JPH04316585A - 標識されたｐａｆ製剤の製造方法 - Google Patents

標識されたｐａｆ製剤の製造方法

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JPH04316585A
JPH04316585A JP768891A JP768891A JPH04316585A JP H04316585 A JPH04316585 A JP H04316585A JP 768891 A JP768891 A JP 768891A JP 768891 A JP768891 A JP 768891A JP H04316585 A JPH04316585 A JP H04316585A
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Mitree M Ponpipom
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［　３Ｈ］−標識ＰＡＦは既知の試験的Ｐ
ＡＦ拮抗体である重要な化合物の抗炎症剤を検定、定量
更に評価するのに重要な手段として広く認められている
。 ［　３Ｈ］−標識ＰＡＦを用いる方法は当業界でよく知
られており、１９８９年６月２８日に公開された欧州出
願第８８２０２８７９．８号で提供された方法によって
例示され、この引例を本明細書に引用する。更にその上
、この引例は多数の有用なＰＡＧ拮抗体を開示している
。これらには２−（５−メチルスルホニル）−４−ｎ−
プロポキシ−３−メトキシフェニル−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニルテトラヒドロフラン及びトラン
ス−２−（５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−
４−ｎ−プロポキシ−３−メトキシフェニル−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニルテトラヒドロフランを
含んでいる。［　３Ｈ］−標識製剤は通常コリンプラス
マローゲンの１−アルケニル部分［Ｃ．　Ａ．デモポー
ロス（Ｄｅｍｏｐｏｕｌｏｓ）等、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　
Ｃｈｅｍ．第２５４巻、９３５５〜９３５８頁（１９７
９年）］又は鮫肝油から得た不飽和ＰＡＦのアルケニル
部分［Ｔ．ムラマツ等、Ｃｈｅｍ．　Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐ
ｉｄｓ．　第２９巻、１２１〜１２７頁（１９８１年）
］の接触トリチウム化によって得られる。多くのクロマ
トグラフィーを含むこの方法は大変煩雑であり、バッチ
の純度が種々異なってしまう。
【０００２】［　３Ｈ］Ｃ１６−ＰＡＦは以前にはラセ
ミ体のΔ９，１０−ヘキサデセニル−ＰＡＦからホスホ
リパーゼＡ２　で処理し、２つのリゾ−　Δ９，１０−
ヘキサデセニル−ＰＡＦ異性体を分離し、再アセチル化
し、Ｓｎ−異性体をトリチウム化して［９′，１０′−
　３Ｈ２　］Ｃ１６−ＰＡＦを得る転換［Ｓ．　Ｄ．　
ワイリック（Ｗｙｒｉｃｋ）等、Ｊ．　Ｌａｂ．　Ｃｏ
ｍｐｄ．　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．第２２巻、１１６９
〜１１７４頁（１９８５年）］によって製造されていた
。出発ラセミ体のΔ９，１０−ヘキサデセニル−ＰＡＦ
はグリセロールから１０工程以上で製造されていた［Ｊ
．　Ｒ．　サーレス（Ｓｕｒｌｅｓ）等、Ｊ．　Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．第２８巻、７３〜７８頁（１９８５年）］
。
【０００３】我々の発明は、出発構造ブロックとしてキ
ラルなＲ−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−メタノール（２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−グリセロール）を使用する点で先行技術と異な
っている。中間体もキラルであり、酵素は合成に含まれ
ていない。
【０００４】以下の説明は特定の立体化学を示すために
フィッシャーの投影式を使用した。
【０００５】本発明は［　３Ｈ］Ｃ１５−１８　ＰＡＦ
の新規な製造方法を含む。
【０００６】本発明によって含まれる方法は（Ａ）　　
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はヘキサメ
チルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）のような第１非プロト
ン性溶媒中で式Ｊ （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルでありＸはＯ
−メタンスルホネート、Ｏ−Ｐ−トルエンスルホネート
、臭素又はヨウ素のような第１脱離基である）で表わさ
れる化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、１，
５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノネン−５（ＤＢＮ
）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０　］ウンデ
セン−７（ＤＢＵ）及び２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−グリセロール（ＩＰＧ）のような強塩基と接触さ
せて式Ａ
【化３５】 で表わされる化合物を得るものとして示すことができる
。
【０００７】この工程のためのＣ１４−１７　アルケニ
ルは−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ
３　（ｍ及びｎは正の整数であり、ｍとｎの合計は１２
〜１５である）のような１個の末端又は非末端二重結合
をもつ直鎖アルケニルである。Ｃ１４−１７　アルケニ
ルは例えばΔ９，１０又はΔ１１，１２　Ｃ１４−１７
　アルケニル更に詳しくはΔ１１，１２　Ｃ１６アルケ
ニルであることができる。
【０００８】同様に第１脱離基、ＸはＩＰＧのアルコキ
シドイオンに容易に置き換えることができるいずれかの
基である。このような脱離基としてはＣ１−６　アルキ
ルスルホニルオキシのようなスルホニルエステル更に詳
しくはメタンスルホニルオキシ（ＭｓＯ）又はＣ６−１
０アリールスルホニルオキシ更に詳しくはｐ−トルエン
スルホニルオキシ及び臭素又はヨウ素のようなハロゲン
があるがこれらに限定されない。
【０００９】同様に第１非プロトン性溶媒としてはＤＭ
Ｆ又はＨＭＰＡがあるがこれらに限定されない。
【００１０】同様に強塩基としては、水酸化又は水素化
ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属又はアリ
カリ土類金属水酸化物又は水素化物１，５−ジアザビシ
クロ［３．４．０］ノネン−５（ＤＢＮ）又は１，８−
ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７（ＤＢＵ
）があるがこれらに限定されない。
【００１１】ＩＰＧに対するＸ（ＣＨ２）Ｒ１のモル比
は約１：１好適には０．７〜１．５：１にするべきであ
る。またＩＰＧに対する塩基のモル比は０．８〜１．４
：１好適には１．０〜１．２：１にするべきである。
【００１２】一般に反応は０．５〜８．０時間又は一晩
実質的に完結するまで進行させる。反応は０〜１００℃
、好適には０〜３０℃で行なうことができる。反応物は
好適には０〜１０℃で加える。
【００１３】反応は１〜１００気圧好適には外界気圧で
行なうことができる。酸素の存在は窒素又は他の不活性
雰囲気などを使用することによって最小にすることが好
ましい。
【００１４】反応工程の完了後生成物Ａは次の工程で使
用する前に抽出、蒸発及び／又はカラムクロマトグラフ
ィーのような標準手法によって精製することができる。
【００１５】（Ｂ）　　アルコール中で式Ａの化合物を
強酸と接触させて式Ｂの化合物を得る。
【化３６】
【００１６】この工程のためのアルコールとしてはメタ
ノール及びエタノールのようなＣ１−８アルカノールが
あるがこれらに限定されない。
【００１７】同様に強酸としてはメタンスルホン酸のよ
うなＣ１−６　アルキルスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸のようなＣ６−１０アリールスルホン酸並びに塩
酸硫酸又はリン酸のような鉱酸があるがこれらに限定さ
れない。
【００１８】Ａに対する酸のモル比は０．０５〜０．２
５：１好適には０．１５〜０．２５：１である。
【００１９】一般に反応は３０分から３日まで実質的に
完結するまで進行させる。反応は０〜１００℃好適には
０〜３０℃で行なうことができる。
【００２０】反応は１〜１００気圧以下好適には外界気
圧で行なうことができる。
【００２１】反応工程の完了後生成物Ｂは次の工程で使
用する前に蒸発、抽出及び／又はカラムクロマトグラフ
ィーのような標準手法で精製することができる。
【００２２】（Ｃ）　　第２非プロトン性溶媒中第２塩
基の存在下式Ｂの化合物を酸活性保護基と接触させて式
Ｃの化合物を得る。
【化３７】 （式中Ｒ２　は４−メトキシトリチル、トリチル基又は
他の酸活性保護基である）
【００２３】この工程のための非プロトン性溶媒として
はハロＣ１−６　アルキル（例えばジクロロメタン）の
ような中程度の極性有機溶媒、ジエチルエーテル、ジ−
ｎ−ブチル及びジイソプロピルエーテル、アニソールの
ようなエーテル、テトラヒドロフラン、４−メチル−１
，３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフル
フリルメチルエーテル、フラン及び２−エトキシテトラ
ヒドロフランのような環状エーテルがあるがこれらに限
定されない。第２塩基はピリジン、トリエチルアミンの
ような中程度の強さの有機塩基であり、酸活性保護基と
しては塩化又は他のハロゲン化４−メトキシトリチル又
はトリチルのような試薬からの４−メトキシトリチル又
はトリチルがあるがこれらに限定されない。
【００２４】Ｂに対する酸活性保護基のモル比は約０．
５〜２．０：１、好適には１．０〜１．５：１である。
【００２５】工程（Ｃ）で使用する別の保護基及び以下
に記載される方法は、プロテクティブグループスインオ
ーガニックシンセシス、テオドラＷ．グリーネ、ウィリ
ーアンドサンズ　ｐｕｂ．（１９８１年）に挙げられて
いる。
【００２６】一般に反応は０．５〜８．０時間実質的に
完結するまで進行させる。反応時間３時間が収量の損失
から守るために有利に使用される。反応は０〜１００℃
、好適には０〜３０℃で行なうことができる。
【００２７】反応は１〜１００気圧で好適には外界気圧
で行なうことができる。酸素の存在は窒素又は他の不活
性雰囲気などを使用して最小にすることが好ましい。
【００２８】反応工程の完了後生成物Ｃは次の工程で使
用する前に抽出蒸発及び／又はカラムクロマトグラフィ
ーのような標準手法によって精製することができる。
【００２９】（Ｄ）　　有機溶媒中第３塩基の存在下で
化合物Ｃの化合物をメトキシエトキシメチル又はメトキ
シメチルのような第２保護基と接触させて式Ｄの化合物
を得る。
【化３８】 （式中Ｒ３　はメトキシエトキシメチル又はメトキシメ
チル又は中性に近い条件下で除去し得る他の保護基であ
る）
【００３０】この工程のための有機溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメトキシエタン又はジク
ロロメタン又はクロロホルムのようなモノ又はポリハロ
ゲン化Ｃ１−６　アルカンがあるがこれらに限定されな
い。 第３塩基としてはＮａＨ　又はｎ−ブチルリチウム又は
ジイソプロピルアミンを含むモノ、ジ又はトリＣ１−６
　アルキルアミンのような脂肪族アミンがあるが、これ
らに限定されない。
【００３１】第２保護基としては塩化又は他のハロゲン
化メトキシエトキシメチル又はメトキシメチルのような
試薬からのメトキシエトキシメチル又はメトキシメチル
のような基があるがこれらに限定されない。
【００３２】Ｃに対する第３塩基のモル比は１．０〜４
．０：１好適には２．０〜３．０：１である。Ｃに対す
る第２保護基のモル比は１．０〜４．０：１好適には２
．０〜３．０：１である。
【００３３】一般に反応は０．２〜８．０時間実質的に
完結するまで進行させる。反応は０〜１００℃好適には
０〜３０℃で行なうことができる。
【００３４】反応は１〜１００気圧で好適には外界気圧
で行なうことができる。酸素の存在は、窒素又は他の不
活性雰囲気などを使用して最小にすることが好ましい。
【００３５】反応工程の完了後、生成物Ｄは次の工程で
使用する前に抽出、蒸発及びカラムクロマトグラフィー
のような標準手法によって精製することができる。
【００３６】（Ｅ）　　式Ｄの化合物を第２酸と接触さ
せて式Ｅの化合物を得る。
【化３９】
【００３７】この工程のための第２酸としては、変化量
の水（例えば５〜５０％）を含む氷酢酸又はギ酸のよう
な有機酸並びに塩酸、硫酸及びリン酸のような希釈した
鉱酸があるがこれらに限定されない。しかしながら鉱酸
を使用すると反応を制御することが困難になる。
【００３８】通常反応は０．５〜８．０時間実質的に完
結するまで進行させる。３時間の反応時間が収量の損失
から守るために有利に使用されている。反応は０〜１０
０℃で好適には０〜３０°で行なうことができる。
【００３９】反応は１〜１００気圧で好適には外界気圧
で行なうことができる。酸素の存在は、窒素又は他の不
活性雰囲気などを使用することによって最小にすること
が好ましい。
【００４０】（Ｆ）　　式Ｅの化合物を変換して化合物
Ｆの化合物を得る。
【化４０】
【００４１】工程（Ｆ）は、まず乾燥芳香族溶媒中で式
Ｅの化合物をトリエチルアミン及び２−クロロ−２−オ
キソ−１，３−ジオキサ−２−ホスホランと接触させて
式Ｅ′の化合物を得ることによって良好に行なうことが
できる。
【化４１】
【００４２】この工程では、トルエン、ベンゼン又はキ
シレンのような適当な芳香族溶媒を反応に使用すること
ができる。これもまた酸素の存在は窒素又は他の不活性
雰囲気などを使用して最小にすることが好ましい。反応
は室温で進行させることができるが便宜上反応温度は重
要なものではない。同様に反応時間は重要ではないが約
２時間の反応時間が収量の損失から守るために有利に使
用される。
【００４３】次いで工程（Ｆ）は第３非プロトン性極性
溶媒中で式Ｅ′の化合物をアセトニトリル中トリメチル
アミンと接触させて式Ｆの化合物を得ることによって終
わる。
【００４４】この第２工程では、アセトニトリル又はジ
オキソランのような第３非プロトン性極性溶媒を反応に
使用することができる。反応は一晩約６５℃で進行させ
ることができるが便宜上温度、圧力あるいは時間はいず
れも重要なものではない。しかしながら温度は反応の完
結を十分得るものでなければならない。
【００４５】工程（Ｆ）を行なう別の方法は当業者に既
知である。２方法は、後の図式Ｉの説明の中で示されて
いる。
【００４６】（Ｇ）　　ハロゲン化有機溶媒中で式Ｆの
化合物を　ＺｎＢｒ２又は　ＴｉＣｌ４と接触させて式
Ｇの化合物を得る。
【化４２】
【００４７】Ｆに対する　ＺｎＢｒ２又は　ＴｉＣｌ４
の比は０．０５〜１．０：１好適には０．１〜０．５：
１である。
【００４８】一般に反応は、０．５〜８．０時間、一晩
実質的に完結するまで進行させる。反応は０〜１００℃
で好適には０〜３０℃で行なうことができる。
【００４９】反応は１〜１００気圧で、好適には外界気
圧で行なうことができる。
【００５０】（Ｈ）　　ハロゲン化有機溶媒中塩基の存
在下で式Ｇの化合物を酢酸無水物と接触させて式Ｈの化
合物を得る。
【化４３】
【００５１】この工程のための第４塩基としては４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン又はピリジンがある
がこれらに限定されない。
【００５２】一般に反応は０．５〜８．０時間一晩実質
的に完結するまで進行させる。反応は０〜１００℃で好
適には０〜３０℃で行なうことができる。
【００５３】反応は１〜１００気圧で、好適には外界気
圧で行なうことができる。
【００５４】（Ｉ）　　式Ｈの化合物のアルケニル基の
不飽和にトリチウム化して式Ｉの化合物を得る。
【化４４】
【００５５】この工程はコリンプラスマローゲンの１−
アルケニル部分を接触トリチウム化するなどのよく知ら
れた方法によって達成することができる［Ｃ．Ａ．　デ
モポーロス等、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．第２５４
巻、９３５５〜９３５８頁（１９７９年）］。
【００５６】この工程の一般的な説明を図式１に示す。 図式に示される参照番号は実施例の項に示される番号に
対応する。
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【００５７】第１工程では、シス−１１−ヘキサデセン
−１−オールを塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トル
エンスルホニルのような試薬と反応させてシス−１１−
ヘキサデセン−１−Ｏ−メシレート又は１−Ｏ−トシレ
ートに変換する。その後、化合物Ｊを２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｌ−グリセロール又は他の適当に保護さ
れたグリセロールと反応させて化合物Ａを生成させ、脱
保護した後、化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂを
塩化４−メトキシトリチル又は塩化トリチルと反応させ
て化合物Ｃを得る。化合物Ｃを塩化メトキシエトキシメ
チル又は塩化メトキシメチルと反応させて化合物Ｄを得
、次に氷酢酸又は他の適当な弱い酸を加えて脱保護する
ことができる。次いでこのアルコールＥはホスホコリン
Ｆを得るように２−クロロ−２−オキソ−１，３−ジオ
キサ−２−ホスホラン次にトリエチルアミンと反応させ
るか又は他の常法例えば Ａ．　　二塩化２−（ブロモエトキシ）ホスホンと反応
させ次に臭素をトリメチルアミンで置換する又はＢ．　
　オキシ塩化リン次いでコリントシレート次に水と反応
させる。 ２−保護基を脱保護した後、不飽和リゾ−ＰＡＦを酢酸
無水物と反応させると化合物Ｈを得る。不飽和アルケニ
ル基をトリチウム化すると化合物Ｉを得る。Ｃ．Ａ．デ
モポーロス等、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．第２５４
巻、９３５５〜９３５８頁（１９７９年）参照。
【００５８】次の実施例は［　３Ｈ］Ｃ１６−ＰＡＦ及
びその中間体の製造を具体的に説明するものであるが、
このままをここに添えられている特許請求の範囲に示さ
れる本発明を限定するものとして見なすべきではない。
【００５９】当業者に理解されるように出発物質Ｘ（Ｃ
Ｈ２）Ｒ１は対応するアルコール（ＣＨ２ＯＨ）　Ｒ１
から容易に製造される。
【００６０】これらのアルコール又はその対応する酸の
多くは市販品から入手し得る。十分理解されている通り
酸はＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウムを用いるとい
った標準還元によりアルコールに変換することができる
。
【００６１】またアルコールは有効な５〜８−デシン酸
をレンドラー触媒と反応させることにより得られる。デ
ィクショナリーオブオーガニックコンパウンズ５版（１
９８２年）及び４版補遺（１９８６年）参照。これには
このようなアルコールと酸が十分記載されている。
【００６２】最後に当業者に理解されるように必要とさ
れるアルコールはいずれもホルムアルデヒドにグリニヤ
ール付加することにより求められるより少ない炭素を有
する対応するハロゲン化物から簡単であるが手間のかか
る方法によって製造することができる。
【００６３】
【実施例１】 １−０−メチルスルホニル−シス−１１−ヘキサデセン
（１） 塩化メタンスルホニル（２．４２ｍｌ、３１．２ミリモ
ル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びピリジン（
１０ｍｌ）中シス−１１−ヘキサデセン−１−オール（
５ｇ、２０．８ミリモル）の溶液に窒素下０〜５℃で滴
下した。この混合液を窒素下室温で５時間撹拌し、ジク
ロロメタンと水に分配した。有機層を分離し２ＮＨＣｌ
、水性ＮａＨＣＯ３及び水性ＮａＣｌで順次洗浄し、乾
燥、蒸発させて化合物１をシロップとして得た。この物
質を精製せずに次の実験で直接使用した。
【００６４】
【実施例２】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２，３−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｌ−グリセロール（２）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＤＭＦ（
５ｍｌ）中１−Ｏ−メチルスルホニル−シス−１１−ヘ
キサデセン（約２０．８ミリモル、前の実験より）の溶
液をＤＭＦ（２０ｍｌ）中２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−グリセロール（３．０ｇ、２２．７ミリモル；
［α］Ｄ　−１３．７°）と　ＮａＨ（１．０８ｇ、２
７ミリモル；鉱油中６０％分散液）に窒素下０〜５℃で
加えた。 この反応混合液を窒素下室温で一晩撹拌し、メタノール
（２ｍｌ）を加えて過剰の　ＮａＨを急冷した。ヘキサ
ンと冷水を加え水層をヘキサンで３回再抽出した。ヘキ
サン抽出液を合わせ、水洗、乾燥、蒸発させて化合物２
を褐色のシロップとして得た。粗生成物を溶離液として
ヘキサン−酢酸エチル（９５：５、Ｖ／Ｖ）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生
成物を含む画分を合わせ油状物質に蒸発させた［α］Ｄ
　−７．７°（ｃ２．２３、ＣＨＣｌ３　）；ＭＳ，ｍ
／ｚ５０９［Ｍ＋　＋１＋マトリックス（１５４）］。
【００６５】
【実施例３】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−Ｌ−グリセ
ロール（３） ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．４５ｇ、２．３
７ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中１−Ｏ−シス
−１１−ヘキサデセニル−２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｌ−グリセロール（４．５ｇ、１２．７ミリモル）
の溶液に加えた。この混合液を撹拌し窒素下室温で３０
時間保持した。この溶液を真空中で油状物質に蒸発させ
ジクロロメタンと水に分配した。有機層を分離し、水性
ＮａＨＣＯ３と水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固した。粗生
成物を溶離液としてヘキサン酢酸エチル（３：１次に２
：１、Ｖ／Ｖ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。化合物３を油状物質として分離
した（３．６８ｇ、９２％）：［α］Ｄ　＋２．１°（
ｃ１．８９、ＣＨＣｌ３　）；ＭＳ，ｍ／ｚ４６９［Ｍ
＋　＋１＋マトリックス（１５４）］。
【００６６】
【実施例４】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−３−Ｏ−（
４−メトキシトリチル）−Ｌ−グリセロール（４）　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　塩化−４−メ
トキシトリチル（４．２８ｇ，１３．８６ミリモル）を
ジクロロメタン（１５ｍｌ）とピリジン（１５ｍｌ）中
１−Ｏ−シス−１１−ヘキサデセニル−Ｌ−グリセロー
ル（３．６３ｇ，１１．５４ミリモル）の溶液に少しず
つ加えた。この混合液を窒素下室温で３時間撹拌し、ジ
クロロメタンで希釈した。この溶液を２ＮＨＣｌ、水性
ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、乾燥、蒸発乾固した。Ｔ
ＬＣは少量のジ−（４−メトキシトリチル）誘導体並び
に所望のモノ−（４−メトキシトリチル）化合物の生成
を示した。化合物４を溶離液としてヘキサン酢酸エチル
−Ｅｔ３Ｎ（９５：５：０．１％、Ｖ／Ｖ）を用いてフ
ラッシュ−カラムクロマトグラフィーにより分離した。 この物質を精製せずに次の実験で直接使用した。
【００６７】
【実施例５】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［
（メトキシエトキシ）メチル］−３−Ｏ−（４−メトキ
トリチル）−Ｌ−グリセロール（５）　　　　塩化メト
キシエトキシメチル（２．８ｍｌ、２４．５ミリモル）
をジイソプロピルエチルアミン（４．３０ｍｌ、２４．
５ミリモル）を含むジクロロメタン（２５ｍｌ）中１−
Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−３−Ｏ−（４−
メトキシトリチル）−Ｌ−グリセロール（７．１９ｇ、
前の実験より）の溶液に滴下した。この溶液を窒素下室
温で一晩撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、水
洗、乾燥、蒸発乾固して化合物５を得た。粗生成物をシ
リカゲルのフラッシュカラムに装填し、ヘキサン−酢酸
エチル（９０：１０、Ｖ／Ｖ）で溶離した。標記化合物
を含む画分を合わせ、蒸発乾固した：ＭＳ，ｍ／ｚ２７
３（４−メトキシトリチル＋　）。
【００６８】
【実施例６】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［
（メトキシエトキシ）メチル］−Ｌ−グリセロール（６
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　９０％氷酢酸（５０
ｍｌ）中１−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２
−Ｏ−［（メトキシエトキシ）メチル］−３−Ｏ−（４
−メトキシトリチル）−Ｌ−グリセロール（５．０ｇ、
７．４１ミリモル）を窒素下室温で３時間保持し、蒸発
乾固した。得られた油状物質をジクロロメタンに溶解し
、この溶液を水性ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し乾燥、濃
縮乾固した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムに
装填し、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５次に８０：
２０、Ｖ／Ｖ）で溶離した。所望の画分を合わせ蒸発さ
せて化合物６を得た（２．４７ｇ、８３％）：［α］Ｄ
　−２８．５°（ｃ１．７９、ＣＨＣｌ３　）；ＭＳ，
ｍ／ｚ５５７［Ｍ＋　＋１＋マトリックス（１５４）］
、４８１（Ｍ＋　＋ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ　）。
【００６９】
【実施例７及び８】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［
メトキシエトキシメチル］−Ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホコロリン（８）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２−クロロ−２−オキソ−１，３−
ジオキサ−２−ホスホラン（０．７２ｍｌ、５．２ミリ
モル）を乾燥トルエン（８ｍｌ）中１−Ｏ−（シス−１
１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［（メトキシエトキシ
）メチル］−Ｌ−グリセロール（２．１ｇ、５．２ミリ
モル）とトリエチルアミン（０．７５ｍｌ、５．２ミリ
モル）に窒素下０〜５℃で加えた。この反応混合液を室
温に温め窒素下で更に２時間撹拌した。塩化トリエチル
アンモニウムを濾別しトルエンで洗浄した。合わせた濾
液を蒸発させて環状リン酸トリエステル７を得た。化合
物７を乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解し、トリ
メチルアミン（１．６３ｍｌ）を加えた。この混合液を
加圧ビンで６５℃に一晩加熱した。この溶液を蒸発乾固
し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムに装填し、
ＣＨＣｌ３　−ＭｅＯＨ−３０％　ＮＨ４ＯＨ（１：９
：１、Ｖ／Ｖ）で溶離した。流動ンブルーに陰性）を合
わせ蒸発させ、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（４
：１、Ｖ／Ｖ）を用いてフラッシュ−カラムクロマトグ
ラフィーで再精製した。これにより出発物質１−Ｏ−（
シス−１１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［（メトキシ
エトキシ）メチル］−Ｌ−グリセロール（３１２ｍｇ）
を逆に得た。所望の生成物（モリブデンブルーに陰性）
を含む最初のカラムからの流動性の小さい画分を合わせ
蒸発乾固して化合物８を得た［α］Ｄ　＋９．２°（ｃ
１．６４、ＣＨＣｌ３　）；ＭＳ，ｍ／ｚ７２２［Ｍ＋
　＋１＋マトリックス（１５４）］、ｍ／ｚ１８４［Ｈ
ＯＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋ＮＭｅ３］。
【００７０】
【実施例９】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−Ｓｎ−グリ
セロ−３−ホスホコリン（９）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　無水臭化亜鉛（１．４３ｇ、６．３６ミリモル）
をジクロロメタン（１０ｍｌ）中１−Ｏ−（シス−１１
−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−［（メトキシエトキシ）
メチル］−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（０．７
２ｇ、１．２７ミリモル）の溶液に加え、この混合液を
窒素下室温で一晩撹拌した。クロロホルム−メタノール
−水（１：０．９：１、Ｖ／Ｖ、３０ｍｌ）を加え有機
層を分離した。水層をクロロホルム−メタノール（１：
０．９、Ｖ／Ｖ、２０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出液
を合わせ、乾燥、蒸発乾固した。粗生成物（０．６１ｇ
）をシリカゲルのフラッシュ−カラムに装填しＣＨＣｌ
３　−ＭｅＯＨ−３０％　ＮＨ４ＯＨ（１：９：１、Ｖ
／Ｖ）で溶離した。これにより出発物質（８６ｍｇ）と
化合物９（０．３５ｇ、使用した出発物質に対して６５
％）［α］Ｄ　−６．９°（ｃ１．６１、ＣＨＣｌ３　
）；ＭＳ，ｍ／ｚ６３４［Ｍ＋　＋１＋マトリックス（
１５４）］、ｍ／ｚ１８４［ＨＯＰＯ（ＯＨ）ＯＣＨ２
ＣＨ２Ｎ＋ＮＭｅ３］を得た。
【００７１】
【実施例１０】 １−Ｏ−（シス−１１−ヘキサデセニル）−２−Ｏ−ア
セチル−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１０）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　酢酸無水物（９
ｍｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中１−Ｏ−（シス−
１１−ヘキサデセニル）−Ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ
コリン（３７０ｍｇ、０．７７ミリモル）、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（９４ｍｇ、０．７７ミ
リモル）とピリジン（０．９ｍｌ）の懸濁液に０〜５℃
で加えた。この混合液を窒素下室温で一晩撹拌しこの溶
液を真空中で蒸発させた。過剰の酢酸無水物をメタノー
ルと数回共に蒸留した。残留物をシリカゲルのフラッシ
ュカラムに装填し、ＣＨＣｌ３　−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ　
（６５：３５：６、Ｖ／Ｖ）で溶離した。標記化合物を
泡状物質として分離した［α］Ｄ　−１．５°（ｃ１．
３７、ＣＨＣｌ３　）、ＭＳ，ｍ／ｚ６７６［Ｍ＋　＋
１＋マトリックス（１５４）］、ｍ／ｚ１８４［ＨＯＰ
Ｏ（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋ＮＭｅ３］。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　（Ａ）ジクロロメタン有機溶媒中、第
    四塩基の存在下で式Ｇ 【化１】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルである）で表
    わされる化合物を酢酸無水物と接触させて式Ｈ 【化２】 で表わされる化合物を得、（Ｂ）式Ｈの化合物のアルケ
    ニル基の不飽和にトリチウムを入れ式Ｉ【化３】 で表わされる化合物を得る工程を包含している式【化４
    】 （式中ｍ及びｎは正の整数でありｍ＋ｎの合計は１２〜
    １５である）で表わされる［　３Ｈ］−標識ＰＡＦの製
    造方法。
  2. 【請求項２】　　（Ａ）第１非プロトン性溶媒中で式Ｊ
    （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルである。Ｘ第
    一脱離基である。）で表わされる化合物を強塩基及び２
    ，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−グリセロールと接触
    させて式Ａ 【化５】 で表わされる化合物を得、（Ｂ）Ｃ１−８　アルカノー
    ル中で式Ａの化合物を強酸と接触させて式Ｂ【化６】 で表わされる化合物を得、（Ｃ）第２非プロトン性溶媒
    中第２塩基の存在下で式Ｂの化合物を塩化４−メトキシ
    トリチル又は塩化トリチルと接触させて式Ｃ【化７】 （式中Ｒ２　は酸活性保護基である）で表わされる化合
    物を得、（Ｄ）有機溶媒中第３塩基の存在下で式Ｃの化
    合物を塩化メトキシエトキシメチル又は塩化メトキシメ
    チルと接触させて式Ｄ 【化８】 （式中Ｒ３　はｐＨ６〜９で活性な保護基である）で表
    わされる化合物を得、（Ｅ）式Ｄの化合物を第２酸と接
    触させて式Ｅ 【化９】 で表わされる化合物を得、（Ｆ）式Ｅの化合物を変換し
    て式Ｆ 【化１０】 で表わされる化合物を得、（Ｇ）ハロゲン化有機溶媒中
    で式Ｆの化合物をＺｎＢｒ２　又はＴｉＣｌ４　と接触
    させて式Ｇ【化１１】 で表わされる化合物を得、（Ｈ）ハロゲン化有機溶媒中
    第４塩基の存在下で式Ｇの化合物を酢酸無水物と接触さ
    せて式Ｈ 【化１２】 で表わされる化合物を得、（Ｉ）式Ｈの化合物のアルケ
    ニル基の不飽和にトリチウムを入れて式【化１３】 で表わされる化合物を得る工程を包含している請求項１
    記載の式 【化１４】 （式中ｍ及びｎは正の整数でありｍ＋ｎの合計は１２〜
    １５である）で表わされる［　３Ｈ］−標識ＰＡＦの製
    造方法。
  3. 【請求項３】　　ｍが１０でありｎが３である請求項２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】　　工程（Ａ）の脱離基がメタンスルホニ
    ルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシであり、第
    １非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドであり、強
    塩基が金属水素化物である請求項２記載の方法。
  5. 【請求項５】　　工程（Ｃ）の酸活性保護基が４−メト
    キシトリチルであり、第２非プロトン性溶媒がジクロロ
    メタンである請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】　　工程（Ｇ）のハロゲン化有機溶媒がジ
    クロロメタンであり、ｍが１０であり、ｎが３である請
    求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】　　（Ａ）ジメチルホルムアミドである第
    １非プロトン性溶媒中で式Ｊ （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルでありＸはメ
    タンスルホニルオキシである脱離基である）で表わされ
    る化合物を強塩基及び２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
    Ｌ−グリセロールと接触させて式Ａ 【化１５】 で表わされる化合物を得、（Ｂ）メタノール中で式Ａの
    化合物を強酸と接触させて式Ｂ 【化１６】 で表わされる化合物を得、（Ｃ）ジクロロメタンである
    第２非プロトン性溶媒中第２塩基の存在下で式Ｂの化合
    物を塩化４−メトキシトリチルと接触させて式Ｃ【化１
    ７】 （式中Ｒ２　は４−メトキシトリチル基である）で表わ
    される化合物を得、（Ｄ）ハロゲン化有機溶媒中第３塩
    基の存在下で式Ｃの化合物を塩化メトキシエトキシメチ
    ルと接触させて式Ｄ 【化１８】 （式中Ｒ３　はメトキシエトキシメチルである）で表わ
    される化合物を得、（Ｅ）式Ｄの化合物を酢酸と接触さ
    せて式Ｅ 【化１９】 で表わされる化合物を得、（Ｆ）式Ｅの化合物を変換し
    て式Ｆ 【化２０】 で表わされる化合物を得、（Ｇ）ジクロロメタン溶媒中
    で式Ｆの化合物をＺｎＢｒ２　と接触させて式Ｇ【化２
    １】 で表わされる化合物を得、（Ｈ）ジクロロメタン有機溶
    媒中、第４塩基の存在下で式Ｇの化合物を酢酸無水物と
    接触させて式Ｈ 【化２２】 で表わされる化合物を得、（Ｉ）式Ｈの化合物のアルケ
    ニル基の不飽和にトリチウムを入れて式Ｉ【化２３】 で表わされる化合物を得る工程を包含している請求項１
    記載の式 【化２４】 （式中ｍ及びｎは正の整数であり、ｍ＋ｎの合計は１２
    〜１５である）で表わされる［　３Ｈ］−標識ＰＡＦの
    製造方法。
  8. 【請求項８】　　（ａ） 【化２５】 である式Ａの化合物 （ｂ） 【化２６】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルである）であ
    る式Ｂの化合物 （ｃ） 【化２７】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルでありＲ２　
    は４−メトキシトリチル又はトリチルである）である式
    Ｃの化合物からなる群から選択される化合物。
  9. 【請求項９】　　（ａ） 【化２８】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルであり、Ｒ２
    　は４−メトキシトリチル又はトリチルであり、Ｒ３　
    はメトキシエトキシメチル又はメトキシメチルである）
    である式Ｄの化合物 （ｂ） 【化２９】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルであり、Ｒ２
    　はメトキシエトキシメチル又はメトキシメチルである
    ）である式Ｅの化合物 （ｃ） 【化３０】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルであり、Ｒ３
    　はメトキシエトキシメチル又はメトキシメチルである
    ）である式Ｅ′の化合物 （ｄ） 【化３１】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルであり、Ｒ３
    　はメトキシエトキシメチル又はメトキシメチルである
    ）である式Ｆの化合物 （ｅ） 【化３２】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルである）であ
    る式Ｇの化合物からなる群から選択される化合物。
  10. 【請求項１０】 【化３３】 （式中Ｒ１　はＣ１４−１７　アルケニルである。但し
    式Ｈの化合物はΔ９，１０−［３Ｈ］Ｃ１６　−ＰＡＦ
    　、Δ９，１０−［３Ｈ］Ｃ１８　−ＰＡＦ　又はΔ１
    ，２　−［３Ｈ］Ｃ１６−ＰＡＦ　以外である）である
    式Ｈの化合物。
  11. 【請求項１１】 【化３４】 （式中ｍ及びｎは正の整数であり、ｎ＋ｍの合計は１２
    〜１５である。但し式Ｉの化合物はΔ９，１０−［３Ｈ
    ］Ｃ１６　−ＰＡＦ　、Δ９，１０−［３Ｈ］Ｃ１８　
    −ＰＡＦ　又はΔ１，２　−［３Ｈ］Ｃ１６　−ＰＡＦ
    　以外である）である式Ｉの化合物。
JP768891A 1990-01-26 1991-01-25 標識されたｐａｆ製剤の製造方法 Withdrawn JPH04316585A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027021A1 (ja) * 2021-08-23 2023-03-02 株式会社レオロジー機能食品研究所 新規プラズマローゲン誘導体

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WO2023027021A1 (ja) * 2021-08-23 2023-03-02 株式会社レオロジー機能食品研究所 新規プラズマローゲン誘導体

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