JP7116384B2 - 高収率の血管漏出遮断薬の調製方法 - Google Patents

高収率の血管漏出遮断薬の調製方法 Download PDF

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Description

発明の背景
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０２０年７月２８日に出願された国際出願PCT/KR2020/009908の国内段階であり、これは２０１９年１２月１３日に出願された韓国出願第10-2019-0166864号の優先権の利益を主張している。これらの各々の教示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
１．発明の分野
本発明は、高収率の新規な血管漏出遮断薬の調製方法に関する。
２．関連分野の説明
以下の式１－１の化合物は、化合物名（Ｅ）－メチル６－（（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－（（（５Ｓ，６Ｒ）－５－アセトキシ－６－（アセトキシメチル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ヘプタ－５－エノアートであり、韓国特許公開第10-2011-0047170号にコード名SAC-1004で開示されている化合物である。
［式１－１］
Figure 0007116384000001
 上記化合物は、血管内皮細胞のアポトーシスを阻害し、ＶＥＧＦによって誘導されるアクチンストレスファイバーの形成を抑制し、皮質アクチンリングの構造を強化し、血管細胞間のＴＪ（密着結合）の安定性を改善し、それによって血管漏出を阻害する。また化合物は、血管の透過性を阻害するだけでなく、損傷した血管の完全性を回復させる優れた活性を有するため、血管漏出によるさまざまな疾患の予防または処置に役立つことが知られている。
式１－１の化合物の調製方法は、韓国特許公開第10-2011-0047170号に開示されている。特に、以下の反応式１Ａに示されるように、化合物は以下の手順によって調製され得ることが開示されている：－ＯＨをＴＨＰ（テトラヒドロピラン）で保護すること（ステップ１）；ウィッティヒ反応を実行してアルケニル結合を形成すること（ステップ２）；エステル化によりアルキル化すること（ステップ３）；ＴＨＰの脱保護を実行すること（ステップ４）；および最終化合物をグリコシル化によって調製すること（ステップ５）。
［反応式１Ａ］
Figure 0007116384000002
上記調製方法は、カラムクロマトグラフィーにより精製するため収率が低いという問題がある。さらに、立体異性体の分離、構造決定および大量生産は、式１－１の化合物の調製方法において開示されていない。
したがって、高品質の医薬品有効成分の製造において、立体異性体の分離および大量生産を可能にしつつ、高収率で化合物を製造するための化学的調製方法を開発する必要がある。
発明の概要
本発明の目的は、高収率の新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供することである。
本発明の別の目的は、高収率の新規な血管漏出遮断薬の大量生産方法を提供することである。
上記の目的を達成するために、本発明の一側面において、本発明は、以下の反応式１に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式２で表される化合物を、式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ１で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ２）：
［反応式１］
Figure 0007116384000003
 反応式１において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
本発明の別の側面において、本発明は、以下の反応式３に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式６で表される化合物を、プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
式４で表される化合物を、上記ステップ１で得た式６で表される化合物を式７で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ２）；
式２で表される化合物を、上記ステップ２で得た式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ３）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ３で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ４）：
［反応式３］
Figure 0007116384000004
 反応式３において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
本発明の別の側面において、本発明は、以下の反応式４に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式１０で表される化合物を、式６で表される化合物、式７で表される化合物および式９で表される化合物を反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
式２で表される化合物を、上記ステップ１で得た式１０で表される化合物を酸性物質と反応させることにより、調製すること（ステップ２）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ２で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ３）：
［反応式４］
Figure 0007116384000005
 反応式４において、
Ｒ１は直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルであり；および
Ｘ１はハロゲンである。
本発明の別の側面において、本発明は、反応式１の調製方法または反応式３の調製方法を実施するステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の大量生産方法を提供する。
本発明の別の側面において、本発明は、式４で表される化合物を提供し、これは、式１で表される化合物を調製するプロセスで生成される中間体である。
［式４］
Figure 0007116384000006
有利な効果
本発明の調製方法は、反応中に発生する不純物を容易に除去できる中間体を使用することにより、反応が容易で、従来の方法よりも生産性が高く経済的である。調製方法はまた、異性体生成ステップにおいてこれまで使用されていなかった新しい試薬を使用することにより、新規な血管漏出遮断薬を高収率で生成することができ、高品質の医薬品有効成分の生成に非常に有利である。
好ましい態様の説明
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一側面において、本発明は、以下の反応式１に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式２で表される化合物を、式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ１で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ２）：
［反応式１］
Figure 0007116384000007
反応式１において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
反応式１において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～５アルキル、直鎖または分岐Ｃ１～３アルキル、またはメチルであり得る。
以下、反応式１で表される調製方法について詳細に説明する。
ステップ１は、式４で表される化合物のカルボン酸を式５で表されるアルコール化合物と反応させることにより、式２で表されるエステル化合物を調製することである。このステップにおいては、硫酸をメタノール溶媒中の触媒として使用することにより、調製プロセスは従来のメタンを使用するよりも安全で、簡単で、経済的である。
ステップ１は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される非極性溶媒；およびＮ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレンカーボネート（ＰＣ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、からなる群から選択される有機溶媒、またはそれらの混合溶媒の存在下で実施することができるが、必ずしもそれに限定されない。本発明の一態様において、メタノールが使用されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
また、ステップ１は０～８０℃で実施することができ、好ましくは５０～８０℃で実施することができる。本発明の一態様において、ステップ１は８０℃で実施されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
さらに、ステップ１の反応時間は、１時間～５時間であり得、好ましくは２時間～４時間であり得る。本発明の一態様において、反応は３時間行われた。
反応温度および反応時間は、置換基の種類および反応の進行に応じて適切に調整することができる。
ステップ２は、最終目標化合物である式１で表される新規な血管漏出遮断薬化合物を、上記ステップ１で調製した式２で表されるエステル化合物のアルコールを式３で表されるトリ－Ｏ－アセチルＤ－グルカールと触媒の存在下で反応させることにより、調製することである。このステップでは、収率が向上し、β－異性体の生成が減少した。
反応触媒は、パーフルオロ－１－アルキルスルホン酸カチオン（カチオンはリチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムであり、アルキルは直鎖または分岐パーフルオロＣ１～１０アルキルである）、（ｓ）－カンファースルホン酸、ヨウ素、アンバーリスト１５および三フッ化ホウ素エーテラートからなる群から選択されるいずれか１つ、またはそれらの混合物であり得るが、必ずしもそれらに限定されない。本発明の一態様において、ノナフルオロ－１－ブチルスルホン酸リチウム（Ｌｉ－ＮＦＢＳ）および（ｓ）－カンファースルホン酸の混合物が使用されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
ステップ２は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される非極性溶媒；およびＮ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレンカーボネート（ＰＣ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、からなる群から選択される有機溶媒、またはそれらの混合溶媒の存在下で実施することができるが、必ずしもそれに限定されない。
また、ステップ２は、０～８０℃で実施することができ、好ましくは１０～５０℃で実施することができ、より好ましくは３０～４０℃で実施することができる。本発明の一態様において、ステップ２は３０～３５℃で実施されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
さらに、ステップ２の反応時間は３０分～５時間であり得、好ましくは、１時間～３時間であり得る。本発明の一態様において、反応は２時間行われた。
反応温度および反応時間は、置換基の種類および反応の進行に応じて適切に調整することができる。
ステップ１の式２で表される化合物は、再結晶化により精製することができる。
再結晶化は、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルおよび石油エーテルからなる群から選択されるいずれか１つ、またはそれらの混合溶媒を、再結晶化溶媒として用いて実施することができる。
より好ましくは、ステップ１の式２で表される化合物は、メタノールを再結晶化溶媒として用いて再結晶化することができる。
このとき、再結晶化は０℃～２５℃の温度範囲で行うことができるが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
反応式１の調製方法において、出発物質である式４で表される化合物は、以下の反応式２に示される次のステップを含む調製方法に従って調製することができる：
式６で表される化合物を、プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；および
式４で表される化合物を、上記ステップ１で得た式６で表される化合物を式７で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ２）。
［反応式２］
Figure 0007116384000008
以下、反応式２で表される調製方法について詳細に説明する。
ステップ１は、式８で表される化合物を使用して、プレグネノロンのアルコール基をＴＨＰで保護するステップであり、これは周知のアルコール保護法であり、情報に基づく方法により実施できる。本発明においては、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を触媒として使用したが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
ステップ１は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される非極性溶媒；およびＮ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレンカーボネート（ＰＣ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、からなる群から選択される有機溶媒、またはそれらの混合溶媒の存在下で実施することができるが、必ずしもそれに限定されない。本発明の一態様において、ジクロロメタンが使用されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
また、ステップ１は、０～５０℃で実施することができ、好ましくは０～５℃で実施することができる。本発明の一態様において、ステップ１は０℃で実施されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
さらに、ステップ１の反応時間は、３０分～５時間であり得、好ましくは、１時間～３時間であり得る。本発明の一態様において、反応は２時間行われた。
反応温度および反応時間は、置換基の種類および反応の進行に応じて適切に調整することができる。
ステップ２は、上記ステップ１で調製した式６で表されるＴＨＰでアルコール基を保護されたプレグネノロンのアセチルを、式７で表される化合物のトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることにより、アルケニルカルボン酸を導入するステップである。このステップにおいて、アルケニルカルボン酸の導入後、反応溶媒のみが、別の精製プロセスを経ることなく除去され（減圧下での蒸留）、次いで、ＴＨＰ保護基を脱保護する反応が直ちに行われる。脱保護法は、ＴＨＰを除去することができる、情報に基づく方法によって実施することができ、一例として、反応は酸性条件下で実施することができる。
ステップ２において、アルケニルカルボン酸の導入は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）からなる群から選択される非極性溶媒；およびＮ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびプロピレンカーボネート（ＰＣ）からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒、からなる群から選択される有機溶媒、またはそれらの混合溶媒の存在下で実施することができるが、必ずしもそれに限定されない。本発明の一態様において、トルエンとテトラヒドロフランの混合溶媒が使用されたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
また、本発明の一態様において、アセトニトリルをステップ２のＴＨＰ脱保護反応に使用したが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
ステップ２のアルケニルカルボン酸の導入反応は加熱反応であり、１００～１３０℃、好ましくは１１５～１２５℃の外部温度で実施することができる。本発明の一態様において、反応は１１９℃で行われたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。内部温度は、軽度の還流状態を維持できる温度範囲である。
さらに、ステップ２におけるアルケニルカルボン酸の導入のための反応時間は、１～３０時間であり得、好ましくは１０～２４時間であり得る。本発明の一態様において、反応は２２時間行われたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
本発明の一態様において、ステップ２のＴＨＰ脱保護反応は室温で実施することができ、または反応の進行に応じて加熱することができる。
さらに、ステップ２のＴＨＰ脱保護の反応時間は、１～３０時間であり得、好ましくは１０～２４時間であり得る。本発明の一態様において、反応は１８時間行われたが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
反応温度および反応時間は、置換基の種類および反応の進行に応じて適切に調整することができる。
ステップ１の式６で表される化合物またはステップ２の式４で表される化合物は、再結晶化によって精製することができる。
再結晶化は、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルおよび石油エーテルからなる群から選択されるいずれか１つ、またはそれらの混合溶媒を、再結晶化溶媒として用いて実施することができ、少量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）等を溶媒に加えて、化合物の安定性を確保することができる。
より好ましくは、ステップ１の式６で表される化合物は、メタノールを再結晶化溶媒として用い、少量のＴＥＡを添加して、再結晶化することができる。
さらに、ステップ２の式４で表される化合物は、メタノールを再結晶化溶媒として用いて再結晶化することができる。
このとき、再結晶化は０℃～２５℃の温度範囲で行うことができるが、これは一例に過ぎず、これに限定されない。
本発明の別の側面において、本発明は、以下の反応式３に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式６で表される化合物を、プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
式４で表される化合物を、上記ステップ１で得た式６で表される化合物を式７で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ２）；
式２で表される化合物を、上記ステップ２で得た式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ３）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ３で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ４）：
［反応式３］
Figure 0007116384000009
 反応式３において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
反応式３で表される調製方法において、ステップ１および２の詳細な説明は、反応式２で表される調製方法の詳細な説明と同じであり、ステップ３および４の詳細な説明は、反応式１で表される調製方法の詳細な説明と同じである。
本発明の別の側面において、本発明は、以下の反応式４に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法を提供する：
式１０で表される化合物を、式６で表される化合物、式７で表される化合物および式９で表される化合物を反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
式２で表される化合物を、上記ステップ１で得た式１０で表される化合物を酸性物質と反応させることにより、調製すること（ステップ２）；および
式１で表される化合物を、上記ステップ２で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ３）：
［反応式４］
Figure 0007116384000010
 反応式４において、
Ｒ１は直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルであり；および
Ｘ１はハロゲンである。
以下、反応式４で表される調製方法について詳細に説明する。
ステップ１は、式６で表されるＴＨＰでアルコール基を保護されたプレグネノロンのアセチルを、式７で表される化合物のトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させることにより、アルケニルカルボン酸を導入するステップである。このステップにおいて、アルケニルカルボン酸の導入後、アルキル化は、別の精製プロセスを経ることなく、ハロゲン化アルキルを使用してすぐに実行される。ハロゲン化アルキルを使用したＯ－アルキル化は、情報に基づく方法により行うことができる。
ステップ２は、式１０で表される化合物のＴＨＰ保護基を脱保護するステップである。脱保護方法は、ＴＨＰを除去することができる、情報に基づく方法によって実施することができ、一例として、反応は酸性条件下で実施することができる。
ステップ３の詳細な説明は、反応式１の調製方法の説明と同じである。
本発明の別の側面において、本発明は、反応式１の調製方法または反応式３の調製方法を実施するステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の大量生産方法を提供する。
本発明の調製方法は、反応中に発生する不純物を容易に除去できる中間体を使用することにより、反応が容易で、従来の方法よりも生産性が高く経済的である。調製方法はまた、異性体生成ステップにおいてこれまで使用されていなかった新しい試薬を使用することにより、新規な血管漏出遮断薬を高収率で生成することができ、高品質の医薬品有効成分の生成に非常に有利である。
本発明の別の側面において、本発明は、式４で表される化合物を提供し、これは、式１で表される化合物を調製するプロセスで生成される中間体である。
［式４］
Figure 0007116384000011
本発明の別の側面において、本発明は、反応式１の調製方法、反応式３の調製方法、または反応式４の調製方法によって調製される、式１－１で表される新規な血管漏出遮断薬を提供する。
［式１－１］
Figure 0007116384000012
 以下、本発明について、以下の実施例および実験例により詳細に説明する。
しかし、以下の実施例および実験例は本発明を説明するためのものであり、本発明の内容はこれらに限定されない。
例１：新規な血管漏出遮断薬の調製１
式１－１で表される新規な血管漏出遮断薬を、以下の反応式Ａに示される調製手順に従って調製した。
［反応式Ａ］
Figure 0007116384000013
ステップ１：式６－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000014
 温度計を５Ｌフラスコに設置し、これに２００ｇ（０．６３２ｍｏｌ）のプレグネノロンおよび１７３ｍＬ（１．８９６ｍｏｌ）の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランを含有するジクロロメタン２０００ｍＬを加えた。温度を０～５℃に下げ、３．０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホン酸一水和物を５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、これを混合物に滴下した後、０℃で１．５時間撹拌した。８００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０ｍＬのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を反応混合物に０℃で加えて攪拌した。層を分離した後、有機層を８００ｍＬのブラインで洗浄し、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで再度抽出し、有機層と合わせ、乾燥し、２００ｇの無水硫酸ナトリウムで濾過し、減圧下で蒸留した。得られた残留物に、１０００ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＴＥＡを加え、加熱して完全に溶解させ、温度を下げ、続いて－５℃で１時間撹拌した。得られた残留物に１０００ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＴＥＡを加えた後、混合物を加熱して完全に溶解させ、温度を下げ、続いて－５℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、２００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。その結果、式６－１で表されるＴＨＰ－プレグネノロン２３２．０ｇ（０．５７９ｍｏｌ）を、純白の固体として得た（収率：９１．６％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.36 (m, 1H), 4.71-4.72 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 1.00-2.55 (m, 32H), 0.62 (s, 3H).
ステップ２：式４－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000015
 ５Ｌの反応器にコンデンサー、加熱マントル、およびメカニカルスターラーを設置した後、外部温度を１１９℃に加熱し、次に窒素を流しながら５分間、冷却・乾燥した。３３２．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）の４－（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドおよび１６８．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）のカリウムｔ－ブトキシドを加えた後、２０００ｍＬの無水トルエンおよび７５０ｍＬの無水テトラヒドロフランをこれに加え、続いて１１９℃（外部温度、内部状態：軽度の還流）で加熱しながら約２時間撹拌した。
ステップ１で調製した式６－１で表される化合物（ＴＨＰ－プレグネノロン）１００．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）を、５００ｍＬの無水トルエンに溶解し、これを反応液に加え、続いて約２０時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶媒を減圧下での蒸留により除去し、続いて１時間真空乾燥した。３０００ｍＬのアセトニトリルを加えた後、８２．５ｍＬの塩酸と６２．５ｍＬの水を混合して加え、その後室温で１８時間撹拌し、濾過した。濾過した固体を２５０ｍＬの酢酸エチル、５００ｍＬのヘキサンで、この順序で洗浄した後、真空乾燥した。その結果、式４－１で表される粗化合物２００．０ｇを、白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 11.97(s, 1H), 5.27(d, J=4.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.60(d, J=4.56 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 2.21-0.88(m, 32H), 0.52(s, 3H).
ステップ３：式２－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000016
 温度計を２Ｌフラスコに設置し、これにステップ２で得た式４－１で表される粗化合物２００ｇ（０．２５０ｍｏｌ）および４ｍＬ（０．００７５ｍｏｌ）の硫酸を含有する１０００ｍＬのメタノールを加え、その後、８０℃で３時間撹拌した。（反応の進行はＴＬＣで確認した。）
反応完了後、反応液を減圧濃縮してメタノールを除去し、２００ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液と８００ｍｌの水を加え、続いて１０００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を１０００ｍＬの水および１０００ｍＬのブラインで２回洗浄し、３０ｇの無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸留した。
得られた残留物を真空乾燥して有機溶媒を完全に除去し、加熱して７５０ｍＬのメタノールに溶解し、続いて室温で撹拌した。固体が形成されると、混合物を０℃で１時間撹拌し、濾過し、－１０℃のメタノール１００ｍＬで洗浄し、真空乾燥した。その結果、式２－１で表される化合物５１．０ｇ（０．１２３ｍｏｌ）を、白色固体として得た（６－１の化合物から２ステップ）（収率：４９．２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
ステップ４：式１－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000017
 ３Ｌフラスコに温度計と水槽を設置した後、ステップ３で得た式２－１で表される化合物１００ｇ（０．２４１ｍｏｌ）およびトリ－Ｏ－アセチルＤ－グルカール８３．７ｇ（０．３０１ｍｏｌ）を、３００ｍＬのトルエンおよび６００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、混合物をフラスコに加えた。温度を３０～３５℃に保ちながら、９．２２ｇ（０．０３０ｍｏｌ）のノナフルオロ－１－ブチルスルホン酸リチウム（Ｌｉ－ＮＦＢＳ）および０．２８ｇ（０．００１２１ｍｏｌ）の（ｓ）－カンファースルホン酸を加え、続いて２時間攪拌した。反応完了後、反応を１２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて１５００ｍｌの石油エーテルで抽出した。有機層を、１２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、および１２００ｍｌのブラインで、この順序で洗浄し、水層を２００ｍｌのトルエン／石油エーテル（１／５）で再度抽出した。抽出物を有機層と合わせ、これに１００ｇの無水硫酸ナトリウムおよび１０ｇの木炭を加え、続いて１時間撹拌した。反応物を、４０ｇのセライトを使用して濾過し、３００ｍＬのトルエン／石油エーテル（１／５）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、式１－１で表される化合物１０２．９ｇを得た（収率：６８．１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
例２：新規な血管漏出遮断薬の調製２
式１－１で表される新規な血管漏出遮断薬を、以下の反応式Ｂに示される調製手順に従って調製した。
［反応式Ｂ］
Figure 0007116384000018
ステップ１：式４－２で表される化合物の調製
Figure 0007116384000019
 ５Ｌの反応器にコンデンサー、加熱マントル、およびメカニカルスターラーを設置した後、外部温度を１１９℃に加熱し、次に窒素を流しながら５分間冷却・乾燥した。３３２．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）の４－（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドおよび１６８．１ｇ（１．５０ｍｏｌ）のカリウムｔ－ブトキシドを加えた後、２０００ｍＬの無水トルエンおよび７５０ｍＬの無水テトラヒドロフランをこれに加え、続いて１１９℃（外部温度、内部状態：軽度の還流）で加熱しながら約２時間撹拌した。
式６－１で表される化合物１００．０ｇ（０．２５０ｍｏｌ）を５００ｍＬの無水トルエンに溶解し、これを反応液に加え、続いて約２０時間反応させた。反応完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に３２０ｍｌ（５．１４ｍｏｌ）のヨウ化メチルおよび１０００ｍｌのアセトンを加え、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留して大部分の有機溶媒を除去し、これに１５００ｍＬの酢酸エチルを加えて溶解し、続いて１０００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を１０００ｍＬの水で２回、および１０００ｍＬのブラインで洗浄し、１００ｇの硫酸ナトリウムで乾燥し、８０ｇのセライトで濾過することにより濃縮した。
得られた残留物を２０００ｍＬのメタノールに溶解し、続いて１０℃で１３時間、４～５℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、２００ｍＬのメタノールで洗浄し、真空乾燥して、式４－２で表される化合物６６．２ｇを白色固体として得た（収率：５３．２％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 5.36(t, J=5.80 Hz, 1H), 5.16(t, J=7.00 Hz, 1H), 4.71(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.56(m, 2H), 2.37-0.88(m, 38H), 0.54(s, 3H).
ステップ２：式２－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000020
 温度計を２Ｌフラスコに設置し、これに式４－２で表される化合物１００ｇ（０．２００ｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物３．８２ｇ（０．０２０ｍｏｌ）を含有する１０００ｍＬのメタノールを加え、続いて６０℃で３時間撹拌した。
反応完了後、反応溶液を室温で撹拌した。得られた固体を室温で３０分間および１０℃で１時間撹拌し、濾過し、１００ｍＬの冷却メタノールで洗浄し、真空乾燥して、式２－１で表される化合物６１．２ｇ（０．１５０ｍｏｌ）を白色固体として得た（収率：７５．０％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.33-5.35(m, 1H), 5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H), 0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
ステップ３：式１－１で表される化合物の調製
Figure 0007116384000021
 ３Ｌフラスコに温度計および水槽を設置した後、式２－１で表される化合物１００ｇ（０．２４１ｍｏｌ）およびトリ－Ｏ－アセチルＤ－グルカール８３．７ｇ（０．３０１ｍｏｌ）を３００ｍＬの無水トルエンおよび６００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、混合物をフラスコに加えた。温度を３０～３５℃に保ちながら、９．２２ｇ（０．０３０ｍｏｌ）のノナフルオロ－１－ブチルスルホン酸リチウムおよび０．２８ｇ（０．００１２１ｍｏｌ）の（ｓ）－カンファースルホン酸を加え、続いて２時間撹拌した。反応完了後、反応を１２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて１５００ｍｌの石油エーテルで抽出した。有機層を１２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、および１２００ｍｌのブラインで、この順序で洗浄し、水層を２００ｍｌのトルエン／石油エーテル（１／５）で再度抽出した。有機層を１００ｇの無水硫酸ナトリウムで乾燥し、４０ｇのセライトを使用して濾過し、３００ｍＬのトルエン／石油エーテル（１／５）で洗浄した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、式１－１で表される化合物１０２．９ｇを得た（収率：６８．２％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.79-5.88 (m, 2H), 5.35-5.36 (m, 1H), 5.27-5.29 (m, 1H), 5.12-5.16 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 0.91-2.32 (m, 38H), 0.54 (s, 3H).
実験例１：スケールアップによる収率の確認
例１の調製方法が大量生産プロセスに適用できるかどうかを確認するために、各ステップの収率を、製造量を１００ｇ以上のスケールに調整することにより評価した。さらに、上記の収率を、同じ化合物の化学合成方法を開示する韓国特許公開第10-2011-0047170号の反応式１２の調製方法の収率と比較した。
本発明の調製方法と韓国特許公開第10-2011-0047170号の反応式１２の方法との違いは、以下のとおりである。
製造順序：本発明において、エステル化合物は、ＴＨＰを硫酸の存在下で除去したアルコール－カルボン酸中間体のカルボン酸にのみ、アルキルを選択的に導入し、トリ－Ｏ－アセチルＤ－グルカールをＬｉ－ＮＦＢＳを使用して導入することによって、生成された。
韓国特許公開第10-2011-0047170号では、エステル化合物は、ＴＴＨＰが結合した状態でトリチルシリルジアゾメタンを使用してアルキルをカルボン酸に導入し、ＴＨＰをｐ－トルエンスルホン酸の存在下で除去し、次にトリ－Ｏ－アセチルＤ－グルカールを三フッ化ホウ素ジエチルエテラートの存在下で導入することによって、生成された。
本発明による例１の各ステップの実験結果および、韓国特許公開第10-2011-0047170号の反応式１２の調製方法のステップ毎の収率を要約し、以下の表１に示す。
［表１］
Figure 0007116384000022
表１に示されるように、全体収率（調製プロセスの全体収率）は、韓国特許公開第10-2011-0047170号の１３．７％と比較して、本発明では３２．５％に向上した。本発明のプロセスはｇレベルの大規模であり、韓国特許公開第10-2011-0047170号のプロセスはｍｇレベルの小規模であり、通常、化合物の調製プロセスをｍｇスケールからｇスケールにスケールアップすると収率が低下することを考慮すると、収率の向上は著しく増加した。特に、本発明の調製方法は、調製プロセスにおいて新しい中間体を使用することにより調製ステップを簡素化し、各ステップで使用する試薬および精製方法を変えることにより大量生産においてでさえも高収率を示し、その結果、本発明の調製方法は、高収率で新規な血管漏出遮断薬を生成することができ、薬物の大量生産に経済的かつ効率的に適用することができる。
したがって、本発明の調製方法は、反応中に発生する不純物を容易に除去できる中間体を使用することにより、反応が容易で、従来の方法よりも生産性が高く経済的である。本発明の調製方法はまた、異性体生成ステップにおいてこれまで使用されていなかった新しい試薬を使用することにより、新規な血管漏出遮断薬を高収率で生成することができ、高品質の医薬品有効成分の生成に非常に有利である。
産業上の利用可能性
本発明の調製方法は、反応中に発生する不純物を容易に除去できる中間体を使用することにより、反応が容易で、従来の方法よりも生産性が高く経済的である。本発明の調製方法はまた、異性体生成ステップにおいてこれまで使用されていなかった新しい試薬を使用することにより、新規な血管漏出遮断薬を高収率で生成することができ、高品質の医薬品有効成分の生成に非常に有利である。

Claims (14)

  1. 以下の反応式１に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法：
    式２で表される化合物を、式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；および
    式１で表される化合物を、上記ステップ１で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ２）：
    ［反応式１］
    Figure 0007116384000023
     反応式１において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
  2. ステップ１の式２で表される化合物が、再結晶化によって精製される、請求項１に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  3. ステップ１の再結晶化が、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルおよび石油エーテルからなる群から選択されるいずれか１つ、またはそれらの混合溶媒を、再結晶化溶媒として用いて実施される、請求項２に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  4. 触媒が、パーフルオロ－１－アルキルスルホン酸カチオン、（ｓ）－カンファースルホン酸、ヨウ素、１，２－ビス（エテニル）ベンゼンと２－エテニルベンゼンスルホン酸との共重合体（アンバーリスト１５（登録商標））および三フッ化ホウ素エーテラートのうちの１つ以上である、請求項１に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  5. カチオンが、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムであり、アルキルが、直鎖または分岐パーフルオロＣ１～１０アルキルである、請求項４に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  6. 請求項１に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法であって、以下の反応式２に示される以下のステップ：
    式４で表される化合物を、式６で表される化合物と式７で表される化合物とを反応させて反応生成物を得ること、次いで、該反応生成物を酸性条件下で脱保護することにより調製すること、
    をさらに含む、前記調製方法。
    ［反応式２］
    Figure 0007116384000024
  7. 式４で表される化合物が、再結晶化によって精製される、請求項６に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  8. 以下の反応式３に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法：
    式６で表される化合物を、プレグネノロンを式８で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
    式４で表される化合物を、上記ステップ１で得た式６で表される化合物と式７で表される化合物とを反応させて反応生成物を得ること、次いで、該反応生成物を酸性条件下で脱保護することにより、調製すること（ステップ２）；
    式２で表される化合物を、上記ステップ２で得た式４で表される化合物を式５で表される化合物と反応させることにより、調製すること（ステップ３）；および
    式１で表される化合物を、上記ステップ３で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ４）：
    ［反応式３］
    Figure 0007116384000025
     反応式３において、Ｒ１は、直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルである。
  9. トリエチルアミン（ＴＥＡ）がステップ１で添加される、請求項８に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  10. ステップ１の式６で表される化合物、ステップ２の式４で表される化合物、またはステップ３の式２で表される化合物が、再結晶化によって精製される、請求項８に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  11. 再結晶化が、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリルおよび石油エーテルからなる群から選択される１つ以上、またはそれらの混合溶媒を、再結晶化溶媒として用いて実施される、請求項１０に記載の式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法。
  12. 以下の反応式４に示される次のステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の調製方法：
    式１０で表される化合物を、式６で表される化合物、式７で表される化合物および式９で表される化合物を反応させることにより、調製すること（ステップ１）；
    式２で表される化合物を、上記ステップ１で得た式１０で表される化合物を酸性条件下で脱保護することにより、調製すること（ステップ２）；および
    式１で表される化合物を、上記ステップ２で得た式２で表される化合物を式３で表される化合物と触媒の存在下で反応させることにより、調製すること（ステップ３）：
    ［反応式４］
    Figure 0007116384000026
     反応式４において、
    Ｒ１は直鎖または分岐Ｃ１～１０アルキルであり；および
    Ｘ１はハロゲンである。
  13. 請求項１、８および１２のいずれか一項に記載の調製方法を実施するステップを含む、式１で表される新規な血管漏出遮断薬の大量生産方法。
  14. 式４で表される化合物。
    ［式４］
    Figure 0007116384000027
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