CN116947865A - 一种利司扑兰中间体的合成方法和利司扑兰中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利司扑兰关键中间体的合成方法，包括使式I化合物与式II化合物进行偶联反应，生成新颖的式III化合物，式III化合物与式IV化合物加成后，关环生成式V化合物。本发明的利司扑兰中间体即式V化合物的合成方法简单，从起始原料式I化合物开始，只需要2步，即可得到，且本发明的方法得到的中间体稳定，便于杂质研究和质量控制，物料成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地说，涉及一种利司扑兰中间体的合成方法，和利司扑兰中间体。
背景技术
利司扑兰(英文名Risdiplam)是一种运动神经元存活基因2(SMN2)剪接修饰剂,于2020年8月7日被美国FDA批准用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌萎缩症(SMA)；2021年6月16日，NMPA批准其在中国上市，商品名为其结构如下式所示：
现有技术WO2015173181报道了利司扑兰的合成方法，反应式如下：
该合成方法的中间体Cpd6，利用Cpd1为起始原料需要四步反应才能得到，第一步反应是在220-230℃的高温下进行的，在放大生产时，比较危险。第二步，放大合成时，氯化反应收率比较低，两步收率只有50％。
现有技术WO2019057740报道了利司扑兰合成方法，反应式如下：
该合成方法的中间体Cpd 9，利用Cpd3和4为起始原料需要5步反应才能得到，且多个步骤用到贵金属催化剂，导致成本高。
现有技术WO2022194909报道了利司扑兰的合成方法，反应式如下：
该合成方法的中间体化合物Cpd11，利用Cpd1为起始原料需要六步反应才能得到。第一步插羰反应需要高压设备，中间体Cpd3、Cpd4、Cpd5等不稳定，难以建立有效的杂质控制策略，对产品质量控制有挑战。
综上所述，现有利司扑兰中间体的合成技术普遍存在合成路线长，操作复杂，收率低等的缺陷，本领域迫切需要开发一种成本低、操作简便、收率高且适合工业化生产利司扑兰中间体的方法。
发明内容
针对上述现有技术中利司扑兰中间体的合成方法存在的缺陷，本发明提供了新的利司扑兰及其中间体的合成方法，本发明的合成方法利用便宜易得的原料，反应步骤短，并且中间体稳定，便于杂质研究和质量控制。
本发明一方面提供了具有如下结构式III所示的化合物：
其中R3是-COR6、-C(OR7)3或N,N-二烷基胺基羰基，其中R6是C1-C8烷氧基或苄氧基，其中R7是C1-C6烷基，更佳地R7是C1-C3烷基。
在另一优选例中，R6是C1-C6烷基。在另一优选例中，R7是C1-C3烷基。
在另一更优选例中，R3是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、苄氧羰基、正丁氧羰基、-C(MeO)3、-C(EtO)3、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基。在另一更优选例中，R3是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、N,N-二甲基胺基羰基。
本发明另一方面提供了一种式III化合物的合成方法：
其中，R3如上所定义，
所述方法包括步骤：使式I化合物：
其中，R1为卤素、-S(O2)R8，-B(OR9)2或卤代金属基团，其中R8为C1-C6烷基或苯基，其中R9为H、C1-C8烷基或含醚键的官能团，
与式II化合物进行偶联反应，
其中，R2为氢、卤素、-Si(R10)3、Li、-B(OR11)2或卤代金属基团，其中R10为C1-C6烷基或苯基，其中R11为H、C1-C8烷基或含醚键的官能团，其中，R3如上所定义，
得到式III化合物。
在另一更优选例中，R9是H或C1-C6烷基。在另一更优选例中，R11为H或C1-C6烷基。
在另一优选例中，R1为Cl、Br、I、甲烷磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、-PdBr、-CuCl、硼酸基或硼酸酯基。
在另一优选例中，R2为H、Cl、Br、I、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、-Li、-ZnBr、-ZnCl、-ZnI、-PdBr、-PdCl、-PdI、硼酸基或硼酸酯基。
在另一优选例中，所述偶联反应是在过渡金属催化剂、配体和碱存在下进行的。
在另一优选例中，所述过渡金属催化剂选自Pd、钯盐或钯有机配合物、Cu、铜盐或铜有机配合物，含镍盐或镍有机配合物，或其组合。在另一更优选例中，所述催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、双(三苯基膦)氯化镍、四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二溴化镍、NiCl2、CuI、CuBr、CuCl、CuCN、CuOAc，或其组合。在另一更优选例中，所述催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、PdCl2、双(三苯基膦)氯化镍、四(三苯基膦)镍、CuI、CuBr，或其组合。
在另一优选例中，所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体，或其组合。在另一更优选例中，所述配体选自PPh3、XPhos、RuPhos、SPhos、XantPhos、BrettPhos、Me4t-BuXPhos、Mor-DalPhos、P(o-tolyl)3、PCy3、Dppp、Dppf，或其组合。
在另一优选例中，所述碱选自无机碱。在另一更优选例中所述碱选自Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3或其组合。
在另一优选例中，过渡金属催化剂与式I化合物的摩尔比为0.01～0.5:1。
在另一优选例中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:1～3，更佳地1:1.5～2.5。
在另一优选例中，碱与式I化合物的摩尔比为2～6:1，更佳地3～5:1。
在另一优选例中，上述反应所用溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、二氯乙烷、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚。
在另一优选例中，上述反应温度为40～70℃，更佳地，40～50℃。
本发明再一方面提供了一种式V化合物的合成方法，
其中，R4为卤素，-S(O2)R12或者/>其中P1为氢或氮保护基以及*表示连接位点，
所述方法包括步骤：使式III化合物：
其中，R3如上所定义，
与式IV化合物反应，
其中，R4如上所定义，R5为氢或-C(O)R13，其中R13是氢、C1-C8烷基、苯基、C1-C8烷氧基或苄氧基，
得到式V化合物。
在另一更优选例中，R12为C1-C6烷基或苯基。在另一更优选例中，R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基。
在另一优选例中，R4是-H、-Cl、-Br、-I、甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、邻硝基苯磺酰基，
在另一优选例中，R5为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、对甲基苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基。
在另一优选例中，所述氮保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、2,4-二甲氧基苄基等、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基。
在另一优选例中，式IV化合物与式III化合物的反应是在碱存在下进行的。
在另一优选例中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钙、氢氧化钡、4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在另一优选例中，式IV化合物与式III化合物的反应中，式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8～1.5，更佳地1:1。
在另一优选例中，式IV化合物与式III化合物的反应中，式III化合物与碱的摩尔比为1:2～5，更佳地1:2.5～3.5。
在另一优选例中，式IV化合物与式III化合物的反应所用溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，所述含水有机溶剂中水的体积含量为1/5～1/15，更佳地1/8～1/12。
在另一优选例中，式IV化合物与式III化合物的反应温度为40～100℃，更佳地，50～60℃。
本发明再一方面提供了利司扑兰的合成方法，其包括步骤：
使式III化合物，
其中，R3如上所定义，
与式IV化合物反应，
其中R4为/>其中P1为氢或氮保护基，其中R5如上所定义，
得到式VII化合物，
当P1为氢时，式VII化合物即为利司扑兰，
当P1为氮保护基时，所述合成工艺还包括脱除所述氮保护基，得到利司扑兰。
附图说明
图1为实施例1合成的式III-1化合物的HPLC图谱；
图2为实施例1合成的式III-1化合物的1H-NMR图谱；
图3为实施例2合成的式III-1化合物的HPLC图谱；
图4为实施例9合成的式V-1化合物的HPLC图谱；
图5为实施例9合成的式V-1化合物的1H-NMR图谱；
具体实施方式
针对现有技术中利司扑兰的合成方法存在的缺陷，本申请发明人经过深入的研究发现，以便宜易得的底物II和商业化底物I为原料，只需经过2步反应，就可以得到具有利司扑兰骨架片段的中间体，大大降低了合成利司扑兰的原料成本，且该中间体稳定，便于杂质研究。
除非另有指明，否则用于说明书和权利要求书的以下术语具有下面给出的含义。
“C1-C8烷基”是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。“C1-C6烷基”是指支链或直链烃链，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基。“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基或异丙基。“C1-C8烷氧基”诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。“C1-C6烷氧基”诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基、己氧基。“C1-C3烷基”诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本发明的描述中，烷基，苯基、苄基可以是取代的，也可以是非取代的。“取代”是指被卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基等取代。
“C1-C6烷基取代胺基”是指胺基可被一个，两个或三个C1-C6烷基取代。
术语“卤素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
术语“室温”是指4～40℃，例如，15～35℃，15～35℃，25～28℃。
本发明的式III化合物中，R3为含羰基的取代基-COR6、原酸酯形成的取代基-C(OR7)3或酰胺取代基N,N-二烷基胺基羰基。
本发明的式I化合物中，R1为卤素，含磺酰基的取代基-S(O2)R8，含硼的取代基-B(OR9)2或通过格式反应得到的金属与卤素形成的卤代金属基团。
本发明的式II化合物中，R2为氢，卤素，含硅基的取代基-Si(R10)3，Li、含硼的取代基-B(OR9)2或通过格式反应得到的金属与卤素形成的卤代金属基团。
本发明的式V化合物中，R4为卤素，含酰基的取代基-C(O)R12含磺酰基的取代基-S(O)R12或取代基
本发明的式IV化合物中，R5为氢或含羰基的取代基-C(O)R12。
本发明的描述中，“硼酸基”的结构为*表示连接位点。
本发明的描述中，“硼酸酯基”是指硼酸基上的两个羟基分别与其他的羟基发生缩合生成的酯，例如*表示连接位点。
式III化合物的合成
该合成反应过程中，式I化合物与式II化合物在催化剂、配体和碱存在下，先进行偶联，然后关环形成式III化合物。所述催化剂包括但不局限于Pd(金属钯)、钯盐或钯有机配合物、Cu(金属铜)、铜盐或铜有机配合物、含镍盐或镍有机配合物。所述配体包括但不局限于PPh3、XPhos、RuPhos、SPhos、XantPhos、BrettPhos、Me4t-BuXPhos、Mor-DalPhos、P(o-tolyl)3、PCy3、Dppp、Dppf，或其组合。碱包括但不局限于Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3。
虽然R1和R2均可选自卤素，但是它们的选择能使得式I化合物和式II化合物进行偶联反应。
反应所用溶剂包括但不局限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、二氯乙烷、丙酮、乙醚、甲基叔丁基醚。溶剂的用量为本领域常规用量，使得原料能够完全溶解即可。较佳地，式III化合物与溶剂的重量体积比为50～90g/L。
式V化合物的合成
该合成反应过程中，式III化合物与式IV化合物在碱存在下反应生成式IV化合物，碱的作用是攫取质子，促进Michael加成及关环反应的发生，所述碱包括但不局限于碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠。反应所用溶剂选自含水的有机溶剂，水的作用是增加碱的溶解度，促进反应正向进行。含水有机溶剂中水的体积含量使得碱能够在反应体系中充分溶解，水的体积含量较佳地为1/5～1/15。较佳地为1/8～1/12。所述有机溶剂包括但不局限于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯。溶剂的用量为本领域常规用量，使得原料能够完全溶解即可。较佳地，式III化合物与溶剂的重量体积比为40～70g/L。
下面将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
下列实施例中，下列实施例中，所用原料如无特殊说明均市售可得。式I化合物的合成参照：WO2019057740第54～57页和WO2007033080第27页。
实施例1式III-1化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入四氢呋喃(5.8L)、式I-1化合物(289.0g、式II-2化合物(207.4g)、碳酸钾(585.0g)、二(三苯基膦)二氯化钯(4.34g)和碘化亚铜(20.16g)，升温至40～50℃，TLC检测式I-1化合物转化完全后，降温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，柱层析得到201.1g类白色固体，收率78.2％，纯度为98.26％，HPLC图谱参见图1；1H NMR(300MHz,CDCl3)图谱参见图2。
实施例2式III-1化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入甲基四氢呋喃(5.9L)、式I-2化合物(295.0g)、式II-1化合物(196.1g)、碳酸钾(552.8g)、二(三苯基膦)二氯化钯(4.43g)和碘化亚铜(19.0g)，升温至40～50℃，TLC监控式I-1化合物转化完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，柱层析得到184.9g类白色固体，收率76.1％，纯度为98.20％，HPLC图谱参见图3。
实施例3式III-1化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入四氢呋喃(382.0mL)、式I-3化合物(19.1g)、式II-2化合物(44.8g)、碳酸铯(130.3g)和醋酸钯(0.29g)，升温至45～55℃，TLC监控式I-3化合物转化完全，降温至室温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相浓缩，柱层析得到16.4g类白色固体，收率67.4％。
实施例4式III-1化合物的合成
氮气保护，向反应釜中加入DMF(2.9L)、式I-1化合物(144.5g)、式II-2化合物(103.7g)、碳酸钾(292.5g)、四(三苯基膦)镍(14.5g)和CuCl(30.26g)，缓慢升温至40～50℃，TLC检测式I-1化合物转化完全后，降温至室温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为PE/EA＝3/1)得到83.2g类白色固体，收率65.1％，纯度为98.44％。
实施例5式III-1化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入Dioxane(1.9L)、式I-1化合物(91.0g、式II-2化合物(69.1g)、碳酸钾(195.0g)、NiCl2(11.2g)和CuBr(25.16g)，升温至50～60℃，TLC检测式I-1化合物转化完全后，降温，加入乙酸异丙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为PE/EA＝3/1)得到55.8g类白色固体，收率69.1％。
实施例6式III-2化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入DMAc(5.46L)、式I-1化合物(273.0g)、式II-3化合物(258.32g)、碳酸钾(585.0g)、二(三苯基膦)二氯化钯(5.46g)和碘化亚铜(20.16g)，缓慢升温至40～50℃，TLC检测式I-1化合物转化完全后，降温至室温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，硅胶柱层析(洗脱液为PE/EA＝3/1)得到279.3g类白色固体，收率88.2％，纯度为98.61％。
实施例7式III-1化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入DMF(273mL)、式I-1化合物(27.3g)、式II-4化合物(20.0g)、碳酸钾(20.7g)、Pd(CN)2Cl2(0.54g)和碘化亚铜(1.06g)，缓慢升温至40～50℃，TLC检测式I-1化合物转化完全后，降温至室温，加入乙酸乙酯和氯化钠饱和溶液，分离有机相，浓缩，柱层析得到18.7g类白色固体，收率76.8％。
实施例8式III-3化合物的合成
氮气保护，20～30℃，向反应釜中加入四氢呋喃(546.0mL)、式I-1化合物(27.3g)、式II-5化合物(19.4g)、碳酸钾(55.3g)、二(三苯基膦)二氯化钯(0.41g)和碘化亚铜(1.90g)，缓慢升温至50～60℃，TLC监控式I-4化合物转化完全，降温至室温，浓缩，柱层析(洗脱液为PE/EA＝3/1)得到19.7g类白色固体，收率81.3％。
实施例9式V-1化合物的合成
氮气保护下，20～30℃，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(1728mL)、水(192mL)、碳酸钾(81.8g)、化合物III-1(96.0g)和化合物IV-1(68.2g)，升温至50～60℃，HPLC监控式III-1化合物转化完全，将体系降温，滴加纯净水，抽滤，干燥，得到120.0g黄色固体，收率82.2％，纯度为98.60％，HPLC图谱参见图4。所得产品的1HNMR(300MHz,CDCl3)，参见图5。
实施例10式V-1化合物的合成
氮气保护下，20～30℃，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(218mL)、纯净水(24mL)、磷酸钾(15.8g)、化合物III-2(12.1g)和化合物IV-1(8.60g)，将体系缓慢升温至50～60℃，TLC检测式III-2化合物转化完全后，将体系降温至室温，滴加纯净水，搅拌15min，抽滤，滤饼依次以水和异丙醇洗涤，真空干燥，得到14.6g黄色固体，收率79.0％，纯度为99.11％。
实施例11式V-2化合物的合成
氮气保护下，20～30℃，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(438mL)、纯净水(48mL)、DBU(20.7g)、化合物III-1(24.3g)和化合物IV-2(32.2g)，升温至50～60℃，TLC检测式III-1化合物转化完全后，将体系降温至室温，滴加纯净水，抽滤，干燥，得到28.9g固体，收率78.3％。
实施例12式V-3化合物的合成
化合物IV-3的合成参考现有技术WO2019057740或WO2022194909公开的方法。具体如下：
在氮气保护下，20～30℃，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(864.0mL)、纯净水(70.0mL)、碳酸钾(41.5g)、式III-1化合物(48.6g)和式IV-3化合物(60.9g)，升温至50～60℃，反应7～8小时，TLC监控式III-1化合物转化完全，将体系降温至室温，加纯净水和二氯甲烷，静置，分离有机相，浓缩干，柱层析得到70.0g黄色固体，收率70.2％，纯度为99.11％。
实施例13 Risdiplam的合成
在氮气保护下，20～30℃，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(864.0mL)、水(70.0mL)、碳酸钾(41.5g)、式III-1化合物(48.6g)和式IV-4化合物(40.8g)，升温至50～60℃，TLC监控式III-1化合物转化完全，将体系降温至室温，加水和二氯甲烷，静置，分离有机相，浓缩干，柱层析(洗脱液为DCM/MeOH)得到58.8固体，收率73.3％，纯度为99.61％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.具有如下结构式III所示的化合物：
其中R3是-COR6、-C(OR7)3或N,N-二烷基胺基羰基，其中R6是C1-C8烷氧基或苄氧基，R7是C1-C6烷基，
更佳地，R3是甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、苄氧羰基、正丁氧羰基、-C(MeO)3、-C(EtO)3、N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基。
2.式III化合物的合成方法，
其中，R3如权利要求1所定义，
所述方法包括步骤：使式I化合物
其中，R1为卤素、-S(O2)R8，-B(OR9)2或卤代金属基团，其中R8为C1-C6烷基或苯基，其中R9为H、C1-C8烷基或含醚键的官能团，
与式II化合物进行偶联反应，
其中，R2为氢、卤素、-Si(R10)3、Li、-B(OR11)2或卤代金属基团，其中R10为C1-C6烷基或苯基，其中R11为H、C1-C8烷基或含醚键的官能团，其中，R3如上所定义，
得到式III化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1为Cl、Br、I、甲烷磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、-PdBr、-CuCl、硼酸基或硼酸酯基，和/或
R2为H、Cl、Br、I、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基二甲基硅基、-Li、-ZnBr、-ZnCl、-ZnI、-PdBr、-PdCl、-PdI、硼酸基或硼酸酯基。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述偶联反应是在过渡金属催化剂、配体和碱存在下进行的，
所述过渡金属催化剂选自Pd、钯盐或钯有机配合物、Cu、铜盐或铜有机配合物，含镍盐或镍有机配合物，或其组合，
所述配体选自含磷配体、含氨基酸配体、含吡啶环配体，或其组合，
所述碱选自无机碱。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，
所述催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(CN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、双(三苯基膦)氯化镍、四(三苯基膦)镍、双(三苯基膦)二溴化镍、NiCl2、CuI、CuBr、CuCl、CuCN、CuOAc，或其组合，和/或
所述配体选自PPh3、XPhos、RuPhos、SPhos、XantPhos、BrettPhos、Me4t-BuXPhos、Mor-DalPhos、P(o-tolyl)3、PCy3、Dppp、Dppf，或其组合，和/或
所述碱选自Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3或其组合。
6.式V化合物的合成方法，
其中，R4为卤素、-S(O2)R12或者/>其中R12为-H、C1-C6烷基或苯基，其中，P1为氢或氮保护基以及*表示连接位点，
所述方法包括步骤：使式III化合物
其中，R3如权利要求1所定义，
与式IV化合物反应，
其中，R4如上所定义，R5为氢或-C(O)R13，其中R13是氢、C1-C8烷基、苯基、C1-C8烷氧基或苄氧基，
得到式V化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，R4是-H、-Cl、-Br、-I、甲烷磺酰基、异丙基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯基磺酰基、邻硝基苯磺酰基，和/或
R5为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、对甲基苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基，和/或
所述氮保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基、乙基、异丙基、苄基、对甲基苄基、对溴苄基、2,4-二甲氧基苄基等、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、三甲基硅基、三乙基硅基。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式IV化合物与式III化合物的反应是在碱存在下进行的，更佳地所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、氢氧化钙、氢氧化钡、4-二甲氨基吡啶，吡啶，咪唑，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.8～1.5，更佳地1:1，和/或
式III化合物与碱的摩尔比为1:2～5，更佳地1:2.5～3.5，和/或
反应所用溶剂为含水有机溶剂，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯，或其组合，
反应温度为为40～100℃，更佳地，50～60℃。
10.利司扑兰的合成方法，其包括：
使式III化合物，
其中，R3如权利要求1所定义，
与式IV化合物反应，
其中R4为/>其中P1为氢或氮保护基，其中R5如权利要求6所定义，
得到式VII化合物，
当P1为氢时，式VII化合物即为利司扑兰，
当P1为氮保护基时，所述合成工艺还包括脱除所述氮保护基，得到利司扑兰。
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