CN113286802B - 高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法 - Google Patents

高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113286802B
CN113286802B CN202080003264.6A CN202080003264A CN113286802B CN 113286802 B CN113286802 B CN 113286802B CN 202080003264 A CN202080003264 A CN 202080003264A CN 113286802 B CN113286802 B CN 113286802B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound represented
preparing
reaction
represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080003264.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113286802A (zh
Inventor
安梂铉
金明华
表定忍
白哲守
金成焕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kulak Co ltd
Original Assignee
Kulak Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kulak Co ltd filed Critical Kulak Co ltd
Publication of CN113286802A publication Critical patent/CN113286802A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113286802B publication Critical patent/CN113286802B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/256—Polyterpene radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，所述制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。

Description

高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法
发明领域
本发明涉及新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。
相关技术描述
下文式1-1化合物的化学名称为(E)6-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)庚-5-烯酸甲酯，是在韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中在编号SAC-1004下公开的化合物。
[式1-1]
Figure GDA0003263916100000011
上述化合物抑制血管内皮细胞的凋亡，遏制由VEGF诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增强皮质肌动蛋白环的结构，并且改善血管细胞之间TJ(紧密连接)的稳定性，由此抑制血管渗漏。此外，已知所述化合物可用于预防或治疗由血管渗漏引起的各种疾病，原因在于，其在抑制血管渗透性和恢复损伤血管完整性上均具有非常好的活性。
韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中公开了式1-1化合物的制备方法。特别地，如下文反应式1A中所示，该专利公开了可以通过以下程序制备所述化合物：用THP(四氢吡喃)保护-OH(步骤1)；进行Wittig反应以形成烯键(步骤2)；通过酯化进行烷基化(步骤3)；进行THP的脱保护(步骤4)；和通过糖基化制备最终的化合物(步骤5)。
[反应式1A]
Figure GDA0003263916100000021
上述制备方法具有产率差的问题，因为纯化是通过柱层析进行的。此外，在式1-1化合物的制备方法中并没有公开立体异构体的分离、结构确定与批量生产。
因此，需要开发一种化学制备方法，其用于在高质量活性药物成分的生产中以高产率生产所述化合物，同时使立体异构体能够分离和批量生产。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种新的高产率的血管渗漏阻断剂的批量生产方法。
为了实现上述目的，在本发明的一方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)。
[反应式1]
Figure GDA0003263916100000031
在反应式1中，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式3中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；
通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)；
通过使上文步骤2中获得的式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤3)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤3中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤4)。
[反应式3]
Figure GDA0003263916100000041
