ES2954771T3 - Procedimiento de preparación de bloqueadores de fugas vasculares de alto rendimiento - Google Patents
Procedimiento de preparación de bloqueadores de fugas vasculares de alto rendimiento Download PDFInfo
- Publication number
- ES2954771T3 ES2954771T3 ES20811233T ES20811233T ES2954771T3 ES 2954771 T3 ES2954771 T3 ES 2954771T3 ES 20811233 T ES20811233 T ES 20811233T ES 20811233 T ES20811233 T ES 20811233T ES 2954771 T3 ES2954771 T3 ES 2954771T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- represented
- preparing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 85
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 10
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 (5S,6R)-5-acetoxy-6-(acetoxymethyl)-5,6-dihydro -2H-pyran-2-yl Chemical group 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- FEDFHMISXKDOJI-UHFFFAOYSA-M lithium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F FEDFHMISXKDOJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 2
- LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N [(2r,3s,4r)-3,4-diacetyloxy-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC=C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O LLPWGHLVUPBSLP-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N glucal Chemical compound OC[C@H]1OC=C[C@@H](O)[C@@H]1O YVECGMZCTULTIS-PBXRRBTRSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J17/005—Glycosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar un nuevo bloqueador de fugas vasculares con un alto rendimiento. El método es sencillo en términos de proceso de reacción y utiliza un intermedio que permite una fácil eliminación de las impurezas producidas durante la reacción, exhibiendo así una mayor productividad y siendo más económico que los métodos convencionales. Al utilizar, en un paso en el que se forman isómeros, un nuevo reactivo que nunca antes se ha utilizado, el método puede preparar un nuevo bloqueador de fugas vasculares con un alto rendimiento y también es muy ventajoso para producir sustancias farmacológicas crudas de alta calidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de bloqueadores de fugas vasculares de alto rendimiento
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud de patente es la Etapa Nacional de la Solicitud Internacional No. PCT/KR2020/009908 presentada el 28 de julio de 2020, que reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud coreana n°. 10-2019-0166864, presentado el 13 de diciembre de 2019.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares con un alto rendimiento.
2. Descripción de la técnica relacionada
El compuesto de fórmula 1-1 a continuación tiene el
nombre de compuesto (E) -metil 6-((3S,8S,9S,1OR,14S,17R)-3-(((5S,6R)-5-acetoxi-6-(acetoximetil)-5,6-dihidro-2H-piran-2-il)oxi)-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-il)hept-5-enoato, y es un compuesto divulgado en la Publicación de Patente Coreana n° 10-2011-0047170 con el nombre en clave SAC -1004.
[Fórmula 1-1]
El compuesto anterior inhibe la apoptosis de las células endoteliales vasculares, suprime la formación de fibras de tensión de actina inducida por V EGF, aumenta la estructura del anillo de actina cortical, y mejora la estabilidad de la TJ (unión estrecha) entre las células vasculares, inhibiendo así la fuga vascular. Además, se sabe que el compuesto es útil para prevenir o tratar diversas enfermedades causadas por fuga vascular porque tiene una excelente actividad no sólo para inhibir la permeabilidad de los vasos sanguíneos, sino también para restaurar la integridad de los vasos sanguíneos dañados.
Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula 1-1 se divulga en la Publicación de Patente Coreana No.
10- 2011-0047170 EP-A-2,495,242.
Particularmente, como se muestra en la fórmula de reacción 1A a continuación, se divulga que el compuesto puede prepararse mediante el siguiente procedimiento: protección del -OH con THP (tetrahidropirano) (paso 1); realizar la reacción de Wittig para formar un enlace alquenilo (paso 2); alquilación mediante esterificación (paso 3); realizar desprotección del THP (paso 4) y preparación del compuesto final mediante glucosilación (paso 5)
[Fórmula de reacción 1A]
El procedimiento de preparación anterior presenta el problema de rendimiento pobre porque la purificación se realiza por cromatografía en columna. Además, la separación, la determinación de la estructura y la producción en masa de estereoisómeros no se han divulgado en el procedimiento de preparación del compuesto de fórmula 1-1.
Por lo tanto, es necesario desarrollar un procedimiento de preparación química para producir el compuesto con un alto rendimiento al tiempo que permite la separación y la producción en masa de estereoisómeros en la producción de un ingrediente farmacéutico activo de alta calidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de preparación de un bloqueador de fuga vascular con un alto rendimiento.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento de producción en serie de un bloqueador de fuga vascular con un alto rendimiento.
Para lograr los objetos anteriores, en un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 1 a continuación:
preparación de un compuesto representado por la fórmula 2 mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 1); y
preparacion de un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 1 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 2).
[Fórmula de Reacción 1]
En la fórmula de reacción 1,
R1 es alquilo recto o ramificado C1-10.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 3 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 haciendo reaccionar pregnenolona con un compuesto representado por la fórmula 8 (paso 1);
preparar un compuesto representado por la fórmula 4
haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 obtenido en el paso 1 anterior con un compuesto representado por la fórmula 7 (paso 2);
preparar un compuesto representado por la fórmula 2 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 4 obtenido en el paso 2 anterior con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 3); y
preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 3 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 4).
[Fórmula de reacción 3]
En la fórmula de reacción 3,
R1 es alquilo C1-10 recto o ramificado.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de producción en masa de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende un paso de realizar el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 1 o el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 3.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 4, que es un intermedio producido en el procesode preparar el compuesto representado por la fórmula 1.
[Fórmula 4]
EFECTOS VENTAJOSO
El procedimiento de preparación de la presente invención es fácil de hacer reaccionar y más productivo y económico que el procedimiento convencional al utilizar un intermedio que puede eliminar fácilmente las impurezas generadas durante la reacción. Además, el procedimiento de preparación puede producir un bloqueador de fuga vascular con un alto rendimiento mediante el uso de un nuevo reactivo que no ha sido previamente utilizado en el paso de generación de un isómero, y es muy ventajoso para producir un principio activo farmacéutico de alta calidad.
DESCRIPCIÓN DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
A continuación se describe en detalle la presente invención.
En un aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 1 a continuación
preparar un compuesto representado por la fórmula 2 mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 1); y
preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 1 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 2).
[Fórmula de Reacción 1]
En la fórmula de reacción 1
R1 es alquilo C1-10 recto o ramificado.
En la fórmula de reacción 1, R1 puede ser alquilo C1-5 recto o ramificado, alquilo C1-3 recto o ramificado, o metilo.
A continuación se describe en detalle el procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción 1.
El paso 1 consiste en preparar un compuesto de éster representado por la fórmula 2 haciendo reaccionar un ácido carboxílico de un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto alcohólico representado por la fórmula 5. En este paso, al utilizar ácido sulfúrico como catalizador en un disolvente de metanol, el proceso de preparación es más seguro, sencillo y económico que utilizando metano convencional.
El paso 1 puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en un disolvente no polar seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4 -dioxano, cloroformo, éter dietílico (Et2O), tert-butil metil éter y diclorometano (DCM); y un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN) dimetilsulfóxido (DMSO) y carbonato de propileno (PC) o un disolvente mixto de los mismos, pero sin limitarse siempre a ellos. En una realización de la presente invención, se utilizó metanol, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, el paso 1 puede realizarse a 0-80 °C, y preferiblemente puede realizarse a 50-80 °C. En una realización de la presente invención, el paso 1 se llevó a cabo a 80 °C, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, el tiempo de reacción del paso 1 puede ser de 1 hora a 5 horas, y preferiblemente puede ser de 2 horas a 4 horas. En una realización de la presente invención, la reacción se llevó a cabo durante 3 horas.
La temperatura y el tiempo de reacción pueden ajustarse adecuadamente según el tipo de sustituyentes y el progreso de la reacción.
El paso 2 consiste en preparar un compuesto bloqueador de la fuga vascular representado por la fórmula 1, el compuesto diana final, haciendo reaccionar alcohol del compuesto éster representado por la fórmula 2 preparada en el paso 1 anterior con tri-O-acetil D-glucal representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador. En este paso, se mejoró el rendimiento y se redujo la producción del Beta isómero.
El catalizador de reacción puede ser cualquiera de los siguientes del grupo que consiste en catión por fluoro-alquil sulfonato (El catión es litio, sodio, potasio o cesio, alquilo es perfluoroalquilo C1-10 recto o ramificado), ácido (s) -alcanfor sulfónico, yodo, Amberlyst 15 y eterato de trifluoruro de boro, o una mezcla de los mismos, pero sin limitarse siempre a ellos.
En una realización de la presente invención, se utilizó una mezcla de nonafluoro-l-butilsulfonato de litio (Li-NFBS) y ácido (s) alcanfor sulfónico, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
El paso 2 puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en un disolvente no polar seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico (Et2O), acetona, terc-butil metil éter y diclorometano (DCM); y un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF) acetato de etilo (EtOAc), acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN) dimetilsulfóxido (DMSO) y carbonato de propileno (PC) o un disolvente mixto de los mismos, pero sin limitarse siempre a ellos.
Además, el paso 2 puede realizarse a 0-80 °C, preferiblemente puede ser realizado a 10-50 °C y más preferiblemente puede ser realizado a 30-40 °C. Una realización de la presente invención, paso 2 fue realizado a 30-35 °C pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, el tiempo de reacción del paso 2 puede ser de 30 minutos a 5 horas, y preferiblemente puede ser de 1 hora a 3 horas. En una realización de la presente invención, la reacción se llevó a cabo durante 2 horas.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden ajustarse según el tipo de sustituyentes y el progreso de la reacción.
El compuesto representado por la fórmula 2 del paso 1 puede purificarse por recristalización.
La recristalización puede realizarse utilizando uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y éter de petróleo, o un disolvente mixto de los mismos como disolvente de recristalización.
Más preferentemente, el compuesto representado representado por la fórmula 2 del paso 1 puede recristalizarse utilizando metanol como disolvente de recristalización.
En este momento, la recristalización puede ser realizada en un intervalo de temperatura de 0 °C a 25 °C, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a la misma.
En el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 1, el compuesto representado por la fórmula 4, un material de partida, puede prepararse según el procedimiento de preparación que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 2 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 mediante la reacción de pregnenolona con un compuesto representado por la fórmula 8 (paso 1) y preparando un compuesto representado por la fórmula 4 haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 6 obtenido en el paso 1 y un compuesto de fórmula 7 (paso 2).
[Fórmula de reacción 2]
A continuación se describe en detalle el procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción 2.
El paso 1 es un paso de protección del grupo alcohol de la pregnenolona con THP utilizando un compuesto representado por la fórmula 8, que es un procedimiento bien conocido de protección del alcohol, y puede realizarse mediante un procedimiento informado. En la presente invención, se utilizó ácido p-toluenosulfónico como catalizador, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
El paso 1 puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en un disolvente apolar seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico (Et2O), terc-butil metil éter y diclorometano (DCM); y un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc) acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN) dimetilsulfóxido (DMSO) y carbonato de propileno (PC) o un disolvente mixto de los mismos, pero no siempre limitado a ellos. En una realización de la presente invención, se utilizó diclorometano, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, el paso 1 puede realizarse a 0-50 °C, y preferiblemente puede realizarse a 0-5 °C. En una realización de la presente invención, el paso 1 se realizó a 0 °C, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, el tiempo de reacción del paso 1 puede ser de 30 minutos a 5 horas, y preferentemente puede ser de 1 hora a 3 horas. En una realización de la presente invención, la reacción se llevó a cabo durante 2 horas.
La temperatura y el tiempo de reacción pueden ajustarse adecuadamente en función del tipo de sustituyentes y del progreso de la reacción.
El paso 2 es un paso en el que se introduce el ácido alquenilcarboxílico haciendo reaccionar el acetilo de la pregnenolona con un grupo alcohol protegido con THP representado por la fórmula 6, preparada en el paso 1 anterior, con bromuro de trifenil fosfonio del compuesto representado por la fórmula 7. En este paso, tras la introducción del ácido alquenilcarboxílico, sólo se elimina el disolvente de reacción (destilación a presión reducida) sin someterlo a un proceso de purificación separado, y a continuación se realiza inmediatamente la reacción de desprotección del grupo protector t Hp . El procedimiento de desprotección puede realizarse mediante un procedimiento informado capaz de eliminar el THP y, a modo de ejemplo, la reacción puede realizarse en condiciones ácidas.
En el paso 2, la introducción del ácido alquenilcarboxílico puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en un disolvente no polar seleccionado del grupo que consiste en hexano, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, cloroformo, éter dietílico (Et2O), terc-butil metil éter y diclorometano (DCM); y un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc) acetona, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (MeCN) dimetilsulfóxido (DMSO) y carbonato de propileno (PC) o un disolvente mixto de los mismos, pero sin limitarse siempre a ellos. En una realización de la presente invención, se utilizó un disolvente mixto de tolueno y tetrahidrofurano, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
Además, en una realización de la presente invención, se utilizó acetonitrilo en la reacción de desprotección de THP del paso 2, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
La reacción de introducción del ácido alquenilcarboxílico en el paso 2 es una reacción de calentamiento, y puede realizarse a una temperatura externa de 100-130 °C y preferiblemente a 115-125 °C En una realización de la presente invención, la reacción se realizó a 119 °C, pero esto es sólo un ejemplo y no está limitado a ello. La temperatura interna es un intervalo de temperatura que puede mantener un estado de reflujo leve.
Además, el tiempo de reacción para la introducción de ácido alquenil carboxílico en el paso 2 puede ser de 1 a 30 horas, y preferentemente puede ser de 10 a 24 horas. En una realización de la presente invención, la reacción se llevó a cabo durante 22 horas, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
En una realización de la presente invención, la reacción de desprotección de THP en el paso 2 puede realizarse a temperatura ambiente, o puede calentarse dependiendo del progreso de la reacción.
Además, el tiempo de reacción para la desprotección de THP en el paso 2 puede ser de 1 a 30 horas, y preferiblemente puede ser de 10 a 24 horas. En una realización de la presente invención, la reacción se llevó a cabo durante 18 horas, pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a ello.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción pueden ajustarse adecuadamente según el tipo de sustituyentes y el progreso de la reacción.
El compuesto representado por la fórmula 6 del paso 1 o el compuesto representado por la fórmula 4 del paso 2 pueden purificarse por recristalización.
La recristalización puede realizarse utilizando uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y éter de petróleo, o un disolvente mezclado de los mismos como disolvente de recristalización, y una pequeña cantidad de trietilamina (TEA) o similar puede añadirse al disolvente para asegurar la estabilidad del compuesto.
Más preferentemente, el compuesto representado por la fórmula 6 del paso 1 puede recristalizarse utilizando metanol como disolvente de recristalización y añadiendo una pequeña cantidad de TEA.
Además, el compuesto representado por la fórmula 4 del paso 2 puede recristalizarse utilizando metanol como disolvente de recristalización.
En este momento, la recristalización puede ser realizada en un intervalo de temperatura de 0 °C a 25 °C pero esto es sólo un ejemplo y no se limita a la misma.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de un bloqueador vascular representado por la fórmula 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 3 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 haciendo reaccionar pregnenolona con un compuesto representado por la fórmula 8 (paso 1);
preparar un compuesto representado por la fórmula 4 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 obtenido en el paso 1 mediante la fórmula 7 (paso 2),
preparar un compuesto representado por la fórmula 2,haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 4 obtenido en el paso 2 con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 3), y
preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 3 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 4).
[Fórmula de reacción 3]
En la fórmula de reacción 3,
R1 es alquilo C1-10 recto o ramificado.
En el procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción 3, las descripciones detalladas de los pasos 1 y 2 son los mismos que los del procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción a 2 y las descripciones detalladas de los pasos 3 y 4 son las mismas que las de el procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción 1.
En un aspecto que no forma parte de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un bloqueador vascular representado por la fórmula 1, que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 4 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 6, un compuesto representado por la fórmula 7 y un compuesto representado por la fórmula 9 (paso 1); preparar un compuesto representado por la fórmula 2 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 obtenido en el paso 1 anterior con un material ácido (paso 2); y
preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 2 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 3).
[Fórmula de reacción 4]
En la formula de reacción 4,
R1 es un alquilo C1-10 recto o ramificado ; y
X1 es halógeno.
A continuación, se describe en detalle el procedimiento de preparación representado por la fórmula de reacción 4 (pero que no forma parte de la presente invención).
El paso 1 es un paso en el que el ácido alquenilcarboxílico se introduce haciendo reaccionar acetilo de pregnenolona con un grupo alcohol protegido con THP representado por la fórmula 6 con bromuro de trifenilfosfonio del compuesto representado por la fórmula 7. En este paso, tras la introducción del ácido alquenilcarboxílico, la alquilación se realiza inmediatamente utilizando haluro de alquilo sin someterse a un proceso de purificación por separado. La O-alquilación utilizando haluro de alquilo puede realizarse mediante un procedimiento informado.
El paso 2 es un paso de desprotección del grupo protector THP del compuesto representado por la fórmula 10. El procedimiento de desprotección puede realizarse mediante un procedimiento informado capaz de eliminar THP, y como ejemplo, la reacción puede realizarse en condiciones ácidas.
La descripción detallada del paso 3 es la misma que la descripción del procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 1.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un procedimiento de producción en masa de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende un paso de realizar el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 1 o el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 3.
El procedimiento de preparación de la presente invención es fácil de hacer reaccionar y más productivo y económico que el procedimiento convencional al utilizar un intermedio que puede eliminar fácilmente las impurezas generadas durante la reacción. Además, el procedimiento de preparación puede producir un bloqueador de fuga vascular con un alto rendimiento mediante el uso de un nuevo reactivo que no ha sido previamente utilizado en el paso de generación de un isómero, y es muy ventajoso para producir un principio activo farmacéutico de alta calidad.
En otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 4, que es un intermedio producido en el procesode preparar el compuesto representado por la fórmula 1.
[Fórmula 4]
En otro aspecto que no forma parte de la presente invención, un bloqueador de fugas vasculares está representado por la fórmula 1-1 preparada por el procedimiento de preparación de la reacción fórmula 1, el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 3 o el procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 4.
[Fórmula 1-1]
En lo sucesivo, la presente invención se describirá en detalle mediante los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales.
Ejemplo 1 : Preparación de un bloqueador de fugas vasculares 1
Un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1-1 se preparó según el procedimiento de preparación mostrado en la fórmula de reacción A a continuación.
[Fórmula de reacción A]
Paso 1: Preparación de un compuesto representado por la fórmula 6-1
Se instaló un termómetro en un matraz de 5 L, al que se añadieron 2000 mL de diclorometano que contenía 200 g (0,632 mol) de pregnenolona y 173 mL (1,896 mol) de 3,4-dihidro-2H-pirano. La temperatura se bajó hasta 0-5 °C y 3,0 g (15,8 mmol) de monohidrato del ácido P-toluenosulfónico monohidratado se disolvió en 50 mL de tetrahidrofurano (THF), que se añadió gota a gota a la mezcla, seguido de agitación a 0 °C durante 1,5 horas. Se añadieron 800 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 10 mL de trietilamina (TEA) a la mezcla de reacción a 0 °C, seguido de agitación.
Tras separar las capas, la capa orgánica se lavó con 800 mL de salmuera, y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con 200 mL de diclorometano, se combinaron con la capa orgánica, se secaron y filtraron con 200 g de sulfato sódico anhidro, y se destilaron a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 1000 mL de MeOH y 5 mL de TEA, se calentó hasta su completa disolución, se bajó la temperatura y se agitó a -5 °C durante 1 hora. Después de añadir 1000 de MeOH y 5 mL de TEA al residuo obtenido, la mezcla se calentó hasta su completa disolución, y se bajó la temperatura, seguido de agitación a -5 °C durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se lavó con 200 mL de MeOH. Como resultado, se obtuvieron 232,0 g (0,579 mol) de THP-pregnenolona representada por la fórmula 6-1 sólido blanco puro (rendimiento: 91,6 %)
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 5 .33-5.36 (m, 1H) ,
4.71-4.72 (m, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.46-3.56 (m,
2H), 1.00-2.55 (m, 32H), 0.62 s, 3H) .
Paso 2 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 4-1
Después de instalar un condensador, un manto calefactor, y un agitador mecánico en un reactor de 5 L, la temperatura exterior se calentó hasta 119 °C y luego se enfrió y se secó mientras fluye nitrógeno durante 5 minutos. Después de añadir 332,5 g(0,75 mol) de bromuro de (carboxibutil) trifenilfosfonio y 168,1 g (1,50 mol) de t-butóxido de potasio 2000 mL de tolueno anhidro y 750 mL de tetrahidrofurano anhidro, seguidos de agitación durante aproximadamente 2 horas mientras se calienta a 119 °C (temperatura exterior, estado interior : reflujo suave). 100,0 g (0,250 mol) del compuesto representado por la fórmula 6-1 (THP-pregnenolona) preparado en paso 1 se disolvió en 500 mL de tolueno anhidro, que se añadió a la solución de reacción, seguida de reacción durante aproximadamente 20 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente de la reacción se eliminó por destilación a presión reducida, seguida de secado al vacío durante una hora. Después de 3000 mL de acetonitrilo se añadió, 82,5 mL de ácido clorhídrico y 62,5 ml de agua se mezclaron y añadieron al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtró. El sólido filtrado se lavó con 250 mL de acetato de etilo y 500 mL de hexano en ese orden, seguido de un secado al vacío. Como resultado, se obtuvieron 200,0 g del compuesto crudo representado por la fórmula 4-1 como un sólido blanco.
l H N M R ( D MS 0 - d 6 , 4 0 0 MH z ) : 5 ( p p m ) 1 1 . 9 7 ( s , 1 H )
5 . 27 ( d , H z , 1 H ) , 5 . 1 6 ( t , J = 7 . 0 0 H z , 1 H )
4 . 6 0 ( d , H z , 1 H ) , 3 . 2 7 ( m , 1 H ) , 2 . 2 1 - 0 . 88 ( m
3 2 H ) , o . 5 2 ( s , 3 H )i .
Paso 3 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 2-1
Se instaló un termómetro en un matraz de 2 L, al que se añadieron 1000 mL de metanol que contenía 200 g (0,250 mol) del compuesto crudo representado por la fórmula 4-1 obtenido en el paso 2 y se añadieron 4 mL (0,0075 mol) de ácido sulfúrico a continuación, se agitó a 80°C durante 3 horas. (El progreso de la reacción se confirmó mediante TLC.)
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el metanol y se le añadieron 200 ml de solución acuosa de bicarbonato sódico y 800 ml de agua, tras lo cual se extrajo con 1000 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con 1000 mL de agua y 1000 mL de salmuera, secado sobre 30 g de sulfato de magnesio anhidro, filtrado y destilado a presión reducida.
El residuo obtenido se secó al vacío para eliminar completamente el disolvente orgánico, y se disolvió en 750 mL de metanol por calentamiento, seguido de agitación a temperatura ambiente. Cuando se formó un sólido, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, se filtró, lavó con 100 mL de metanol -10 °C y se secó al vacío.
Como resultado, 51,0 g (0,123 mol) de un compuesto representado por la fórmula 2-1 se obtuvo como un sólido blanco (2 pasos a partir del compuesto de 6-1) (rendimiento: 49,2 %).
íH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 5.33-5.35(m, 1H) , 5 .12-
5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H) , 3.50-3.52 (m, 1H) , 0 .98-
2 .32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
Paso 4 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 1-1
Después de instalar un termómetro y un baño de agua en un matraz de 3 L, se añaden 100 g (0,241 mol) del compuesto representado por la fórmula 2-1 obtenido en paso 3 y 83,7 g (0,301 mol) de tri-O-acetil D-glucal se disolvieron en 300 mL de tolueno y 600 mL de acetonitrilo, y se añadió la mezcla al matraz. Manteniendo la temperatura a 30-35 °C, 9,22 g (0,030 mol) de nonafluoro-l-butilsulfonato de litio (Li-NFBS) y 0,28 g (0,00121 mol) de ácido (s)-canfor sulfónico, seguido de agitación durante 2 horas. Una vez completada la reacción, ésta se interrumpió con 1200 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado seguida de una extracción con 1500 ml de éter de petróleo. La capa orgánica se lavó con 1200 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado dos veces y 1200 ml de salmuera en ese orden, y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con 200 ml de tolueno/éter de petróleo (1/5). El extracto se combinó con la capa orgánica, a la que se añadieron 100 g de sulfato sódico anhidro y 10 g de carbón vegetal añadido, seguido de agitación durante una hora. El reactivo se filtró con 40 g de celita y se lavó con 300 mL de tolueno/éter de petróleo (1/5). El filtrado se concentró y se secó al vacío para dar 102,9 g del compuesto representado por la fórmula 1-1 (rendimiento: 68,1 %).
!H--NMR (4 C>0 MHz, CDC ls) : 5 5.79- 5 .8 8 (m, 2H) ,
5 .35 -5 .36 (m, 1H) , 5 .;27-5 .29 (m, 1H) , 5 .12--5.16 (m ,
2H) , 4 .15-4 .24 (m, 3H) , 3 . 66 (s, 3H) , 3 .54--3.57 (m,
1H) , 0 .91-2 . 32 (m, 38H) , 0 .54 (s, 3 H) .
Ejemplo 2 : Preparación de un bloqueador de fugas vasculares 2
Se preparó un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1-1 según el procedimiento de preparación mostrado en la fórmula de reacción B a continuación.
[Fórmula de reacción B]
Paso 1 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 4-2
Después de instalar un condensador, un manto calefactor, y un agitador mecánico en un reactor de 5 L, la temperatura externa se calentó hasta 119 °C, y luego se enfrió y se secó mientras fluye nitrógeno durante 5 minutos. Después de añadir 332,5 g (0,75 mol) de bromuro de (carboxibutil) trifenilfosfonio y 168,1 g (1,50 mol) de t-butóxido de potasio, 2000 mL de tolueno anhidro y 750 mL de tetrahidrofurano anhidro, seguido de agitación durante aproximadamente 2 horas mientras se calentaba a 119 °C (temperatura externa, estado interno : reflujo suave).
100,0 g (0,250 mol) del compuesto representado por la fórmula 6-1 se disolvió en 500 mL de tolueno anhidro, que se añadió a la solución de reacción, seguida de reacción durante aproximadamente 20 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. 320 ml (5,14 mol) de metil yoduro y 1000 ml de acetona a la mezcla de reacción, seguida de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida para eliminar la mayor parte del disolvente orgánico, al que se añadieron 1500 mL de acetato de etilo añadido para disolver, seguido de un lavado con 1000 mL de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con 1000 mL de agua dos veces y 1000 mL de salmuera, se secó sobre 100 g de sulfato sódico y se concentró filtrando con 80 g de celita.
El residuo obtenido se disolvió en 2000 mL de metanol, seguido de agitación a 10°C durante 13 horas y a 4-5 °C durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con 200 mL de metanol, y se secó al vacío para dar 66,2 g del compuesto representado por la fórmula 4-2 como sólido blanco (rendimiento: 53,2 %).
*H NMR (400MHz, CDCl3 ): 5 5 .3 6 (t, J=:5 .8 0 Hz, 1H) /
5.16 (t, J=7.00 Hz / 1H) , 4.71 (m, 1H), 3 .93 (m, 1H) i
3.66 ( s, 3H ) , 3 .56 (m, 2H ), 2 . 37-0.8 8 (m, 38H) , 0., 54 (s i
3H) .
Paso 2 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 2-1
Se instaló un termómetro en un matraz de 2 L, al que se añadieron 1000 mL de metanol que contenía 100 g (0,200 mol) del compuesto representado por las fórmulas 4-2 y 3,82 g (0,020 mol) de ácido p-toluenosulfónico monohidratado, seguido de agitación a 60 °C durante 3 horas.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente. El sólido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 10 °C durante 1 hora, se filtró, se lavó con 100 mL de metanol enfriado y se secó al vacío para dar 61,2 g (0,150 mol) del compuesto representado por la fórmula 2-1 como sólido blanco (rendimiento: 75,0 %).
iH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 5 .33-5.3 5 (m, 1H),
5.12-5.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 1H),
0.98-2.32 (m, 33H), 0.53 (s, 3H).
Paso 3 : Preparación de un compuesto representado por la fórmula 1-1
Tras instalar un termómetro y un baño de agua en un matraz de 3 L, se añaden 100 g (0,241 mol) del compuesto representado por la fórmula 2-1 y 83,7 g (0,301 mol) de tri-O-acetil D-glucal se disolvieron en 300 mL de tolueno anhidro y 600 mL de acetonitrilo y la mezcla se añadió al matraz. Mientras se mantiene la temperatura a 30-35 °C, 9,22 g (0,030 mol) de nonafluoro-l-butilsulfonato de litio y 0,28 g (0,00121 mol) de ácido (s)-canfor sulfónico se añadieron al mismo, seguido de agitación durante 2 horas. Una vez completada la reacción, ésta se inactivó con 1200 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguida de extracción con 1500 ml de éter de petróleo. La capa orgánica se lavó con 1200 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico dos veces y 1200 ml de salmuera en ese orden, y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con 200 ml de tolueno/éter de petróleo (1/5). La capa orgánica se se secó sobre 100 g de sulfato sódico anhidro, se filtró utilizando 40 g de celita y se lavó con 300
mL de tolueno/éter de petróleo (1/5). El filtrado se concentró y se secó al vacío para dar 102,9 g del compuesto representado por la fórmula 1-1 (rendimiento: 68. 2 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 5.79- 5.88 (m, 2H)
5.35-5.36 (m, 1H) , 5.27-5.29 (m, 1H) , 5.12-5.16 (m
2H) , 4.15-4.24 (i» 3H) , 3.66 ( s, 3H) , 3 .54-3.57 (m
1H), 0 .91-2.32 (m, 38H) , 0.54 s, 3H) .
Ejemplo experimental 1 : Confirmación de rendimiento según la ampliación
Para confirmar si el procedimiento de preparación del Ejemplo 1 era aplicable al proceso de producción en masa, se midió el rendimiento de cada paso evaluado ajustando la cantidad de fabricación a una escala de 100 g o más. Además, el rendimiento anterior se comparó con el rendimiento del procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 12 de la Publicación de Patente Coreana N° 10-2011-0047170, que divulga el procedimiento de síntesis química para el mismo compuesto.
Las diferencias entre el procedimiento de preparación de la presente invención y el procedimiento de la fórmula de reacción 12 de la Publicación de Patente Coreana No. 10-20110047170 son los siguientes.
Orden de fabricación: En la presente invención, se produjo un compuesto de éster introduciendo selectivamente alquilo sólo al ácido carboxílico de un intermedio de alcohol-ácido carboxílico del que se eliminó THP en presencia de ácido sulfúrico, y se introdujo tri-O-acetil D-glucal utilizando Li-NFBS.
En la Publicación de Patente Coreana n° 10-2011-0047170, se produjo un compuesto de éster introduciendo alquilo en ácido carboxílico utilizando tritilsilildiazometano en el estado en el que el TTHP estaba unido, el THP se eliminó en la presencia de ácido p-toluenosulfónico, y después se introdujo tri-O-acetil D-glucal en presencia de dietileterato de trifluoruro de boro.
Los resultados experimentales de cada paso del Ejemplo 1 según la presente invención y los rendimientos paso a paso del procedimiento de preparación de la fórmula de reacción 12 de la Publicación de Patente Coreana No. 10 2011 0047170 se resumen y muestran en la Tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]
Como se muestra en la Tabla 1, el rendimiento global (el rendimiento global del proceso de preparación) se mejoró hasta 32,5 % en la presente invención, en comparación con 13,7 % en la publicación de patente coreana n°. 10-2011 0047170. Considerando que el proceso en la presente invención era a gran escala de nivel g, y que el proceso en la Publicación de Patente Coreana No. 10-2011-0047170 era a pequeña escala de nivel mg, y que el rendimiento normalmente disminuye cuando el proceso de preparación de un compuesto se escala de la escala en mg a la escala en g, la mejora del rendimiento aumentó notablemente. En particular, el procedimiento de preparación de la presente invención simplificó el paso de preparación utilizando un nuevo intermedio en el proceso de preparación y mostró un alto rendimiento incluso a gran escala de fabricación variando los reactivos utilizados en cada paso y el procedimiento de purificación, de modo que el procedimiento de preparación de la presente invención puede producir un bloqueador de fugas vasculares con un alto rendimiento, y puede aplicarse de forma económica y eficiente a la producción masiva de fármacos.
Por lo tanto, el procedimiento de preparación de la presente invención es fácil de hacer reaccionar y más productivo y económico que el procedimiento convencional al utilizar un intermedio que puede eliminar fácilmente las impurezas generadas durante la reacción. Además, el procedimiento de preparación de la presente invención puede producir un bloqueador de fugas vasculares con un alto rendimiento mediante el uso de un nuevo reactivo que no se ha utilizado previamente en el paso de generación de un isómero, y es muy ventajoso para producir un ingrediente farmacéutico activo de alta calidad.
El procedimiento de preparación de la presente invención es fácil de hacer reaccionar y más productivo y económico que el procedimiento convencional al utilizar un intermedio que puede eliminar fácilmente las impurezas generadas durante la reacción. Además, el procedimiento de preparación de la presente invención puede producir un bloqueador de fuga vascular con un alto rendimiento mediante el uso de un nuevo reactivo que no se ha utilizado previamente en el paso de generación de un isómero, y es muy ventajoso en la producción de un ingrediente farmacéutico activo de alta calidad.
Claims (13)
1. Un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 1 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 2 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 1) y preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenida en el paso 1 con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 2) :
[Fórmula de Reacción 1]
En la fórmula de reacción 1
R1 es alquilo C1-10 recto o ramificado.
2. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula 2 del paso 1 se purifica por recristalización.
3. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 2, en el que la recristalización del paso 1 se realiza utilizando uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y éter de petróleo, o un disolvente mixto de los mismos como disolvente de recristalización.
4. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que el catalizador es uno o más del catión perfluoro-1-alquilsulfonato, ácido (s)-canfor sulfónico, yodo, Amberlyst 15 y eterato de trifluoro de boro.
5. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 4, en el que el catión es litio, sodio, potasio o cesio, y el alquilo es perfluoroalquilo C1-10 recto o ramificado.
6. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que el procedimiento de preparación comprende además el paso de preparación de un compuesto representado por la fórmula 4 haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 6 con un compuesto representado por la fórmula 7 y tratándolo a continuación en condiciones ácidas
7. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 6, en el que el compuesto representado por la fórmula 4 se purifica por recristalización.
8. Un procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 1 que comprende los siguientes pasos, como se muestra en la fórmula de reacción 3 a continuación:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 mediante reacción de pregnenolona con un compuesto representado por la fórmula 8 (paso 1);
preparar un compuesto representado por la fórmula 4 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 obtenido en el paso 1 anterior con un compuesto representado mediante la fórmula 7 y tratándolo después en condiciones ácidas (paso 2);
preparar un compuesto representado por la fórmula 2 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 4 obtenido en el paso 2 anterior con un compuesto representado por la fórmula 5 (paso 3) y preparar un compuesto representado por la fórmula 1 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 2 obtenido en el paso 3 anterior con un compuesto representado por la fórmula 3 en presencia de un catalizador (paso 4):
[Fórmula de reacción 3]
En la fórmula de reacción 3,
R1 es alquilo C1-10 recto o ramificado.
9. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 8, en el que se añade trietilamina (TEA) en el paso 1.
10. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 8, en el que el compuesto representado por la fórmula 6 del paso 1, el compuesto representado por la fórmula 4 del paso 2 o el compuesto representado por la fórmula 2 del paso 3 se purifica por recristalización.
11. El procedimiento de preparación de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 según la reivindicación 10, en el que la recristalización se realiza mediante uno o varios seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo y éter de petróleo, o un disolvente mixto de los mismos como disolvente de recristalización.
12. Un procedimiento de producción en masa de un bloqueador de fugas vasculares representado por la fórmula 1 que comprende un paso de realización del procedimiento de preparación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8.
13. Un compuesto representado por la fórmula 4, que es un intermedio producido en el procedimiento de preparación de la reivindicación 8:
[Fórmula 4]
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190166864A KR102124470B1 (ko) | 2019-12-13 | 2019-12-13 | 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 |
| PCT/KR2020/009908 WO2021118003A1 (ko) | 2019-12-13 | 2020-07-28 | 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2954771T3 true ES2954771T3 (es) | 2023-11-24 |
Family
ID=71142909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20811233T Active ES2954771T3 (es) | 2019-12-13 | 2020-07-28 | Procedimiento de preparación de bloqueadores de fugas vasculares de alto rendimiento |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11453698B2 (es) |
| EP (1) | EP3854800B1 (es) |
| JP (1) | JP7116384B2 (es) |
| KR (1) | KR102124470B1 (es) |
| CN (1) | CN113286802B (es) |
| ES (1) | ES2954771T3 (es) |
| HR (1) | HRP20230806T1 (es) |
| HU (1) | HUE062421T2 (es) |
| PL (1) | PL3854800T3 (es) |
| RS (1) | RS64480B1 (es) |
| WO (1) | WO2021118003A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102124470B1 (ko) * | 2019-12-13 | 2020-06-18 | 주식회사 큐라클 | 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 |
| EP3925966A4 (en) * | 2020-05-04 | 2022-04-06 | CURACLE Co., Ltd. | NEW CRYSTALLINE FORM OF A VASCULAR LEAK BLOCKING COMPOUND |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102566A0 (en) * | 1991-07-22 | 1993-01-14 | Harrier Inc | Glycoside compounds and production and use thereof |
| AU3068497A (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-26 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing 27-hydroxy cholesterol and related derivatives |
| WO2011053048A2 (ko) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | 연세대학교 산학협력단 | 신규 혈관누출 차단제 |
| KR101352635B1 (ko) * | 2011-12-29 | 2014-01-20 | 연세대학교 산학협력단 | 신규 혈관누출 차단제 |
| KR101481709B1 (ko) * | 2014-01-03 | 2015-02-02 | 인하대학교 산학협력단 | Ｓａｃ－１００４ 복합체를 유효성분으로 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| CA2962201C (en) * | 2015-07-16 | 2019-02-26 | Intelligent Synthetic Biology Center | Composition for preventing or treating vascular leak syndrome |
| KR102124470B1 (ko) * | 2019-12-13 | 2020-06-18 | 주식회사 큐라클 | 신규 혈관누출 차단제의 고수율 제조방법 |
| KR102223276B1 (ko) * | 2020-05-04 | 2021-03-05 | 주식회사 큐라클 | 혈관 누출 차단제 화합물의 신규 결정형 |
-
2019
- 2019-12-13 KR KR1020190166864A patent/KR102124470B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-07-28 JP JP2020568212A patent/JP7116384B2/ja active Active
- 2020-07-28 CN CN202080003264.6A patent/CN113286802B/zh active Active
- 2020-07-28 ES ES20811233T patent/ES2954771T3/es active Active
- 2020-07-28 WO PCT/KR2020/009908 patent/WO2021118003A1/ko active Application Filing
- 2020-07-28 HU HUE20811233A patent/HUE062421T2/hu unknown
- 2020-07-28 RS RS20230583A patent/RS64480B1/sr unknown
- 2020-07-28 HR HRP20230806TT patent/HRP20230806T1/hr unknown
- 2020-07-28 PL PL20811233.4T patent/PL3854800T3/pl unknown
- 2020-07-28 US US17/058,518 patent/US11453698B2/en active Active
- 2020-07-28 EP EP20811233.4A patent/EP3854800B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3854800C0 (en) | 2023-06-07 |
| JP2022503397A (ja) | 2022-01-12 |
| KR102124470B1 (ko) | 2020-06-18 |
| RS64480B1 (sr) | 2023-09-29 |
| HRP20230806T1 (hr) | 2023-11-10 |
| EP3854800B1 (en) | 2023-06-07 |
| EP3854800A4 (en) | 2021-08-25 |
| PL3854800T3 (pl) | 2023-11-13 |
| CN113286802B (zh) | 2022-08-05 |
| JP7116384B2 (ja) | 2022-08-10 |
| EP3854800A1 (en) | 2021-07-28 |
| US11453698B2 (en) | 2022-09-27 |
| WO2021118003A1 (ko) | 2021-06-17 |
| US20210395297A1 (en) | 2021-12-23 |
| HUE062421T2 (hu) | 2023-11-28 |
| CN113286802A (zh) | 2021-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2624667T3 (es) | Procedimiento para la preparación de estetrol | |
| ES2954771T3 (es) | Procedimiento de preparación de bloqueadores de fugas vasculares de alto rendimiento | |
| KR100555970B1 (ko) | 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 | |
| ES2593316T3 (es) | Proceso para la producción de Estetrol | |
| SU433670A3 (es) | ||
| BRPI0817909B1 (pt) | Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos | |
| RU2337917C1 (ru) | Способ получения производного d-эритро-2,2-дифторо-2-дезокси-1-оксорибозы | |
| TWI827924B (zh) | 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成 | |
| JPH08259569A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| ES2565194T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 17-desoxi-corticosteroides | |
| EP4130020A1 (en) | Novel method for preparing inotodiol | |
| CN109134577B (zh) | 一种3α-羟基-5α-胆烷酸的合成方法 | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| US4307244A (en) | Process for the preparation of methyl 2,2-dimethyl, -3-(2'methyl-propenyl)-cyclopropane-1,1-dicarboxylate | |
| SU786905A3 (ru) | Способ получени 17 -окси-4-андростен3-онов | |
| EP0636611A2 (en) | Optically active 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparing the same | |
| ES2233850T3 (es) | Sintesis mejorada de nucleosidos aciclicos ramificados. | |
| US3872081A (en) | Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates | |
| MORI et al. | Studies on Cardiac Ingredients of Plants. V.: Chemical Transformation of Proscillaridin and Biological Activities of Derivaties | |
| WO2002012267A1 (en) | Method for the production of fluorescein bile acid derivatives | |
| Sung et al. | Synthesis and Evaluation of Dapagliflozin Ester Prodrugs with Improved Hygroscopicity and Thermal Stability | |
| RU2384577C2 (ru) | Способ получения 2-(оксиран-2-ил)-этанола | |
| JPH04316585A (ja) | 標識されたｐａｆ製剤の製造方法 | |
| ES2366883T3 (es) | Sales de ácido carbónico y sulfúrico de los ésteres de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato y su empleo en la preparación de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato. | |
| CA2061906A1 (en) | Novel steroid derivative |