、下記一般式 (3)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R3は保護基を示す]で表される化合物を、有機シリル水素化物を用いる閉環 反応に付し、続レ、て酸化剤による芳香化を行うことにより一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000006_0002
[式中、 R3は上記と同じ意味を示す]で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体を 得る、ベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の製造法である。
これらの本発明の製造法においては、有機シリル水素化物として、特にトリス（トリメ チルシリル)シランが好ましレ、。
更に、本発明は、下記一般式 (5)
[化 5]
Figure imgf000006_0003
[式中、 R4、 R5はそれぞれ独立して水酸基、水素原子または低級アルコキシ基、あ るいは R4と R5が結合してメチレンジォキシ基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で 表される化合物に、下記一般式 (6)
[化 6]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Mは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素鎖を示し、 R6は保護基を示 し、 Wは有機金属または無機金属塩を示す。 ]で表される有機金属化合物を反応さ せ、下記一般式 (7)
[化 7]
Figure imgf000007_0002
[式中、 R4、 R5、 R6、 X、 Mは上記と同じ意味を示す。 ]で表される化合物とし、次い でフエノール性水酸基を保護した後、閉環反応に付し、ついで酸化剤により芳香族 化することを特徴とする下記一般式 (8)
[化 8]
Figure imgf000008_0001
[式中、 Yは保護基を示し、 R4、 R5、 R6、 Mは上記と同じ意味を示す。 ]で表される ベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の製造法である。
上記一般式 (8)の製造法においては、一般式（5)において R4と R5が結合してメチ レンジォキシ基である化合物、一般式 (6)において Wが無機金属塩、 Mが炭素数 1 〜5の直鎖脂肪族炭化水素鎖である化合物を用いるのが好ましい。
発明の効果
[0010] 本発明により、抗腫瘍剤の中間体として有用なベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の 製造において毒性を有するスタナン試剤を使用することなぐ毒性の低い有機シリル 水素化物で有機ラジカル反応がすみやかに進行し、 目的とする一般式 (2)または一 般式 (4)で表される化合物を簡便な装置で環境にもやさ 、条件で製造することが 可能となった。さらには、同様に抗腫瘍剤の中間体として有用な一般式 (8)で表され る 6位置換べンゾ [c]フ ナンスリジン誘導体の、製造工程数を短縮し、効率的な製 造を可能とした。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明において、低級アルコキシ基としては、好ましくは炭素数 1〜5のアルコキシ 基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキ シ、 n—ブトキシ、イソブトキシ、 t—ブトキシ、 n—ペントキシ等が挙げられる。なかでも メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ等の炭素数 1〜3のアルコシキシ基 が特に好ましい。
[0012] 本発明において、低級アルキル基としては、好ましくは炭素数 1〜5のアルキル基 が挙げられ、具体的には例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブ チル、イソブチル、 tーブチル、 n—ペンチル等が挙げられる。なかでもメチル、ェチル 、 n—プロピル、イソプロピル等の炭素数 1〜3のアルキル基が特に好ましい。
[0013] 本発明にお 、て、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子等が挙げられる。
[0014] 本発明にお ヽて、保護基 R3としては、フエノール性水酸基の保護基であれば特に 制限は無い。例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、ベンゾィル、 クロ口べィゾィル、メチルベンゾィルなどの置換もしくは無置換の炭素数 2〜8のァシ ル基；イソプロピル、イソブチル、 tーブチル、イソペチル、 2 ブテュル、 3—メチルー 2 ブテニルなどの炭素数 3〜 10の枝分かれしたアルキル基もしくはアルキレン基； ベンジル、 p-クロ口ベンジル、 p トリフルォ口べンジルなどの置換もしくは無置換の ベンジル基等が挙げられる。置換の炭素数 2〜8のァシル基および置換ベンジル基 の置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原 子置換低級アルキル基などが挙げられる。これらのなかでも、保護基 R3としては、置 換もしくは無置換べンジル基、炭素数 3〜 10の枝分かれしたアルキル基 (特に炭素 数 3〜5の枝分かれしたアルキル基）が好まし ヽ。
[0015] 本発明において、保護基 R6としては一般的に水酸基の保護に用いられる基であ れば特に限定されない。例えば、メトキシメチル、ベンジルォキシメチル、テトラヒドロ フリル、 tーブチル、 p—メトキシベンジル、トリフエ-ルメチルなどの置換メチル基； t— ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルなどのトリ（CI— C6)アルキルシリル基；ァセ チル、クロロアセチル、ベンゾィル、イソブチリル等の置換もしくは無置換の炭素数 2 〜8のァシル基などが挙げられる。ここで、置換の炭素数 2〜8のァシル基の置換基と しては、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子置換低級 アルキル基などが挙げられる。保護基 R6としては、なかでも、トリ（CI— C6)アルキル シリル基が好ましく、特に t ブチルジメチルシリル基が好ま U、。
[0016] 一般式（1)で表される化合物としては、例えば、以下の様な化合物が挙げられる。
これによつて、本発明化合物が限定されるものではない。
N— (2，一べンジルォキシー6，ーブロモー 3，ーメトキシベンジル） 6, 7—メチレ ンジォキシ 1 ナフチノレアミン；
N—（2，一ベンジルォキシー 6，ーブロモー 3，ーメトキシベンジル） 6—メトキシー 7 イソプロポキシ 1 ナフチノレアミン；
N- (2，一べンジルォキシー6，ーブロモー 3，ーメトキシベンジル）ー6 イソプロボ キシー7—メトキシ 1 ナフチルァミン；
N- (2，一べンジルォキシー6，ーブロモー 3，ーメトキシベンジル） - 6, 7 ジイソ プロポキシ 1 ナフチルァミン；
N— (2，一ベンジルォキシ一 6，一ブロモー 3，一メトキシベンジル） 1—ナフチル ァミン。
一般式（1)で表される化合物としては、なかでも一般式 (3)で表される化合物が好 ましぐ上記の化合物のなかでは N— (2'一べンジルォキシ—6 '—ブロモー 3 '—メト キシベンジル） - 6, 7—メチレンジォキシ 1—ナフチルァミンが好ましい。
[0017] 一般式（2)で表される化合物としては、例えば、以下の様な化合物が挙げられる。
これによつて、本発明化合物が限定されるものではない。
7 -ペンジノレオキシ 8 メトキシ 2, 3 メチレンジォキシ ベンゾ [c]フエナンス リジン；
7 -ベンジルォキシ 3 イソプロポキシ 2, 8 ジメトキシ ベンゾ [c]フエナンス リジン；
7 -ベンジルォキシ 2 イソプロポキシ 3, 8 ジメトキシ ベンゾ [c]フエナンス リジン；
7 -ベンジルォキシ 2, 3 ジイソプロポキシ 8 メトキシ ベンゾ [c]フエナンス リジン；
7 -ベンジルォキシ 8—メトキシ ベンゾ [c]フエナンスリジン。
一般式 (2)で表される化合物としては、なかでも一般式 (4)で表される化合物が好 ましぐ上記の化合物の中では 7 べンジルォキシ 2, 3—メチレンジォキシー8— メトキシ一ベンゾ [c]フエナンスリジンが好ましい。
[0018] 一般式（5)で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が 挙げられる。 3 ブロモ 6—メトキシ一 2— (ナフト [2, 3— d] [l, 3]ジォキソ一 5—ィルイミノメ チル） フエノール；
3 ブロモ 6—メトキシ一 2— (ナフタレン一 1—ィルイミノメチル）一フエノール； 3 -ブロモ 2— [ (6, 7 ジメトキシナフタレン一 1—イノレイミノ）メチル] 6 メトキ シフエノーノレ。
[0019] 本発明において一般式 (6)中の Mは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 鎖を示す。脂肪族炭化水素鎖の置換基としては、低級アルキル基、低級メトキシ基、 ハロゲン原子、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、保護基で保護された 水酸基などが挙げられる。ここで保護基で保護された水酸基の保護基としては、上記 した保護基 R6の保護基が同様に挙げられる。脂肪族炭化水素鎖としては、炭素数 1 〜 10のアルキレン基、炭素数 2〜 10のァルケ-レン基などが挙げられる。 Mの脂肪 族炭化水素鎖としては、具体的には例えば、メチレン、エチレン、 n プロピレン、イソ プロピレン、 2—メトキシエチレン、 2—ァセトキシエチレン、ァリレン、 2—ブテ-レン、 3—メチルー 2 ブテニレン、メトキシカルボニルメチレン、イソプロポキシカルボニル メチレン、力ルバモイルメチレンなどが挙げられる。特に、メチレン、エチレン、 n—プ ロピレンなどの炭素数 1〜5の直鎖脂肪族炭化水素鎖が好ましい。
[0020] 本発明において一般式 (6)中の Wは、有機金属または無機金属塩を示し、有機金 属としてはアルキルスズなどが挙げられる。無機金属塩としてはリチウム、マグネシゥ ム、アルミニウム、亜鉛、銅とハロゲンとの塩などが挙げられ、マグネシウム塩が好まし い。一般式 (6)で表される有機金属化合物としては、有機リチウム化合物、有機マグ ネシゥム化合物、有機亜鉛化合物、有機銅化合物などが挙げられ、有機マグネシゥ ム化合物が好ましい。
[0021] 一般式 (6)で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が 挙げられる。
3 （t ブチルジメチルシロキシ） 2 メチルプロピルマグネシウムブロミド； [0022] 一般式（1)並びに一般式（5)で表される化合物は、例えば、以下のように合成する ことができる。
下記一般式 (9)
[化 9]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R7、 R8は Rl、 R2、 R4、 R5と同じ意味を示す。 ]で表されるナフチルァミン誘 導体と下記一般式（10)
[化 10]
Figure imgf000012_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R9は水素原子または保護基を示す。 ]で表される ベンズアルデヒド誘導体をトルエンまたはベンゼン中、 80°Cから 110°Cに 1時間から 3時間加熱後濃縮し、ァミノ基とベンズアルデヒド誘導体のアルデヒド基の縮合により 副生する水を、トルエンまたはベンゼンとの共沸により効果的に系外に除き濃縮する 。必要に応じて濃縮残留物に、新たにトルエンまたはベンゼンを加えて加熱し濃縮す るという操作を 2〜4回繰り返し、脱水縮合生成物（シッフ塩基)をほぼ定量的に得る ことができる。
[0023] 得られる脱水縮合生成物は R9が水素原子の場合は一般式（5)で表される化合物 である。また、 R9が保護基の場合は、脱水縮合生成物の縮合部位二重結合を還元 剤により還元して、一般式（1)で表される化合物が得られる。還元剤は CN二重結合 を還元するものならどれでもよいが、特に水素化ほう素シァノナトリウムまたはジメチル ァミノボランを使 、、反応温度を一 10°Cから 40°Cの低温にするのが望まし!/、。
[0024] 次いで、本発明の製造法について詳細に説明する。 一般式 (2)または一般式 (4)で表される化合物の 1¾告法
先ず、一般式 (1)または一般式 (3)で示される化合物を、好ましくは有機溶媒中で 、有機シリル水素化物により、閉環反応、すなわちハロゲンィ匕水素の脱離反応による 縮合反応に付す。有機シリル水素化物としては、例えば、炭素数 1〜10の炭化水素 シリル水素化合物、好ましくは炭素数 1〜3の炭化水素シリル水素化物、具体的には 例えば、トリス（トリメチルシリル)シラン、トリェチルシリルヒドリド、または炭素数 1〜3の ジ炭化水素シリル水素化物、具体的には例えば、ジフエニルシリルヒドリドが挙げられ る。なかでもトリス（トリメチルシリル)シランが好まし!/、。
この閉環反応を行うには、一般式（1)または一般式（3)で示される化合物と、 1当量 力 6当量、好ましくは 1. 5当量から 3当量の有機シリル水素化物を有機溶媒、好ま しくは C6〜C10の炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはベンゼンなどに 溶解し、好ましくはラジカル反応開始剤、例えば、 2, 2'—ァゾビス (イソプチ口-トリ ル）、 2, 2'—ァゾビス（2—メチルブチ口-トリル）、 2, 2'—ァゾビス（2, 4'—ジメチル バレロ-トリル）、または過酸化ベンゾィルなどをカ卩えて、 60°Cから 150°C、好ましくは 80°Cから 150°Cで、 2分〜 4時間好ましくは 5分〜 2時間加熱し、閉環を完結すること ができる。
[0025] その後、好ましくは反応混合液力 生成物を分離することなしに、酸化剤による閉 環部の酸化的芳香化を、 0から 100°C、好ましくは 10〜40°Cの範囲の温度で、 1〜1 20分、好ましくは 5〜50分間行い、一般式 (2)または一般式 (4)で示される化合物を 得ることができる。この反応には種々の酸化剤を使うことが出来、例えば活性二酸ィ匕 マンガン、四酢酸鉛、酢酸水銀またはジクロロジシァノベンゾキノン（DDQ)、好ましく は活性二酸ィ匕マンガンが使用される。
必要に応じて通常の有機合成反応に用いられる単離 '精製法により、反応物から目 的化合物である一般式 (2)または一般式 (4)で示される化合物が得られる。
[0026] 一般式 (8)で表される化合物の製诰法
先ず、一般式 (5)で表される化合物を、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、ジェ チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフランな どのエーテル系溶媒に溶解または懸濁せしめ、一般式 (6)表される有機金属化合物 を 1〜10当量、好ましくは 3〜8当量加え、 78〜50。C、好ましくは 0〜30。Cにて 5 分から 24時間、好ましくは 10分〜 12時間撹拌する。力べして、一般式（7)で表される 化合物が得られる。
[0027] 一般式（7)で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が 挙げられる。
3 ブロモー 2— [4一（tーブチルジメチルシラ-ルォキシ） 1 （ナフト [2, 3-d] [1, 3]ジォキソ 5 ィルァミノ） ブチル ] 6—メトキシフエノール；
3 ブロモー 2— [4一（tーブチルジメチルシラ-ルォキシ） 1 （ナフタレン 1 ィルイミノメチル）一ブチル]— 6—メトキシフエノール；
3—ブロモ—2— [4— (t—ブチルジメチルシラ -ルォキシ）—1— (6, 7—ジメトキシ ナフタレン一 1—ィルイミノ）一ブチル]— 6—メトキシフエノール。
[0028] 一般式 (7)で表される化合物のフ ノール性水酸基への保護基の導入の際に採用 される保護基としては、上記した保護基 R3の保護基が同様に採用される。保護基を 導入するためには、通常使用される周知の方法により導入することができる。例えば 、ベンジル基で保護するには、例えばジメチルホルムアミド（以下 DMFという）中、炭 酸カリウムなどの塩基存在下、ベンジルブロマイド、ベンジルクロライドなどのハロゲン 化ベンジルと 0°C〜50°Cにて、好ましくは 0〜30°Cにて反応させることにより行うこと ができる。
[0029] 次いで、閉環反応はスタナン試剤または有機シリル水素化物を用いて行うことがで きるが、スタナン試剤は毒性を有するため、好ましくは有機シリル水素化物を用いる。 閉環反応は、有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、またはキシレン中において行 えばよい。有機シリル水素化物としては、例えば、炭素数 1〜10の炭化水素シリル水 素化合物、好ましくは炭素数 1〜3の炭化水素シリル水素化物、具体的には例えば、 トリス（トリメチルシリル)シラン、トリェチルシリルヒドリド、または炭素数 1〜3のジ炭化 水素シリル水素化物、具体的には例えば、ジフエニルシリルヒドリドが挙げられる。有 機シリル水素化物の中でもトリス（トリメチルシリル)シランが好まし 、。
[0030] トリス（トリメチルシリル)シランを使用するラジカル閉環反応について更に説明すると 、一般式 (7)で示される化合物のフ ノール性水酸基が保護されたィ匕合物と、 1当量 〜6当量、好ましくは 1. 5当量〜 3当量のトリス（トリメチルシリル)シランとを、有機溶 媒、好ましくは (C6〜C10)炭化水素系溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはベン ゼンに溶解し、好ましくはラジカル開始剤、例えば、 2, 2'ーァゾビス（2—イソプチ口 二トリル）、 2, 2'—ァゾビス（2—メチルブチ口-トリル）、 2, 2'—ァゾビス（2, 4'—ジ メチルバレロ-トリル）または過酸化ベンゾィルをカ卩え、 60〜150°C、好ましくは 80〜 150°Cで 2分〜 4時間、好ましくは 5分〜 2時間加熱する。
トリス（トリメチルシリル)シラン以外の他の有機シリル水素化物を用いる場合にも、通 常使用される方法を採用することができる。
[0031] 上記閉環体は単離してもよいが、好ましくは単離することなぐ反応混合液を酸化剤 により芳香族化を行うことにより一般式 (8)で表される化合物が得られる。芳香族化は 0〜150°C、好ましくは 10〜100°Cで、 1〜180分、好ましくは 5〜150分間反応させ ればよい。
この際の酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、二酸ィ匕マンガン、四酢酸 鉛、酢酸水銀またはジクロロジシァノベンゾキノン (DDQ)が挙げられ、活性二酸化マ ンガンが好ましい。
必要に応じて通常の有機合成反応で用いられる単離、精製法により反応物から目 的化合物である一般式 (8)で表される化合物が得られる。
[0032] 一般式 (8)で表される化合物としては、具体的には例えば、以下のような化合物が 挙げられる。
7 ベンジルォキシ 6— [ 3—（t ブチルジメチルシラ -ルォキシ）プロピル] 8 —メトキシ一 2, 3—メチレンジォキシ一ベンゾ [C]フエナンスリジン；
7 ベンジルォキシ 6— [ 3—（t ブチルジメチルシラ -ルォキシ）プロピル] 8 ーメトキシ一ベンゾ [C]フエナンスリジン；
7—べンジルォキシ 6— [3—（t ブチルジメチルシラ -ルォキシ）プロピル ]—2, 3, 8—トリメトキシ一ベンゾ [C]フエナンスリジン。
[0033] 一般式 (8)で示される化合物は、特許文献 3に記載の方法と同様の方法に従い、 下記に示す方法で抗腫瘍活性を有するベンゾ [c]フエナンスリジニゥム誘導体である 一般式（12)の化合物に導くことができる。 [化 11]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
一般式 (8)で示される化合物の保護基 R3の脱保護はそれぞれの保護基にあった 方法でなされる力 例えば、トリアルキルシリル系保護基の場合は、テトラヒドロフラン 、ァセトニトリルなどの溶媒中、フッ化テトラブチルアンモ-ゥム、フッ化カリウムまたは フッ化セシウムなどのフッ化物塩をカ卩えて、 0〜80°C、好ましくは 0〜室温にて行われ る。他の保護基の場合にも、周知の脱保護反応により容易に脱保護することができる
[0035] 一般式（11)で示される化合物を、有機溶媒中トリェチルァミン等の塩基存在下、塩 化メタンスルホ -ル、塩化 p—トルエンスルホ-ル等の酸塩化物またはトリフルォロ酢 酸などの酸無水物と氷冷下〜室温にて反応させた後、室温〜 110°Cにて処理するこ とにより環化を行う。その後、生成物を単離精製することなしに、保護基 Yが例えばべ ンジル基である場合には、濃塩酸などの酸性下、室温から 100°Cにて処理することに より脱ベンジル化を行う。他の保護基の場合にも、周知の脱保護反応により容易に脱 保護することができる。
次いで、脱保護して得られる化合物を溶媒に溶解し、これに酸、例えば、塩酸、硫 酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等を力卩ぇ酸処理をする。酸の量は化合 物 1モルに対し約 1〜 3モルである。
以上の方法により一般式（12)で示される化合物が得られる。
[0036] 一般式 (8)で示される化合物の従来の製造法 (特許文献 3参照）を以下に述べる。
[化 12]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000018_0004
[0037] 一般式（16)にお!/、て R3が水素原子であるべンズアルデヒド誘導体の水酸基をべ ンジル基で保護した後、一般式（15)で表されるナフチルァミン誘導体と前述のように 縮合し、一般式（17)で表される化合物とする。次に、水素化ホウ素シァノナトリウム、 またはジメチルァミノホウ素により部分還元する。次いで、有機溶媒中でトリプチルス ズ水素化物を用いてラジカル閉環反応に付し、さらに、酸化剤による芳香族化により 一般式（18)で表される化合物を得る。
一般式（ 18)で表される化合物を p トルエンスルホン酸メチル、 2 -トロベンゼン スルホン酸メチル、トリフルォロメタンスルホン酸メチル等のメチル化剤によりメチル化 し、次いで、塩基存在下、エタノールなどの低級アルコール (L OH)と混合すること により一般式（19)で示される化合物を得る。
一般式（19)で示される化合物は非プロトン性溶媒の存在下、一般式 (6)で示され る有機マグネシウム化合物等の有機金属化合物と反応させ、得られた化合物を再度 酸化剤による酸化的芳香族化反応に付し、最終的に一般式 (8)で示される化合物を 得る。
[0038] 一方、本発明の製造法は、上記従来の製造法中の部分還元工程とメチル化のェ 程が省かれている。本発明の製造法は、これら 2工程の短縮ィ匕を実現し、反応性'収 率に損なうことなく極めて簡便に一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フ ナンスリジン誘 導体を得ることができ、該ベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体は特許文献 3に記載の方 法を用いて、抗腫瘍活性を有するベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体に導くことが できる。
[0039] 以上によりべンゾ [c]フエナンスリジン骨格の構築が完成する。本発明の製造法で は従来の製造法で用いる有毒なスタナン試薬の代わりに有機シリル水素化物を使用 することによって、反応性'収率を損なうことなく後処理等の安全性が確保される。得 られた一般式（2)もしくは一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体は 特許文献 1、 2に記載の方法を用いて抗腫瘍活性を有するベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体に導くことができる。さらに、一般式（2)で表されるベンゾ [c]フエナンス リジン誘導体は前記一般式（18)に相当するものであり、特許文献 3に記載の、メチル ィ匕、低級アルコールの導入、一般式 (6)で表される有機金属化合物との反応、酸ィ匕 剤による閉環部の酸ィ匕的芳香ィ匕により一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリ ジン誘導体を得ることができる。
[0040] 以下に本発明化合物の製造例について、実施例に基づいてさらに詳細に説明す る力 S、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
実施例 1
7 べンジルォキシ 8 メトキシ 2. 3 （メチレンジォキシ）一べンゾ「c1フエナ ンスリジン（一般式（1)において、 R1と R2が結合してメチレンジォキシ某、 R3がベン ジル某である化合物、または一般式 (4)において、 R3がべンジル某である化合物） の合成
N- (2，一べンジルォキシー6，ーブロモー 3，ーメトキシベンジル） -6, 7—メチレ ンジォキシ— 1—ナフチルァミン 10g (20. 3mmol)をトルエン 1Lに溶解し、還流させ た。この溶液にトリス（トリメチルシリル）シラン 7. 57g (30. 5mmol)、 2, 2， 一ァゾビス (イソブチ口-トリル） 5. 85g (30. 5mmol)をカ卩えた。 1. 5時間後、反応液を室温ま で冷却し、活性二酸ィ匕マンガン 12gを加えて 3. 5時間力き混ぜた。次にマンガンをろ 別して減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチル 300mL、炭酸水素ナトリウム水溶液 300m Lを加えて分液ロートに移し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 脱水後、ろ過、濃縮した。残留物を少量のクロ口ホルムで加温しながら溶解し、溶解 を確認後、これにへキサン 180mLを徐々に力！]え、生成する結晶をろ取し、へキサン で洗浄後乾燥して目的化合物 4. lg (9. 94mmol)を得た。
[0041] 淡黄白色粉末
'H-NMR (200MHz, CDC1 ) ppm:
3
4. 07 (s, 3H) , 5. 32 (s, 2H) , 6. 13 (s, 2H) , 7. 26 (s, 1H) , 7. 34〜7. 46 (m , 3H) , 7. 58 (dd, J = 8. 0, 1. 5Hz, 2H) , 7. 61 (d, J = 9. 1Hz, 1H) , 7. 84 (d , J = 9. 1Hz) , 8. 34 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 8. 36 (d, J = 8. 9Hz, 1H) , 8. 70 (s , 1H) , 9. 75 (s, 1H)
[0042] 実施例 1から明らかなように、有機シリル水素化物を用いる本発明の製造法により 従来の製造法で用いられてきた有毒なスタナン試薬を使用せずとも、反応性'収率を 損なうことなく後処理等の安全性が確保された上で、ベンゾ [c]フエナンスリジン誘導 体を得ることができる。得られた一般式（2)もしくは一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フ ェナンスリジン誘導体は特許文献 1、 2に記載の方法を用いて抗腫瘍活性を有する ベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体に導くことができる。
[0043] 実施例 2
7 ベンジルォキシ 6—「 3—（t ブチルジメチルシラニルォキシ）プロピル Ί 8 ーメトキシー 2. 3 （メチレンジォキシ）ベンゾ「c1フ ナンスリジン（一般式（8)におい て、 R4と R5が結合してメチレンジォキシ某、 R6がべンジル某である化合物）の合成 (1) 3 ブロモー 6 メトキシー2 （ナフト「2. 3— d1「l. 3Ίジォキソ 5—ィルイミノ メチル） フエノール（一般式（5)において、 R4と R5が結合してメチレンジォキシ某、 Xが阜ま である )の^^
1—ナフチルァミン（1. 67g、8. 92mmol)と 2 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 6 ブロ モベンズァノレデヒド（2. 06g、 8. 92mmol)をトノレェン（40mL)【こ溶解し、 110°C【こ 3 時間加熱後、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。残留物にトルエン 10mL新 たに加えて同様に減圧濃縮する。結晶をろ別、乾燥して目的化合物をオレンジ色粉 末として得た（2. 58g、 72%) o
[0044] 1H-NMR (200mHz, C D ) ppm:
6 6
9. 02 (s, 1H)、 7. 68 (s, 1H)、 7. 31 (d, J = 8. 1Hz, 1H)、 7. 16 (s, 1H)、 7. 0 2 (dd, J = 8. 1, 7. 4Hz, 1H)、 6. 92 (s, 1H)、 6. 86 (d, J = 8. 5Hz, 1H)、 6. 6 9 (dd, J = 7. 4, 1. 1Hz, 1H)、 6. 30 (d, J = 8. 6Hz, 1H)、 5. 20 (s, 2H)、 3. 3 7 (s, 3H)
[0045] ( 2) 3 ブロモー 2—「4一（t一ブチルジメチルシラニルォキシ）一 1一（ナフト「2. 3— di n. 31ジォキソ 5—ィルァミノ） ブチル Ί 6ーメトキシフエノール（一般式（7) において、 R4と R5が結合してメチレンジォキシ某、 Xが阜素原子、 Mがプロピレン某 、 R6が tーブチルジメチルシラニルである化合物）の合成
上記（1)で得られた 3 ブロモー 6—メトキシー2 （ナフト [2, 3-d] [1, 3]ジォキ ソ一 5—ィルイミノメチル）一フエノール（10. 2g、 25. 5mmol)をテトラヒドロフラン (T HF : 88mL)に懸濁し、 3—（t ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウムブロミ ド（186mmol相当）を 1時間かけて滴下した。室温にて、一晩撹拌後、 10%塩ィ匕アン モ -ゥム水溶液に反応液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層から減圧下溶媒 を留去し、残渣をへキサンで洗浄することにより目的物をオレンジ色粉末として得た（
11. 3gゝ 77%) o
[0046] 1H-NMR (200mHz, CDC1 ) ppm:
3
7. 31 (s, 1H)、 7. 15 (d, J = 8. 5Hz, 1H)、 7. 13 (d, J = 7. OHz, 1H)、 7. 07 (s , 1H)、 7. 07 (dd, J = 9. 5, 8. 9Hz, 1H)、 6. 68 (d, J = 7. 2, 1H)、 6. 59 (d, J =8. 7Hz, 1H)、 6. 03 (dd, J = 2. 4, 1. 1Hz, 2H)、 5. 10 (br t, 1H)、 3. 78 (s , 3H)、 3. 69 (t, 2H)、 1. 4〜2. 3 (m, 4H)、 0. 88 (s, 9H)、 0. 04 (s, 6H) FAB -MS (positive mode) m/z : 573, 575 [M] +
[0047] (3)「1 （ベンジルォキシ 6 ブロモー 3 メトキシフエニル）ー4一（tーブチルジメ チルシラニルォキシ）ブチル，一ナフト「2. 3— d1「l. 3Ίジォキソー 5—ィルァミン（一 般式（7)において、 R4 R5が結合してメチレンジォキシ某、 Xが阜素原子、 Mがプロ ピレン某、 R6力 ¾ーブチルジメチルシラニルである化合物のフエノール件水酸某をべ ンジルヱ一テル化した化 )の合成
上記（2)で得られた 3 ブロモー 2— [4一（t ブチルジメチルシラ -ルォキシ） 1 （ナフト [2, 3-d] [l, 3]ジォキソー5 ィルァミノ） ブチル ]ー6—メトキシフエノ 一ノレ（0. 39g、0. 69mmol)を DMF (5mL)に溶力し、炭酸カリウム（0. 10g、 0. 76 mmol)を加え、次いでべンジルブロマイド（0. 12g、0. 76mmol)を加え、室温で一 晚撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェ チル= 5 : 1〜1 : 1にて溶出）に通し、主要画分を集めて減圧下濃縮し、 目的化合物 をオレンジ色オイルとして得た（0. 44g、 97%) o
[0048] 1H-NMR (200mHz, CDC1 ) ppm:
3
7. 43 (br s, 6H)、6. 98〜7. 31 (m, 3H)、6. 75 (brs, 1H)、6. 70 (br d, J = 8 . 7Hz, 1H)、6. 56 (br d, J = 7. OHz, 1H)、 5. 99 (dd, J = 3. 3, 1. 2Hz, 2H) 、 5. 04 (br s, 2H)、 3. 79 (br s, 3H)、 3. 62 (t, 3H)、 1. 4〜1. 9 (m, 5H)、 0 . 86 (s, 9H)、 0. 01 (s, 6H)
FAB -MS (positive mode) m/z : 663, 665 [M] + [0049] (4) 7 ベンジルォキシ 6—「 3—（t ブチルジメチルシラニルォキシ）プロピル Ί 8 メトキシー 2. 3 （メチレンジォキシ）ベンゾ「c1フエナンスリジン（一般式（8)にお いて、 R4と R5が結合してメチレンジォキシ某、 R6がべンジル某である化合物）の合 成
上記（3)で得られた [1 （ベンジルォキシー6 ブロモー 3—メトキシフエ-ル）ー4 一 （t一ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ブチル]一ナフト [2, 3 d] [ 1 , 3]ジォキソ一 5 ィルァミン（0. 19g、 0. 28mmol)をトルエン 5mLに溶解し 110°Cに加熱した。こ の溶液にトリス（トリメチルシリル）シラン（0. 14g、 0. 57mmol)、2, 2，—ァゾビス（ィ ソブチ口-トリル） (0. 93g、 0. 48mmol)をカ卩える。 2時間後、反応液を 100度まで冷 却し、活性二酸ィ匕マンガン 400mgをカロえて 2. 5時間撹拌した。マンガンをろ別して 減圧濃縮後、残留物を酢酸ェチル 300mL、炭酸水素ナトリウム水溶液 300mLをカロ えて分液ロートに移し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水 後、ろ過、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1〜1 : 1に て溶出）に通し、 目的画分を集めて減圧下濃縮し、 目的化合物の粗生成物黄土色固 体として得た（16mg)。
[0050] HPLCデータ
カラム： Xterra RP18 (5 ^ m) 4. 6mm (I. D) xl50mm (L)
温度： 40°C
Eluent：ポンプ A : 0. 1 %NEt水溶液
3
ポンプ B :ァセトニトリル
Bconc： 0min→20min 75%→95%
UV= 270nm
retention time : 10. 2min
[0051] 1H-NMR (200mHz, CDC1 ) ppm:
3
8. 78 (br s, 1H)、 8. 45 (d, J = 9. 3Hz, 1H)、 8. 32 (d, J= 9. 1Hz, 1H)、 7. 7 8 (d, J = 9. 0Hz, 1H)、 7. 60〜7. 62 (m, 3H)、 7. 35〜7. 47 (m, 3H)、 7. 22 ( s, 1H)、 6. 12 (s, 2H)、 5. 20 (s, 2H)、 4. 05 (s, 3H)、 3. 63〜3. 75 (m, 4H)、 2. 18〜2. 32 (m, 2H)、 0. 77 (s, 9H)、 0. 02 (s, 6H) FAB MS (positive mode) m/z : 582 [M + H]
産業上の利用可能性
[0052] 実施例 1から明らかなように、有機シリル水素化物を用いる本発明の製造法により 従来の製造法で用いられてきた有毒なスタナン試薬を使用せずとも、反応性'収率を 損なうことなく後処理等の安全性が確保された上で、ベンゾ [c]フエナンスリジン誘導 体を得ることができる。得られた一般式（2)もしくは一般式 (4)で表されるベンゾ [c]フ ェナンスリジン誘導体は特許文献 1、 2に記載の方法を用いて抗腫瘍活性を有する ベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体に導くことができる。
[0053] 実施例 2より明らかなように、上記従来の製造法中の部分還元工程とメチルイ匕のェ 程が省かれた本発明の製造法により、反応性'収率共に損なうことなく極めて簡便に 一般式 (8)で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体を得ることができる。該ベン ゾ [c]フエナンスリジン誘導体は特許文献 3に記載の方法を用いて、抗腫瘍活性を有 するベンゾ [c]フエナンスリジ -ゥム誘導体に導くことができる。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (1)
Figure imgf000025_0001
[式中、 Rl、 R2はそれぞれ独立して水酸基、水素原子または低級アルコキシ基、あ るいは R1と R2が結合してメチレンジォキシ基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 R3は 保護基を示す]で表される化合物を、有機シリル水素化物を用いる閉環反応に付し、 次 ヽで酸化剤による芳香ィ匕を行うことを特徴とする一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000025_0002
[式中、 Rl、 R2、 R3は上記と同じ意味を示す]で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン 誘導体の製造法。
[2] 下記一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000026_0001
[式中、 R3は保護基を示す]で表される化合物を、有機シリル水素化物を用いる閉環 反応に付し、続いて酸化剤による芳香化を行うことにより一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000026_0002
[式中、 R3は上記と同じ意味を示す]で表されるベンゾ [c]フエナンスリジン誘導体を 得る、請求項 1に記載の製造法。
[3] 有機シリル水素化物がトリス（トリメチルシリル)シランである請求項 1または 2に記載 のべンゾ [c]フエナンスリジン誘導体の製造法。
[4] 下記一般式 (5)
[化 5]
Figure imgf000026_0003
[式中、 R4、 R5はそれぞれ独立して水酸基、水素原子または低級アルコキシ基、あ るいは R4と R5が結合してメチレンジォキシ基を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 ]で 表される化合物に、下記一般式 (6)
[化 6]
W - M - OR6 (6)
[式中、 Mは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素鎖を示し、 R6は保護基を示 し、 Wは有機金属または無機金属塩を示す。 ]で表される有機金属化合物を反応さ せ、下記一般式 (7)
[化 7]
Figure imgf000027_0001
[式中、 R4、 R5、 R6、 X、 Mは上記と同じ意味を示す。 ]で表される化合物とし、次い でフエノール性水酸基を保護した後、閉環反応に付し、次いで酸化剤により芳香族 化することを特徴とする下記一般式 (8)
[化 8]
Figure imgf000028_0001
[式中、 Yは保護基を示し、 R4、 R5、 R6、 Mは上記と同じ意味を示す。 ]で表される ベンゾ [c]フ ナンスリジン誘導体の製造法。
一般式（5)において R4と R5が結合してメチレンジォキシ基、一般式（6)において Wが無機金属塩、 Mが炭素数 1〜5の直鎖脂肪族炭化水素鎖である請求項 4記載の ベンゾ [c]フ ナンスリジン誘導体の製造法。
PCT/JP2005/020733 2004-11-17 2005-11-11 ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法 WO2006054494A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05806279A EP1813617A1 (en) 2004-11-17 2005-11-11 PROCESS FOR PRODUCING BENZOÝc¨PHENANTHRIDINE DERIVATIVE
US11/664,964 US20090048446A1 (en) 2004-11-17 2005-11-11 Process For Producing Benzo[C]Phenanthridine Derivative
CA002584617A CA2584617A1 (en) 2004-11-17 2005-11-11 Process for producing benzo[c]phenanthridine derivative

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-333763 2004-11-17
JP2004-333776 2004-11-17
JP2004333763A JP2006143625A (ja) 2004-11-17 2004-11-17 ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法
JP2004333776A JP4518318B2 (ja) 2004-11-17 2004-11-17 ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の新規製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006054494A1 true WO2006054494A1 (ja) 2006-05-26

Family

ID=36407038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/020733 WO2006054494A1 (ja) 2004-11-17 2005-11-11 ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090048446A1 (ja)
EP (1) EP1813617A1 (ja)
KR (1) KR20070085307A (ja)
CA (1) CA2584617A1 (ja)
TW (1) TW200626554A (ja)
WO (1) WO2006054494A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04173789A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Nippon Kayaku Co Ltd ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04173789A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Nippon Kayaku Co Ltd ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジニューム誘導体の製造法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIESE B. ET AL: "Tris(trimethylsilyl)silane as Mediator in Organic Synthesis via Radicals", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 6, 1989, pages 681 - 684, XP002995266 *
LESAGE M. ET AL: "Tris(trimethylsilyl)silane: A Catalyst for Radical Mediated Reduction Reactions", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 21, 1989, pages 2733 - 2734, XP002995265 *
NAKANISHI T. ET AL: "Synthesis of NK109, an Anticancer Benzo[c]phenanthridine Alkaloid", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 63, no. 13, 1998, pages 4235 - 4239, XP002995264 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2584617A1 (en) 2006-05-26
EP1813617A1 (en) 2007-08-01
US20090048446A1 (en) 2009-02-19
TW200626554A (en) 2006-08-01
KR20070085307A (ko) 2007-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109678796B (zh) Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
US7375236B2 (en) Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
CN103694237B (zh) 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体
Iwao et al. New synthetic approach to pyrroloiminoquinone marine alkaloids. Total synthesis of makaluvamines A, D, I, and K
CN103113293B (zh) 多取代喹啉衍生物及其制备方法
JP6332818B2 (ja) チカグレロルの中間体およびその製造法、およびチカグレロルの製造法
JP5762624B2 (ja) 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用
WO2016031796A1 (ja) ホモジナイザーを用いる抗腫瘍剤の製造方法
Anderson et al. Synthesis and murine antineoplastic activity of bis [carbamoyloxymethyl] derivatives of pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline
Cho et al. Synthesis and antiproliferative activity of new aminoisoquinolinylurea derivatives against melanoma cell line
CN101754951A (zh) 用于制备fmoc基可水解连接体的方法
WO2006054494A1 (ja) ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法
JPS6247193B2 (ja)
WO2004022514A1 (ja) スピロフルオレノールの製造方法
KR101648595B1 (ko) 치환된 이소퀴놀린의 합성 방법
CN115819391A (zh) 一类黄芩素衍生物、其制备方法和用途
JP4038245B2 (ja) 新規なフェナンスリジニウム誘導体
JP5265144B2 (ja) ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法
JP2006143625A (ja) ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法
JP4518318B2 (ja) ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体の新規製造法
CN1587265A (zh) 10－烷氧基喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN1162404C (zh) 合成用于制备三环化合物的中间体的方法
KR100396431B1 (ko) 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이
WO2022111449A1 (zh) 一种btk降解剂的制备方法
CN115611894A (zh) 一种含氮螺环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11664964

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005806279

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2584617

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077010734

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580039357.X

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005806279

Country of ref document: EP