在反应式3中，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式4中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式6所示化合物、式7所示化合物和式9所示化合物反应，制备式10所示化合物(步骤1)；
通过使上文步骤1中获得的式10所示化合物与酸物质反应，制备式2所示化合物(步骤2)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤2中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤3)。
[反应式4]
Figure GDA0003263916100000051
在反应式4中，
R1是直链或支链的C1-10烷基；和
X1是卤素。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的批量生产方法，所述批量生产方法包括进行反应式1的制备方法或反应式3的制备方法的步骤。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种式4所示化合物，其为在制备式1所示化合物的过程中产生的中间体。
[式4]
Figure GDA0003263916100000052
有益效果
通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，本发明的制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。
具体实施方式
下文详细描述本发明。
在本发明的一方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)。
[反应式1]
Figure GDA0003263916100000061
在反应式1中，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
在反应式1中，R1可以是直链或支链的C1-5烷基、直链或支链的C1-3烷基或甲基。
下文详细描述反应式1所示制备方法。
步骤1通过使式4所示化合物的羧酸与式5所示醇化合物反应，制备式2所示酯化合物。在这一步骤，通过在甲醇溶剂中使用硫酸作为催化剂，该制备过程相比于使用常规的甲烷更安全、更简单且更经济。
步骤1可以在选自以下的有机溶剂存在下进行：非极性溶剂，其选自己烷、苯、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚和二氯甲烷(DCM)；和极性非质子溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)，或其混合溶剂，但不总是限于此。在本发明的实施方式中，使用了甲醇，但是这只是一个例子，并不限于此。
此外，步骤1可以在0-80℃下进行，优选地可以在50-80℃下进行。在本发明的实施方式中，步骤1在80℃下进行，但是这只是一个例子，并不限于此。
进一步地，步骤1的反应时间可以是1小时至5小时，优选地可以是2小时至4小时。在本发明的实施方式中，反应进行3小时。
可以根据组成成分的类型和反应的进展适当地调整反应温度和反应时间。
步骤2通过在催化剂存在下使上文步骤1中制备的式2所示酯化合物的醇与式3所示三-O-乙酰基D-己烯糖反应，制备式1所示新型血管渗漏阻断剂化合物，即最后的目标化合物。在这一步骤，产率提高并且β-异构体的产生减少。
反应催化剂可以是选自以下的任一种：全氟-1-烷基磺酸阳离子盐(所述阳离子是锂、钠、钾或铯，和烷基是直链或支链的全氟C1-10烷基)、(s)-樟脑磺酸、碘、Amberlyst 15和三氟化硼醚合物或其混合溶剂，但不总是限于此。在本发明的实施方式中，使用九氟-1-丁基磺酸锂(Li-NFBS)和(s)-樟脑磺酸的混合物，但是这只是一个例子，并不限于此。
步骤2可以在选自以下的有机溶剂存在下进行：非极性溶剂，其选自己烷、苯、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚和二氯甲烷(DCM)；和极性非质子溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)，或其混合溶剂，但不总是限于此。
此外，步骤2可以在0-80℃下进行，优选地可以在10-50℃下进行，更优选地可以在30-40℃下进行。在本发明的实施方式中，步骤2在30-35℃下进行，但是这只是一个例子，并不限于此。
进一步地，步骤2的反应时间可以是30分钟至5小时，优选地可以是1小时至3小时。在本发明的实施方式中，反应进行2小时。
可以根据组成成分的类型和反应的进展适当地调整反应温度和反应时间。
可以通过重结晶纯化步骤1的式2所示化合物。
可以使用选自以下的任一种作为重结晶溶剂进行所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂。
更优选地，可以使用甲醇作为重结晶溶剂来重结晶步骤1的式2所示化合物。
这时，所述重结晶可以在0℃至25℃的温度范围中进行，但是这只是一个例子，并不限于此。
在反应式1的制备方法中，如下文反应式2中所述，可以根据包括以下步骤的制备方法制备式4所示化合物，即起始材料：
通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；和
通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)。
[反应式2]
Figure GDA0003263916100000081
下文详细描述反应式2所示制备方法。
步骤1是使用式8所示化合物用THP保护孕烯醇酮的醇基团的步骤，这是熟知的醇保护方法，并且可以通过已知方法进行。在本发明中，对甲苯磺酸一水合物用作催化剂，但是这只是一个例子，并不限于此。
步骤1可以在选自以下的有机溶剂存在下进行：非极性溶剂，其选自己烷、苯、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚和二氯甲烷(DCM)；和极性非质子溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)，或其混合溶剂，但不总是限于此。在本发明的实施方式中使用二氯甲烷，但是这只是一个例子，并不限于此。
此外，步骤1可以在0-50℃下进行，优选地可以在0-5℃下进行。在本发明的实施方式中，步骤1在0℃下进行，但是这只是一个例子，并不限于此。
进一步地，步骤1的反应时间可以是30分钟至5小时，优选地可以是1小时至3小时。在本发明的实施方式中，反应进行2小时。
可以根据组成成分的类型和反应的进展适当地调整反应温度和反应时间。
步骤2是其中通过使上文步骤1中制备的式6所示醇基团用THP保护的孕烯醇酮的乙酰基与式7所示化合物的苯基甲基溴化鏻反应引入烯基羧酸的步骤。在这一步骤，引入烯基羧酸后，仅去除反应溶剂(在减压下蒸馏)，不经历单独的纯化过程，然后立即进行使THP保护基团脱保护的反应。可以通过能够去除THP的已知方法进行所述脱保护方法，并且作为一个例子，可以在酸条件下进行所述反应。
在步骤2中，烯基羧酸的引入可以在选自以下的有机溶剂存在下进行：非极性溶剂，其选自己烷、苯、甲苯、1,4-二氧六环、氯仿、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚和二氯甲烷(DCM)；和极性非质子溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)和碳酸丙烯酯(PC)，或其混合溶剂，但不总是限于此。在本发明的实施方式中使用甲苯和四氢呋喃的混合溶剂，但是这只是一个例子，并不限于此。
此外，在本发明的实施方式中，在步骤2的THP脱保护反应中使用乙腈，但是这只是一个例子，并不限于此。
步骤2中的烯基羧酸引入反应是加热反应，并且可以在100-130℃的外部温度下进行，优选地可以在115-125℃下进行。在本发明的实施方式中，所述反应在119℃下进行，但是这只是一个例子，并不限于此。内部温度是可以维持温和回流状态的温度范围。
进一步地，用于步骤2中的烯基羧酸引入的反应时间可以是1至30小时，优选地可以是10至24小时。在本发明的实施方式中，反应进行22小时，但是这只是一个例子，并不限于此。
在本发明的实施方式中，步骤2中的THP脱保护反应可以在室温下进行，或者可以取决于反应的进展进行加热。
此外，用于步骤2中的THP脱保护的反应时间可以是1至30小时，优选地可以是10至24小时。在本发明的实施方式中，反应进行18小时，但是这只是一个例子，并不限于此。
可以根据组成成分的类型和反应的进展适当地调整反应温度和反应时间。
可以通过重结晶纯化步骤1的式6所示化合物或步骤2的式4所示化合物。
可以使用选自以下的任一种作为重结晶溶剂进行所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂，并且可以向溶剂中加入少量三乙胺(TEA)等，以确保化合物的稳定。
更优选地，可以使用甲醇作为重结晶溶剂并加入少量TEA来重结晶步骤1的式6所示化合物。
此外，可以使用甲醇作为重结晶溶剂来重结晶步骤2的式4所示化合物。
这时，所述重结晶可以在0℃至25℃的温度范围中进行，但是这只是一个例子，并不限于此。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式3中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；
通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应，制备式4所示化合物(步骤2)；
通过使上文步骤2中获得的式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤3)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤3中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤4)。
[反应式3]
Figure GDA0003263916100000111
在反应式3中，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
在反应式3所示制备方法中，步骤1和步骤2的详细描述与反应式2所示制备方法的那些相同，并且步骤3和步骤4的详细描述与反应式1所示制备方法的那些相同。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式4中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式6所示化合物、式7所示化合物和式9所示化合物反应，制备式10所示化合物(步骤1)；
通过使上文步骤1中获得的式10所示化合物与酸物质反应，制备式2所示化合物(步骤2)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤2中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤3)。
[反应式4]
Figure GDA0003263916100000121
在反应式4中，
R1是直链或支链的C1-10烷基；和
X1是卤素。
下文详细描述反应式4所示制备方法。
步骤1是其中通过使式6所示醇基团用THP保护的孕烯醇酮的乙酰基与式7所示化合物的三苯基溴化鏻反应引入烯基羧酸的步骤。在这一步骤，引入烯基羧酸后，立即使用卤代烷进行烷基化，不经历单独的纯化过程。可以通过已知方法进行使用卤代烷的O-烷基化。
步骤2是使式10所示化合物的THP保护基团脱保护的步骤。可以通过能够去除THP的已知方法进行所述脱保护方法，并且作为一个例子，可以在酸性条件下进行所述反应。
步骤3的详细描述与反应式1的制备方法的描述相同。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种新的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，所述制备方法包括进行反应式1的制备方法或反应式3的制备方法的步骤。
通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，本发明的制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，所述制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。
在本发明的另一个方面，本发明提供一种式4所示化合物，其是在制备式1所示化合物的过程中产生的中间体。
[式4]
Figure GDA0003263916100000131
在本发明的另一个方面，本发明提供一种通过反应式1的制备方法、反应式3的制备方法或反应式4的制备方法制备的式1-1所示新型血管渗漏阻断剂。
[式1-1]
Figure GDA0003263916100000132
下文将通过以下实施例和实验实施例详细描述本发明。
然而，以下实施例和实验实施例仅用于举例说明本发明，本发明的内容并不限于此。
实施例1：新型血管渗漏阻断剂1的制备
根据下文反应式A中示出的制备程序制备式1-1所示新型血管渗漏阻断剂。
[反应式A]
Figure GDA0003263916100000141
步骤1：式6-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000142
在5L烧瓶中安装温度计，向烧瓶中加入2000mL含有200g(0.632mol)孕烯醇酮的二氯甲烷和173mL(1.896mol)3,4-二氢-2H-吡喃。将温度降低至0-5℃，并且将3.0g(15.8mmol)对甲苯磺酸一水合物溶解在50mL四氢呋喃(THF)中，将其逐滴加入混合物中，然后在0℃下搅拌1.5小时。在0℃下向反应混合物中加入800mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL三乙胺(TEA)，然后搅拌。分离各层后，有机层用800mL盐水洗涤，水层用200mL二氯甲烷再次萃取，与有机层合并，干燥，用200g无水硫酸钠过滤，然后在减压下蒸馏。向获得的残余物中加入1000mL MeOH和5mL TEA，加热至完全溶解，降低温度，然后在-5℃下搅拌1小时。向获得的残余物中加入1000mL MeOH和5mL TEA后，将混合物加热至完全溶解，降低温度，然后在-5℃下搅拌1小时。过滤得到的固体，用200mL MeOH洗涤。结果获得232.0g(0.579mol)式6-1所示THP-孕烯醇酮，为纯白色固体(产率：91.6％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.36(m,1H),4.71-4.72(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.46-3.56(m,2H),1.00-2.55(m,32H),0.62(s,3H).
步骤2：式4-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000151
在5L反应器中安装冷凝器、加热套和机械搅拌器后，将外部温度加热至119℃，然后在使氮气流动5分钟的同时冷却并干燥。向其中加入332.5g(0.75mol)4-(羧丁基)三苯基溴化鏻和168.1g(1.50mol)叔丁醇钾、2000mL无水甲苯和750mL无水四氢呋喃后，在119℃(外部温度，内部状态：温和回流)下加热的同时搅拌约2小时。
在500mL无水甲苯中溶解100.0g(0.250mol)步骤1中制备的式6-1所示化合物(THP-孕烯醇酮)，将其加入反应溶液中，然后反应约20小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温，通过在减压下蒸馏去除反应溶剂，然后真空干燥1小时。加入3000mL乙腈后，将82.5mL盐酸和62.5mL水混合并加入其中，然后在室温下搅拌18小时，过滤。过滤的固体依次用250mL乙酸乙酯和500mL己烷洗涤，然后真空干燥。结果获得200.0g式4-1所示化合物粗品，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)11.97(s,1H),5.27(d,J＝4.80Hz,1H),5.16(t,J＝7.00Hz,1H),4.60(d,J＝4.56Hz,1H),3.27(m,1H),2.21-0.88(m,32H),0.52(s,3H).
步骤3：式2-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000152
在2L烧瓶中安装温度计，向烧瓶中加入1000mL含有200g(0.250mol)步骤2中获得的式4-1所示化合物粗品的甲醇和4mL(0.0075mol)硫酸，然后在80℃下搅拌3小时(通过TLC确认反应进展)。
反应完成后，在减压下浓缩反应溶液以去除甲醇，向其中加入200ml碳酸氢钠水溶液和800ml水，然后用1000ml乙酸乙酯萃取。有机层用1000mL水和1000mL盐水洗涤两次，经30g无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下蒸馏。
获得的残余物在真空中干燥以完全去除有机溶剂，通过加热在750mL甲醇中溶解，然后在室温下搅拌。当形成固体时，将混合物在0℃下搅拌1小时，过滤，用100mL-10℃甲醇洗涤，并真空干燥。结果获得51.0g(0.123mol)式2-1所示化合物，为白色固体(来自化合物6-1的两个步骤)(产率：49.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.35(m,1H),5.12-5.16(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.52(m,1H),0.98-2.32(m,33H),0.53(s,3H).
步骤4：式1-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000161
在3L烧瓶中安装温度计和水浴后，在300mL甲苯和600mL乙腈中溶解100g(0.241mol)步骤3中获得的式2-1所示化合物和83.7g(0.301mol)三-O-乙酰基D-己烯糖，然后将混合物加入烧瓶中。在将温度维持在30-35℃下的同时，向其中加入9.22g(0.030mol)九氟-1-丁基磺酸锂(Li-NFBS)和0.28g(0.00121mol)(s)-樟脑磺酸，然后搅拌2小时。反应完成后，用1200ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用1500ml石油醚萃取。有机层依次用1200ml饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和1200ml盐水洗涤，然后水层用200ml甲苯/石油醚(1/5)再次萃取。萃取液与有机层合并，向其中加入100g无水硫酸钠和10g木炭，然后搅拌1小时。反应物使用40g硅藻土(celite)过滤，然后用300mL甲苯/石油醚(1/5)洗涤。滤液在真空中浓缩并干燥，以得到102.9g式1-1所示化合物(产率：68.1％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79-5.88(m,2H),5.35-5.36(m,1H),5.27-5.29(m,1H),5.12-5.16(m,2H),4.15-4.24(m,3H),3.66(s,3H),3.54-3.57(m,1H),0.91-2.32(m,38H),0.54(s,3H).
实施例2：新型血管渗漏阻断剂2的制备
根据下文反应式B中示出的制备程序制备式1-1所示新型血管渗漏阻断剂。
[反应式B]
Figure GDA0003263916100000171
步骤1：式4-2所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000172
在5L反应器中安装冷凝器、加热套和机械搅拌器后，将外部温度加热至119℃，然后在使氮气流动5分钟的同时冷却并干燥。向其中加入332.5g(0.75mol)4-(羧丁基)三苯基溴化鏻和168.1g(1.50mol)叔丁醇钾、2000mL无水甲苯和750mL无水四氢呋喃后，在119℃(外部温度，内部状态：温和回流)下加热的同时搅拌约2小时。
在500mL无水甲苯中溶解100.0g(0.250mol)式6-1所示化合物，将其加入反应溶液中，然后反应约20小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入320ml(5.14mol)甲基碘和1000ml丙酮，然后在室温下搅拌15小时。在减压下蒸馏反应混合物以去除大部分有机溶剂，向其中加入1500mL乙酸乙酯进行溶解，然后用1000mL饱和氯化铵水溶液洗涤。有机层用1000mL水(两次)和1000mL盐水洗涤，经100g硫酸钠干燥，然后通过用80g硅藻土过滤进行浓缩。
将获得的残余物在2000mL甲醇中溶解，然后在10℃下搅拌13小时，并且在4-5℃下搅拌1小时。过滤得到的固体，用200mL甲醇洗涤，然后在真空中干燥，以得到66.2g式4-2所示化合物，为白色固体(产率：53.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.36(t,J＝5.80Hz,1H),5.16(t,J＝7.00Hz,1H),4.71(m,1H),3.93(m,1H),3.66(s,3H),3.56(m,2H),2.37-0.88(m,38H),0.54(s,3H).
步骤2：式2-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000181
在2L烧瓶中安装温度计，向烧瓶中加入1000mL含有100g(0.200mol)式4-2所示化合物的甲醇和3.82g(0.020mol)对甲苯磺酸一水合物，然后在60℃下搅拌3小时。
反应完成后，在室温下搅拌反应溶液。将得到的固体在室温下搅拌30分钟，然后在10℃下搅拌1小时，过滤，用100mL冷的甲醇洗涤，然后在真空中干燥，以得到61.2g(0.150mol)式2-1所示化合物，为白色固体(产率：75.0％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.35(m,1H),5.12-5.16(m,1H),3.66(s,3H),3.50-3.52(m,1H),0.98-2.32(m,33H),0.53(s,3H).
步骤3：式1-1所示化合物的制备
Figure GDA0003263916100000182
在3L烧瓶中安装温度计和水浴后，在300mL无水甲苯和600mL乙腈中溶解100g(0.241mol)式2-1所示化合物和83.7g(0.301mol)三-O-乙酰基D-己烯糖，然后将混合物加入烧瓶中。在将温度维持在30-35℃下的同时，向其中加入9.22g(0.030mol)九氟-1-丁基磺酸锂和0.28g(0.00121mol)(s)-樟脑磺酸，然后搅拌2小时。反应完成后，用1200ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后用1500ml石油醚萃取。有机层依次用1200ml饱和碳酸氢钠水溶液(两次)和1200ml盐水洗涤，水层用200ml甲苯/石油醚(1/5)再次萃取。有机层经100g无水硫酸钠干燥，使用40g硅藻土过滤，然后用300mL甲苯/石油醚(1/5)洗涤。滤液在真空中浓缩并干燥，以得到102.9g式1-1所示化合物(产率：68.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79-5.88(m,2H),5.35-5.36(m,1H),5.27-5.29(m,1H),5.12-5.16(m,2H),4.15-4.24(m,3H),3.66(s,3H),3.54-3.57(m,1H),0.91-2.32(m,38H),0.54(s,3H).
实验实施例1：根据放大规模(放大比例)确认产率
为了确认实施例1的制备方法是否可用于批量生产过程，通过将制造量调整为100g或更大的规模，评估各步骤的产率。此外，将上述产率与韩国专利公开文件No.10-2011-0047170的反应式12的制备方法的产率相比较，所述韩国专利公开文件公开了同一化合物的化学合成方法。
本发明的制备方法和韩国专利公开文件No.10-2011-0047170的反应式12的方法之间的差别如下。
制造顺序：在本发明中，通过仅向醇-羧酸中间体的羧酸选择性引入烷基产生酯化合物，在硫酸存在下从该中间体去除THP，然后使用Li-NFBS引入三-O-乙酰基D-己烯糖。
在韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中，通过在TTHP被结合的状态下使用三苯甲基硅烷基重氮甲烷向羧酸引入烷基产生酯化合物，在对甲苯磺酸存在下去除THP，然后在三氟化硼二乙基醚合物存在下引入三-O-乙酰基D-己烯糖。
总结根据本发明的实施例1的各步骤实验结果和韩国专利公开文件No.10-2011-0047170的反应式12的制备方法的各步骤产率，并在下文表1中示出。
【表1】
Figure GDA0003263916100000191
Figure GDA0003263916100000201
如表1中示出地，相比于韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中的13.7％，本发明中总产率(所述制备过程的总产率)提高到32.5％。考虑到本发明中的过程是g水平的大规模，而韩国专利公开文件No.10-2011-0047170中的过程是mg水平的小规模，并且考虑到当化合物的制备过程从mg级别放大至g级别时产率通常降低，因此所述产率的改善是显著提高的。特别是，本发明的制备方法通过在制备过程中使用新的中间体，使制备步骤简化，并且通过改变各步骤中使用的试剂和纯化方法，甚至在大规模制造中也显示出了高产率，使得本发明的制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且能够经济且高效地应用于药物批量生产。
因此，通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，本发明的制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，本发明的制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。
工业应用性
通过使用能够容易地去除反应期间生成的杂质的中间体，本发明的制备方法易于反应，并且相比于常规方法生产力更高且更经济。此外，通过使用之前未在生成异构体的步骤中使用过的新试剂，本发明的制备方法能够以高产率生产新型血管渗漏阻断剂，并且在生产高质量活性药物成分中是非常有利的。

Claims (12)

1.一种式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式1中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤1)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤1中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤2)：
[反应式1]
Figure FDA0003586398360000011
在反应式1，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
2.根据权利要求1所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，通过重结晶纯化步骤1的式2所示化合物。
3.根据权利要求2所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，使用选自以下的任一种作为重结晶溶剂进行步骤1的所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，所述催化剂是选自以下的一种或多种：全氟-1-烷基磺酸阳离子盐、(s)-樟脑磺酸、碘、Amberlyst 15和三氟化硼醚合物。
5.根据权利要求4所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，所述阳离子是锂、钠、钾或铯，和所述烷基是直链或支链的全氟C1-10烷基。
6.根据权利要求1所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，如下文反应式2中所示，所述制备方法还包括通过使式6所示化合物与式7所示化合物反应然后在酸性条件下处理来制备式4所示化合物的步骤：
[反应式2]
Figure FDA0003586398360000021
7.根据权利要求6所述的式1所示新型血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，通过重结晶纯化式4所示化合物。
8.一种根据权利要求1所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，如下文反应式3中所示，所述制备方法包括以下步骤：
通过使孕烯醇酮与式8所示化合物反应，制备式6所示化合物(步骤1)；
通过使上文步骤1中获得的式6所示化合物与式7所示化合物反应然后在酸性条件下处理，制备式4所示化合物(步骤2)；
通过使上文步骤2中获得的式4所示化合物与式5所示化合物反应，制备式2所示化合物(步骤3)；和
通过在催化剂存在下使上文步骤3中获得的式2所示化合物与式3所示化合物反应，制备式1所示化合物(步骤4)：
[反应式3]
Figure FDA0003586398360000031
在反应式3中，
R1是直链或支链的C1-10烷基。
9.根据权利要求8所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，在步骤1中加入三乙胺(TEA)。
10.根据权利要求8所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，通过重结晶纯化步骤1的式6所示化合物、步骤2的式4所示化合物或步骤3的式2所示化合物。
11.根据权利要求10所述的式1所示血管渗漏阻断剂的制备方法，其中，使用选自以下的一种或多种作为重结晶溶剂进行所述重结晶：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈和石油醚或其混合溶剂。
12.一种式4所示化合物，其为在权利要求8所述的制备方法中产生的中间体：
[式4]
Figure FDA0003586398360000041
CN202080003264.6A 2019-12-13 2020-07-28 高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法 Active CN113286802B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190166864A KR102124470B1 (ko) 2019-12-13 2019-12-13 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
KR10-2019-0166864 2019-12-13
PCT/KR2020/009908 WO2021118003A1 (ko) 2019-12-13 2020-07-28 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113286802A CN113286802A (zh) 2021-08-20
CN113286802B true CN113286802B (zh) 2022-08-05

Family

ID=71142909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080003264.6A Active CN113286802B (zh) 2019-12-13 2020-07-28 高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11453698B2 (zh)
EP (1) EP3854800B1 (zh)
JP (1) JP7116384B2 (zh)
KR (1) KR102124470B1 (zh)
CN (1) CN113286802B (zh)
ES (1) ES2954771T3 (zh)
HR (1) HRP20230806T1 (zh)
HU (1) HUE062421T2 (zh)
PL (1) PL3854800T3 (zh)
RS (1) RS64480B1 (zh)
WO (1) WO2021118003A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102124470B1 (ko) * 2019-12-13 2020-06-18 주식회사 큐라클 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
US20220259256A1 (en) * 2020-05-04 2022-08-18 Curacle Co., Ltd. New crystalline form of vascular leakage blocker compound

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1073179A (zh) * 1991-07-22 1993-06-16 哈里埃有限公司 新苷类化合物及其制备和用途
WO1997042215A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
CN102656153A (zh) * 2009-10-29 2012-09-05 韩独药品株式会社 新型血管渗漏阻断剂
CN107073023A (zh) * 2015-07-16 2017-08-18 智能合成生物中心 血管渗漏综合症的预防或治疗组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101352635B1 (ko) * 2011-12-29 2014-01-20 연세대학교 산학협력단 신규 혈관누출 차단제
KR101481709B1 (ko) * 2014-01-03 2015-02-02 인하대학교 산학협력단 Ｓａｃ－１００４ 복합체를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물
KR102124470B1 (ko) * 2019-12-13 2020-06-18 주식회사 큐라클 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법
KR102223276B1 (ko) * 2020-05-04 2021-03-05 주식회사 큐라클 혈관 누출 차단제 화합물의 신규 결정형

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1073179A (zh) * 1991-07-22 1993-06-16 哈里埃有限公司 新苷类化合物及其制备和用途
WO1997042215A1 (en) * 1996-05-06 1997-11-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives
CN102656153A (zh) * 2009-10-29 2012-09-05 韩独药品株式会社 新型血管渗漏阻断剂
CN107073023A (zh) * 2015-07-16 2017-08-18 智能合成生物中心 血管渗漏综合症的预防或治疗组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021118003A1 (ko) 2021-06-17
PL3854800T3 (pl) 2023-11-13
EP3854800C0 (en) 2023-06-07
EP3854800B1 (en) 2023-06-07
EP3854800A4 (en) 2021-08-25
KR102124470B1 (ko) 2020-06-18
US11453698B2 (en) 2022-09-27
US20210395297A1 (en) 2021-12-23
HUE062421T2 (hu) 2023-11-28
CN113286802A (zh) 2021-08-20
HRP20230806T1 (hr) 2023-11-10
JP2022503397A (ja) 2022-01-12
EP3854800A1 (en) 2021-07-28
RS64480B1 (sr) 2023-09-29
JP7116384B2 (ja) 2022-08-10
ES2954771T3 (es) 2023-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113286802B (zh) 高产率的血管渗漏阻断剂的制备方法
JP5799171B2 (ja) １−パルミトイル−３−アセチルグリセロールの製造方法およびこれを利用した１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法
JP2020523381A (ja) ３’−デオキシアデノシン−５’−ｏ−［フェニル（ベンジルオシキ−ｌ−アラニニル）］ホスフェート（ｎｕｃ−７７３８）の合成
SG171963A1 (en) Novel intermediate and process for preparing entecavir using same
JP4667691B2 (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
CN112028956A (zh) 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法
CS228912B2 (en) Method of preparing isosorbid-5-nitrate
KR20120039344A (ko) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
EP2852583A1 (en) Sulfilimine and sulphoxide methods for producing festinavir
RU2346948C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 1-α-ГАЛОГЕН-2,2-ДИФТОР-2-ДЕЗОКСИ-D-РИБОФУРАНОЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
EP2596007A1 (en) Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids
Tadano et al. Stereoselectivity in the ortho ester Claisen rearrangements of the E and Z isomers of. gamma.-(1, 3-dioxan-4-yl) allyl alcohols
EP4130020A1 (en) Novel method for preparing inotodiol
CA2708143C (en) Intermediates in the synthesis of zearalenone macrolide analogs
CA2574954C (en) 1-.alpha.-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-d-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof
JPS6317077B2 (zh)
CZ191398A3 (cs) Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů
CN111039963B (zh) Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法
KR102436114B1 (ko) 신규한 이노토디올의 제조방법
WO2022195288A1 (en) Process for the preparation of an n-acylethanolamide derivative
SU1104134A1 (ru) Способ получени аналогов простагландинов @
EP3445745B1 (en) Process for the preparation of bimatoprost
CN114805168A (zh) 吡咯啉酮类化合物及其合成方法
RU2384577C2 (ru) Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола
JP2021063072A (ja) １−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 23-1 Xiaoning Road, ruicao District, Seoul, South Korea

Applicant after: Kulak Co.,Ltd.

Address before: Gyeonggi Do, South Korea

Applicant before: Kulak Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant