KR20070085307A - 벤조[ｃ]페난트리딘 유도체의 제조법 - Google Patents

벤조[ｃ]페난트리딘 유도체의 제조법 Download PDF

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KR20070085307A
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히로코 야마자키
아키라 마스다
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니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

아래의 식 (1)로 나타내어지는 화합물을, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 폐환(閉環) 반응시키고, 그 반응 생성물을 계속해서 산화제에 의한 방향화(aromatization)를 함으로써 아래의 식 (2)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 제조할 수 있다.
Figure 112007035002168-PCT00021
Figure 112007035002168-PCT00022
위의 식들에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립해서 히드록실기를 나타내고, R1과 R2가 결합해서 메틸렌디옥시기 등을 나타내며, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타내고, R3은 보호기를 나타낸다.

Description

벤조[ｃ]페난트리딘 유도체의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING BENZO[c]PHENANTHRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은, 항종양 활성이나 혈소판 응집 억제 작용을 가지며, 의약품으로서 기대되는 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 중간체인 벤조[c]페난트리딘 유도체의 신규 제조법에 관한 것이다.
현재, 암환자에 대한 화학요법에는 알킬화제, 핵산 대사 길항제, 항생 물질, 식물 알칼로이드 등이 이용되고 있다. 또한, 혈전증은 혈소판의 점착(粘着) 및 응집에 의해 일어나서, 뇌경색, 순환기 장해, 암성(癌性) DIC 등에만이 아니라 암의 전이에도 관여하는 것이 알려져 있다.
암환자의 치료나 혈전증의 치료에 기대되는 것으로서 많은 유기 화합물이 제안되어 있다. 예를 들면, 특허문헌 1 및 2에는, 5 위치에 저급 알킬기의 치환기를 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체가 항종양 활성 및 혈소판 응집 억제 작용을 가진 것이 기재되어 있다. 특허문헌 3에는, 5 위치의 질소 원자와 6 위치의 탄소 원자가 지방족 탄화 수소 체인으로 연결된 구조를 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체가 항종양 활성을 가진 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1 및 2에 기재되어 있는 상기 벤조[c]페난트리디늄 유도체는, 다음 에 설명하는 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 중간체로 사용해서 합성되고 있는데, 특허문헌 1 및 2에서는, 이 중간체는, 유기 주석 수소화물에 의한 폐환(閉環) 반응, 산화제에서의 방향화 반응(aromatization reaction)에 의해 얻어지는 것이 보고되어 있다. 특허문헌 3에 기재되어 있는 벤조[c]페난트리디늄 유도체는, 다음에 설명하는 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 중간체로 사용해서 합성되고 있는데, 특허문헌 3에서는, 이 중간체는, 7-벤질옥시-8-메톡시벤조[c]페난트리딘 유도체로부터 메틸화, 저급 알코올의 도입, 유기 금속 화합물과의 반응을 거친 다음, 산화제를 사용한 방향족화 반응에 의해 얻어지는 것이 보고되어 있다.
이와 같이, 특허문헌 1 및 2에 기재된 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법은 유기 주석 수소화물을 사용하는 것이다. 또한, 특허문헌 3에 기재된 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법은, 7-벤질옥시-8-메톡시벤조[c]페난트리딘 유도체로부터 메틸화, 저급 알코올의 도입, 유기 금속 화합물과의 반응, 산화제를 사용한 방향족화 반응 등의 많은 공정을 필요로 하는 것이다.
반응에 유기 주석 수소화물[이하, 간단히 "스타난 시제(試劑)"(stannane reagent)라고 함.]를 사용하는 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법은, 스타난 시제가 독성을 가지기 때문에, 반응 공정, 거기에 계속되는 후처리 등의 안전성의 관점에서 큰 문제가 있었다. 또한, 특허문헌 3에 기재된 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조 법에서는 반응 공정이 많이 번잡하였다.
특허문헌 1: 특개평5-208959호 공보
특허문헌 2: 특개평7-258218호 공보
특허문헌 3: 국제공개 제98/23614호 팜플렛
이와 같이 항종양제로서 유용한 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 제조에 있어서, 이들의 중간체의 제조법으로서, 스타난 시제를 사용하지 않는 제조법, 혹은 단공정(短工程)으로 된 간편한 제조법이 요구되고 있었다.
따라서, 본 발명의 과제는, 스타난 시제를 사용함이 없이, 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법을 제공함에 있다. 또한, 본 발명의 과제는, 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 단공정으로 된 간편한 제조법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자는 예의 연구를 거듭한 결과, 항종양제인 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 중간체인 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법에 있어서, 독성이 있는 스타난 시제를 사용하지 않고 유기 실릴 수소화물에 의해 유기 라디칼 반응을 신속하게 진행시킴으로써, 중간체가 유리하게 얻어지는 것을 발견하고, 더욱이, 마찬가지로 중간체인 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 단공정으로 된 간편한 신규의 합성 루트를 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물을, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 폐환(閉環) 반응시킨 다음, 그 반응 생성물을 산화제에 의하여 방향화(aromatization)를 하는 것을 특징으로 하는 일반식 (2)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법이다.
Figure 112007035002168-PCT00001
Figure 112007035002168-PCT00002
위의 식들에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립해서 히드록실기, 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 혹은 R1과 R2가 결합해서 메틸렌디옥시기를 나타내고, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 보호기를 나타낸다.
보다 구체적으로는, 본 발명은, 아래의 일반식 (3)으로 나타내어지는 화합물을, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 폐환(閉環) 반응시키고, 그 반응 생성물을 계속해서 산화제에 의한 방향화를 함으로써 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻는, 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법이다.
Figure 112007035002168-PCT00003
Figure 112007035002168-PCT00004
위의 식들에 있어서, R3은 보호기를 나타낸다.
이들의 본 발명의 제조법에 있어서는, 유기 실릴 수소화물로서 특히 트리스(트리메틸실릴)실란이 바람직하다.
더욱이, 본 발명은, 아래의 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물에 아래의 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 금속 화합물을 반응시켜, 아래의 일반식 (7)로 나타내어지는 화합물로 한 다음에, 페놀성 히드록실기를 보호한 후, 폐환(閉環) 반응시키고, 이어서 산화제에 의해 방향족화하는 것을 특징으로 하는 아래의 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법이다.
Figure 112007035002168-PCT00005
위의 식에서, R4 및 R5는 각각 독립해서 히드록실기, 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 혹은 R4와 R5가 결합해서 메틸렌디옥시기를 나타내고, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타낸다.
Figure 112007035002168-PCT00006
위의 식에서, M은 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화 수소 체인을 나타내고, R6은 보호기를 나타내며, W는 유기 금속 또는 무기 금속염을 나타낸다.
Figure 112007035002168-PCT00007
Figure 112007035002168-PCT00008
위의 식에서, R4, R5, R6,Ⅹ, M은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y는 보호기를 나타낸다.
상기 일반식 (8)의 제조법에 있어서는, 일반식 (5)에서 R4와 R5가 결합해서 메틸렌디옥시기인 화합물, 일반식 (6)에서 W가 무기 금속염, M이 탄소수 1∼5의 직쇄 지방족 탄화 수소 체인인 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
(발명의 효과)
본 발명에 의해, 항종양제의 중간체로서 유용한 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조에 있어서 독성을 가진 스타난 시제를 사용하지 않고, 독성이 낮은 유기 실릴 수소화물에 의해 유기 라디칼 반응이 신속하게 진행하여, 목적으로 하는 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물을 간편한 장치에서 환경에도 무해한 조건하에서 제조하는 것이 가능해졌다. 더욱이, 마찬가지로 항종양제의 중간체로서 유용한 일반식 (8)로 나타내어지는 6 위치 치환 벤조[c]페난트리딘 유도체를 제조 공정수를 단축하여 효율적으로 제조할 수 있게 하였다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 발명에 있어서, 저급 알콕시기로서는, 바람직하게는 탄소수 1∼5의 알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등의 탄소수 1∼3의 알콕시기가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬기로서는, 바람직하게는 탄소수 1∼5의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등의 탄소수 1∼3의 알킬기가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 할로겐 원자로서는, 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 옥소 원자 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 보호기 R3으로서는, 페놀성 히드록실기의 보호기이면 특히 제한은 없다. 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 벤조일, 클로로벤조일, 메틸벤조일 등의 치환 혹은 무치환의 탄소수 2∼8의 아실기; 이소프로 필, 이소부틸, t-부틸, 이소페틸, 2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐 등의 탄소수 3∼10의 분지(分枝)된 알킬기 혹은 알킬렌기; 벤질, p-클로로벤질, p-트리플루오로벤질 등의 치환 혹은 무치환의 벤질기 등을 들 수 있다. 치환의 탄소수 2∼8의 아실기 및 치환 벤질기의 치환기로서는, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 치환 저급 알킬기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 보호기 R3으로서는, 치환 혹은 무치환 벤질기, 탄소수 3∼10의 분지된 알킬기(특히 탄소수 3∼5의 분지된 알킬기)가 바람직하다.
본 발명에 있어서, 보호기 R6으로서는 일반적으로 히드록실기의 보호에 이용되는 기이면 특히 한정되지 않는다. 예를 들면, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 테트라히드로푸릴, t-부틸, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등의 치환 메틸기; t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 등의 트리(Cl-C6)알킬실릴기; 아세틸, 클로로아세틸, 벤조일, 이소부티릴 등의 치환 혹은 무치환의 탄소수 2∼8의 아실기 등을 들 수 있다. 여기서, 치환의 탄소수 2∼8의 아실기의 치환기로서는, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자 치환 저급 알킬기 등을 들 수 있다. 보호기 R6으로서는, 그 중에서도, 트리(Cl-C6)알킬실릴기가 바람직하고, 특히 t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물로서는, 예를 들면, 아래와 같은 화합물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물들은 이들에 의해 한정되는 것이 아니다.
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-1-나프틸아민；
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6-메톡시-7-이소프로폭시-1-나프 틸아민；
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6-이소프로폭시-7-메톡시―1-나프틸아민;
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6,7-디이소프로폭시-1-나프틸아민；
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-1-나프틸아민.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물로서는, 그 중에서도 일반식 (3)으로 나타내어지는 화합물이 바람직하고, 상기의 화합물 중에서는 N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-1-나프틸아민이 바람직하다.
일반식 (2)로 나타내어지는 화합물로서는, 예를 들면, 아래와 같은 화합물을 들 수 있다. 본 발명의 화합물들은 이들에 의해 한정되는 것이 아니다.
7-벤질옥시-8-메톡시-2,3-메틸렌디옥시벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-3-이소프로폭시-2,8-디메톡시벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-2-이소프로폭시-3,8-디메톡시벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-2,3-디이소프로폭시-8-메톡시벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-8-메톡시벤조[c]페난트리딘.
일반식 (2)로 나타내어지는 화합물로서는, 그 중에서도 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물이 바람직하고, 상기의 화합물 중에서는 7-벤질옥시-2,3-메틸렌디옥시-8-메톡시벤조[c]페난트리딘이 바람직하다.
일반식 (5)로 나타내어지는 화합물로서는, 구체적으로 예를 들면, 아래와 같 은 화합물을 들 수 있다.
3-브로모-6-메톡시-2-(나프토[2,3-d][1,3]디옥소-5-일이미노메틸)-페놀;
3-브로모-6-메톡시-2-(나프탈렌-1-일이미노메틸)-페놀;
3-브로모-2-[(6,7-디메톡시나프탈렌-1-일이미노)메틸]-6-메톡시페놀.
본 발명에 있어서 일반식 (6)에서의 M은 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화 수소 체인을 나타낸다. 지방족 탄화 수소 체인의 치환기로서는, 저급 알킬기, 저급 메톡시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 보호기로 보호된 히드록실기 등을 들 수 있다. 여기서 보호기로 보호된 히드록실기의 보호기로서는, 상기한 보호기 R6의 보호기를 마찬가지로 들 수 있다. 지방족 탄화 수소 체인으로서는, 탄소수 1∼10의 알킬렌기, 탄소수 2∼10의 알케닐렌기 등을 들 수 있다. M의 지방족 탄화 수소 체인으로서는, 구체적으로 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, 2-메톡시에틸렌, 2-아세톡시에틸렌, 알릴렌, 2-부테닐렌, 3-메틸-2-부테닐렌, 메톡시카르보닐메틸렌, 이소프로폭시카르보닐메틸렌, 카르바모일메틸렌 등을 들 수 있다. 특히, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 등의 탄소수 1∼5의 직쇄 지방족 탄화 수소 체인이 바람직하다.
본 발명에 있어서 일반식 (6)에서의 W는 유기 금속 또는 무기 금속염을 나타내고, 유기 금속으로서는 알킬 주석 등을 들 수 있다. 무기 금속염으로서는 리튬, 마그네슘, 알루미늄, 아연, 구리와 할로겐과의 염 등을 들 수 있고, 마그네슘염이 바람직하다. 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 금속 화합물로서는, 유기 리튬 화합물, 유기 마그네슘 화합물, 유기 아연 화합물, 유기 구리 화합물 등을 들 수 있 고, 유기 마그네슘 화합물이 바람직하다.
일반식 (6)으로 나타내어지는 화합물로서는, 구체적으로 예를 들면, 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
3-(t-부틸디메틸실록시)프로필마그네슘 브로마이드;
3-(t-부틸디메틸실록시)-2-메틸프로필마그네슘 브로마이드;
4-(t-부틸디메틸실록시)부틸마그네슘 클로라이드.
일반식 (1) 및 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면, 아래와 같이 합성할 수 있다.
아래의 일반식 (9)로 나타내어지는 나프틸아민 유도체와 아래의 일반식 (10)으로 나타내어지는 벤즈알데히드 유도체를 톨루엔 또는 벤젠 중에서, 80℃ 내지 110℃에서 1시간 내지 3시간 가열한 후에 농축하고, 아미노기와 벤즈알데히드 유도체의 알데히드기의 축합에 의해 부생(副生)하는 물을, 톨루엔 또는 벤젠과의 공비(共沸)에 의해 효과적으로 계 밖으로 제거하면서 농축한다. 필요에 따라서 농축 잔류물에, 새롭게 톨루엔 또는 벤젠을 가해서 가열해서 농축하는 조작을 2∼4회 반복해서 탈수 축합 생성물(시프 염기)을 거의 정량적으로 얻을 수 있다.
Figure 112007035002168-PCT00009
Figure 112007035002168-PCT00010
위의 식에서, R7 및 R8은 R1, R2, R4, R5와 동일한 의미를 나타내고, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타내며, R9는 수소 원자 또는 보호기를 나타낸다.
얻어지는 탈수 축합 생성물은, R9가 수소 원자인 경우는 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물이다. 또한, R9가 보호기인 경우는, 탈수 축합 생성물의 축합부위에서의 이중 결합을 환원제에 의해 환원함으로써, 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 환원제로서는 CN 이중 결합을 환원하는 것이면 어떠한 것이라도 좋은데, 특히 수소화 붕소 시아노나트륨 또는 디메틸아미노보란을 사용하고, 반응 온도를 -10℃로부터 40℃의 저온으로 하는 것이 바람직하다.
이어서, 본 발명의 제조법에 대해서 상세히 설명한다.
일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물의 제조법
먼저, 일반식 (1) 또는 일반식 (3)으로 나타내어지는 화합물을, 바람직하게는 유기용매 중에서, 유기 실릴 수소화물에 의해 폐환(閉環) 반응, 즉 할로겐화 수소의 탈리 반응(elimination reaction)에 의한 축합반응 처리한다. 유기 실릴 수소화물로서는, 예를 들면, 탄소수 1∼10의 탄화수소 실릴 수소화물, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 탄화수소 실릴 수소화물, 구체적으로 예를 들면, 트리스(트리메틸실릴)실란, 트리에틸실릴 히드리드, 또는 탄소수 1∼3의 디탄화수소(di-hydrocarbon) 실릴 수소화물, 구체적으로 예를 들면, 디페닐실릴 히드리드를 들 수 있다. 그 중 에서도 트리스(트리메틸실릴)실란이 바람직하다.
이 폐환 반응을 실시하기 위해서는, 일반식 (1) 또는 일반식 (3)으로 나타내어지는 화합물과, 1당량 내지 6당량, 바람직하게는 1.5당량 내지 3당량의 유기 실릴 수소화물을 유기용매, 바람직하게는 C6∼ClO의 탄화수소계 용매, 예를 들면 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠 등에 용해하고, 바람직하게는 라디칼 반응 개시제, 예를 들면, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4'-디메틸발레로니트릴), 또는 과산화 벤조일 등을 가해서, 60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃에서, 2분∼4시간, 바람직하게는 5분∼2시간 가열함으로써, 폐환(閉環)을 완결할 수 있다.
그 후, 바람직하게는 반응 혼합액으로부터 생성물을 분리함이 없이, 산화제에 의한 폐환부(閉環部)의 산화적 방향화를, 0 내지 100℃, 바람직하게는 10∼40℃의 범위의 온도에서, 1∼120분, 바람직하게는 5∼50분간 실시함으로써, 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 이 반응에는 여러 가지 산화제를 사용할 수 있고, 예를 들면 활성 이산화 망간, 테트라아세트산 납, 아세트산 수은 또는 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ), 바람직하게는 활성 이산화 망간이 사용된다.
필요에 따라서 통상적인 유기합성 반응에 이용되는 단리·정제법에 의해, 반응물로부터 목적 화합물인 일반식 (2) 또는 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다.
일반식 (8)로 나타내어지는 화합물의 제조법
먼저, 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물을, 바람직하게는 비프로톤성 용매(aprotic solvent), 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매에 용해 또는 현탁하고, 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 금속 화합물을 1∼10당량, 바람직하게는 3∼8당량 가해서, -78∼50℃, 바람직하게는 0∼30℃에서 5분 내지 24시간, 바람직하게는 10분∼12시간 교반한다. 이렇게 하여, 일반식 (7)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다.
일반식 (7)로 나타내어지는 화합물로서는, 구체적으로 예를 들면, 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
3-브로모-2-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(나프토[2,3-d][1,3]디옥소-5-일 아미노)-부틸]-6-메톡시페놀;
3-브로모-2-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(나프탈렌-1-일이미노메틸)-부틸]-6-메톡시페놀;
3-브로모-2-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(6,7-디메톡시나프탈렌-1-일이미노)-부틸]-6-메톡시페놀.
일반식 (7)로 나타내어지는 화합물의 페놀성 히드록실기에의 보호기의 도입 시에 채용되는 보호기로서는, 상기한 보호기 R3의 보호기가 마찬가지로 채용된다. 보호기를 도입하기 위해서는, 보통 사용되는 주지의 방법에 의해 도입할 수 있다. 예를 들면, 벤질기로써 보호하기 위해서는, 예를 들면 디메틸포름아미드(이하, 간단히 "DMF"라 함) 중에서, 탄산 칼륨 등의 염기 존재 하, 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 등의 할로겐화 벤질과 0℃∼50℃에서, 바람직하게는 0∼30℃에서 반응 시킴으로써 실시할 수 있다.
이어서, 폐환(閉環) 반응은 스타난 시제(stannane reagent) 또는 유기 실릴 수소화물을 사용해서 실행할 수 있는데, 스타난 시제는 독성을 가지기 때문에, 바람직하게는 유기 실릴 수소화물을 사용한다. 폐환 반응은, 유기용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 중에서 실시하면 좋다. 유기 실릴 수소화물로서는, 예를 들면, 탄소수 1∼10의 탄화수소 실릴 수소화물, 바람직하게는 탄소수 1∼3의 탄화수소 실릴 수소화물, 구체적으로 예를 들면, 트리스(트리메틸실릴)실란, 트리에틸실릴 히드리드, 또는 탄소수 1∼3의 디탄화수소 실릴 수소화물, 구체적으로 예를 들면, 디페닐실릴 히드리드를 들 수 있다. 유기 실릴 수소화물 중에서도 트리스(트리메틸실릴)실란이 바람직하다.
트리스(트리메틸실릴)실란을 사용하는 라디칼 폐환(閉環) 반응에 대해서 더욱 상세히 설명하면, 일반식 (7)로 나타내어지는 화합물의 페놀성 히드록실기가 보호된 화합물과, 1당량∼6당량, 바람직하게는 1.5당량∼3당량의 트리스(트리메틸실릴)실란을, 유기용매, 바람직하게는 (C6∼ClO)탄화수소계 용매, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 또는 벤젠에 용해하고, 바람직하게는 라디칼 개시제, 예를 들면, 2,2'-아조비스(2-이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4'-디메틸발레로니트릴) 또는 과산화 벤조일을 가해서, 60∼150℃, 바람직하게는 80∼150℃에서 2분∼4시간, 바람직하게는 5분∼2시간 가열한다.
트리스(트리메틸실릴)실란 이외의 기타의 유기 실릴 수소화물을 사용할 경우에도 보통 사용되는 방법을 채용할 수 있다.
상기 폐환체는 단리해도 좋지만, 바람직하게는 단리함이 없이, 반응 혼합액을 산화제에 의해 방향족화를 함으로써 일반식 (8)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다. 방향족화는 0∼150℃, 바람직하게는 10∼100℃에서, 1∼180분, 바람직하게는 5∼150분간 반응시키면 좋다.
이 경우에서의 산화제로서는 특히 한정되지 않는데, 예를 들면, 이산화 망간, 테트라아세트산 납, 아세트산 수은 또는 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)을 들 수 있고, 활성 이산화 망간이 바람직하다.
필요에 따라서 통상적인 유기합성 반응에 이용되는 단리, 정제법에 의해 반응물로부터 목적 화합물인 일반식 (8)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다.
일반식 (8)로 나타내어지는 화합물로서는, 구체적으로 예를 들면, 아래와 같은 화합물을 들 수 있다.
7-벤질옥시-6-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-8-메톡시-2,3-메틸렌디옥시-벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-6-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘;
7-벤질옥시-6-[3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)프로필]-2,3,8-트리메톡시-벤조[c]페난트리딘.
일반식 (8)로 나타내어지는 화합물은, 특허문헌 3에 기재한 방법과 마찬가지 방법에 따라, 아래에 나온 방법으로 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체인 일반식 (12)의 화합물로 변환할 수 있다.
Figure 112007035002168-PCT00011
일반식 (8)로 나타내어지는 화합물의 보호기 R3의 탈보호는 각각의 보호기에 적합한 방법에 의하여 제거되는데, 예를 들면, 보호기 R3이 트리알킬실릴계 보호기인 경우는, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등의 용매 중에서, 플루오르화 테트라 부틸암모늄, 플루오르화 칼륨 또는 플루오르화 세슘 등의 플루오르화물 염을 가해서, 0∼80℃, 바람직하게는 0∼실온에서 실시된다. 다른 보호기의 경우에도, 주지의 탈보호 반응에 의해 용이하게 탈보호할 수 있다.
일반식 (11)로 나타내어지는 화합물을, 유기용매 중에서 트리에틸아민 등의 염기존재 하, 염화 메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐 등의 산 염화물 또는 트리플루오로아세트산 등의 산 무수물과 얼음 냉각하∼실온에서 반응시킨 후, 실온∼110℃에서 처리함으로써 환화를 실시한다. 그 후, 생성물을 단리 정제함이 없이, 보호기 Y가 예를 들어 벤질기일 경우에는, 진한 염산 등의 산성 하에서, 실온 내지 100℃에서 처리함으로써 탈벤질화를 실시한다. 기타의 보호기의 경우에도, 주지의 탈보호 반응에 의해 용이하게 탈보호할 수 있다.
이어서, 탈보호해서 얻어지는 화합물을 용매에 용해하고, 여기에 산, 예를 들면, 염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 가해서 산처리를 한다. 산의 양은 화합물 1몰에 대하여 약 1∼3몰이다.
이상의 방법에 의해 일반식 (12)로 나타내어지는 화합물이 얻어진다.
일반식 (8)로 나타내어지는 화합물의 종래의 제조법(특허문헌 3 참조)을 아래에 설명한다.
Figure 112007035002168-PCT00012
일반식 (16)에 있어서 R3이 수소 원자인 벤즈알데히드 유도체의 히드록실기를 벤질기로써 보호한 후, 일반식 (15)로 나타내어지는 나프틸아민 유도체와 앞서 설명한 바와 같이 축합하여 일반식 (17)로 나타내어지는 화합물로 한다. 이어서, 수소화 붕소 시아노나트륨, 또는 디메틸아미노 붕소에 의해 부분 환원한다. 이어서, 유기용매 중에서 트리부틸주석 수소화물을 사용해서 라디칼 폐환(閉環) 반응시키고, 다시 산화제에 의한 방향족화에 의해 일반식 (18)로 나타내어지는 화합물을 얻는다.
일반식 (18)로 나타내어지는 화합물을 p-톨루엔술폰산 메틸, 2-니트로벤젠술폰산 메틸, 트리플루오로메탄술폰산 메틸 등의 메틸화제에 의해 메틸화하고, 이어서, 염기존재 하, 에탄올 등의 저급 알코올(L-OH)과 혼합함으로써 일반식 (19)로 나타내어지는 화합물을 얻는다.
일반식 (19)로 나타내어지는 화합물은 비프로톤성 용매 존재 하에서, 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 마그네슘 화합물 등의 유기 금속 화합물과 반응시키고, 얻어진 화합물을 다시 산화제에 의한 산화적 방향족화 반응시켜서 최종적으로 일반식 (8)로 나타내어지는 화합물을 얻는다.
한편, 본 발명의 제조법은 상기 종래의 제조법 중의 부분 환원 공정과 메틸화의 공정이 생략되어 있다. 본 발명의 제조법은 이들 2공정의 단축화를 실현하고, 반응성·수율의 저하를 초래함이 없이 극히 간편하게 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻을 수 있어, 이 벤조[c]페난트리딘 유도체는 특허문헌 3에 기재한 방법을 사용하여 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체로 변환할 수 있다.
이상으로부터 벤조[c]페난트리딘 골격의 구축이 완성된다. 본 발명의 제조법 에서는 종래의 제조법에서 이용하는 유독한 스타난 시약 대신에 유기 실릴 수소화물을 사용함으로써, 반응성·수율의 저하를 초래함이 없이 후처리 등의 안전성이 확보된다. 얻어진 일반식 (2) 혹은 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체는 특허문헌 1 및 2에 기재한 방법을 이용해서 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체로 변환할 수 있다. 더욱이 일반식 (2)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체는 상기 일반식 (18)에 상당하는 것이며, 특허문헌 3에 기재한 메틸화, 저급 알코올의 도입, 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 금속 화합물과의 반응, 산화제에 의한 폐환부(閉環部)의 산화적 방향화에 의해 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻을 수 있다.
(실시예)
아래에 본 발명 화합물의 제조예에 대해서, 실시예에 근거해서 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 예에 의하여 조금도 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 7- 벤질옥시 -8- 메톡시 -2,3-( 메틸렌디옥시 )- 벤조[c]페난트리딘 [일반식 (1)에 있어서, R1 과 R2 가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, R3 이 벤질기인 화합물, 또는 일반식 (4)에 있어서, R3 이 벤질기인 화합물]의 합성
N-(2'-벤질옥시-6'-브로모-3'-메톡시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-1-나프틸아민 10g(20.3mmol)을 톨루엔 1L에 용해하고, 환류시켰다. 이 용액에 트리스(트리메틸실릴)실란 7.57g(30.5mmol), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 5.85g(30.5mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 활성 이산화 망간 12g을 가해서 3.5시간 교반하였다. 이어서 망간을 여과하여 제거하고, 잔류물을 감압 농축한 후, 수득한 잔류물을 아세트산 에틸 300mL, 염화수소 나트륨 수용액 300mL을 더해서 분액 깔때기에 옮기고, 아세트산 에틸로써 추출하였다.
유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후, 여과, 농축하였다. 잔류물을 소량의 클로로포름 중에서 가온하면서 용해하고, 용해를 확인한 후, 여기에 헥산 180mL을 서서히 가하고, 생성하는 결정을 여과하여 수집하고, 헥산으로 세정 후 건조하여 목적 화합물 4.1g(9.94mmol)을 얻었다.
담황백색 분말
1H-NMR(200MHz, CDCl3)ppm:
4.07(s, 3H), 5.32(s, 2H), 6.13(s, 2H), 7.26(s, 1H), 7.34∼7.46(m, 3H),
7.58(dd, J=8.0, 1.5Hz, 2H), 7.61(d, J=9.1Hz, 1H), 7.84(d, J=9.1Hz),
8.34(d, J=9.OHz, 1H), 8.36(d, J=8.9Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 9.75(s, 1H)
실시예 1로부터 명확한 바와 같이, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 본 발명의 제조법에 의해 종래의 제조법에 이용되어 온 유독한 스타난 시약을 사용하지 않더라도, 반응성·수율의 저하를 초래함이 없이 후처리 등의 안전성이 확보되면서 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻을 수 있다.
얻어진 일반식 (2) 혹은 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체는 특허문헌 1 및 2에 기재한 방법을 이용해서 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체로 변환할 수 있다.
실시예 2: 7- 벤질옥시 -6-[3-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필]-8- 메톡시 -2,3-( 메틸 렌디옥시 ) 벤조 [c] 페난트리딘 [일반식 (8)에 있어서, R4 와 R5 가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, R6 이 벤질기인 화합물]의 합성
(1) 3- 브로모 -6- 메톡시 -2-( 나프토[2,3-d][1,3]디옥소 -5- 일이미노메틸 )-페놀[일반식 (5)에 있어서, R4 와 R5 가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, Ⅹ가 브롬 원자인 화합물]의 합성
1-나프틸아민(1.67g, 8.92mmol)과 2-히드록시-3-메톡시-6-브로모벤즈알데히드(2.06g, 8.92mmol)을 톨루엔(40mL)에 용해하고, 110℃에서 3시간 가열 후, 로타리 에바포레이터에서 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 10mL을 새롭게 가해서 마찬가지로 감압 농축한다. 결정을 여과하여 수집해서, 건조하여 목적 화합물을 오렌지색 분말로서 얻었다(2.58g, 72％).
1H-NMR(200mHz, C6D6)ppm:
9.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.31(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02(dd,
J=8.1, 7.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 6.69(dd, J=7.4,
1.1Hz, 1H), 6.30(d, J=8.6Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.37(s, 3H)
(2) 3- 브로모 -2-[4-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 )-1-( 나프토[2,3-d][1,3]디옥소 -5- 일아미노 )-부틸]-6-메톡시페놀[일반식 (7)에 있어서, R4 와 R5 가 결합해서 메틸렌디옥시 기를 형성하고, Ⅹ가 브롬 원자, M이 프로필렌기 , R6 이 t- 부틸디메틸실라닐인 화합물]의 합성
상기 (1)에서 얻어진 3-브로모-6-메톡시-2-(나프토[2,3-d][1,3]디옥소-5-일 이미노메틸)-페놀(10.2g, 25.5mmol)을 테트라히드로푸란(THF: 88mL)에 현탁하고, 3-(t-부틸디메틸실록시)프로필마그네슘 브로마이드(186mmol 상당)를 1시간 동안 적하하였다. 실온에서, 하룻밤 교반 후, 반응액을 10％ 염화 암모늄 수용액에 가하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 감압 하에 유기층으로부터 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 헥산으로 세정함으로써 목적물을 오렌지색 분말로서 얻었다(11.3g, 77％).
1H-NMR(200mHz, CDCl3)ppm:
7.31(s, 1H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 7.13(d, J=7.OHz, 1H), 7.07(s, 1H),
7.07(dd, J=9.5, 8.9Hz, 1H), 6.68(d, J=7.2, 1H), 6.59(d, J=8.7Hz, 1H),
6.03(dd, J=2.4, 1.1Hz, 2H), 5.10(br t, 1H), 3.78(s, 3H), 3.69(t, 2H),
1.4∼2.3(m, 4H), 0.88(s, 9H), 0.04(s, 6H)
FAB-MS(positive mode)m/z:573, 575[M]+
(3) [1-( 벤질옥시 -6- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-4-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 )부틸]- 나프토[2,3-d][1,3]디옥소 -5-일아민[일반식 (7)에 있어서, R4 와 R5 가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, Ⅹ가 브롬 원자, M이 프로필렌기 , R6 이 t- 부틸디메틸실라닐인 화합물의 페놀성 히드록실기를 벤질에테르화한 화합물]의 합성
상기 (2)에서 얻어진 3-브로모-2-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-(나프토[2,3-d][1,3]디옥소-5-일아미노)-부틸]-6-메톡시페놀(0.39g, 0.69mmol)을 DMF(5mL)에 용해하고, 탄산 칼륨(0.10g, 0.76mmol)을 가하고, 이어서 벤질 브로마 이드(0.12g, 0.76mmol)를 가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 하에 용매를 증류하여 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(헥산:아세트산 에틸=5:1∼1:1에 의해서 용출)에 통과시키고, 주요 획분을 수집해서 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다(0.44g, 97％).
1H-NMR(200mHz, CDCl3)ppm:
7.43(br s, 6H), 6.98∼7.31(m, 3H), 6.75(brs, 1H), 6.70(br d, J=8.7Hz,
1H), 6.56(br d, J=7.OHz, 1H), 5.99(dd, J=3.3, 1.2Hz, 2H), 5.04(br s,
2H), 3.79(br s, 3H), 3.62(t, 3H), 1.4∼1.9(m, 5H), 0.86(s, 9H), 0.01(s,
6H)
FAB-MS(positive mode)m/z:663, 665[M]+
(4) 7- 벤질옥시 -6-[3-(t- 부틸디메틸실라닐옥시 )프로필]-8- 메톡시 -2,3-( 메틸렌디옥시 ) 벤조 [c] 페난트리딘 [일반식 (8)에 있어서, R4 와 R5 가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, R6 이 벤질기인 화합물]의 합성
상기 (3)에서 얻어진 [1-(벤질옥시-6-브로모-3-메톡시페닐)-4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]-나프토[2,3-d][1,3]디옥소-5-일아민(0.19g, 0.28mmol)을 톨루엔 5mL에 용해하고 110℃에서 가열하였다. 이 용액에 트리스(트리메틸실릴)실란(0.14g, 0.57mmol), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.93g, 0.48mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응액을 100도까지 냉각하고, 활성 이산화 망간 400mg을 더해서 2.5시간 교반하였다. 망간을 여과하여 제거하고, 잔류물을 감압 농축한 후, 잔류물을 아세트산 에틸 300mL, 탄산 수소 나트륨 수용액 300mL을 더해서 분액 깔때기에 옮기고, 아세트산 에틸로써 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 탈수 후, 여과, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(헥산:아세트산 에틸=5:1∼1:1에 의해서 용출)에 통과시키고, 목적 획분을 수집해서 감압 하에 농축하여, 목적 화합물의 조(粗)생성물을 황토색 고체로서 얻었다(16mg).
HPLC 데이터
칼럼: Ⅹterra RP18(5㎛)4.6mm(I.D)×150mm(L)
온도: 40℃
Eluent: 펌프 A: 0.1％ NEt3 수용액
펌프 B: 아세토니트릴
Bconc: Omin→20min 75％→95％
UV = 270nm
retention time: 10.2min
lH-NMR(200mHz, CDCl3)ppm:
8.78(br s, 1H), 8.45(d, J=9.3Hz, 1H), 8.32(d, J=9.1Hz, 1H), 7.78(d,
J=9.OHz, 1H), 7.60∼7.62(m, 3H), 7.35∼7.47(m, 3H), 7.22(s, 1H),
6.12(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.63∼3.75(m, 4H), 2.18∼2.32(m,
2H), 0.77(s, 9H), 0.02(s, 6H)
FAB-MS(positive mode)m/z:582[M+H]+
실시예 1로부터 명확한 바와 같이, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 본 발명의 제조법에 의해 종래의 제조법에서 이용되어 온 유독한 스타난 시약을 사용하지 않더라도, 반응성·수율의 저하를 초래함이 없이 후처리 등의 안전성이 확보됨으로써, 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻을 수 있다. 얻어진 일반식 (2) 혹은 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체는 특허문헌 1 및 2에 기재된 방법을 이용해서 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체로 변환할 수 있다.
실시예 2로부터 명확한 바와 같이, 상기 종래의 제조법 중의 부분 환원 공정과 메틸화 공정이 생략된 본 발명의 제조법에 의해, 반응성·수율이 함께 저하함이 없이 극히 간편하게 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻을 수 있다. 이 벤조[c]페난트리딘 유도체는 특허문헌 3에 기재된 방법을 이용하여, 항종양 활성을 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체로 변환할 수 있다.

Claims (5)

  1. 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 화합물을, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 폐환(閉環) 반응시킨 다음, 그 반응 생성물을 산화제에 의하여 방향화(aromatization)를 하는 것을 특징으로 하는 일반식 (2)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법.
    Figure 112007035002168-PCT00013
    Figure 112007035002168-PCT00014
    위의 식들에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립해서 히드록실기, 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 혹은 R1과 R2가 결합해서 메틸렌디옥시기를 나타내고, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 보호기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 아래의 일반식 (3)으로 나타내어지는 화합물을, 유기 실릴 수소화물을 사용하는 폐환(閉環) 반응시키고, 그 반응 생성물을 계속해서 산화제에 의한 방향화를 함으로써 일반식 (4)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체를 얻는, 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법.
    Figure 112007035002168-PCT00015
    Figure 112007035002168-PCT00016
    위의 식들에 있어서, R3은 보호기를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기 실릴 수소화물이 트리스(트리메틸실릴)실란인 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법.
  4. 아래의 일반식 (5)로 나타내어지는 화합물에 아래의 일반식 (6)으로 나타내어지는 유기 금속 화합물을 반응시켜, 아래의 일반식 (7)로 나타내어지는 화합물로 한 다음에, 페놀성 히드록실기를 보호한 후, 폐환(閉環) 반응시키고, 이어서 산화제에 의해 방향족화하는 것을 특징으로 하는 아래의 일반식 (8)로 나타내어지는 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법.
    Figure 112007035002168-PCT00017
    위의 식에서, R4 및 R5는 각각 독립해서 히드록실기, 수소 원자 또는 저급 알콕시기, 혹은 R4와 R5가 결합해서 메틸렌디옥시기를 나타내고, Ⅹ는 할로겐 원자를 나타낸다.
    Figure 112007035002168-PCT00018
    위의 식에서, M은 치환기를 가지고 있어도 좋은 지방족 탄화 수소 체인을 나타내고, R6은 보호기를 나타내며, W는 유기 금속 또는 무기 금속염을 나타낸다.
    Figure 112007035002168-PCT00019
    Figure 112007035002168-PCT00020
    위의 식들에서, R4, R5, R6,Ⅹ, M은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y는 보호기를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식 (5)에서 R4와 R5가 결합해서 메틸렌디옥시기를 형성하고, 일반식 (6)에서 W가 무기 금속염, M이 탄소수 1∼5의 직쇄 지방족 탄화 수소 체인인 벤조[c]페난트리딘 유도체의 제조법.
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