RO129083B1 - Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora - Google Patents
Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO129083B1 RO129083B1 ROA201200399A RO201200399A RO129083B1 RO 129083 B1 RO129083 B1 RO 129083B1 RO A201200399 A ROA201200399 A RO A201200399A RO 201200399 A RO201200399 A RO 201200399A RO 129083 B1 RO129083 B1 RO 129083B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- intermediates
- group
- ether
- acid
- trityl
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000009466 transformation Effects 0.000 title description 7
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- NNSBNHNPFOXDDK-UHFFFAOYSA-N chloro cyclopentanecarboxylate Chemical compound ClOC(=O)C1CCCC1 NNSBNHNPFOXDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title 1
- -1 δ - lactone alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 3
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC.CCOC(C)=O UOIFTOBIGNZZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 17
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC PHENPABYBHPABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBOSCPTRBUJCU-UHFFFAOYSA-N C1C2C(C(C1Cl)CC(=O)O2)COC(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C2C(C(C1Cl)CC(=O)O2)COC(=O)C3=CC=CC=C3 CFBOSCPTRBUJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHHYUXFVPBQHD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1C(CC(C1CC(=O)OC)Cl)O Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]OC(C)(C)C1C(CC(C1CC(=O)OC)Cl)O AMHHYUXFVPBQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBPGVZCDQLNF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1C(CC(C1C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)O)Cl Chemical compound CCOC(=O)CC1C(CC(C1C(C)(C)O[SiH2]C(C)(C)C)O)Cl WZZBPGVZCDQLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- XMIVRZVUAWRWDG-UHFFFAOYSA-N O1C(=O)CC2C(Cl)CC1C2COC(=O)C Chemical compound O1C(=O)CC2C(Cl)CC1C2COC(=O)C XMIVRZVUAWRWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910007926 ZrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- OBRRYUZUDKVCOO-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)-2-oxo-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-5-yl] benzoate Chemical compound C1C2OC(=O)CC2C(CO)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 OBRRYUZUDKVCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UBXBLAHAMYRFLA-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1CCCC1 UBXBLAHAMYRFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005670 ethenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- HMUXGYCCWIHXMK-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CO1 HMUXGYCCWIHXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002328 two-dimensional heteronuclear correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la intermediari haloesterici și la un procedeu de preparare a acestora.
Transformarea grupării δ-lactonice a compusului I în γ-lactona Corey V, protejată la grupa de alcool secundar cu o grupare aril-esterică, a fost realizată prin două procedee cunoscute în stadiul tehnicii:
în primul, Corey et al. (US 4122093) a protejat grupa de alcool primar a compusului I sub formă de THP eter II (4-metoxipiranil sau trimetilsilil) și grupa δ-lactonică a fost transformată în γ-lactona III prin reacție cu LiOH în mediu de THF și exces mare de H2O2 30% (>10:1). Inversarea protejării la grupa de alcool secundar a fost realizată prin esterificare cu clorură de p-fenilbenzoil la compusul IV, urmată de deprotejarea grupării THP în metanol-HCI diluat (Schema 1), întreaga secvență fiind realizată în 4 etape.
w w w
Schema 1. Variante de transformare a δ-lactonalcoolului I în y-lactonalcoolul Corey V protejat la grupa de alcool secundar cu o grupare aril-esterică în al doilea procedeu, Vesely et al. (DE 3242433A1) au utilizat, în aceeași reacție, hidroxid de litiu, dar și hidroxid de sodium, în mediu de THF și exces mare de H2O2 30...40% (>10:1), iar în locul grupării eterice THP, o grupare alchilester (compusul VI, R1 = rest alchil cu 1...3 atomi de carbon, Halogen = Cl, Br), obținând compusul γ-lactonic VII. Pentru a se obține γ-lactona Corey V, protejată sub formă de benzoat sau benzoat substituit cu o grupare metil, fenil sau nitro, compusul VII a fost acilat cu clorură de arii corespunzătoare, iar deprotejarea grupării alchilester a fost realizată selectiv în metanol sau etanol în cataliză acidă (acid mineral ca H2SO4, acid benzen- sau p-toluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H). în niciuna dintre aceste variante nu este obținut y-lactonalcoolul Corey protejat la grupa de alcool secundar sub formă eterică, ca, de exemplu: TBDMS, THP, α-etoxi-etil, a-etoxi-izobutil, tritil etc., grupări extrem de utile pentru a se putea realiza deprotejarea grupării eterice după grefarea catenei ω-prostaglandinice, în vederea reducerii selective a enonei c la alcoolul d, ca, de exemplu, în reducerea Yamamoto (Schema 2). (Deprotejarea unei grupări esterice din compușii b în mediul bazic este extrem de dificilă, din cauza reacțiilor secundare ale cetonei α,β-nesaturate, iar randamentul este scăzut.)
RO 129083 Β1
âH
Schema 2. Grefarea catenei ω-prostaglandinice și reducerea selectivă a grupării cetonice α,β-nesaturate la alcoolul cu configurația compusului d într-o a treia variantă, Funfschilling et al. (DE 2704029) a obținut compusul XI din δ- 11 lactonalcoolul benzoilat IX prin hidoliză acidă în acetonă-apă (reflux 15 h), urmată de lactonizare cu hidroxid de sodium, fără a fi dat randamentul reacției (Schema 3): 13
CeHsCOj
IX
HO 10%
ActtMfcfcl·
RefltaxlSh —-----►
1. NaOH 10% tc,2b
1HC1
Schema 3. Transformarea δ-lactonalcoolului IX în y-lactonalcoolul CoreyXI protejat la 23 grupa de alcool primar cu o grupa aril-esterică, prin hidroliză acidă a grupării δ-lactonice
Din compusul XI, prin inversarea protejării, se poate obține, și aceasta este singura variantă, γ-lactonalcoolul Corey protejat cu o grupare eterică sau silil-eterică. 27
I nvenția prezintă o nouă variantă de transformare a compușilor δ-lactonici în compuși γ-lactonici, înlocuind hidroliză în mediu de acetonă-apă cu alcooliza la cloroesterii 29 corespunzători, reacție ce decurge cu randament practic cantitativ. Intermediarii cloroesterici sunt compuși utili pentru obținerea de analogi eicosanoidici, nucleozidici sau în sinteza 31 organică fină, ca intermediari în sinteza de compuși de interes therapeutic. Cloroesterii sunt apoi protejați cu o grupare eterică sau silil-eterică, iar hidroliză ulterioară a grupării esterice, 33 concomitent cu închiderea ciclului lactonic, conduce direct la γ-lactonalcoolul Corey protejat la grupa de alcool secundar sub formă de eter sau silil-eter. 35
Invenția se referă la un procedeu nou (Procedeul 1), eficient, pentru transformarea δ-lactonalcoolului IX, substituit cu o grupare aril-esterică sau alchil-esterică, în γ- 37 lactonalcoolul Corey XIV, substituit la grupa de alcool secundar cu o grupare eterică sau silileterică; aceasta se realizează prin alcooliza acidă a compușilor IX la compușii cloroesterici 39 XII, protejarea grupării de alcool secundar a acestora cu o grupare eterică sau silil-eterică la compușii XIII, urmată de hidroliză bazică a grupărilor esterice și închiderea inelului γ- 41 lactonic, conform Schemei 4.
RO 129083 Β1 o
| HO > | B........»'......f | X CO2R2 r | X .. CO^R* | ομ. 3 |
| \ 1 | * K .. ............2 | „ 5 i 3 | 4 â | |
| 0’0 | 7 V 0 | 3 OR | > χ OR | 8 3\fOH |
| OH | OR4 | OR4 | ||
| 1 | K | XII | ni | W |
Schema 4. Transformarea 5-lactonalcoolului IX în y-lactonalcoolul Corey XIV protejat la grupa de alcool secundar cu o grupare eterică sau si li l-eteri că, în care:
X este Cl, Br, F sau I,
R este un radical fenil, 1-naftil, 2-naftil, fenil sau fenil substituit cu:
a) un atom de halogen (Cl, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil cu 1 la 3 atomi de carbon, fenil substituit în poziția o, m sau p;
b) cu două sau trei grupări dintre cele menționate la punctul a).
R este un radical alchil, cu 1...5 atomi de carbon cu lanț liniar sau ramificat, sau substituit cu 1...5 atomi de halogen, ca, de exemplu, clor, fluor.
R4 este o grupare eterică, precum, de exemplu, tetrahidropiranil, 4-metoxipiranil, tetrahidrofuranil, α-etoxietil, a-etoxi-izobutil etc., tritil, sau silil-eterică, de exemplu, ter/-butildimetilsilil, ter/-butil-difenilsilil, dimetil-texil-silil, trietilsilil, trifenilsilil, tribenzilsilil etc.,
R5 este un radical alchil, cu 1...5 atomi de carbon cu lanț liniar sau ramificat, sau substituit cu 1...5 atomi de halogen, ca, de exemplu, clor, fluor.
Invenția se referă, de asemenea, la un procedeu alternativ (Procedeul 2) pentru obținerea γ-lactonalcoolului Corey protejat la grupa de alcool secundar cu o grupare arilestericăsau alchil-estericăV, pornind de lab-lactonalcoolul I, conform Schemei 5, care evită utilizarea excesului mare de perhidrol.
Acesta constă în alcooliza directă a γ-lactonalcoolului I la cloroesterul XV, protejarea selectivă a grupării de alcool primar cu o grupare eterică sau silil-eterică la cloroesterul XVI, hidroliza bazică a grupării alchil-esterice concomitent cu substituția nucleofilă SN2 a atomului de clor și închiderea inelului γ-lactonic; se obține γ-lactonalcoolul Corey XVII, protejat la grupa de alcool primar cu o grupare eterică sau silil-eterică, ce este apoi transformat în ylactonalcoolul Corey V, protejat la grupa de alcool secundar sub formă de aril-ester sau alchil-ester, prin inversarea protejării prin procedee cunoscute în literatură (Schema 5), în care R și R4 au semnificația de mai sus.
X COjR*
1’ / 1 j OH
OH
W:
| p | p |
| 0 | 0 |
| • . e | OH |
| PjCR | PîCR |
| XWIII | V |
Schema 5. Transformarea δ-lactonalcoolului I în y-lactonalcoolul Corey XVII protejat la grupa de alcool secundar cu o grupare eterică sau silil-eterică, și în intermediarul cloroesteric XIX
RO 129083 Β1
De asemenea, invenția se referă la obținerea intermediarilor noi cloroesterici XII, XIII, 1 XV, XVI și XIX, și γ-lactonici XX din cloroesterii XIX, compuși valoroși pentru sinteza organică fină sau ca intermediari în sinteza de compuși de interes terapeutic. 3
Etapele de sinteză cuprinse în cele două procedee constau în:
1) Esterificarea grupării alcool a δ-lactonalcoolului I la compusul IX se realizează prin 5 reacții cunoscute de acilare cu o clorură sau anhidridă de arii sau alchil, în prezența unei baze organice terțiare, ca, de exemplu, piridină, trietilamină etc., care poate fi utilizată și ca 7 solvent, cu un cosolvent inert, ca, de exemplu, toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metil cloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, 9 metil-ter/-butileter, dimetoxietan etc., la temperaturi cuprinse între 0°C și 6O...8O°C, de preferat cuprinse între 0°C și temperatura camerei, cu un raport de agent de acilare/δ- 11 lactonalcool cuprins între 1:1 și 2.5:1, de preferat cuprins între 1.1:1 și 1.5:1, sub agitare energică la un timp determinat prin CSS. 13
2. Alcooliza δ-lactonalcoolului IX se realizează în alcoolul dorit, R5OH, în care R5 are semnificația de mai sus, singur sau în prezența unui cosolvent inert, ca cei menționați la 15 etapa precedentă, de preferat diclormetan, utilizat în cantități variabile, dar de preferat în raport apropiat de 1:1 față de alcool, în prezența unui catalizator acid, de preferat un 17 catalizator sulfonic organic, ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, la temperaturi cuprinse între 19 temperatura camerei și reflux, de preferat la temperatura camerei, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS. Alcooliza δ-lactonalcoolului I la cloroesterul XV se realizează 21 cantitativ, în alcoolul dorit, RSOH, la reflux, cîteva ore, conform monitorizării prin CSS.
După neutralizarea acidului, din reacție se obține, cu randament practic cantitativ, 23 cloroesterul XII, cu R = arii, și cu randament ridicat de -70% pentru R = alchil, care este utilizat ca atare în reacția următoare. 25
3. Eterificarea grupării de alcool secundar a cloroesterului XII se realizează într-un solvent inert, ca cei menționați mai sus, de preferat diclormetan, cu3,4-dihidro-2H-piran, 5,6- 27 dihidro-4-metoxi-2H-piran, 2,3-dihidrofuran, vinil-alchil-eter, în care grupa alchil este un radical liniar cu 1... 10 atomi de carbon, de preferință 2...4 atomi de carbon, sau ramificat cu 29
3...10 atomi de carbon, de preferință 3...5 atomi de carbon, în prezența unui acid organic sulfonic ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, rășină schimbătoare de 31 ioni puternic acidă în forma H, sau carboxilic, ca, de exemplu, acid oxalic, trifluoracetic, tricloracetic, sau a unei sări a acestora cu o bază organică terțiară, ca piridină, trietilamină, 33 ca, de exemplu, tosilatul de piridiniu, la temperaturi cuprinse între 0 și 50°C, de preferință între 15 și 30°C. 35
Sililarea grupării de alcool secundara cloroesterului XII se realizeazăîntr-un solvent inert, ca cei menționați mai sus, de preferat diclormetan sau tetrahidrofuran, în prezența unei 37 baze organice terțiare, ca, de exemplu, piridină, trietilamină, imidazol, cu un trialchil-, triarilsau aril-alchil-halogeno-silan (halogen: clor, brom), de preferat clorsilan, ca, de exemplu, terț- 39 butil-dimetilclorsilan, ter/-butil-difenilclorsilan, dimetil-texil-clorsilan, trietilclorsilan, trifenilclorsilan, tribenzilclorsilan, cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între -20 41 și 60°C, de preferință între 0 și 30°C.
Eterificarea grupării de alcool secundar a cloroesterului XII cu o grupare tritil sau tritil 43 substituit la unul sau mai multe inele fenil se realizează în prezența unei baze organice terțiare, ca, de exemplu, piridină, trietilamină, cu sau fără un cosolvent inert, cu clorura de 45 tritil corespunzătoare, fără sau, de preferat, cu DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între 0 și 60°C, de preferință între 0 și 30°C. 47
RO 129083 Β1
Se obține cloroesterul XIII, protejat la grupa de alcool primar sub formă de aril-ester sau alchil-ester, iar la grupa de alcool secundar, sub formă eterică sau silil-eterică.
Cloroesterul XV este protejat selectiv la grupa de alcool primar cu o grupare tritil sau tritil substituit la unul sau mai multe inele fenil sau cu o grupare silil-eterică, ca, de exemplu, te/7-butil-dimetilsilil, terj-butil-difenilsilil, dimetil-texil-silil, trifenilsilil, tribenzilsilil etc., în condițiile menționate mai sus, rezultând compusul XVI.
3a. Pentru obținerea de intermediari cloroesterici de tipul XIX, grupa de alcool secundar a compușilor XVI se poate proteja cu o grupare alchil- sau aril-esterică, în condițiile prezentate la etapa 1, cu o grupare eterică sau silil-eterică, în condițiile prezentate la etapa 3 (R6 poate fi identic sau diferit de R4, ca grupare eterică sau silil-eterică, sau R6 poate fi o grupare alchil- sau aril-esterică). Cloroesterii XII, XIII, XV, XVI, XIX sunt intermediari valoroși pentru sinteza organică fină sau ca intermediari în sinteza de compuși de interes terapeutic.
4. Hidroliza grupărilor esterice (alchilester și arilester) se realizează într-un solvent hidroxilic de tip alcool, de preferat alcool metilic, etilic, sau eter miscibil cu apa, ca, de exemplu, tetrahidrofuran, dioxan, în prezența sau absența unui cosolvent inert ca cei menționați mai sus, cu un hidroxid alcalin, de concentrație cuprinsăîntre 1 și 5 M, de preferat între 1 și 2,5 M, un raport molar hidroxid/cloroester XII cuprins între 1,5:1 și 4:1, de preferat între 2:1 și 3:1, sub agitare energică, pentru un timp determinat prin CSS. Amestecul de reacție este apoi neutralizat cu acid anorganic sau organic, de preferat acid clorhidric, solventul organicîndepărtat, faza apoasă extrasă pentru îndepărtarea componentelor neutre, acidulată la pH 3...4 și produsul extras cu un solvent adecvat, ca, de exemplu, diclormetan, acetat de etil etc. Se obține compusul XIV, γ-lactonalcoolul Corey protejat la grupa de alcool secundar sub formă eterică sau silil-eterică.
Etapele 5 și 6 sunt efectuate conform procedeelor descrise în literatură, ca, de exemplu:
5. Esterificarea cu o grupare aril-esterică, sau alchil-esterică (în care R este un radical liniar cu 1... 10 atomi de carbon, de preferință 2...4 atomi de carbon, sau ramificat cu
3...10 atomi de carbon, de preferință 3...5 atomi de carbon), în condițiile prezentate la etapa 1.
6. Deprotejarea grupării eterice sau silil-eterice se poate realiza într-o soluție apoasă a unui acid organic carboxilic, ca, de exemplu, acid acetic, oxalic, citric sau sulfonic, ca, de exemplu, acid p-toluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, sau într-o soluție apoasă a unui acid anorganic, ca, de exemplu, acid clorhidric, acid fluorhidric, acid percloric. Pentru îmbunătățirea solubilității se poate adăuga un solvent inert, miscibil cu apa, de tip alcool, ales între metanol, etanol, isopropanol, sau un eter ales între tetrahidrofuran, dioxan, dimetoxietan, de preferință metanol sau tetrahidrofuran; în unele cazuri, deprotejarea se poate realiza numai în alcool, ca, de exemplu, metanol. Grupările silil-eterice pot fi îndepărtate și în condiții mai blânde, cu fluorură de tetrabutilamoniu sau amestec de clorură de tetrabutilamoniu și fluorură de potasiu, fluorură de cesiu, complex HF.piridină. Unele grupări eterice sau silileterice pot fi deprotejate selectiv cu catalizatori neutri, ca, de exemplu, sulfat de cupru, în mediu de acetonă-apă [Z.P. Tan et al., Chin, Chem. Lett, 11(9),2000, 753-6], ZrCI4în acetonitril (G.V.M. Sharmaetal., Let. in Org. Chem, 2005, 2, 57-60) etc.
Compușii intermediari și produșii finali pot fi purificați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel sau prin cristalizare, pentru compușii solizi.
Se dau în continuare exemple care să ilustreze invenția.
RO 129083 Β1 în exemplele de mai jos au fost utilizați compușii enantiomerici ai celor cu configurația 1 naturală sau compuși racemici, dar este de la sine înțeles că invenția se referă atât la compușii racemici, cât și la ambii enantiomeri ai racemicului. Numerotarea atomilor în 3 moleculă se schimbă în funcție de ordinul de prioritate al substituenților, dar pentru o ușoară comparație, în spectrele RMN se păstrează numerotarea din Schemele 4 și 5. Spectrele FT- 5 IR au fost effectuate prin ATR, frecvențele sunt exprimate în număr de undă [cm-1], iar intensitatea benzilor prin w - slab, m - mediu, s - intens, vs - foarte intens. 7
Compușii esterici ai δ-lactonei IX au fost obținuți conform celor prezentate la etapa 1.9
1. Benzoat de 6-clor-3-oxo-2-oxa-biciclo[3.2.1]-oct-8-il-metil
100 g (0,5246 M) enantiomer-l s-au dizolvat în 700 mL toluen și 150 mL piridină,11 soluția s-a răcit pe baie de gheață, apoi sub agitare magnetică s-au picurat 73,1 mL (0,6295 moli) clorură de benzoil. Soluția s-a agitat apoi la temperatura camerei 24 h,13 monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, Rfin = 0,52, Rf fin= 0,73; acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rfin = 0.25, Rffin = 0,72). Amestecul de 15 reacție s-a turnat pe gheață pisată, s-au separat fazele, faza organică s-a spălat cu 1 L sol.
sat. NaHCO3, s-a uscat (Na2SO4 anh.), filtrat și concentrat la sec. (Apele au fost extrase cu 17 2x400 mL toluen.) Produsul brut a fost cristalizat din toluen-hexan, apoi din acetat de etilhexan, rezultând 137,45 g (88,9%) produs cristalizat, cu p.t. = 93,4...95,8°C, [oc]D = 19 +54,39(1% în MeOH), IR: 1732 s, 1715 vs, 1467 w, 1352 m, 1323 m, 1312 w, 1285 s, 1273 s, 1233 m, 1191 w, 1169 s, 1122 s, 1070 w, 1040 m, 1024 m, 975 w, 953 w, 939 w,21
706s, 1H-RMN-400MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,06(dd, 2H, H-o, 1,4, 7,7); 7,61 (dt, 1H, H-p,
1,4, 7,7); 7,48(m, 2H, H-m); 4,97(dd, 1 Η, H-1,2,2,4,7); 4,61 (dd, 1 Η, H-9, 9,9,11,8); 4,53(dd,23
Η, H-9, 6,0, 11,8); 4,33 (dd, 1 Η, H-6, 4,4, 8,0); 3,07(ddd, 1 Η, H-7, 1,7, 8,0, 16,6); 2,93 (dd,
1H, H-4, 5,2, 18,4); 2,81 ...2.78(m, 2H, H-5, H-8); 2,74(dd, 1H, H-4, 1,9, 18,4); 2,60 (dt, 1H,25
H-7, 4,4, 16,6), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 167,89 (C-3); 166,30 (COO); 133,52 (C-p); 129,75 (C-o); 129,57 (C-q); 128,64 (C-m); 82,09 (C-1); 62,87 (C-9); 59,26 (C-6); 47,7627 (C-8 sau C-5); 45,21 (C-5 sau C-8); 44,27 (C-7); 40,55 (C-4).
2. 4-Nitro-benzoat de 6-clor-3-oxo-2-oxa-biciclo[3.2.1]-oct-8-il-metil29
19,05 g (0,1 M) enantiomer-l, dizolvate în 250 mL toluen și 150 mL piridină, au fost tratate cu 23,5 g clorură de p-nitrobenzoil, în condițiile reacției de mai sus, în prezența a 31 0,3 g DMAP (CSS:acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rfin = 0,25, Rffin = 0,62); pentru fluidizarea masei s-au adăugat 100 mL THF. S-a filtrat precipitatul format, acesta a fost 33 dizolvat în 500 mL CH2CI2, soluția rezultată s-a spălat cu 250 mL sol. sat. NaHCO3, 250 mL saramură uscată (Na2SO4 anh.), filtrată, concentrată pânăîncepe să cristalizeze, s-a adăugat 35 puțin hexan și s-a lăsat să cristalizeze la t.c. S-a filtrat, rezultând 19,15 g produs pur, p.t. =
176,5...177,3°C, [a]D = +49,04°(1% în THF), IR: 1720 vs, 1604 w, 1525 s, 1470 w, 1436 w, 37 1407 w, 1357 m, 1321 m, 1275 s, 1202 m, 1166 m, 1122 m, 1106 m, 1032 m, 1010w,994w, 972 w, 941 w, 910 w, 846 w, 716 m, 1HRMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,32 (d, 39
2H, H-3', 9,0); 8,23 (d, 2H, H-2', 9,0); 4,97 (m, 1H, H-1); 4,67 (dd, 1H, H-9, 10,0, 11,9); 4,60 (dd, 1H, H-9, 6,0, 11,9); 4,36 (dd, 1H, H-6, 4,0, 8,0); 3,09 (dd, 1H, H-7, 8,0, 16,8); 2,94 (dd, 41 1H, H-4, 5,5, 18,6); 2,82...2,79 (m, 2H, H-5, H-8); 2,77 (d, 1H, H-4, 18,6); 2,60 (dt, 1H, H-7, 4,3, 16,8), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 167,47 (C-3); 164,37 (COO); 150,80 (C-4'); 43
134,81 (C-1'); 130,83 (C-2'); 123,71 (C-3'); 81,72 (C-1); 63,58 (C-9); 59,10 (C-6); 47,58 (C-5 sau C-8); 45,21 (C-8 sau C-5); 44,22 (C-7); 40,38 (C-4). 45
Prin prelucrarea filtratului ca la benzoat și cristalizare, au mai rezultat 12,89 g produs pur, rând, total 94,5%. 47
RO 129083 Β1
3. Acetat de 6-clor-3-oxo-2-oxa-biciclo[3.2.1]-oct-8-il-metil
3,8 g (20 mM) (±)-l, dizolvate în 30 mL piridină și 50 mL toluen, au fost acetilate în condițiile prezentate la punctual 2, cu 2,9 mL anhidridă acetică (CSS: acetat de etil-hexanacid acetic, 5:4:0,1. Rfin= 0,25, Rffin= 0,60). Prin prelucrarea masei de reacție și cristalizare din acetat de etil-hexan, s-au obținut 3,6 g produs cristalizat, cu IR: 1722 vs, 1364 m, 1245 sll92m, 1167 s, 1116 m, 1028 s, 991 w, 967 w, 942 w, 927 w, 889 w, 1HRMN-400MHz(CDCI3, δ ppm, JHz): 4,87 (dd(IH, H-1, 2,5, 5,2); 4,38-4,11(m, 3H, 2H-9, H-6); 3,02 (ddd, 1H, H-7, 1,6,8,0, 16,8); 2,88 (dd, 1H, H-4, 5,8, 19,0); 2,71 (dd, 1H, H-4, 1,9, 19,0); 2,71 (m, 1H, H-5); 2,60 (brt, 1H, H-8, 7,7); 2,50 (dt, 1H, H-7, 4,4, 16,8), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 170,72 (CH3CO); 167,85 (C-3); 81,97 (C-1); 62,39 (C-9); 59,19 (C-6); 47,59 (C-8 sau C-5); 45,09 (C-5 sau C-8, 44,18 (C-7); 40,47 (C-4); 20,84 (CH3CO).
Sinteza cloroesterilor ciclopentanici
Exemplul 1. (5-cloro-3-hidroxi-2-hidroximetil-ciclopentil)-acetat de metil
La 106,75 g (0,56 M) enantiomer-\ s-au adăugat 450 mL metanol tehnic și 7,5 g rășină schimbătoare de ioni Amberlit IRC-50Wx2, forma H, și s-a refluxat ușor până la dispariția spotului de compus inițial la CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:1:0,1, Rfin= 0,52, Rffin= 0 .42). S-a filtrat schimbătorul de ioni, s-a spălat pe filtru cu 2x50 mL metanol th., s-au adăugat 2 mL piridină, metanolul s-a distilat sub vid, s-a reluat cu 500 mL CH2CI2, soluția s-a spălat cu 100 mL sol. sat. NaHCO3, s-a uscat și s-a concentrat la sec, rezultând
125,7 g produs (randament practic cantitativ); 1 g produs a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel, rezultând 0,96 g produs pur ent-XV (R5 = CH3), sub formă de ulei, cu [a]D = +45,50° (c= 1% în THF), cu [a]D = +44,63° (c= 1% în MeOH), 1H-RMN-300MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,29 (dt, 1H, H-3, 5,0, 6,6); 4,13 (q, 1H, H-5, 8.0); 3,77 (dd, 1H, H-2',
4,9, 11,0); 3,71 (s, 3H, CH3); 3,63 (dd, 1 Η, H-2', 6,6, 11,0); 2,76 (dd, 1 Η, H-T, 4,4, 16,5); 2,49 (dd, 1H, H-T, 8,0,16,5); 2,27 (dd, 1H, H-4, 5,0, 13,7); 2,21 (m, 1H, H-1); 2,17 (ddd, 1H, H-4, 6,6,8,0,13,7); 1,76 (m, 1H, H-2,6,6), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 173,59 (COO); 73,34 (C-3); 63,24 (C-2'); 60,82 (C-5); 52,01 (C-2); 52,14 (CH3); 46,48 (C-1); 43,95 (C-4); 36,20 (C-T).
Exemplul 2. (5-cloro-3-hidroxi-2-hidroximetil-ciclopentil)-acetat de metil
572 mg (3 mM) enantiomer-l s-au dizolvat în 20 mL metanol, s-au adăugat 30 mg TsOH și s-a refluxat peste noapte. S-au adăugat 200 mg NaHCO3, s-a agitat 10 min, s-a distilat metanolul sub vid, s-a reluat rezidiul cu diclormetan (30 mL), s-a filtrat și s-a concentrat la sec, rezultând 670 mg produs (randament cantitativ).
Exemplul 3. (5-cloro-3-hidroxi-2-hidroximetil-ciclopentil)-acetat de etil
1.91 g (10 mM) enantiomer-l s-au transformat în esterul etilic ent-XV (R5 = C2H5), în condițiile de reacție prezentate în exemplul 2 (20 mL etanol, 60 mg TsOH), rezultând, după purificarea cromatografică (ca în exemplul 1), 1,965 g (83,02%) produs pur sub formă de ulei, cu [a]D = +45,58° (c=1% în THF), IR: 3386 (br-s, 2980 m, 2935 m, 1710 vs, 1467 w, 1443 w, 1374 m, 1328 m, 1281 m, 1231 m, 1182 s, 1155 s, 1029 s, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,28 (dt, 1H, H-3, 4,9, -7,0); 4,16 (q, 2H, CH2CH3, 7,2); 4,13 (q, 1H, H-5, 8,0); 3,75 (dd, 1H, H-2’, 4,9, 11,1); 3,60 (dd1H, H-2', 6,6, 11,1); 3,07 (s, 2H, OH); 2,72 (dd, 1H, H-T, 4,7, 16,4); 2,47 (dd, 1H, H-T, 8,0, 16,4); 2,25 (ddd, 1H, H-4, 4,9, 7,6, 13,9); 2,19 (m, 1H, H-1); 2,15 (dd, 1H, H-4, 8,0,13,9); 1,74 (m, 1H, H-2); 1,28 (t, 3H, CH2CH3, 7,2), 13C-RMN-100 MHz (CDCI3, δ ppm): 173,09 (COO); 73,04 (C-3); 62,98 (C-2'); 61,06 (CH2CH3); 60,76 (C-5); 54,95 (C-2); 46,36 (C-1); 43,79 (C-4); 36,43 (C-T); 14,15 (CH2CH3).
RO 129083 Β1
Exemplul 4. Benzoatde 3-cloro-5-hidroxi-2-metoxicarbonilmetil-ciclopentilmetil
136,45g (0,46295 moli) enantiomer-IX (R = C6H5) s-au dizolvat în 580 mL CH2CI2 și 580 mL metanol th., s-au adăugat 2,8 g TsOH și s-a agitat la t.c. 2 zile, monitorizând reacția prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1; Rfin= 0,72, Rffin =0,62; eluat de 2 ori: Rf in= 0,80, Rf fin= 0,72). S-a neutralizat cu 4 g NaHCO3 solid, s-a concentrat la sec sub vid, concentratul s-a dizolvat în 600 mL CH2CI2, soluția rezultată s-a spălat cu sol. sat. NaHCO3 (2x200mL), saramură (100mL), s-a uscat (Na2SO4 anh.), filtrat și concentrat la sec. (Apele au fost extrase cu 2x200 mL CH2CI2.) Au rezultat 151,5 g produs brut uleios, ent-XII (R = C6H5, R5 = CH3) (randament practic cantitativ) din care 1 g a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2). Au rezultat 0,994 g produs pur, ent-XII (R = C6H5), sub formă de ulei, cu [a]D = +24,16° (c=1% în THF), IR: 3464 brm, 2953 m, 1716 vs, 1473 m, 1442 m, 1439 m, 1379 w, 1315 w, 1269 vs, 1197 m, 1176 m, 1113 s, 1069 m, 1026 m, 710 s, 1H-RMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,04 (dd, 2H, H-o,
(dd, 1H, H-2',6,0, 11,3); 4,31-4,24 (m, 2H, H-3,5); 3,69 (s, 3H, CH3); 2,72 (dd, 1H, H-T, 5,8, 16,2); 2,65 (dd, 1H, H-T, 6,3, 16,2); 2,39-2,10 (m, 4H, 2H-4, H-1, H-2), 13C-RMN-75 MHz (CDCI3, δ ppm): 172,52 (COO); 166,71 (PhCO); 133,39 (C-p); 129,90 (C-q); 129,75 (C-o);
128,65 (C-m); 73,32 (C-3); 65,03 (C-2'); 60,37 (C-5); 52,01 (C-2); 51,90 (CH3); 47,44 (C-1); 44,38 (C-4); 35,87 (C-T).
Exemplul 5. 4-nitro-benzoat de 3-cloro-5-hidroxi-2-metoxicarbonilmetilciclopentilmetil
7,30 g (21,49 mM) enantiomer-IX (R = C6H4NO2-p) au fost transformate în cloroesterul ent-XII (R = C6H4NO2-p), în condițiile prezentate în exemplul 4 [56 mL CH2CI2, 56 mL metanol th., 0,13 g TsOH, t.c, 2 zile, CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1; Rf în — 0,62, Rf ίίη— 0 ,54)], rezultând 7,70 g produs (randament practic cantitativ) sub formă de lichid uleios; prin purificarea unui aliquot prin cromatografie pe coloana de silicagel, produsul pur a fost izolat izolat cu randament de 94,5%, [a]D= +21,15° (c=1% în THF), IR: 2953w, 1721 vs, 1607 w, 1526 s, 1439 w, 1347 m 1320 w, 1269 vs, 1197 m, 1172 m, 1119 m, 1101 s, 1013 m 873 m, 845 m, 717 s, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,29 (d, 2H, H-m, 8,8); 8,21 (d, 2H, H-o, 8,8); 4,54 (dd, 1H, H-2', 5,1, 11,3); 4,41 (dd, 1H, H-2', 6,0,11,3); 4,34 (dt, 1H, H-3, 4,7, 6,0); 4,26 (q, 1H, H-5, 7,4); 3,69 (s, 3H, CH3); 2,73 (dd, 1H, H-T 5,7, 16,0); 2,64 (dd, 1H, H-T, 6,8, 16,0); 2,55 (b s, 1H, OH); 2,38-2,29 (m, 2H, H-1, H-4); 2,25-2,14 (m, 2H, H-4, H-2), 13C-RMN-100 MHz (CDCI3, δ ppm): 172,38 (COO); 164,72 (PhCO); 150,65 (C-p); 135,21 (C-q); 130,77 (C-o); 123,67 (C-m); 73,04 (C3); 65,04 (C-2'); 60,39 (C-5); 51,84 (CH3); 51,65 (C-2); 47,30 (C-1); 44,28 (C 4); 36,18 (CT).
Exemplul 6. (2-acetoximetil-5cloro-3-hidroxi-ciclopentil)-acetat de metil
465 mg (2 mM) (±)-IX (R = CH3) au fost transformate în cloroesterul (±)-XII (R = R5 = CH3) în condițiile prezentate în exemplul 4 [10 mL CH2CI2,10 mL metanol th., 5 mg TsOH, t.c, 2 zile, CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1; Rf in= 0,55, Rf fin= 0,44)], produsul brut purificat pe o coloana de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 1:2), rezultând 364 mg produs pur (68,6%), sub formă de lichid uleios, cu IR: 3459 m, 2954 m, 1729 vs, 1439 m, 1366 m, 1229 s, 1175 ms, 1035 ms, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,23-4,15 (m, 2H, H-); 4,11 (dd, 1H, H-2', 6,3, 11,3); 3,70 (CH3O); 2,66 (dd, 1H, H-T, 5,9, 16,0); 2,58 (dd, 1H, H-T, 6,4, 16,0); 2,27-2,09 (m, 3H, H-1, 2H-4); 2,08 (CH3CO); 1,98 (m, 1H, H-2), 13CRMN-100 MHz (CDCI3, δ ppm): 172,35; 171,09 (2COO); 72,86 (C-3); 64,56 (C-2'); 60,29 (C-5); 51,78 (CH, CH3); 51,50 (C-2); 47,28 (C-1); 44,02 (C-4); 35,88 (C-T); 20,81 (CH3CO).
RO 129083 Β1
Exem pI u I 7. [2-(tert-butil-dimetil-silaniloxilmetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-acetat de metil
0,494 M Cloroester ent-XV (R5 = CH3) s-au dizolvat în 600 mL CH2CI2, s-au adăugat
43,8 g (0,644 M) imidazol, soluția s-a răcit pe baie de gheață și apă, apoi s-a picurat o soluție de 82,1 g (0,545 M) clorură de t-butildimetilsilil în 150 mL CH2CI2 în decurs de 2h, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rf in= 0,13, Rf fin= 0,65). S-a filtrat clorhidratul de imidazol, s-a spălat pe filtru cu 2x200mL CH2CI2 s-a turnat sub agitare energică peste 500 mL soluție saturată NaHCO3 la care s-au mai adăugat 30 g bicarbonat de sodium solid, s-a agitat 15 min, s-au separate fazele, faza organică s-a spălat cu 300 mL soluție saturată NaHCO3, s-a uscat (Na2SO4 anh.), filtrat și concentrat la sec. Au rezultat 183,2 g produs brut, care conține ~ 5% produs b/s-protejat ent-XIX (R5 = CH3, R6 = R4 = TBDMS). O porție de 1,55 g s-a purificat pe o coloană de silicagel (eluent hexan-acetat de etil, 5:2), rezultând 1,187 g produs pur ent-XVI (R5 = CH3, R4 = TBDMS), sub formă de lichid uleios, cu [a]D = +22,26°(c=1% în THF), IR: 3435 brm, 2955 s, 2932 s, 2889 m, 2859 s, 1740s, 1473m, 1440m, 1414w, 1390w, 1363w, 1333w, 1299w, 1254 s, 1180 m, 1156 s, 1085 s, 1008 w, 982 m, 835 vs, 815 m, 777 s, 669 w, 1H-RMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,24 (dt, 1H, H-3, 4,7, 6,6); 4,21 (q, 1H, H-5, 7,8); 3,75 (dd, 1H, H-2', 5,0, 9,9); 3,67 (s, 3H, CH3); 3,58 (dd, 1H, H-2', 7,7, 9,9); 2,61 (dd, 1H, H-T, 6,0, 15,7); 2,53 (dd, 1H, H-T, 6,3, 15,7); 2,40 (brs, 1H,OH);2,24 (ddd, 1H, H-4, 4,7, 7,4, 13,7); 2,14 (m,1H, H-1,6,0); 2,13 (ddd, 1 Η, H-4, 6,6, 7,8,13,7); 1,82 (m, 1H, H-2; 0,89 (s, 9H, CH3C); 0,07; 0,06 (2s, 6H, CH3Si), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 172,68 (COO); 74,68 (C-3); 64,90 (C-2'); 60,98 (C-5); 54,50 (C-2); 51,84 (CH3); 47,03 (C-1); 44,03 (C-4); 36,23 (C-T); 25,99 (CH3C); 18,33 (CCH3); -5,39 (2CH3Si).
Exem pI u I 8. [2-(ter/-butil-dimetil-silaniloxilmetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-acetat de etil
1,35 g (5,7 mM) Cloroester ent-XV (R5 = C2H5) au fost sililate în condițiile prezentate la exemplul 7, în 10 mL CH2CI2 cu 504 mg imidazol și 1,095 g (7,26 mM) clorură de tbutildimetilsilil în 3 mL CH2CI2 [CSS: (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rf in = 0,13, Rf fin,= 0,69)]. Au rezultat 1,7922 g produs pur uleios (89,6%), cu [a]D= +22,98° (c=1% în THF), IR: 3407b m, 2954 s, 2931 vs, 2889 m, 2858 s, 1733 s, 1715 s, 1469 m, 1443 w, 1378 m, 1329 m, 1253 m, 1183 m, 1154m, 1084 s, 1034 m, 982 w, 833 vs, 775 s, 1H-RMN300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,24 (dt, 1H, H-3, 4,7, 6,6); 4,19 (m, 1H, H-5); 4,16 (q, 2H, CH2CH3, 7,1); 3,76 (dd, 1H, H-2', 5,2, 9,9); 3,59 (dd, 1H, H-2', 7,4, 9,9); 2,59 (dd, 1H, H-T, 6,0,15,7); 2,51 (dd, 1H, H-T, 6,3, 15,7); 2,23 (ddd, 1H, H-4,4,7, 7,4,13,7); 2,17 (m, 1H, H-1, 6,0); 2,14 (ddd, 1H, H-4, 6,6, 7,7, 13,7); 1,82 (m, 1H, H-2); 1,27 (t, 3H, CH2C3, 7,1); 0,89 (s, 9H, CH3C); 0,07; 0,06 (2s, 6H, CH3Si); 13C-RMN-75 MHz (CDCI3, δ ppm): 172,24 (COO); 74,62 (C-3); 64,91 (C-2'); 60,97 (C-5); 60,77 (CH2CH3); 54,40 (C-2); 60,77 (CH2CH3); 46,97 (C-1); 43,95 (C-4); 36,48 (C-T); 25,94 (CH3C); 18,26 (CCH3); 14,27 (CH3CH2); -5,47 (2CH3Si).
Exemplul 9. (5-cloro-3-hidroxi-2-tritiloximetil-ciclopentil)-acetat de metil mM cloroester ent-XV (R5 = CH3) s-au dizolvat în 200 mL CH2CI2 și 20 mL piridină, apoi s-au adăugat în porții 16,14 g (55 mM) clorură de tritil 95% în decurs de 1 h. S-a agitat peste noapte lat.c. monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (Hexan-acetat de etil-acid acetic, 5:2:0.1, Rf bis_Tr = 0,53, Rf mono.Tr = 0,26). în reacție s-a format și puțin produs b/s-tritilat, ent-XIX (R5 = CH3, R6 = R4 = Tr). Amestecul de reacție a fost turnat peste 300 mL sol. sat. NaHCO3 și 100 g gheață, s-a agitat 1 h, s-au separat fazele, faza organică s-a uscat (Na2SO4 anh.), s-a concentrat la sec, s-a coevaporat cu toluen, iar produsul brut a fost purificat prin
RO 129083 Β1 cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2), rezultând 1
2.30 g (6,50%) produs b/s-tritilat, sub formă de ulei, ent-XIX (R5 = CH3, R6 = R4 = Tr), cu [a]D = +21,67° (c=1% în THF), 1H-RMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,42-7,24 (m, 30H, H- 3 aromatic); 4,22-4,15 (m, 2H, H-3-5); 3,59 (s, 3H, CH3); 3,30 (dd, 1H, H-2', 5,2, 9,3), 3,13 (dd,
1H, H-2’ 7,7, 9,3), 2,50 (dd, 2H, H-1',1,6, 6,3); 2,23 (dd, 1H, H-4, 4,7, 13,7); 2,15 (m, 1H, H- 5
1); 2,09 (dd, 1H, H-4, 6,6, 13,7); 1,88 (m, 1H, H-2, 5,2), 13C-RMN-75MHz (CDCI3, δ ppm): 172,52 (COO); 143,84 (Cq); 128,74 (C-m); 128,06 (C-o); 127,31 (C-p); 87,25 (C-tritil); 74,477 (C-3); 65,15 (C-2'); 60,68 (C-5); 52,74 (C-2); 51,81 (CH3); 47,50 (C-1); 43,96 (C-4); 36,05 (CT) și 19,78 g (85,01%) produs mono-tritilat ent-XVI (R5 = CH3, R4 = Tr), cu [a]D = +14,63°9 (c=1% în THF), IR: 3452 b-w, 3087 m, 3059 m, 3027 m, 2952 s, 2925 s, 2868 m, 1736 vs, 1490 m, 1445 s, 1377 w, 1221 m, 1178m, 1154m, 1070 s, 1032 m, 1000 m, 899 w, 764 m,11
746 m, 699 vs, 631 m, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,50 (dd, 6H, H-o, 1,4, 7,2);
7.31 (dt, 6H, H-m, 1,4, 7,2); 7,25 (m, 3H, H-p); 4,21-4,15 (m, 2H, H-3-5); 3,59 (s, 3H, CH3);13
3,30 (dd, 1H, H-2', 5,1, 9,3); 3,13 (dd, 1H, H-2', 7,8, 9,3); 2,49 (dd, 2H, H-T, 2,3, 6,0); 2,43 (s, 1H, OH); 2,22 (ddd, 1H, H-4, 4,7, 7,4, 13,9); 2,15 (m, 1H, H-1); 2,10 (dd, 1H, H-4, 7,0,15
13,9); 1,88 (m, 1H, H-2), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 172,38 (COO); 143,71 (Cq);
128,60 (C-m); 127,93 (C-o); 127,18 (C-p); 87,12 (C-tritil); 74,34 (C-3); 65,02 (C-2'); 60,5417 (C-5); 52,61 (C-2); 51,69 (CH3); 47,37 (C-1); 43,82 (C-4); 35,91 (C-T),
Exemplul 10. (5-cloro-3-tritiloxi-2-tritiloximetil-ciclopentil)-acetat de metil19
2,23 g (10 mM) Cloroester enf-XV (R5 = CH3) au fost tri ti late în condițiile prezentate în exemplul 9 cu 5,58 g (20 mM) clorură de tritil și 0,3 g DMAP; după purificarea cromato- 21 grafică, au rezultat 5,89 g (83,3%) produs b/s-tritilat ent-XIX (R5 = CH3, R6 = R4 = Tr).
Exemplul 11. Benzoat de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-2-metoxi-carbonil- 23 metil-ciclopentil metil
150,5 g (0,46055 M) ent-XII (R = C6H5, R5 = CH3) s-au dizolvat în 680 mL CH2CI2, 25 s-au adăugat 43,9 g (0,6448 M) imidazol, apoi s-a picurat la t.c. o soluție de 84.36 g (0,56 M) clorură de f-butildimetilsilil în 100 mL CH2CI2în 50 min (vasele au fost spălate apoi 27 cu 100 mL CH2CI2). S-a continuat agitarea peste noapte, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetatdeetil-hexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rfin = 0,62, Rffin= 0,85). S-a filtrat clorhidratul 29 de imidazol rezultat în reacție, s-a spălat pe filtru cu 2x200 mL CH2CI2, soluțiile diclormetanice reunite s-au spălat cu 500 mL sol. sat. NaHCO3, s-au uscat (Na2SO4 anh.), 31 filtrat și concentrat la sec. (Apele au fost extrase cu 500 mL CH2CI2.) Au rezultat 212,1 g produs brut uleios, cu randament practic cantitativ); 1,1 g produs brut au fost purificate prin 33 cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:2), rezultând 1,048 g produs pur, ent-XIII (R = C6H5, R4 = TBDMS, R5 = CH3) sub formă de ulei, cu [a]D 35 = +30,49° (c=1% în THF), IR: 2953 s, 2931 s, 2895 m, 2857 m, 1721 vs, 1467 w, 1451 w, 1438w, 1375w, 1315w, 1269vs, 1175m, 1097 s, 1069m, 1026 m, 833 s, 776 s, 710 s, 1H-37
RMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,04 (dd, 2H, H-o, 1.4, 7.4) 7.56 (tt, 1H, H-p, 1.4, 7.4),
7.45 (t, 2H, H-m, 7.4); 4.40 (dd, 1H, H-2', 5.0, 11.5); 4.33 (dd, 1H, H-2', 5.8, 11.5); 4.27 (dt,39
1H, H-3, 4.1,6.0); 4.20 (q, 1H, H-5, 7.7); 3.66 (s, 3H, CH3); 2.71 (dd, 1H, H-T, 5.8,15.4); 2.57 (dd, 1H, H-T, 7.4, 15.4); 2.35 (ddd, 1H, H-1 5.8, 7.7, 8.0); 2.22 (ddd, 1H, H-4, 4.1, 7.1, 13.7);41
2.12 (ddd, 1H, H-4, 6.0, 8.0, 13.7); 2.06 (dt, 1H, H-2, 5.0, 8.0), 13C-RMN-75MHz (CDCI3, δ ppm): 172.31 (COO); 166.57 (PhCO); 133.23 (C-p); 130.09 (C-q); 129.75 (C-o); 128.5743 (C-m); 73.24 (C-3); 64.56 (C-2'); 61.03 (C-5); 52.76 (C-2); 51.85 (CH3); 47.04 (C-1); 44.81 (C-4); 37.23 (C-T); 25.85 (CH3C); 18.00 (CCH3); -4.59, -4.75 (2CH3Si).45
RO 129083 Β1
Exemplul 12. Benzoat de 3-cloro-2-metoxicarbonilmetH-5- (tetrahidropiran-2-Hoxi)ciclopentilmetil
48.75 mM ent-XII (R = C6H5, R5 = CH3) s-au dizolvat în 150 mL CH2CI2, s-au adăugat 50 mg TsOH, apoi s-au picurat 5,5 mL (5,07 g; 60,28 mM) DHP în decurs de 30 min. S-a continuat agitarea peste noapte monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etilhexan-acid acetic, 5:4:0,1, Rf in= 0,40, Rf fin= 0,59). S-a spălat amestecul de reacție cu 2x100 mL sol. sat. NaHCO3, s-a uscat (Na2SO4 anh.), filtrat și concentrat la sec rezultând
21,9 g produs brut, sub formă de ulei, din care s-au oprit 0,52 g pentru purificare cromatografică și analiza produsului pur, iar restul a fost utilizat ca atare la reacția următoare. Produsul pur a avut: [a]D = ° (c=1 % în THF), IR: 2947m, 1718 vs, 1451 w, 1439 w, 1380 w, 1351 w, 1314 w, 1269 s, 1200 w, 1177 w, 1156w, 1114 m, 1071 m, 1022 m, 969 w, 710 m, 1H-RMN-300MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8.05 (d, 2H, H-o, 7.4); 7.57 (tt 1H, H-p, 1.4, 7.4); 7.45 (t, 2H, H-m, 7.4); 4.62 (m, 1H, H-T'); 4.49 (dd, 0.5H, H-2', 5.1, 11.3); 4.46 (dd, 0.5H, H-2', 5.1, 11.3); 4.38 (dd, 0.5H, H-2', 4.3, 11.1); 4.30 (m, 1H, 0.5H-2', 0.5H-3); 4.25-4.13 (m, 1,5H, H-5, 0.5H-3); 3.84 (m, 1 Η, H-5); 3.67; 3.66 (2s, 3H, CH3); 3.44 (m, 1 Η, H-5); 2.73 (dt, 1H, H-T, 5.3, 15.4); 2.57 (ddd, 1H, H-1', 7.2, 13.9, 15.4); 2.48-2.06 (m, 4H, H-1, H-2, 2H-4); 1.83-1.63 (m 2H, H-4, H-2); 1.56-1.44 (m, 4H, 2H-3, H-2, H-4, 13C-RMN-75MHz (CDCI3, δ ppm): 172.14; 172.09 (COO); 166.42; 166.37 (PhCO); 133.12; 133.04 (C-p); 130.05; 129.95 (C-q); 129.61 (C-o); 128.45; 128.41 (C-m); 98.80; 97.03 (C-1); 76.36; 76.01 (C-3); 65.06; 64.83 (C-2’); 63.05; 62.32 (C-5); 61.05; 60.77 (C-5); 51.75; 51.71 (CH3); 50.06; 49.85 (C-2); 47.01 (C-1); 42.86; 41.20 (C-4); 36.86; 36.49 (C-1'); 30.95; 30.81 (C-4); 25.33 (C-3); 19.85; 19.35 (C-2).
Exemplul 13.4-Nitrobenzoat de 3-cloro-2-metoxicarbonilmetil-5- (tetrahidropiran-2iloxi) -ciclopentilmetil
1,07 g (3 mM) cloroester ent-XII (R = C6H4NO2-p), s-au transformat în THP-derivatul ent-XIII (R = C6H4NO2-p R5 = CH3, R4 = THP), ca în exemplul 12 [20 mL CH2CI2, 30 mg TsOH, 0.3 mL DHP, agitat peste noapte la t.c., monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0.1, Rf in= 0.55, Rf fin= 0.80)]. Produsul brut de reacție a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 2:1), rezultând 1,26 g (95,4%) produs pur sub formă de ulei, [a]D= +18,10° (c=1% în THF), IR: 2947 m, 1725 vs, 1607 w, 1527 s, 1439 w, 1347 m, 1320 w, 1270 vs, 1199w, 1178w, 1156 w, 1117 m, 1102 m, 1076 m, 1032 m, 1015 m, 968 w, 916 w, 871 w, 718 m, 1H-RMN400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 8,30 (d, 2H, H-m, 8.8); 8.23 (d, 2H, H-o, 8.8); 4.64 (m, 0.5H, H-1); 4.60 (m, 0.5H, H-1); 4.56 (dd, 0.5H, H-2', 5.1, 11.3); 4.53 (dd, 0.5H, H-2', 5.1, 11.3); 4.43 (dd, 0.5H, H-2', 6.0, 11.3); 4.36 (dd, 0.5H, H-2', 6.8,11.3); 4.32 (m, 0.5H, H-3), 4.24 (dt, 0.5H, 4.4, 6.3); 4.16 (dt, 1H, H-5, 8.0, 9.3); 3.78 (m, 1H, H-5); 3.68; 3.67 (2s, 3H, CH3); 3.44 (m, 1H, H-5); 2.76 (dd, 0.5H, H-T, 4.9,15.4); 2.75 (dd, 0.5H, H-T, 5.5,15.4); 2.58 (dd, 0.5H, H-T, 7.4,15.4);2.54(dd,0.5H, H-T, 10.7,15.4); 2.48-2.06(m2H, H-1, H-2.2H-4); 1.79-1.67 (m, 2H, H-2, H-2, H-4); 1.58-1.43 (m, 4H, H-2, 2H-3, H-4), 13C-RMN-100 MHz (CDCI3, δ ppm): 172.11,172.10 (COO); 164.58; 164.55 (PhCO); 150.72 (C-P); 135.47; 135.35 (C-q); 130.79 (C-o); 123.63; 123.58 (C-m); 98.45; 97.47 (C-1); 78.07; 76.30 (C-3); 66.03; 65.82 (C-2'); 62.84; 62.68 (C-5); 61.10; 60.74 (C-5); 51.84; 51.82 (CH3); 50.08; 49.69 (C-2); 46.99; 46.96 (C-1); 42.76; 41.20 (C-4); 37.10; 36.71 (C-1'); 30.89; 30.87 (C-4); 25.33; 25.31 (C-3); 19.63, 19.55 (C-2).
Exemplul 14. [2-(terf-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-cloro-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)ciclopentil]-acetat de metil
3,51 g (10mM)ent-XVI (R5 = CH3, R4 = TBDMS) s-au dizolvat în 40 mLCH2CI2, s-au adăugat 100 mg TsOH.Py, apoi 1,06 mL dihidropiran și s-a agitat peste noapte la t.c, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0.1, Rf/n-0.65, Rffin= 0.82). S-au adăugat 40 mL sol. sat. NaHCO3, s-au separate fazele, faza organică
RO 129083 Β1 spălată cu 50 mL apă, uscată și concentrată la sec, rezultând 4,44 g produs brut uleios, care 1 a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetat de etil, 5:1). Au rezultat 3,57 g (82.07%) produs pur, sub formă de ulei, ent-XIX (R5 = CH3, R6 3 =THP, R4 = TBDMS), cu [a]D= + 27,79° (c=1% în THF), IR: 2950 vs, 2900 m, 2857 s, 1739 vs,1469 w, 1438 m, 1386 w, 1351 w, 1254 s, 1200 m, 1179 m, 1154 m, 1116 s, 5
1077 vs, 1034 s, 1029 s, 970 m, 868 w, 833 vs, 813 m, 776 s, 1H-RMN- 400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4,60 (m, 1H, H-1); 4,18-4,06 (m, 2H, H-3, H-5); 3.84 (m, 1H, H-5); 3.75 (dd, 7 0.5H, H-2', 4.5, 10.2); 3.69 (dd, 0.5H, H-2', 4.5, 10.2); 3.68 (s, 3H, CH3); 3.60 (dd, 0.5H, H-2',
4.7,10.2); 3.52 (dd,0.5H, H-2', 6.2,10.2); 3.48 (m, 1H, H-5); 2.64 (dd, 0.5H, H-T, 5.9, 15.0);9
2.63 (dd, 0.5H, H-T, 6.0, 14.8); 2.53 (dd, 0.5H, H-T, 6.8, 14.8); 2.48 (dd, 0.5H, H-T, 7.4,
15.0); 2.40-1.83 (m,4H,2H-4, H-1, H-2); 1.82-1.64 (2m, 2H, H-2-4); 1.63-1.45 (m, 4H, 2H-11
3, H-2, 4); 0.90 (s, 9H, CH3C); 0.06; 0.05 (2s, 6H, CW3Si); 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 172.56; 172.50 (COO); 98.38, 96.77 (C-Τ’); 78.14, 76.21 (C-3); 63.45, 63.0413 (C-5”); 62.92, 62.25 (C-2’); 61.67, 61.53 (C-5); 53.14, 52.85 (C-2); 51.58; 51.54 (CH3);
46.48, 46.34 (C-1); 43.06, 41.49 (C-4); 37.10, 36.72 (C-T); 31.14, 30.92 (C-4); 25.8915 (CH3C); 25.45, 25.43 (C-3); 20.00, 19.41C-2); 18.26 (CCH3); -5.50, -5.53 (2CH3Si).
Exemplul 15. [2-(terț-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-cloro-3-tritiloxi-ciclopentil]-acetat 17 de metil
3,581 g (10.86 mM) ent-XVI (R5 = CH3, R4 = TBDMS) s-au tritilat în condițiile 19 prezentate la exemplul 9, în 80 mL CH2CI2 și 10 mL piridină, cu 5,35 g clorură de tritil 95% și 117 mg DMAP catalizator și s-a agitat peste noapte la t.c, monitorizând sfârșitul reacției 21 prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rf in= 0.27, Rf fin= 0.69). Prin prelucrare similară, s-au obținut 9,16 g produs brut, care a fost reluat în heptan la 40°C și lăsat să 23 cristalizeze alcoolul tritilic format din excesul de clorură de tritil. După filtrare, produsul pur a fost concentrat la sec, rezultând 6.43 g ent-XIX (R5 = CH3, R6 =Tritil, R4 = TBDMS), sub 25 formă de ulei. Un aliquot a fost purificat cromatografie pentru analize, produsul pur având [a]D= +20,96° (c=1% în THF), IR: 3087 w, 3060 w, 3026 w, 2952 s, 2930 s, 2886 m, 2856 s, 27 1738 vs, 1491 w, 1469 w, 1446 m, 1360 w, 1252 s, 1179 m, 1152 m, 1117 m, 1080 s,
1025 s, 984 w, 910 w, 833 s, 811 w, 774 s, 762 s, 746 m, 700 vs, 631 m, 1H-RMN-300MHz29 (CDCI3, δ ppm, J Hz): 7.49-7.26 (m, 15H, H-Tr); 4.19 (dt, 1H, H-3, 6.7, 9.8); 4.01 (m, 1H, H-5); 3.72 (s, 3H, CH3); 3.46 (dd, 1H, H-2', 3.6, 9.9); 3.41 (dd, 1H, H-2', 4.7, 9.9); 2.73 (dd,31
1H, H-T, 5.8, 14.8); 2.60 (dd, 1H, H-T, 7.4, 14.8); 2.26 (m, 1H, H-4,); 2.04 (m1H, H-1); 1.44 (dd, 1H, H-4, 4.9, 10.4); 0.96 (m, 1H, H-2); 0.85 (s, 9H, CH3C);-0.11;-0.07 (2s, 6H, CH3Si),33 13C-RMN-75MHz (CDCI3, δ ppm): 172.74 (COO); 144.82 (C-q); 129.04 (C-m); 127.95 (C-o);
127.26 (C-p); 87.48 (C-tritil); 75.75 (C-3); 63.22 (C-2'); 62.12 (C-5); 54.05 (C-2); 51.64 (CH3);35
46.48 (C-1); 43.60 (C-4); 37.28 (C-T); 25.93 (CW3C); 18.27 (CCH3); -5.49; -5.56 (2CH3Si).
Sinteze derivați LAC mono si disubstituiți
Exemplul 16. 5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-4-hidroximetil-hexahidro-ciclopenta [b] furan-2-ona 41
47,77 mM ent-XIII (R = C6H5, R4 = TBDMS, R5 = CH3) s-au dizolvat în 130 mL metanol th., apoi s-a picurat la t.c. o soluție de 2,5 echivalenți (4.80 g; 120 mM) NaOH în 43 30 mL apă în decurs de 20 min. (Vasele s-au spălat cu 5 mL apă.) S-a agitat la t.c. 3 h, s-a distilat metanolul sub vid, soluția apoasă s-a extras cu 100 mL CH2CI2, s-a acidulat la pH 45
4...4,5 cu sol. 10% acid oxalic și s-a extras cu CH2CI2 (3x200 mL). Soluțiile diclormetanice s-au spălat cu saramură (2x80 mL), s-au uscat (Na2SO4 anh.), filtrat și concentrat la sec. 47
RO 129083 Β1
Produsul brut s-a reluat la cald în 250 mL eter isopropilic, s-a decolorat cu cărbune, s-a filtrat, s-a concentrat la ~50 mL, s-a diluat cu 100 mL hexan cald și s-a lăsat să cristalizeze la t.c. Au rezultat 12.71 g (92.9%) produs cristalizat ent-XIV (R4 = TBDMS), cu p.t = 68.6-70.4°C, [a]D= +56.12 ° (c= 1% în THF), IR: 3466 s, 2933 s, 2896 s, 2857 s, 1741 vs, 1467 w, 1385 w, 1353 w, 1295 m, 1250 w, 1169 m, 1118 s, 1061 w, 1011 m, 955 s, 894 w, 859 m, 830 s, 773 s, 1H-RMN-400MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4.93 (dt 1H, H-6a, 2.5, 7.0); 4.14 (dt, 1H, H-5, 4.7,5.3); 3.61 (dd, 1H, H-4', 5.9,10.8);3.57 (dd, 1H, H-4', 5.9,10.8); 2.80 (dd, 1H, H-3,10.5,
17.8) ; 2.70 (m, 1H, H-3a); 2.54 (dd, 1H, H-3, 2.5, 17.8); 2.27 (ddd, 1H, H-6, 5.9, 7.0, 14.8); 2.02 (t„ 1H, H-4,-5.9); 1.98 (ddd, 1H, H-6, 2.5, 5.3, 14.8); 0.88 (s, 9H, CH3C); 0.07 (s, 6H, CH3Si), 13C-RMN-100MHz (CDCI3i δ ppm): 177.21 (C-2); 83.72 (C-6a); 74.98 (C-5); 62.80 (C-4'); 56.4 (C-4); 40.04 (C-6); 39.02 (C-3a); 35.53 (C-3); 25.70 (CH3C); 17.91 (CH3C); -4.63, -5.02 (CH3Si),
Exemplul 17. 4-(ter/-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-hidroxi-hexahidro-ciclopenta [b] furan-2-ona
180,7 g (-0.515 M) enf-XVI (R4 = TBDMS), s-au dizolvat în 1300 mL metanol, s-a răcit pe baie de apă rece și s-a picurat o soluție de 45,3 g NaOH (1,133 M) în 283 mL apă și s-a agitat la t.c. monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0.1, Rf in = 0.26, Rf fin= 0.00). S-a neutralizat cu soluție 10% acid oxalic, s-a distilat metanolul sub vid, s-au adăugat 500 mL CH2CI2, s-a acidulat în continuare la pH~4, s-au separat fazele, faza organică s-a spălat cu 250 mL saramură, s-a uscat și s-a concentrat la sec. Au rezultat 135,13 g (91,62%) produs ce a fost utilizat ca atare în reacția următoare. Un aliqout a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (hexan-acetat de etil, 1:1), obținând produsul pur sub formă de ulei, care în timp cristalizează, cu [a]D = +31,50° (c=1 % în THF), 1H-RMN-300MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4.92 (dt 1H, H-6a, 2.8, 7.0); 4.08 (q, 1H, H-5, 6.0); 3.71 (dd, 1H, H-4', 5.2, 10.2); 3.60 (dd, 1H, H-4', 6.4, 10.2), 2.79 (dd, 1H, H-3, 9.9, 17.9); 2.62 (m, 1H, H-3a); 2.52 (dd, 1H, H-3, 2.5, 17.9); 2.44 (dd, 1H, H-6, 6.6,
14.8) ; 2.05-1.97 (m, 2H, H-4, H-6), 0.89 (s, 9H, ΟΗ,Ο); 0.06 (s, 6H, CW3Si), 13C-RMN-75MHz (CDCIg, δ ppm): 177.19 (C-2); 83.89 (C-6a); 75.65 (C-5); 64.04 (C-4'); 55.34 (C-4); 40.88 (C3a); 39.65 (C-6); 35.36 (C-3); 25.86 (CH3C); 18.19 (CCH3); -5.56 (CH3Si).
în faza apoasă rămâne lactonalcoolul Corey deprotejat la grupa de alcool primar, format în reacție ca produs secundar. Fazele apoase reunite au fost concentrate la sec, extrase cu THF (3x150 mL), soluțiile tetrahidrofuranice s-au concentrat la sec, s-au coevaporat cu alcool etilic, și enf-LAC a fost cristalizat din alcool etilic, rezultând 3,5 g (-3.9%) produs cristalizat, identic cromatografie cu produsul standard.
Exemplul 18. 5-hidroxi-4-tritiloximetil-hexahidro-ciclopenta[b]furan-2-ona
4,32 g (9,29 mM) ent-XVI, dizolvate în 50 mLCH2CI2 și 50 mL metanol au fost tratate cu 35 mL NaOH 1 N sub agitare energică. S-a continuat agitarea, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rf in = 0.30, Rf fin = 0.00). Prin prelucrarea amestecului de reacție ca la exemplul 16, au rezultat 3,09 g (80,3%) produs pur, care a fost cristalizat din acetat de etil-hexan, produsul cristalizat având p.t. 106.5-107.9°C, [a]D = +18,3° (c=1% în THF), IR: 3470 m, 3434 m, 2947 w, 2922 m, 2900 w, 2863 w, 1739 vs, 1489 m, 1445 m, 1377 w, 1311 m, 1208 s, 1156 w, 1111 w, 1087 m, 1070 s, 1034 s, 970 m, 898 w, 773 m, 755 m, 702 s, 633 m, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 7.41-7.25 (m, 15H, H-aromatic); 4.84 (dt, 1H, H-6a, 2.9, 6.9); 4.08 (q, 1H, H-5, 6.5); 3.27 (dd, 1H, H-4', 5.5, 9.3); 3.11 (dd, 1H, H-4', 7.2, 9.3); 2.71 (dd, 1H, H-3, 7.8, 9.7); 2.53-2.42 (m,2H, H-3, H-3a); 2.37 (dt, 1H, H-6, 6.9, 14.6); 2.20 (brs, 1H, OH); 2.02 (m, 1H, H-4); 1.96 (ddd, 1H, H-6, 2.7, 6.3, 14.6), 13C-RMN-100 MHz (CDCI3, δ ppm): 177.05 (C-2); 143.69 (3C-q); 128.64 (6C-m); 128.1 (6C-o); 127.39 (3C-p); 87.32 (2C-tritil); 83.40 (C-6a); 75.67 (C-5); 64.51 (C-4'); 53.58 (C-4); 40.61 (C-3a); 40.08 (C-6); 35.33 (C-3),
RO 129083 Β1
Exemplul 19. 5-tritiloxi-4-tritiloximetil-hexahidro-ciclopenta[b]furan-2-ona 1
2,03 g (2.87 mM) ent-XIX (R4 = R6 = Tritil), dizolvate în 50 mL CH2CI2 și 50 mL metanol au fost tratate cu 17,6 mL NaOH 1N sub agitare energică. S-a continuat agitarea, 3 monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rf in = 0.52, Rf fin = 0.00). Prin prelucrarea amestecului de reacție ca la exemplul 16, au rezultat 1,77 g 5 (90,3%) produs pur, care a fost cristalizat din acetat de etil-hexan, produsul cristalizat având p.t. 185.1-187.3°C, [a]D = +31.50° (c=1 % în THF), IR: 3087 w, 3066 w, 3028 w, 2930 w, 7
2908 w, 2868 w, 1766 vs, 1489 s, 1446 s, 1414 w, 1313 w, 1218 w, 1176s, 1154m, 1073 s, 1047 s, 1014 s, 981 w, 938 w, 900 w, 767 m, 746 s, 699 vs, 647 w, 631 m, 1H-RMN-400MHz9 (CDCI3i δ ppm, J Hz). 7.39-7.21 (m, 30H, H-aromatic); 4.81 (ddd, 1H, H-6a, 2.5, 5.5, 7.5);
3.90 (dt, 1 Η, H-5, 2.7, 4.7); 2.85 (dd, 1H, H-4', 5.5, 9.9); 2.77 (dd, 1H, H-3, 11.3, 18.7); 2.6611 (dd, 1H, H-4', 6.6, 9.3); 2.60 (dd, 1H, H-3, 3.7, 18.7); 2.59 (ddd, 1H, H-3a, 3.7, 6.0, 13.3);
I. 77 (m, 1H, H-4); 1.69-1.66 (m, 2H, H-6), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 177.69(0-2);13
144.56; 143.84 (6C-q); 128.99, 128.68 (12C-m); 127.99, 127.93 (12C-O); 127.18 (6C-p);
87.93, 86.87 (2C-tritil); 85.55 (C-6a); 78.25 (C-5); 64.16 (C-4'); 53.97 (C-4); 40.78 (C-3a);15
39.79 (C-6); 36.36 (C-3).
Exemplul 20. 4-(terț-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-tritiloxi-hexahidro-ciclopenta[b] 17 furan-2-ona
1,63 g (27,48 mM) ent-XIX (R5 = CH3,R6 =Tritil, R4 = TBDMS), dizolvate în 70 mL 19 metanol și 10 mL CH2CI2 au fost tratate cu 20,6 mL NaOH 2N sub agitare energică. S-a continuat agitarea peste noapte, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil- 21 hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rf in = 0.66, Rf fin= 0.14). Prin prelucrarea amestecului de reacție ca la exemplul 16, au rezultat 1,71 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie 23 rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetatdeetil, 5:2), rezultând 1.42 g produs pur (95.5%), sub formă de ulei, cu [a]D= +37,05° (c=1% în THF), IR: 3069 w, 3033 w, 2953 m, 25
2930 m, 2887 w, 2857 m, 1768 vs, 1491 w, 1469 w, 1415 w, 1362 w, 1254 w, 1215 w, 1179 m, 1098 m, 1057 m, 1023 m, 908 m, 834 s, 774 s, 729 s, 701 vs, 647 w, 630 w, 1H-27
RMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 7.57-7.24 (m, 15H, H-tritil); 4.92 (dt, 1H, H-6a, 2.2,
5.8); 4.08 (dt, 1H, H-5, 2.2, 5.2); 3.29 (dd, 1H, H-4', 5.2, 10.2); 3.16 (dd, 1H, H-4', 5.8, 10.2);29
2.80 (dd, 1H, H-3, 9.9, 16.8); 2.70 (m, 1H, H-3a); 2.62 (dd, 1H, H-3, 3.0, 16.8); 1.89-1.82 (m, 2H, H-6); 1.70 (bs, 1H, H-4), 13C-RMN-75MHz (CDCI3, δ ppm): 177.63(0-2); 144.61 (3C-q),31
128.96 (6C-m); 127.90 (6C-0); 127.14 (3C-p); 87.89 (Cq-tritil); 85.94 (C-6a); 78.67 (C-5);
63.86 (C-4'); 55.88 (C-4); 40.31 (C-3a); 40.27 (C-6); 36.30 (C-3).33
Exemplul 21. Sinteza ent-LAC-5-ΤΗΡ, ent-XIV (R4 = THP) din cloroesterulbenzoilat ent-XIII (R = C6H& R4 = THP, R5 = CHJ35 (~ 47,6 mM) ent-XIII (R = C6H5, R4 = THP s-au dizolvat în 200 mL metanol tehnic, s-a răcit pe baie de gheață și apă, apoi s-a picurat o soluție de 143 mL NaOH 3N în decurs37 de 30 min și s-a agitat peste noapte la t.c., monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0.1, (Rf in = 0.59, Rf fin= 0.04). Prin prelucrarea amestecului de 39 reacție ca la exemplul 16, s-au obținut 18 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: acetat de etil-hexan, 2:1). Au rezultat 41
II. 4 g (93.4%) produs pur, cu [a]D= 36.20° (c=1% în THF), IR: 3446 br m, 2941 s, 2871 m,
1757 vs, 1351 m, 1178m, 1132 m, 1117 m, 1073 m, 1020 s, 973 m, 956 m, 912 w, 868 w,43
811 w, 681 w, 1H-RMN-400 MHz (CDCI3, δ ppm, J Hz): 4.96 (dt, 0.5H, H-6a, 2.5, 6.8); 4.93 (dd, 0.5H, H-6a, 2.5, 6.8); 4.71 (m, 0.5H, H-1); 4.60 (m, 0.5H, H-1); 4.18 (q 0.5H, H-5, 5.7);45
4.06 (q 0.5H, H-5, 5.3); 3.87 (dt, 1H, H-5, 3.1,8.6); 3.66 (dd, 0.5H, H-4', 5.5, 10.9); 3.59 (dd,
0.5H, H-4', 5.9, 10.9); 3.59 (d, 1H, H-4', 5.9); 3.51 (m, 1H, H-5); 2.82 (dd, 0.5H, H-3, 9.2,47
18.0); 2.79 (dd, 0.5H, H-3, 9.2, 18.0); 2.69 (m, 1H, H-3a); 2.53 (dd, 0.5H, H-3, 2.2, 18.0);
2.48 (dd, 0.5H, H-3, 2.5, 18.0); 2.36 (dd, 0.5H, H-6, 6.4, 15.0); 2.28 (dd, 0.5H, H-6, 6.6, 15.0);49
2.23-2.04 (m, 2H, H-4, H-6); 1.82-1.65 (m, 2H, H-2, H-4); 1.59-1.48 (m, 4H, H-2, 2H-3, H-4), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 177.32 (C-2); 98.46, 97.63 (C-1); 84.18, 83.5851
RO 129083 Β1 (C-6a); 79.86, 78.11 (C-5); 63.51, 62.75 (C-5”); 62,71, 62.20 (C-4Î); 54.39, 54.08 (C-4); 39.93, 39.61 (C-6); 39.23, 39.15 (C-3a); 35.70, 35.39 (C-3); 30.81,30.76 (C-4); 25.40,25.29 (C-3); 19.99, 19.05 (C-2).
Exemplul 22. Sinteza ent-LAC -5-THP, ent-XIV (R4 = THP) din cloroesterulp-nitrobenzoat ent-XIII (R = C6H4-NO2, R4 = THP, R5 = CHJ
0,72 g (~ 1.64 mM) ent-XIII (R = C6H4-NO2, R4 = THP, R5 = CH3) au fost transformate în ent-LAC-5-ΤΗΡ, ent-XIV (R4 = THP) în condițiile reacției din exemplul 21 (41 mL metanol,
2.5 mL NaOH 2N), rezultând, după purificarea cromatografică, 350 mg (83.5%) produs pur.
Exemplul 23. Benzoatde 4-(terț-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-oxo-hexahidro-ciclopenta[b]furan-5-il
0,195 M ent-XVII (R4 = TBDMS) s-au dizolvat în 40 mL piridinăși 200 mL toluen, sau adăugat 300 mg DMAP, soluția s-a răcit pe baie de apă rece, apoi s-au picurat 32,6 mL (0,2806 M) clorură de benzoil în 50 min. S-a agitat peste noapte la t.c., monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rf in= 0.14, Rf fin,= 0.32). S-a prelucrat ca la lactona benzoilată IX (R = C6H5), iar produsul brut a fost cristalizat din hexan, rezultând 62,19 g (81.65%) produs pur. Soluțiile mume s-au purificat prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent: hexan-acetet de etil, 5:2) rezultând încă 7.9 g produs pur (rând, total 92.02%), cu p.t. = 74.2-74.8°C, [a]D = +80,95° (c=1% în THF), IR: 2954 m, 2929 m, 2885 w, 2856 w, 1771 vs, 1714 vs, 1451 w, 1413 w, 1357 w, 1332 w, 1260 s, 1213 w, 1177 m, 1096 s, 1062 m, 986 m, 936 w, 883 m, 833 ms, 787 m, 761 w, 711 s, 1HRMN-300 MHz (CDCI3, δ ppm, JHz): 7.98 (m, 2H, H-o); 7.53 (tt, 1H, H-p, 1.4, 7.4); 7.41 (t, 2H, H-m, 7.4); 5.32 (dt, 1H, H-5, 3.0, 6.0); 5.06 (dt, 1H, H-6a, 5.2, 6.0); 3.72 (dd, 1H, H-4',
4.9, 10.2); 3.66 (dd, 1H, H-4', 4.4, 10.2); 2.90 (m, 2H, H-3, H-3a); 2.50 (m, 1H, H-3); 2.45 (dt, 1H, H-6, 6.0, 15.7); 2.33-2.27 (2m, 2H, H-6, H-4); 0.87 (s, 9H, CW3C); 0.04 (s, 6H, CH3Si),13C-RMN-75MHz(CDCI3,0ppm): 176.94 (C-2); 166.17(PhCO); 133.30 (C-p); 129.95 (C-q); 129.76 (C-o); 128.61 (C-m); 85.50 (C-6a); 78.85 (C-5); 63.54 (C-4’); 55.23 (H-4); 40.68 (H-3a); 39.19 (C-6); 36.31 (C-3); 25.97 (CH3C); 18.30 (CH3C); -5.57, -5.61 (CH3Si).
Exemplul 24. Benzoat de 4-hidroximetil-2-oxo-hexahidro-ciclopenta[b]furan-5-il
67,19 g (0,172 M) ent-XVIII (R4 = TBDMS, R = C6H5) s-au dizolvat în 1 L acetonă (KPG 1,5 L), s-a adăugat o soluție de 8,6 g CuCI2.2H2O în 86 mL apă și soluția s-a încălzit peste noapte la ~55°C, monitorizând sfârșitul reacției prin CSS (acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:4:0.1, Rfin= 0.63, Rffin,= 0.13; acetat de etil-hexan-acid acetic, 5:2:0.1, Rfin=0.14, Rf fin= 0.03). Acetona s-a distilat sub vid (distilă și cea mai mare parte a silanolului), s-a reluat cu 500 ml_CH2CI2, s-a spălat cu 2x250 mL saramură, uscat (Na2SO4anh.), concentrat la sec (apele extrase cu 250 mL CH2CI2), coevaporat cu benzen și produsul cristalizat din benzen, la t.c. (la fel de bine cristalizează din acetat de etil-hexan). Au cristalizat 42,05 g (79,16%), p.t. = 116.6...118.8°C (soluțiile mume, ce mai conțin produs, au fost purificate cromatografie, rezultând încă 7.05 g ent-\/ (R = C6H5); randament total 92.4%) cu [a]D = +107,30° (c=1% în THF), 1H-RMN-300MHz (DMSO-d6 δ ppm, J Hz): 7.91 (m, 2H, H-o); 7.64 (tt, 1H, H-p, 1.4, 7.4); 7.50 (t, 2H, H-m, 7.4); 5.29 (dt, 1H, H-5, 3.0, 6.0); 5.06 (f, 1H, H-6a, 5.8, or6.0); HETCOR, 3.43 (dd, 1H, H-4', 6.1, 10.8); 3.38 (dd, 1H, H-4', 6.4, 10.8); 2.95 (dd, 1H, H-3,10.6, 18.0); 2.78 (m, 1H, H-3a);2.51 (dd, 1H, H-3, 2.1,18.0); 2.35 (dd, 1H, H-6, 4.4,
15.8); 2.29 (m, 1H, H-4); 2.12 (br. d, 1H, H-6, 15.9), 13C-RMN-75MHz (DMSO-d6 δ ppm): 177.14 (C-2); 165.19 (PhCO); 133.38 (C-p); 129.75 (C-q); 129.18 (C-o); 128.66 (C-m); 84.87 (C-6a); 78.79 (C-5); 61.41 (C-4'); 54.95 (C-4); 39.91 (C-3a); 37.96 (C-6); 35.84 (C-3).
Exemplul 25. Lactonalcool Corey V (R = H) 50 mmoli enf-Cloroester XV s-au dizolvat în 135 mL metanol, s-a picurat o soluție de 5 g NaOH în 32 mL apă și s-a agitat la temperatura camerei 2 h. Metanolul a fost distilat la presiune redusă, s-a acidulat la pH ~4 cu HCI, s-a agitat 2 h, s-a concentrat, coevaporat cu etanol, iar produsul a fost extras cu etanol la cald. Produsul brut (9,2 g) a fost cristalizat din etanol, produsul cristalizat având p.t., [a]D, IR, 1H și 13C-RMN similar cu cele publicate în literatură.
Claims (13)
- Revendicări1. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri (+)-, respectiv (-)corespunzători, cu formula 1:în care:11X este un atom de Cl, F, Br sau IR este = H, COR1 sau R4,13 unde:R1 este un radical fenil, 1-naftil, 2-naftil sau fenil substituit cu:15a) un atom de halogen (Cl, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil cu 1 la 3 atomi de carbon, fenil, în poziția o, m sau p,17b) cu două sau trei grupări din cele menționate la punctul a).R1 este un radical alchil, cu 1...5 atomi de carbon cu lanț liniar sau ramificat, sau 19 substituit cu 1...5 atomi de halogen, ca, de exemplu, clor, fluor,R2 este un radical alchil, cu 1 ...5 atomi de carbon cu catena liniară sau ramificată, sau 21 substituită cu 1...5 atomi de halogen, ca, de exemplu, clor, fluor.R3 este H, R4 sau R5, 23R4 este o grupare eterică, ca, de exemplu, tetrahidropiranil, 4-metoxipiranil, tetrahidrofuranil, α-etoxietil, a-etoxi-izobutil etc., tritil sau tritil substituit la una, două sau trei 25 grupări fenil cu un atom de halogen (Cl, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil, sau silil-eterică, ca, de exemplu, te/p-butil-dimetilsilil, terp-butil-difenilsilil, dimetil- 27 texil-silil, trietilsilil, trifenilsilil, tribenzilsilil etc.,R5 este o grupare eterică, tritil substituit sau nu, sau o grupare silileterică identică sau 29 diferită de R4.
- 2. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri, cu formula XII: 31XII conform revendicării 1, în care:X, R și R2 au semnificația de la revendicarea 1.
- 3. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri, cu formula XIII:XIII conform revendicării 1, în care:X, R, R2 și R4 au semnificația de la revendicarea 1.RO 129083 Β1
- 4. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri, cu formula XV:XV conform revendicării 1, în care:X și R2 au semnificația de la revendicarea 1.
- 5. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri, cu formula XVI:XVI conform revendicării 1, în care:X, R2 și R4 au semnificația de la revendicarea 1.
- 6. Intermediari haloesterici, racemici sau enantiomeric puri, cu formula XIX:XIX conform revendicării 1, în care:X, R2, R4 și R5 au semnificația de la revendicarea 1.
- 7. Procedeu pentru obținerea intermediarilor definiți în formula 1 din intermediarii δlactonici I, prin protejarea inițială a grupării alcoolice cu o grupare arilestersau alchilester la compușii IX, și care cuprinde etapele:a) alcooliza δ-lactonalcoolului IX, în care X și R = COR1 au semnificația conform revendicărilor 1 și 2, cu un alcool R2OH, cu R2 conform revendicărilor 1 și 2, singur sau în prezența unui cosolvent inert, ca, de exemplu, toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metil cloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-ter/-butileter, dimetoxietanetc., de preferat diclormetan, utilizatîn cantități variabile, dar de preferat în raport apropiat de 1:1 față de alcool, în prezența unui catalizator acid, de preferat un catalizator sulfonic organic, ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid ptoluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, nafion etc., la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și reflux, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS;b) neutralizarea catalizatorului și izolarea haloesterilor 1 cu randament ridicat, în care X, R2 și R au semnificațiile din revendicarea 1 sau 2.RO 129083 Β1
- 8. Procedeu pentru obținerea intermediarilor XV din intermediarul δ-lactonic I, care 1 cuprinde etapele:a) alcooliza δ-lactonalcoolului I, în care X are semnificația din revendicarea 1 sau 4, 3 cu un alcool R2OH, cu R2 conform revendicărilor 1 și 4, în prezența unui catalizator acid, de preferat un catalizator sulfonic organic, ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid p- 5 toluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, nafion etc., la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și reflux, de preferat la reflux, sub agitare 7 moderată la un timp determinat prin CSS;b) neutralizarea catalizatorului și izolarea haloesterilor XV, în care X, R2 au 9 semnificațiile din revendicarea 1 sau 4.
- 9. Procedeu pentru obținerea intermediarilor haloesterici XIII din intermediarii XII, în 11 care X, R, R2 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1 sau 3, care cuprinde:a) eterificarea grupării de alcool secundar într-un solvent inert, ca, de exemplu, 13 toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-ter/-butileter, dimetoxietan etc., de preferat 15 diclormetan, cu 3,4-dihidro-2H-piran, 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-piran, 2,3-dihidrofuran, vinilalchil-eter, în care grupa alchil este un radical liniar cu 1... 10 atomi de carbon, de preferință 172...4 atomi de carbon, sau ramificat cu 3...10 atomi de carbon, de preferință 3...5 atomi de carbon, în prezența unui acid organic sulfonic ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid p- 19 toluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, sau carboxilic, ca, de exemplu, acid oxalic, trifluoracetic, tricloracetic, sau a unei sări a acestora cu o bază 21 organică terțiară ca piridină, trietilamină, ca, de exemplu, tosilatul de piridiniu, la temperaturi cuprinse între 0 și 50°C, de preferință între 15 și 30°C, sau 23b) sililarea grupării de alcool secundara intermediarilor haloesterici XII într-un solvent inert, de preferat diclorometan sau tetrahidrofuran, în prezența unei baze organice terțiare, 25 cum ar fi piridină, trietilamină, imidazol, cu un trialchil-, triaril- sau aril-alchil-halogeno-silan (halogen: clor, brom), de preferat clorosilan, ca, de exemplu, ter/-butil-dimetilclorosilan, terț- 27 butil-difenilclorsilan, dimetil-texil-clorsilan, trietilclorosilan, trifenilclorosilan, tribenzilclorosilan, cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între -20 și 60°C, de preferință între 29 0 și 30°C, sauc) eterificarea grupării de alcool secundar a intermediarilor haloesterici XII cu o 31 grupare tritil sau tritil substituită la una, două sau trei grupări fenil cu un atom de halogen (CI,Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil, în prezența unei baze 33 organice terțiare, cum ar fi piridină, trietilamină, cu sau fără un cosolvent inert, cu clorura de tritil corespunzătoare, cu sau fără catalizator DMAP, la temperaturi cuprinse între 0 și 60°C, 35 de preferință între 0 și 30°C.
- 10. Procedeu pentru obținerea intermediarilor haloesterici XVI din intermediarii XV, 37 în care X, R2 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1 sau 5, care cuprinde protejarea selectivă a grupării de alcool primar cu o grupare silil-eterică voluminoasă, prin reacția cu 39 ter/-butildimetil clorsilan, ter/-butildifenil clorsilan, dimetiltexil clorsilan, trifenil clorsilan, tribenzil clorsilan etc., într-un solvent inert, ca, de exemplu, toluen, xilen, diclormetan, 41 dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-ter/-butileter, dimetoxietan etc., de preferatdiclorometan sau tetrahidrofuran, 43 în prezența unei baze organice terțiare, de exemplu, piridină, trietilamină, imidazol, cu sau fără catalizator DMAP, la temperaturi cuprinse între 0 și 60°C, sau o grupare tritil 45RO 129083 Β1 nesubstituită sau substituită la una, două sau trei grupări fenil cu un atom de halogen (CI, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil, în prezența unei baze organice terțiare, de exemplu, piridină, trietilamină, cu sau fără un cosolvent inert, cu clorura de tritil corespunzătoare, cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între 0 și 60°C, de preferință între 0 și 30°C.
- 11. Procedeu pentru obținerea intermediarilor haloesterici XIX din intermediarii XVI, în care X, R2, R4 și R5 au semnificațiile din revendicarea 1 sau 6, iar R5 poate fi o grupare eterică, silil-eterică sau tritil identică sau diferită de R4, care cuprinde etapele de:a) eterificare a intermediarilor XV sau XVI într-un solvent inert, ca, de exemplu, toluen, xilen, diclormetan, dicloretan, cloroform, metilcloroform, tetrahidrofuran, dioxan, eter etilic, eter propilic, eter isopropilic, metil-ter/-butileter, dimetoxietan etc., de preferat diclormetan, cu 3.4-dihidro-2H-piran, 5,6-dihidro-4-metoxi-2H-piran, 2,3-dihidrofuran, vinilalchil-eter, în care grupa alchil este un radical liniar cu 1... 10 atomi de carbon, de preferință2...4 atomi de carbon, sau ramificat cu 3...10 atomi de carbon, de preferință 3...5 atomi de carbon, în prezența unui acid organic sulfonic ca, de exemplu, acid benzensulfonic, acid ptoluensulfonic, rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, sau carboxilic, ca, de exemplu, acid oxalic, trifluoracetic, tricloracetic, sau a unei sări a acestora cu o bază organică terțiară ca piridină, trietilamină, ca, de exemplu, tosilatul de piridiniu, la temperaturi cuprinse între 0 și 50°C, de preferință între 15 și 30°C, saub) eterificare a intermediarilor XV sau XVI cu o grupare tritil sau tritil substituit la una, două sau trei grupări fenil cu un atom de halogen (CI, Br, F sau I), o grupare nitro, CN, hidroxil, metoxi-, etoxi, alchil, în prezența unei baze organice terțiare, ca, de exemplu, piridină, trietilamină, cu sau fără un cosolvent inert, ca cei menționați mai sus, cu clorura de tritil corespunzătoare, fără sau, de preferat, cu DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între 0 și 60°C, de preferință între 0 și 30°C, sauc) sililare a intermediarilor XV sau XVI într-un solvent inert, ca cei menționați mai sus, de preferat diclormetan sau tetrahidrofuran, în prezența unei baze organice terțiare, ca, de exemplu, piridină, trietilamină, imidazol, cu un trialchil-, triaril- sau aril-alchil-halogeno-silan (halogen: clor, brom), de preferat clorsilan, ca, de exemplu, ter/butil-dimetilclorsilan, terțbutil-difenilclorsilan, dimetil-texil-clorsilan, trietilclorsilan, trifenilclorsilan, tribenzilclorsilan, cu sau fără DMAP catalizator, la temperaturi cuprinse între -20 și 60°C, de preferință între 0 și 30°C.
- 12. Procedeu pentru transformarea intermediarilor haloesterici XIII în intermediarii Corey XIV, substituiți la grupa de alcool secundar cu o grupare eterică, silil-eterică sau tritil nesubstituit sau substituit la una, două sau trei grupări fenil, ca la revendicarea 11, în care X, R, R2 și R4 au semnificațiile din revendicările 1 și 3, caracterizat prin aceea că este realizat în două etape:a) hidroliză bazică a grupărilor esterice (alchilester și/sau arilester), concomitent cu închiderea inelului γ-lactonic, se realizează într-un solvent hidroxilic de tip alcool, de preferat alcool metilic, etilic, sau eter miscibil cu apa, ca, de exemplu, tetrahidrofuran, dioxan, în prezența sau absența unui cosolvent inert ca cei menționați mai sus, cu un hidroxid alcalin, de concentrație cuprinsă între 1 M și 5 M, de preferat între 1 și 2,5 M, un raport molar hidroxid/haloroester XIII cuprins între 1.5:1 și 4:1, de preferat între 2:1 și 3:1, sub agitare energică, pentru un timp determinat prin CSS;RO 129083 Β1b) neutralizarea amestecului de reacție cu un acid anorganic sau organic, de preferat 1 acid clorhidric, solventul organic distilat la presiune redusă, faza apoasă extrasă pentru îndepărtarea componentelor neutre, acidulată la pH 4...5 și produsul extras cu un solvent 3 adecvat, ca, de exemplu, diclormetan, acetat de etil etc.;c) izolarea compușilor de tip γ-lactonalcool Corey XIV, protejați la grupa de alcool 5 secundar sub formă eterică, inclusiv tritil sau tritil substituit, sau silil-eterică.
- 13. Procedeu pentru transformarea intermediarilor haloesterici XVI și XIX în 7 intermediarii Corey XVII, substituiți la gruparea de alcool secundar cu o grupare eterică, respectiv, XX, substituiți cu două grupări eterice identice sau diferite, în care X, R2, R4 și R5 9 au semnificațiile din revendicările 1, 5 și 6, care cuprinde etapele de:a) hidroliză bazică a grupărilor esterice, concomitent cu închiderea inelului y-lactonic, 11 care se realizează într-un solvent hidroxilic de tip alcool, de preferat alcool metilic, etilic, sau eter miscibil cu apa, ca, de exemplu, tetrahidrofuran, dioxan, în prezența sau absența unui 13 cosolvent inert ca cei menționați mai sus, cu un hidroxid alcalin, de concentrație cuprinsă între 1 M și 5 M, de preferat între 1 și 2,5 M, un raport molar hidroxid/haloroester cuprins 15 între 1.5:1 și 4:1, de preferat între 2:1 și 3:1, sub agitare energică, pentru un timp determinat prin CSS; 17b) neutralizare a amestecului de reacție cu un acid anorganic sau organic, de preferat acid clorhidric, citric, oxalic, solventul organic îndepărtat;19c) extracție a fazei apoase, pentru îndepărtarea componentelor neutre, acidulată la pH 4...5 și21d) extracție a produsului cu un solvent adecvat, de exemplu, diclorometan, acetat de
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201200399A RO129083B1 (ro) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA201200399A RO129083B1 (ro) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO129083A2 RO129083A2 (ro) | 2013-12-30 |
| RO129083B1 true RO129083B1 (ro) | 2015-04-30 |
Family
ID=49769880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA201200399A RO129083B1 (ro) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO129083B1 (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111646962A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-11 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种双醚化物的制备方法 |
-
2012
- 2012-06-07 RO ROA201200399A patent/RO129083B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO129083A2 (ro) | 2013-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guindon et al. | Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide | |
| JP7280248B2 (ja) | アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法 | |
| CN1829722B (zh) | 区域选择性合成cci-779 | |
| JP6689935B2 (ja) | カテキンの新規合成手法 | |
| RU2272033C2 (ru) | Способ получения берапроста и его солей | |
| EA002204B1 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения замещенных производных хроманола | |
| RO129083B1 (ro) | Compuşi cheie cloresterici ciclopentanici polifuncţionali şi ()-lactonici oxabiciclo [3.3.0]octanici, obţinuţi prin transformări stereoselective ale unor intermediari ()-lactonici, şi procedee de preparare a acestora | |
| JP7116384B2 (ja) | 高収率の血管漏出遮断薬の調製方法 | |
| JP3194581B2 (ja) | ジベレリン分離法 | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| JP5265144B2 (ja) | ３−ｏ−置換−カテキン類誘導体の新規製造方法 | |
| US4395561A (en) | Synthesis of 3-hydroxyoxetane | |
| Bian et al. | Scalable, Stereocontrolled, Total Synthesis of Carolacton | |
| JPWO2018220888A1 (ja) | Ｐｇｅ１コアブロック誘導体およびその製造方法 | |
| Khripach et al. | Synthesis of secasterol and 24-episecasterol and their toxicity for MCF-7 cells | |
| JP2021104992A (ja) | ７−オクテン酸エステルのアシルオキシ体の製造方法、及び該アシルオキシ体を用いたα−リポ酸中間体の製造方法 | |
| JP3773578B2 (ja) | タキソール合成中間体 | |
| JP4499847B2 (ja) | ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法 | |
| JP7421573B2 (ja) | エルデカルシトールを調製するための方法および中間体 | |
| Chaumont-Olive et al. | Total synthesis of spiromastilactone A | |
| EP1997815B1 (en) | Method for producing flavan derivatives | |
| KR100543172B1 (ko) | 테레인 화합물의 제조방법 | |
| JP3712077B2 (ja) | ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法 | |
| JPS623840B2 (ro) | ||
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |