CN106068271B - 2′-取代-2,2′-脱水尿苷或2′-取代-2,2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

2′-取代-2,2′-脱水尿苷或2′-取代-2,2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106068271B
CN106068271B CN201580008269.7A CN201580008269A CN106068271B CN 106068271 B CN106068271 B CN 106068271B CN 201580008269 A CN201580008269 A CN 201580008269A CN 106068271 B CN106068271 B CN 106068271B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
group
mixture
nitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580008269.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106068271A (zh
Inventor
张容霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of CN106068271A publication Critical patent/CN106068271A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106068271B publication Critical patent/CN106068271B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了如下通式I所示的2'‑取代‑2,2'‑脱水尿苷或2'‑取代‑2,2'‑脱水胞苷化合物及其制备方法。本发明还涉及使用所述2'‑取代‑2,2'‑脱水尿苷或2'‑取代‑2,2'‑脱水胞苷化合物制备2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑取代尿苷或2'‑脱氧‑2'‑氟‑2'‑取代胞苷或2'‑脱氧‑2'‑腈基‑2'‑取代尿苷或2'‑脱氧‑2'‑腈基‑2'‑取代胞苷化合物的方法。

Description

2′-取代-2，2′-脱水尿苷或2′-取代-2，2′-脱水胞苷化合物及 其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及2′-取代-2，2′-脱水尿苷或2′-取代-2，2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和在制备过程中的中间体。本发明还涉及使用所述2′-取代-2，2′-脱水尿苷或2′-取代-2，2′-脱水胞苷化合物制备2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物的方法。
背景技术
2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷(IIIa)是制备抗丙肝药物Sofosbuvir的关键中间体。
Figure GPA0000213183280000021
Sofosbuvir由Gilead Science公司开发，FDA于2013年12月6日正式批准Sofosbuvir用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。Sofosbuvir是首款用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。多项临床试验都显示，sofosbuvir能够实现极高比例的持续病毒学应答(临床治愈)。更加革命性的突破在于，sofosbuvir在不联合聚乙二醇干扰素α的情况下疗效依然非常显著，比如sofosbuvir联合利巴韦林治疗基因型2和基因型3慢性丙型肝炎初治患者的持续病毒学应答率可达100％。Sofosbuvir是一种前药，在体内被代谢为2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷-5′-单磷酸酯。
目前报道的2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基尿苷的合成方法如下：
在文献(Journal of Medicinal Chemistry，2005，48，5504)中，以胞嘧啶核苷为原料，首先选择性保护3′，5′位羟基，然后氧化2′位羟基为羰基，和甲基锂反应得到2′位羟基化合物，然后将保护基团脱去，改用苯甲酰基保护3′，5′位羟基，再与DAST反应得到氟代物，随后进行水解和氨解反应得到产物，如下面的反应路线所示。该方法路线长，需要用到价格昂贵的硅醚保护基，分子经济性比较差；在进行甲基化的时候会生成甲基为beta位的非对映异构体。
Figure GPA0000213183280000031
在专利(WO2005003147，WO2006031725A2，US20040158059)中，使用2′-氟-2′-甲基-核糖衍生物与N-苯甲酰基胞嘧啶进行对接反应，然后经过水解、氨解反应得到最终的产物，如下面的反应路线所示。该方法的原料不容易得到，合成步骤繁琐，价格较贵；对接反应得到的产物中含有碱基为alpha位的异构体，需要纯化除去，形成浪费。
Figure GPA0000213183280000032
发明内容
本发明人设计合成了通式I所示的化合物，该化合物可以在适当的条件下进行氟代或腈基化反应得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物；或者通式I化合物经氟代或腈基化反应，然后进行脱保护反应得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物；或者通式I化合物经过开环反应，再经过氟代或腈基化，最后进行脱保护反应得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物；或者通式I化合物经过开环反应，然后2′-羟基形成离去基团，再经过氟代或腈基化反应，最后进行脱保护反应得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物。
因此，本发明的一个目的在于提供一种使用通式I化合物制备2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物的方法。
本发明的另一目的在于提供通式I所示的化合物。
本发明的再一目的在于提供通式I化合物的制备方法。
本发明提供一种使用如下通式I化合物制备2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物的方法，
Figure GPA0000213183280000041
其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、被C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；最优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；所述取代的苯甲酰基和取代的苄基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素、C1-C6直链或支链烷基和苯基，优选选自硝基、甲氧基、氯、甲基和苯基；或者
R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′为C1-C6直链或支链烷基，优选R′为异丙基；
R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、腈基或卤素；优选的，R2为C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基、羟甲基、腈基、二氟甲基、氟或氯，最优选的，R2为甲基、乙基、三氟甲基或腈基；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基，优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基，最优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，所述的取代的苯甲酰基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，优选选自硝基、甲氧基、氯和甲基；
所述方法为下列方法之一：
方法一：
化合物I-1-1发生氟代或腈基化反应得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000051
其中，R6为氟或腈基，R2的定义与通式I化合物中的定义相同；
或者，
方法二：
化合物I-1-2发生氟代或腈基化反应得到化合物V-1-1；然后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000052
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法三：
化合物I-1-1发生开环反应得到化合物XI-1，对其3′和5′位羟基进行保护得到化合物VI-1-1，化合物VI-1-1也可由化合物I-1-2发生开环反应得到；然后化合物VI-1-1发生氟代或腈基化取代反应得到化合物V-1-1；然后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000061
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法四：
上述方法三中得到的化合物VI-1-1的2′位羟基发生酰化反应或磺酰化反应得到化合物VII-1-1；化合物VII-1-1经氟代或腈基化反应得到化合物V-1-1；最后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000062
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基，R7选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基；
或者
方法五：
化合物I-2-1发生氟代或腈基化反应得到化合物IV-2-1；当R4为氢原子时，化合物IV-2-1即2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物；当R4不为氢原子时，经脱保护反应得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物X；又或者，化合物IV-2-1进一步水解得到2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000071
其中，R6为氟或腈基，R2和R4的定义与通式I化合物中的定义相同；
或者，
方法六：
化合物I-2-2发生氟代反应或腈基化反应得到化合物V-2-1；化合物V-2-1先脱羟基保护基得到化合物IV-2-1；化合物IV-2-1经水解反应得到化合物IV-1-1；或者化合物IV-2-1也可脱氨基保护基得到化合物X；或者，化合物V-2-1同时发生水解和脱羟基保护基得到化合物IV-1-1，又或者，化合物V-2-1先水解得到化合物V-1-1，再脱羟基保护基得到化合物IV-1-1，再或者，化合物V-2-1脱羟基保护基和氨基保护基得到化合物X，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000072
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2和R4的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法七：
化合物I-2-1发生开环反应得到化合物XI-2，对其3′和5′位羟基进行保护得到化合物VI-2-1；或者化合物VI-2-1也可由化合物I-2-2发生开环反应得到；化合物VI-2-1发生氟代或腈基化反应得到化合物V-2-1；化合物V-2-1同方法六中所述的方法制备化合物IV-1-1和化合物X，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000081
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2和R4的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法八：
上述方法七中得到的化合物VI-2-1的3′位羟基发生酰化反应或磺酰化反应得到化合物VII-2-1；化合物VII-2-1经氟代或腈基化反应得到化合物V-2-1，化合物V-2-1同方法六中所述的方法制备化合物IV-1-1和化合物X，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000082
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I化合物中的定义相同；R2和R4的定义与通式I化合物中的定义相同；R6为氟或腈基，R7选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基。
在上述方法中，优选R2为甲基，和/或R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
在上述反应中，所述氟代反应或腈基化反应在氟代试剂或腈基化试剂存在下进行。所述氟代试剂为选自F2、HF、HF/Py、NaF、KF、四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、二乙胺基三氟化硫或双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫等中的一种或其混合物；所述腈基化试剂为选自氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷、氰化氢、氰气、四丁基腈化铵等中的一种或其混合物；所述氟代或腈基化反应的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或其混合物；所述氟代反应或腈基化反应可在酸或碱存在下进行，所述碱选自无机碱和有机碱，优选为碳酸钾、三乙胺、吡啶等中的一种或其混合物；所述酸可选自氟化氢等；所述氟代反应或腈基化反应的反应温度为-80℃～150℃；
所述酰化反应在碱存在下，在合适溶剂中进行，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂等中的一种或其混合物；酰化试剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酰氯、乙酸酐，苯甲酰氯、苯甲酸酐、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酸酐、4-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酸酐等；所述反应溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等中的一种或其混合物；所述反应温度为-80℃～150℃；
所述磺酰化反应在碱存在下，在合适溶剂中进行，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂等中的一种或其混合物；磺酰化试剂为选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐；所述反应溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等中的一种或其混合物；所述反应温度为-80℃～150℃；
所述羟基保护反应在酸性或碱性催化剂存在下，在合适的溶剂中进行，所述酸性催化剂为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱性催化剂为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠等中的一种或其混合物；所述溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或其混合物；所述反应温度选自-20℃～120℃；
所述脱羟基保护基反应可在酸或碱存在下进行，也可在中性试剂存在下进行，所述酸为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、盐酸、硫酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氟化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等中的一种或其混合物；所述中性试剂选自四丁基氟化铵、钯碳、活性镍；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水中等的一种或其混合物；所述反应温度为-20℃～120℃；
所述开环反应在碱性条件下进行，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等中的一种或其混合物；所述反应温度为-20℃～120℃。
在上述方法中，所述水解反应在酸或碱存在下进行，所述酸为选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等中的一种或其混合物，所述反应温度为-20℃～120℃。
在上述方法中，所述脱氨基保护基反应在碱存在下进行，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等中的一种或其混合物，所述反应温度为-20℃～120℃。
在上述方法中，所述水解和脱羟基保护基反应在酸或碱存在下进行，所述酸为选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等中的一种或其混合物，所述反应温度为-20℃～120℃。
在上述方法中，所述脱羟基和脱氨基保护基反应在碱存在下进行，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等中的一种或其混合物，所述反应温度为-20℃～120℃。
本发明还提供一种使用如下通式I化合物制备2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷化合物的方法，
Figure GPA0000213183280000111
其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、被C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；最优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；所述取代的苯甲酰基和取代的苄基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素、C1-C6直链或支链烷基和苯基，优选选自硝基、甲氧基、氯、甲基和苯基；或者
R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′为C1-C6直链或支链烷基，优选R′为异丙基；
R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、腈基或卤素；优选的，R2为C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基、羟甲基、腈基、二氟甲基、氟或氯，最优选的，R2为甲基、乙基、三氟甲基或腈基；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基，优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基，最优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，所述的取代的苯甲酰基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，优选选自硝基、甲氧基、氯和甲基；
所述方法包括：
以2′-C-甲基尿苷(II-1-3)为原料，经闭环反应得到化合物I-1-3，然后直接往反应釜中加入氟代试剂或腈基化试剂经氟代或腈基化反应生成化合物IV-1-2，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000121
其中，R6为氟或腈基。
所述的闭环反应可在碱存在下，有或无催化剂存在下，在合适的溶剂中进行，所述的碱可选自有机碱和无机碱，优选为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或其混合物；所述的溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环、吡啶等中的一种或其混合物；所述的反应温度选自20℃～200℃，优选60℃～140℃；所述催化剂选自碳酸二苯酯或N，N′-羰基二咪唑；所述的闭环反应优选在催化剂存在下进行，化合物II-1-3与催化剂的摩尔比例为1∶1～10，优选为1∶1～3。
所述氟代试剂为选自F2、HF、HF/Py、NaF、KF、四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、二乙胺基三氟化硫、双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫等中的一种或其混合物；所述腈基化试剂为选自氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷、氰化氢、氰气、四丁基氰化铵等中的一种或其混合物。
所述氟代反应或腈基化可以在酸或碱存在下进行，所述碱选自无机碱和有机碱，优选为选自碳酸钾、三乙胺、吡啶等中的一种或其混合物；所述酸可选自氟化氢等；所述氟代或腈基化反应的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或其混合物；所述氟代或腈基化反应的温度为-80℃～150℃。
根据本发明，还提供如下通式I所示的化合物：
Figure GPA0000213183280000122
其中，
R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、被C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；最优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；所述取代的苯甲酰基和取代的苄基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素、C1-C6直链或支链烷基和苯基，优选选自硝基、甲氧基、氯、甲基和苯基；或者
R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′为C1-C6直链或支链烷基，优选R′为异丙基；
R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、腈基或卤素，优选的，R2为C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基、羟甲基、腈基、二氟甲基、氟或氯，最优选的，R2为甲基、乙基、三氟甲基或腈基；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基，优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基，最优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，
所述的取代的苯甲酰基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，优选选自硝基、甲氧基、氯和甲基；
条件是不包括
Figure GPA0000213183280000131
在本文定义中，若未特别指明，卤素指氟、氯、溴或碘。
在一个实施方式中，通式I化合物为如下通式I-A所示的化合物：
Figure GPA0000213183280000132
其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；或者，R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′为C1-C6直链或支链烷基；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；
所述取代的苯甲酰基和苄基上的取代基优选选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，更优选选自硝基、甲氧基、氯和甲基；
条件是不包括
Figure GPA0000213183280000141
在通式I-A中，R优选可以选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基。
在通式I-A中，R1优选可以选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基。
在通式I-A中，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′优选为异丙基；在通式I-A中，R3为氧原子或NR4，其中R4优选可以选自氢原子、甲酰基、乙酰基和苯甲酰基。
在另一个实施方式中，通式I化合物为如下通式I-B所示的化合物：
Figure GPA0000213183280000142
其中，R和R1各自独立地为氢或羟基保护基团，优选选自氢原子、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和四氢吡喃-2-基；R和R1也可以合并形成环状的羟基保护基团，例如为环状硅醚类或环状醚类羟基保护基团；
上述取代的苯甲酰基上的取代基优选选自卤素、C1-C4烷基等，更优选为氯；
条件是不包括
Figure GPA0000213183280000151
在通式I-B中，R优选可以选自氢原子、C1-C2烷酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和四氢吡喃-2-基。
在通式I-B中，R1优选可以选自氢原子、C1-C2烷酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和四氢吡喃-2-基。
更优选地，本发明的通式I化合物选自下列化合物：
Figure GPA0000213183280000152
本发明还提供了通式I化合物的制备方法，
Figure GPA0000213183280000153
其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、被C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二(C1-C6直链或支链烷基)硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；最优选的，R和R1各自独立地选自氢原子、甲基、甲酰基、乙酰基、新戊酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的苄基、三苯甲基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、四氢吡喃-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲硫甲基、甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；所述取代的苯甲酰基和取代的苄基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素、C1-C6直链或支链烷基和苯基，优选选自硝基、甲氧基、氯、甲基和苯基；或者
R和R1合并形成环状的羟基保护基团，优选的，R和R1连接起来合并形成-SiR′-O-SiR′-或-SiR′-，其中R′为C1-C6直链或支链烷基，优选R′为异丙基；
R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、腈基或卤素；优选的，R2为C1-C4直链或支链烷基、三氟甲基、羟甲基、腈基、二氟甲基、氟或氯，最优选的，R2为甲基、乙基、三氟甲基或腈基；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基，优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基、取代或未取代的苯甲酰基，最优选的，R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基，所述的取代的苯甲酰基上的取代基选自硝基、C1-C6直链或支链烷氧基、卤素和C1-C6直链或支链烷基，优选选自硝基、甲氧基、氯和甲基；
所述方法为下列方法之一：
方法一：
化合物I-1-1由化合物II-1经闭环反应转化得到，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000161
其中，R2的定义与通式I中的定义相同；
或者
方法二：
对方法一中得到的化合物I-1-1的3′和5′羟基进行保护得到通式I-1-2的化合物，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000162
其中，除了不同时为氢原子和不同时为苯甲酰基外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2的定义与通式I中的定义相同；
或者，
方法三：
在催化剂的存在下，化合物III-1-2发生分子内取代反应转化为化合物I-1-2，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000171
其中，R、R1和R2的定义同与通式I中的定义相同；
R5为氢、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷氧基取代的苯甲酰基、卤素取代的苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基，更优选的，R5为氢原子、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基；或者，R1与R5合并形成
Figure GPA0000213183280000172
Figure GPA0000213183280000173
或者
方法四：
化合物I-2-1由化合物II-2经闭环反应转化得到，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000174
其中，R2和R4的定义与通式I中的定义相同；
或者
方法五：
对方法四中得到的化合物I-2-1的3′和5′羟基进行保护得到通式I-2-2的化合物，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000175
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2和R4的定义与通式I中的定义相同；
或者，
方法六：
在催化剂的存在下，化合物III-2-2发生分子内取代反应转化为化合物I-2-2，如下反应式所示：
Figure GPA0000213183280000181
其中，R、R1、R2和R4的定义与通式I中的定义相同；
R5为氢、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、C1-C4烷氧基取代的苯甲酰基、卤素取代的苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基，更优选的，R5为氢原子、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基；或者，R1与R5合并形成
Figure GPA0000213183280000182
Figure GPA0000213183280000183
在一个实施方式中，在上述通式I化合物的制备方法中，优选R2为甲基，和/或优选R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
在上述方法中，所述的闭环反应可在碱存在下，在有或无N，N′-羰基二咪唑存在下，在合适的溶剂中进行。所述的碱可选自有机碱和无机碱，优选为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶等中的一种或其混合物；所述的溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环、吡啶等中的一种或其混合物；所述的反应温度选自20℃～200℃，优选60℃～180℃；化合物II-1或II-2与N，N′-羰基二咪唑的摩尔比例为1∶1～10，优选为1∶1～3；闭环反应过程中形成的中间态可分离，也可不分离。
在上述方法中，所述羟基保护反应在酸性或碱性催化剂存在下，在合适的溶剂中进行，所述酸性催化剂为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱性催化剂为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠等中的一种或其混合物；所述溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或其混合物；所述反应温度选自-20℃～120℃；
在上述方法中，所述分子内取代反应可在酸性或碱性催化剂存在下发生，所述酸性催化剂为选自三氟甲磺酸三甲硅酯、对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、氯化锌、氯化锡、三氟化硼等中的一种或其混合物，所述碱性催化剂为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、氢化钠等中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等中的一种或其混合物。
有益效果
本发明先制备通式I化合物再制备2′-脱氧-2′-氟-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-氟-2′-取代胞苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代尿苷或2′-脱氧-2′-腈基-2′-取代胞苷化合物的方法的优点在于：利用已经存在的尿苷或胞苷类似物结构骨架，进行分子内的取代反应将2位构型反转，然后再进行氟代或腈基化反应，将2位构型再一次反转得到希望的构型。在这个过程中，尿嘧啶碱基或胞嘧啶碱基的构型保持不变，避免了异构体的产生。经实验证明，这种方法，反应条件温和，易于操作，收率高，得到的产物质量稳定，纯度高，可以进行工业规模放大生产。
具体实施方式
实施例1：
Figure GPA0000213183280000191
将2′-C-甲基尿苷(18.4g，0.07mol)，N，N’-羰基二咪唑(216.2g，0.10mol)，碳酸氢钠(8.4g，0.10mol)悬浮N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，升温至130℃，反应4小时，冷却，过滤除去无机盐，滤液中加入乙酸乙酯(200ml)，析料，冷却到室温，抽滤，乙酸乙酯洗涤，烘干，得到黄色固体(19.9g，收率：83％)。
Ia：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，6.05(d，1H，J＝7.5Hz)，5.91(s，1H)，4.34(d，1H，J＝4.8Hz)，4.07(m，1H)，3.56(m，2H)，1.63(s，3H)；ESI-MS m/z(M+1)241。
实施例2：
Figure GPA0000213183280000192
将实施例1化合物Ia(0.24g，1mmol))溶于70％HF吡啶溶液中，加热至140～150℃，搅拌3小时，冷却，减压除去溶剂，残余物中加入丙酮，打浆，过滤得到固体(0.18g，收率：70％)。
IIIa：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(m，2H)，5.30(s，1H)，3.85(m，3H)，3.62(s，1H)，1.25(d，3H，J＝16.8Hz)，ESI-MS m/z(M-1)259。
实施例3：
Figure GPA0000213183280000201
将化合物Ib(0.45g，1mmol)溶于二氯甲烷与吡啶的混合物中，加入DAST(0.32g)，搅拌24小时，加二氯甲烷(20ml)稀释，用水(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到残余物进行柱层析得到产物(0.36g，收率：78％)。
IIa：1H NMR(400MHz，CDCl3和DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝7.6Hz，2H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34～7.61(m，7H)，6.10(brs，1H)，5.64(brs，1H)，5.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.53-4.68(m，3H)，1.40(d，J＝22.8Hz，3H)；ESI-MS m/z(M+1)469。
实施例4：
Figure GPA0000213183280000202
将实施例3化合物IIa(0.47g，1mmol)溶于10％的氨气甲醇溶液中，搅拌过夜，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯中打浆，过滤得白色固体(0.2g，收率：77％)。
IIIa：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(m，2H)，5.30(s，1H)，3.85(m，3H)，3.62(s，1H)，1.25(d，3H，J＝16.8Hz)，ESI-MS m/z(M-1)259。
实施例5：
Figure GPA0000213183280000203
将化合物IVa(0.57g，1mmol)溶于二氯乙烷(20ml)中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(1ml)，加热反应12小时，冷却，将反应液浓缩干，加入二氯甲烷(100ml)溶解，依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，得油状物，经柱层析纯化得白色固体(0.3g，收率：67％)。
Ib：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-8.10(m，6H)，7.41-7.65(m，9H)，7.32(d，1H，J＝5.4Hz)，6.09(d，1H，J＝5.4Hz)，5.79(m，2H)，4.67(m，1H)，4.48(m，2H)，1.81(s，3H)；ESI-MSm/z(M-1)447。
实施例6：
Figure GPA0000213183280000211
将实施例1化合物Ia(1.3g，5.4mmol)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入一水合对甲苯磺酸(1.12g，5.9mmol)及3，4-二氢吡喃(1.28ml，14.04mmol)，室温搅拌反应5小时，加入水及二氯甲烷，分液，有机层浓缩，硅胶层析纯化得到产物1.3g。
Ic：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(m，1H)，6.08(m，1H)，5.61(m，1H)，4.33-4.72(m，4H)，3.37-3.90(m，6H)，1.43-1.82(m，12H)，1.25(s，3H)；ESI-MS m/z(M+1)427。
实施例7：
Figure GPA0000213183280000212
将实施例6化合物Ic(0.43g，1mmol)溶于70％HF吡啶溶液中，加热至100～120℃，搅拌5小时，冷却，减压除去溶剂，残余物经过硅胶柱层析纯化得到固体(0.18g，收率：72％)。
IIIa：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(m，2H)，5.30(s，1H)，3.85(m，3H)，3.62(s，1H)，1.25(d，3H，J＝16.8Hz)，ESI-MS m/z(M-1)259。
实施例8：
Figure GPA0000213183280000213
将实施例6化合物Ic(50mg，0.122mmol)溶于甲醇(1ml)中，加入1N氢氧化钠溶液(0.2ml)，室温搅拌过夜，加入水及二氯甲烷，分液，有机层浓缩后经过柱层析纯化得到产物(45mg，收率：87％)。
Va：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H，J＝4.5Hz)，6.01(s，1H)，5.95(d，1H，J＝4.5Hz)，5.65(m，2H)，4.73(m，3H)，4.59(m，1H)，3.52-4.30(m，4H)，1.56-1.80(m，12H)，1.32(s，3H)；ESI-MS m/z(M+35)461。
实施例9：
Figure GPA0000213183280000221
将实施例8化合物Va(0.43g，1mmol)溶于二氯甲烷与吡啶的混合物中，加入DAST(0.32g)，搅拌24小时，加二氯甲烷(20ml)稀释，用水(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物IIb。将化合物IIb溶于甲醇(10ml)中，加入对甲苯磺酸(200mg)，室温搅拌6小时，减压除去甲醇，硅胶柱层析得到产物IIIa(180mg，收率：75％)。
IIIa：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(m，2H)，5.30(s，1H)，3.85(m，3H)，3.62(s，1H)，1.25(d，3H，J＝16.8Hz)，ESI-MS m/z(M-1)259。
实施例10：
Figure GPA0000213183280000222
将2′-C-甲基尿苷(0.2g，0.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入N，N’-羰基二咪唑(0.194g，1.2mmol)和碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)，加热至130℃，搅拌4小时，冷却，减压除去溶剂，残余物溶于70％HF吡啶溶液中，加热至140～150℃，搅拌3小时，冷却，减压除去溶剂，残余物加入至丙酮中，过滤得到固体IIIa(0.12g，收率：60％)。
实施例11：
Figure GPA0000213183280000231
将2′-C-甲基尿苷(0.2g，0.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碳酸二苯酯(0.256g，1.2mmol)和碳酸氢钠(55mg，0.66mmol)，加热至150℃，搅拌6小时，冷却，减压除去溶剂，残余物溶于70％HF吡啶溶液中，加热至140～150℃，搅拌3小时，冷却，减压除去溶剂，残余物加入至丙酮中，过滤得到固体IIIa(0.13g，收率：65％)。
实施例12：
Figure GPA0000213183280000232
氮气保护下，将实施例9化合物Va(4.26g，10mmol)溶于干燥四氢呋喃(100ml)中，加入三乙胺(6g，60mmol)，冷却至-78℃，加入三氟甲磺酸酐(4.23g，15mmol)，搅拌1小时后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经过硅胶柱层析得到产物Vb(4g，收率：72％)。ESI-MS m/z(M-1)557。
化合物Vb(4g)溶于干燥四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(1.87g，7.1mmol)，升温至回流，加热1小时后降至室温，向反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经过硅胶柱层析得到产物IIb(2.7g，收率：88％)。ESI-MS m/z(M-1)427。
化合物IIb(2.7g)溶于甲醇(20ml)中，加入3M盐酸(10ml)，50℃搅拌8小时，浓缩得到固体，加入乙腈，打浆，过滤得到产物IIIa(1g，收率：61％)。
IIIa：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.48(s，1H)，7.82(d，1H，J＝6.0Hz)，6.00(d，1H，J＝15.6Hz)，5.67(m，2H)，5.30(s，1H)，3.85(m，3H)，3.62(s，1H)，1.25(d，3H，J＝16.8Hz)，ESI-MS m/z(M-1)259。

Claims (8)

1.使用如下通式I所示的化合物制备“2'-脱氧-2'-氟-2'-取代尿苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代尿苷化合物”IV-1-1或“2'-脱氧-2'-氟-2'-取代胞苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代胞苷化合物”X的方法，
Figure FDA0002224941260000011
其中，R和R1各自独立地为氢原子或羟基保护基团，或者R和R1合并形成环状的羟基保护基团；
R2为C1-C6直链或支链烷基、被一个或多个卤素或羟基取代的C1-C6直链或支链烷基、腈基或卤素；
R3为氧原子或NR4，其中R4为氢原子、C1-C6直链或支链烷基取代的酰基、取代或未取代的苯甲酰基，
所述方法为下列方法之一：
方法一：
化合物I-1-1发生氟代或腈基化反应得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000012
其中，R6为氟或腈基，R2的定义与通式I中的定义相同；
或者，
方法二：
化合物I-1-2发生氟代或腈基化反应得到化合物V-1-1；然后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000013
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法三：
化合物I-1-1发生开环反应得到化合物XI-1，对其3'和5'位羟基进行保护得到化合物VI-1-1，或者化合物VI-1-1由化合物I-1-2发生开环反应得到；然后化合物VI-1-1发生氟代或腈基化反应得到化合物V-1-1；然后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000021
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法四：
方法三中得到的化合物VI-1-1的2'位羟基发生酰化反应或磺酰化反应得到化合物VII-1-1；化合物VII-1-1经氟代或腈基化反应得到化合物V-1-1；最后，脱去保护基团得到化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000022
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基，R7选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基；
或者
方法五：
化合物I-2-1发生氟代或腈基化反应得到化合物IV-2-1，当R4为氢原子时，化合物IV-2-1即2'-脱氧-2'-氟-2'-取代胞苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代胞苷化合物；当R4不为氢原子时，经脱保护反应得到2'-脱氧-2'-氟-2'-取代胞苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代胞苷化合物X；又或者，化合物IV-2-1进一步水解得到2'-脱氧-2'-氟-2'-取代尿苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代尿苷化合物IV-1-1，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000031
其中，R6为氟或腈基，R2和R4的定义与通式I中的定义相同；
或者，
方法六：
化合物I-2-2发生氟代或腈基化反应得到化合物V-2-1，化合物V-2-1先脱羟基保护基得到化合物IV-2-1，化合物IV-2-1经水解反应得到化合物IV-1-1，或者化合物IV-2-1脱氨基保护基得到化合物X；或者，化合物V-2-1同时发生水解和脱羟基保护基得到化合物IV-1-1，又或者，化合物V-2-1先水解得到化合物V-1-1，再脱羟基保护基得到化合物IV-1-1，再或者，化合物V-2-1脱羟基保护基和氨基保护基得到化合物X，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000032
其中除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2和R4的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法七：
化合物I-2-1发生开环反应得到化合物XI-2，对其3'和5'位羟基进行保护得到化合物VI-2-1，或者化合物VI-2-1由化合物I-2-2发生开环反应得到；化合物VI-2-1发生氟代或腈基化反应得到化合物V-2-1；化合物V-2-1同方法六中所述的方法制备化合物IV-1-1和化合物X，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000041
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2和R4的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基；
或者，
方法八：
方法七中得到的化合物VI-2-1的3'位羟基发生酰化反应或磺酰化反应得到化合物VII-2-1；化合物VII-2-1经氟代或腈基化反应得到化合物V-2-1，化合物V-2-1同方法六中所述的方法制备化合物IV-1-1和化合物X，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000042
其中，除了不同时为氢原子外，R和R1的定义与通式I中的定义相同；R2和R4的定义与通式I中的定义相同；R6为氟或腈基，R7选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基，
所述氟代反应或腈基化反应在氟代试剂或腈基化试剂存在下进行；所述氟代试剂为选自F2、HF、HF/Py、NaF、KF、四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、二乙胺基三氟化硫和双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫中的一种或其混合物；所述腈基化试剂为选自氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷、氰化氢、氰气和四丁基腈化铵中的一种或其混合物；所述氟代反应或腈基化反应在酸或碱存在下进行，所述碱选自无机碱或有机碱；所述酸选自氟化氢；所述氟代或腈基化反应的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2为甲基，和/或R4为氢原子、甲酰基、乙酰基或苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
所述酰化反应在碱存在下，在合适溶剂中进行，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钠和六甲基二硅氨基锂中的一种或其混合物；酰化试剂选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸、乙酰氯、乙酸酐，苯甲酰氯、苯甲酸酐、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酸酐、4-氯苯甲酰氯和4-氯苯甲酸酐；所述反应溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或其混合物；
所述磺酰化反应在碱存在下，在合适溶剂中进行，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氨基钠和六甲基二硅氨基锂中的一种或其混合物；磺酰化试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐；所述反应溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和吡啶中的一种或其混合物；
所述羟基保护反应在酸性或碱性催化剂存在下，在合适的溶剂中进行，所述酸性催化剂为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、氯化锌、氯化锡和三氟化硼中的一种或其混合物，所述碱性催化剂为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾和氢化钠中的一种或其混合物；所述溶剂为选自甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物；
所述脱羟基保护基反应在酸或碱存在下进行，或者在中性试剂存在下进行，所述酸为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、盐酸、硫酸、氯化锌、氯化锡和三氟化硼中的一种或其混合物，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氟化钠、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠和叔丁醇钾中的一种或其混合物；所述中性试剂选自四丁基氟化铵、钯碳和活性镍；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物；
所述开环反应在碱性条件下进行，所述碱为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物；
所述水解反应在酸或碱存在下进行，所述酸为选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、氯化锡和三氟化硼中的一种或其混合物，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢氧化钠中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物；
所述脱氨基保护基反应在碱存在下进行，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物；
所述水解和脱羟基保护基反应在酸或碱存在下进行，所述酸为选自醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化锌、氯化锡和三氟化硼中的一种或其混合物，所述碱为选自三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢氧化钠中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物；
所述脱羟基和脱氨基保护基反应在碱存在下进行，所述碱为选自氨气、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的一种或其混合物；所述反应溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、苯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶和水中的一种或其混合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氟代反应或腈基化反应中的所述碱为选自碳酸钾、三乙胺或吡啶中的一种或其混合物。
5.使用如下式I-1-3所示的化合物制备2'-脱氧-2'-氟-2'-取代尿苷或2'-脱氧-2'-腈基-2'-取代尿苷化合物IV-1-2的方法，
Figure FDA0002224941260000061
所述方法包括：
以2'-C-甲基尿苷II-1-3为原料，经闭环反应得到化合物I-1-3，然后直接往反应釜中加入氟代试剂或腈基化试剂经氟代或腈基化反应生成化合物IV-1-2，如下反应式所示：
Figure FDA0002224941260000062
其中，R6为氟或腈基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，
所述的闭环反应在碱存在下，有或无催化剂存在下，在合适的溶剂中进行，所述的碱选自有机碱或无机碱；所述的溶剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六环和吡啶中的一种或其混合物，所述催化剂选自碳酸二苯酯或N,N'-羰基二咪唑；
所述氟代试剂为选自F2、HF、HF/Py、NaF、KF、四丁基氟化铵、三乙胺三氟化氢、二乙胺基三氟化硫和双-(2-甲氧基乙基)胺三氟化硫中的一种或其混合物；所述腈基化试剂为选自氰化钠、氰化钾、三甲基氰硅烷、氰化氢、氰气和四丁基氰化铵中的一种或其混合物；
所述氟代或腈基化反应在酸或碱存在下进行，所述碱选自无机碱或有机碱，所述酸为氟化氢；所述氟代或腈基化反应的溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲苯、苯、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的闭环反应在催化剂存在下进行，化合物II-1-3与催化剂的摩尔比例为1:1～10；
所述的闭环反应中的所述碱为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或其混合物；
所述氟代或腈基化反应中的所述碱为选自碳酸钾、三乙胺和吡啶中的一种或其混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述化合物II-1-3与催化剂的摩尔比例为1:1～3。
CN201580008269.7A 2014-03-17 2015-03-17 2′-取代-2,2′-脱水尿苷或2′-取代-2,2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途 Active CN106068271B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410097942.6A CN104926902A (zh) 2014-03-17 2014-03-17 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
CN2014100979426 2014-03-17
PCT/CN2015/074363 WO2015139602A1 (zh) 2014-03-17 2015-03-17 2'-取代-2,2'-脱水尿苷或2'-取代-2,2'-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106068271A CN106068271A (zh) 2016-11-02
CN106068271B true CN106068271B (zh) 2020-03-10

Family

ID=54114346

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410097942.6A Pending CN104926902A (zh) 2014-03-17 2014-03-17 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
CN201580008269.7A Active CN106068271B (zh) 2014-03-17 2015-03-17 2′-取代-2,2′-脱水尿苷或2′-取代-2,2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410097942.6A Pending CN104926902A (zh) 2014-03-17 2014-03-17 2`-取代-2,2`-脱水尿苷或2`-取代-2,2`-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN104926902A (zh)
WO (1) WO2015139602A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10214554B2 (en) * 2016-02-08 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making chloro-substituted nucleoside phosphoramidate compounds
TWI717468B (zh) 2016-02-29 2021-02-01 南韓商Ｃｌａｐ股份有限公司 半傳導性聚合物
CN105859811A (zh) * 2016-05-05 2016-08-17 精华制药集团南通有限公司 一种(2’r)-2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基脲苷的制备方法
CN111892636A (zh) * 2020-08-07 2020-11-06 山东大学 一种阿兹夫定的合成方法
CN112500446B (zh) * 2020-12-11 2022-08-02 平江县吉成科技有限责任公司 一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法
CN117551155B (zh) * 2024-01-08 2024-03-29 苏州诺维康生物科技有限公司 5'-o-dmt-2'-o-丙炔基-尿苷的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1112123A (zh) * 1993-11-15 1995-11-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用5-甲基尿苷大规模生产2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)的方法
CN100503628C (zh) * 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA031301B1 (ru) * 2012-05-22 2018-12-28 Иденикс Фармасьютикалз Ллс D-аминокислотные химические соединения для лечения заболеваний печени
US20140271547A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1112123A (zh) * 1993-11-15 1995-11-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用5-甲基尿苷大规模生产2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷(d4T)的方法
CN100503628C (zh) * 2003-05-30 2009-06-24 法莫赛特股份有限公司 修饰的氟化核苷类似物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anomeric stereospecific synthesis of 2‘-C-methyl β-nucleosides the Holy reaction of cyanamide with 2-C-methyl-D-arabinose;Sarah F. Jenkinson et al.;《Tetrahedron Letters》;20070504;第48卷;第4441-4444页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104926902A (zh) 2015-09-23
WO2015139602A1 (zh) 2015-09-24
CN106068271A (zh) 2016-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106068271B (zh) 2′-取代-2,2′-脱水尿苷或2′-取代-2,2′-脱水胞苷化合物及其制备方法和用途
KR102010169B1 (ko) 복소환형 화합물의 합성
CN104262344B (zh) 艾德拉尼的制备方法
CN108047261B (zh) 一种克立硼罗的制备方法
US20080139802A1 (en) Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
KR20100069675A (ko) 인테그라제 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체
EP2985286B1 (en) Midbody of ticagrelor and preparation method therefor, and preparation method for ticagrelor
JP2015155380A (ja) チオピラノース化合物およびその製造方法
WO2008090046A1 (en) Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
WO2017076266A1 (zh) 制备坎格雷洛中间体的方法
CN106243079B (zh) 双环醇的制备方法及其中间体化合物
Gruzdev et al. Synthesis of enantiomers of 3-methyl-and 3-phenyl-3, 4-dihydro-2H-[1, 4] benzothiazines and their 1, 1-dioxides via an acylative kinetic resolution protocol
US20060019993A1 (en) 1-Amido-3-(2-hydroxyphenoxy)-2-propanol derivatives and a process for preparing 2-amidomethyl-1,4-benzodioxane derivatives
KR101171087B1 (ko) 알파-아노머가 풍부한 2-데옥시-2,2-디플루오로-ｄ-리보푸라노실 설포네이트 및 베타 뉴클레오시드 제조를 위한 이들의 용도
JP2007291100A (ja) ゲムシタビン及び関連中間体を調製する方法
CN111499654B (zh) 一种合成3-氯-噻吩[2,3,-b]吡啶衍生物的方法
CN112979736B (zh) 一种瑞德西韦的制备方法
JP4174895B2 (ja) ヌクレオシド誘導体とその製法
CN110511258A (zh) 一种胞嘧啶核苷的制备方法
JP4424900B2 (ja) ５’−ｏ−置換チミジンの精製法
EP1258489B1 (en) Method for purifying 5'-protected thymidines
CN116947865A (zh) 一种利司扑兰中间体的合成方法和利司扑兰中间体
JP4499847B2 (ja) ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法
WO2015162630A1 (en) Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
Yamaguchi et al. Furopyridines. XXV. Synthesis of 5‐substituted furo [2, 3‐b] pyridines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant