CN113416162A - 一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法 - Google Patents

一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种双手性联萘O‑N‑N三齿配体及其制备方法。所述配体具有式(L)所示结构式。其制备包括以下步骤：(1)以手性2‑甲基‑2‑甲氧基‑联萘为原料，经芳香环取代反应、羟基保护基替代、溴代反应得到联萘溴化衍生物(化合物IV)；(2)从保护的手性脯氨酸出发，经过转化获得各种二胺结构(化合物B)；(3)化合物IV和化合物B在碱性条件、催化剂存在下偶联，再脱去保护基得到具有双手性的联萘O‑N‑N三齿配体L。该类配体具有中心手性和轴手性，同时表现出路易斯碱性和布朗斯特酸性，具备出色的空间结构和电子性质，能够在不对称催化反应中表现出优秀的性能。该类配体制备方法简单原料易得，对不对称有机合成具有重要意义。
Figure DDA0003185937330000011

Description

一种双手性联萘O-N-N三齿配体及其制备方法
技术领域
本发明属于不对称催化反应中的手性配体制备领域。具体涉及一种双手性联萘O-N-N三齿配体及其制备方法。
背景技术
手性具有非常重要的意义，手性化合物在制药行业、精细化工、食品工业及材料科学等方面发挥着重要作用。不对称催化通过使用催化量的手性催化剂诱导产生大量的光学纯化合物，其底物适用范围广泛，反应条件十分温和，立体选择性良好，已经成为了制备手性化合物最为有效的方法之一。在不对称催化反应中，反应的立体选择性与手性配体的结构密切相关。尽管报道的手性配体越来越多，但同时含有两种不同手性元素的配体却较少见，因此设计一种同时含有两种手性元素的配体很有必要。本发明通过探索双重手性的配体分子中两个手性元素之间的匹配关系对配体的结构进行优化，使所得到的手性配体能够应用到更多的不对称催化反应中。
发明内容
本发明的目的是发展一种双重手性联萘O-N-N三齿配体，并将其应用于不对称催化反应。本发明提供一种双重手性联萘O-N-N三齿配体及其制备方法，通过调节手性元素之间的匹配关系，改变配体与金属的配位能力，使配体在多种不对称反应中表现出优良的性能。
本发明的技术方案是：
一种双手性联萘O-N-N三齿配体L，其结构式为：
Figure BDA0003185937310000011
以上结构式简写为：
Figure BDA0003185937310000012
式中：R1为氢、碘、溴、氯、苯基或三氟甲基中的一种；R2为氢、甲基或乙基中的一种，R3为甲基、乙基、苯基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基中的一种，或者-NR2R3为N-吡咯烷基、N-吗啉基或N-哌啶基。
本发明同时提供了上述双手性联萘O-N-N三齿配体L的制备方法，其合成路线及制备步骤为：
步骤1：化合物II-1和II-2的制备；
Figure BDA0003185937310000021
芳香环取代反应：将化合物I溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，0℃～-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体，其中加入六氯乙烷获得化合物II-1，加入碘单质获得化合物II-2，反应时间1～12h，化合物I、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1～4；
步骤2：化合物II-3的制备；
Figure BDA0003185937310000022
将化合物II-2溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂，回流反应10～24h，获得化合物II-3，其中化合物II-2、Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2～6；
步骤3：化合物III-1～III-4的制备；
Figure BDA0003185937310000023
羟基保护基替换：将化合物I或化合物II溶于干燥DCM中，在无水无氧、0℃下，向其中缓慢滴加1～10M的BBr3的DCM溶液，保持温度反应2～24h，之后向其中加入吡啶和醋酸酐，室温下反应6～48h，经处理后得到化合物III，其中化合物I反应得到化合物III-1，化合物II-1反应得到III-2，化合物II-2反应得到III-3，化合物II-3反应得到III-4，化合物I或化合物II、BBr3、吡啶和醋酸酐的摩尔比为1:2～20:4～40:2～10；
步骤4：化合物III-5的制备；
Figure BDA0003185937310000031
将化合物III-3溶于干燥DMF中，无水无氧条件下，向其中加入六甲基磷酰三胺HMPA、碘化亚铜CuI和氟磺酰基二氟乙酸甲酯MFSDA，反应6～24h，得到2-三氟甲基联萘化合物III-5，其中III-3、HMPA、CuI、MFSDA的摩尔比为1:0.1～0.2:2～6:2～8；
步骤5：化合物IV-1～IV-5的制备；
Figure BDA0003185937310000032
溴化：将化合物III与0.9～1.2当量的N-溴代丁二酰亚胺NBS和10％～20％当量的偶氮二异丁腈AIBN混合，加入溶剂，加热回流，反应结束后提纯得到化合物IV；
步骤6：由化合物IV与手性二胺制备化合物V；
(1)化合物V-1～V-12的制备
Figure BDA0003185937310000033
(2)化合物V-13～V-14的制备
Figure BDA0003185937310000034
以非质子极性溶剂丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺简称DMF为溶剂，将化合物IV-1～IV-5、手性二胺化合物B-1～B-8、碱性物质、催化剂按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0℃～115℃，反应时间为8～36h，反应结束后，经分离提纯得到化合物V-1～V-12；其中化合物IV-1与B-5反应得到化合物V-1，化合物IV-2与化合物B-5反应得到V-2，化合物IV-3与化合物B-5反应得到V-3，化合物IV-4与化合物B-5反应得到V-4，化合物IV-5与化合物B-5反应得到V-5，化合物IV-1与B-6反应得到化合物V-6，化合物IV-1与B-7作用得化合物V-7，化合物IV-1与化合物B-8作用得化合物V-8，化合物IV-1与化合物B-1作用得化合物V-9，化合物IV-1与化合物B-4作用得化合物V-10，化合物IV-1与化合物B-2作用得化合物V-11，化合物IV-1与B-3作用得化合物V-12；
化合物IV-1与化合物B-9作用得化合物V-13，化合物IV-1与化合物B-10作用得化合物V-14；
步骤7：手性配体L的制备；
(a)由V-1～V-12制备手性配体L-1～L-12
Figure BDA0003185937310000041
将化合物V-1～V-12溶于干燥THF中，0℃下向其中缓慢加入氢化铝锂，室温下反应12～48h，反应结束后，经分离提纯得到配体L-1～L-12，其中化合物V与氢化铝锂的摩尔比为1:2～10；
(b)由V-13、V-14分别制备手性配体L-13、L-14
Figure BDA0003185937310000042
以甲醇或乙醇为溶剂，将化合物V-13～V-14与无机碱按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为30℃～90℃，反应时间为1～24h，反应结束后，经分离提纯得到配体L-13～L-14。
整个合成步骤中，联萘酚羟基的保护基为乙酰基，参见化合物III和IV；
步骤6中所用手性二胺通过以下方法制备得到；
Figure BDA0003185937310000051
步骤6(1)：将保护的脯氨酸溶于干燥二氯甲烷中，在0℃下加入[1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺]以下简称EDCI、1-羟基苯并三唑以下简称HOBt、三乙胺和对应的胺类化合物，室温下反应10～18h，反应结束后，经过分离提纯得到化合物A-1～A-8；其中，保护的脯氨酸、EDCI、HOBt、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为1:2～6:2～6:4～12:1.5～4；
步骤6(2)：用盐酸乙醇溶液对化合物A-1～A-8进行脱保护反应，制得化合物B-1～B-8；其中B-9和B-10为商用产品。
进一步地，在双手性联萘O-N-N三齿配体的制备方法中，步骤6中使用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；催化剂为碘化钠或是碘化钾。
本发明的优点和有益效果是：
(1)本发明得到的双重手性的联萘O-N-N三齿配体，分子结构中同时含有两个手性元素即轴手性和中心手性，配体分子具有适中的刚性和柔性，能够提供反应所需的手性环境，同时进一步调整两个手性元素之间的匹配关系，改变配体提供的手性环境，使其更多样化，能够适应更多的反应底物和类型；
(2)本发明得到的联萘O-N-N三齿配体，具备三个配位原子，能够更好地活化金属与反应底物，同时三齿配体与金属、反应底物的结合更稳定；
(3)本发明得到的联萘O-N-N三齿配体，在不对称反应中具有高对映选择性以及高的反应活性，其中在配体催化的Henry反应和吡咯与硝基苯乙烯的Friedel-Crafts反应中，分别能够获得91％和90％的对映选择性，是一种优良的手性催化剂。
附图说明
图1为配体L-1的1H NMR图(a)和配体L-1的13C NMR图(b)；
图2为配体L-3的1H NMR图(a)和配体L-3的13C NMR图(b)；
图3为配体L-5的1H NMR图(a)和配体L-5的13C NMR图(b)。
具体实施方式
制备手性二胺化合物B：
以B-5合成为例，合成路线如下：
Figure BDA0003185937310000061
A-5的合成(参照技术方案中的步骤(6(1))：室温条件下，称取Boc保护的手性脯氨酸(1当量)，三乙胺(4当量)，HOBt(2当量)以及吡咯烷(2当量)于100mL的圆底烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷30mL，搅拌均匀后，在冰浴条件下分批加入EDCI(2当量)，最后常温搅拌反应12小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.6，碘缸染色)检测反应程度直至原料反应完全。反应结束后，向反应液中加入50mL二氯甲烷并转移到分液漏斗，用水洗涤3次(100mL×3)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的有机相用无水硫酸镁干燥30分钟，抽滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，产物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到淡黄色油状液体，即化合物A-5，产率68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56～4.29(m,1H),3.82～3.27(m,6H),2.19～1.73(m,8H),1.43(dd,J＝23.0,3.3Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,171.0,154.5,153.8,79.3,79.3,58.0,57.8,46.9,46.6,46.1,46.0,45.9,30.3,29.5,28.5,28.4,26.3,26.2,24.2,24.1,24.0,23.7.
参照A-5的合成，用同样的方法合成了A-1～A-4，A-6～A-8:
A-1：淡黄色油状液体，产率55％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62～4.47(m,1H),3.55～3.28(m,2H),3.01(d,J＝6.6Hz,3H),2.88(d,J＝8.1Hz,3H),2.18～1.88(m,2H),1.85～1.70(m,2H),1.34(d,J＝23.5Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.1,171.6,153.8,153.2,78.5,78.5,55.8,46.2,45.9,36.3,35.2,35.2,29.7,28.9,27.9,27.7,23.5,23.0.
A-2：淡黄色油状液体，产率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14～6.40(m,1H),4.35～4.13(m,1H),3.53～3.30(m,2H),2.80(d,J＝5.1Hz,3H),2.31～1.84(m,4H),1.45(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.4,172.7,155.5,154.4,80.0,61.0,59.9,47.0,31.0,28.2,26.0,24.3,23.6.
A-3：淡黄色油状液体，产率60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04～6.27(m,1H),4.32～4.11(m,1H),3.52～3.18(m,4H),2.34～1.84(m,4H),1.46(s,9H),1.13(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.4,154.6,80.1,61.1,59.9,46.9,34.0,31.0,30.8,28.2,24.4,23.6,14.7.
A-4：白色固体，产率79％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.25(d,J＝16.9Hz,2H),7.09-6.93(m,1H),4.57～4.22(m,1H),3.61～3.26(m,2H),2.31(d,J＝94.8Hz,1H),2.19～1.86(m,3H),1.48(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,156.4,138.4,128.8,123.8,119.7,80.8,60.6,47.2,28.4,27.6,24.6.
A-6：淡黄色油状液体，产率71％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74～4.47(m,1H),3.78～3.30(m,6H),2.24～2.08(m,1H),2.04～1.91(m,1H),1.89～1.76(m,2H),1.74～1.49(m,6H),1.43(d,J＝18.6Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.5,170.4,154.5,154.0,79.3,56.9,56.5,46.7,46.5,46.3,46.2,43.2,43.1,30.5,29.8,28.5,28.4,26.5,26.4,25.7,25.5,24.6,24.1,23.4.
A-7：淡黄色油状液体，产率84％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73～4.45(m,1H),3.86～3.38(m,10H),2.27～1.81(m,4H),1.44(d,J＝18.3Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.1,170.9,154.4,153.7,79.5,79.4,66.9,66.8,66.5,56.6,56.1,46.7,46.4,45.8,45.6,42.3,42.2,30.4,29.7,28.4,28.4,24.1,23.4.
A-8：淡黄色油状液体，产率61％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56～4.29(m,1H),3.82～3.27(m,6H),2.19～1.73(m,8H),1.43(dd,J＝23.0,3.3Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.3,171.0,154.5,153.8,79.3,79.3,58.0,57.8,46.9,46.6,46.1,46.0,45.9,30.3,29.5,28.5,28.4,26.3,26.2,24.2,24.1,24.0,23.7.
化合物B的合成：
Figure BDA0003185937310000071
B-1～B-8(参照技术方案中的步骤(6(2))：将化合物A-1～A-8分别置于100mL的三口烧瓶中，加入乙酸乙酯30mL，搅拌状态下持续通入干燥的盐酸气体4小时以上，直至全部脱除Boc基团，浓缩得到的终产物B-1～B-8，直接用于下一步反应；B-9和B-10为商用产品。
实施例1：配体L-1的制备
(Ra,S)-2'-((-2-(吡咯烷基-1-羰基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-1，其制备如下：
化合物III-1的合成(参照技术方案中的步骤3)：
Figure BDA0003185937310000081
氩气保护下，将化合物I(1当量)溶于干燥DCM中，0℃下向其中加入BBr3(5当量)，保持温度反应3h。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体，用干燥DCM溶解，向其中加入吡啶(10当量)和乙酸酐(2当量)，室温下反应10h，TLC检测反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，用石油醚：乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，得化合物III-1，收率96％；熔点：67～69℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝20.3,8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.48～7.35(m,4H),7.28～7.20(m,2H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),2.08(s,3H),1.70(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,146.6,135.4,133.4,133.0,132.0,132.0,130.8,129.2,128.7,128.3,128.1,127.8,126.9,126.2,126.0,125.8,125.1,122.1,20.5,20.4.
化合物IV-1的合成(参照技术方案中的步骤5)：
Figure BDA0003185937310000082
将化合物III-1(1当量)溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流，向其中分批次加入NBS(1当量)和AIBN(5％)，反应4～8h。TLC检测原料反应完毕后，停止反应，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析，石油醚冲洗，得到化合物IV-1，收率58％；熔点：76～78℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(t,J＝8.9Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.48～7.42(m,3H),7.30～7.23(m,2H),7.18～7.09(m,2H),4.45～4.21(m,2H),1.74(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,146.9,133.4,133.1,132.6,131.8,131.7,129.9,129.2,128.2,128.0,127.7,127.0,126.8,126.7,126.6,126.4,126.1,126.0,121.9,32.4,20.6.
化合物V-1的合成(参照技术方案中的步骤6)：
Figure BDA0003185937310000091
将化合物IV-1(1当量)、化合物B-5(2当量)溶于乙腈中，向其中加入碳酸钾(4当量)，碘化钠(0.1当量)，室温反应12～24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水水洗，收集上层有机相，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，石油醚、乙酸乙酯重结晶得到白色固体产物(化合物V-1)，收率：85％；熔点：73～75℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.6Hz,1H),8.01～7.90(m,3H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.51～7.35(m,3H),7.26～7.17(m,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),3.72(d,J＝13.7Hz,1H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.39～3.27(m,2H),3.24～3.13(m,1H),3.09～2.93(m,3H),2.09～2.01(m,1H),1.97～1.89(m,1H),1.86～1.73(m,6H),1.71(s,3H),1.69～1.58(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,169.1,146.0,137.1,134.0,132.7,132.6,131.6,130.1,129.0,128.3,128.1,127.8,127.3,127.2,126.8,126.2,125.9,125.7,125.4,122.0,66.1,55.9,52.8,48.0,46.1,46.0,28.2,26.3,25.6,23.9,23.2,20.6.
手性配体L-1的合成(参照技术方案中的步骤7(a))：
Figure BDA0003185937310000092
将化合物V-1(1当量)溶于干燥THF中，0℃下向其中分批加入氢化铝锂(2当量)，室温下反应8h；TLC检测反应完全后，冰水浴下用十水硫酸钠淬灭反应，抽滤，用DCM多次洗涤滤渣，收集滤液，浓缩得到白色固体产物即配体L-1。收率：79％；熔点：103～105℃,[α]D 20＝-1.6(c＝0.60in DCM).1H NMR(参见图1(a))(400MHz,CDCl3)δ7.95～7.80(m,4H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.43～7.36(m,2H),7.27～7.22(m,1H),7.21～7.15(m,1H),7.12～7.04(m,2H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.71(d,J＝12.3Hz,1H),3.55(d,J＝12.3Hz,1H),3.08～2.97(m,1H),2.83～2.69(m,1H),2.41～2.25(m,3H),2.16～2.04(m,3H),2.02～1.92(m,2H),1.77～1.65(m,3H),1.55～1.37(m,4H).13C NMR(参见图1(b))(100MHz,CDCl3)δ154.3,136.7,134.9,134.2,133.8,133.4,129.6,129.0,128.1,127.8,127.8,127.0,126.3,125.9,125.8,125.0,122.8,121.9,120.8,63.0,60.5,60.0,55.2,54.3,29.5,23.5,23.2.IR(KBr):υ＝3051,2959,1344,818cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C30H33N2O计算值：437.2593，测量值：437.2589。
实施例2：配体L-2的制备：
(Ra,S)-3-氯-2'-((-2-(吡咯烷基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-2，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000101
化合物II-1的合成(参照技术方案中的步骤1)：
Figure BDA0003185937310000102
无水无氧条件下，将化合物I(1当量)溶于无水四氢呋喃，-78℃向其中滴加正丁基锂(3当量)，反应1h后恢复至室温，向其中加入六氯乙烷(4当量)，反应1h。薄层层析法(以下简称TLC)检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝100:1为淋洗液，收集产物，得化合物II-1，收率64％；熔点：111～113℃；[α]D 20＝+15.4(c＝0.95in DCM)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.90(dd,J＝8.3,5.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.47～7.36(m,2H),7.27～7.19(m,2H),7.18～7.10(m,1H),7.06～6.98(m,1H),3.42(s,3H),2.14(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.3,135.3,133.2,132.5,132.1,131.4,131.2,130.1,128.9,128.8,128.2,128.1,128.1,127.2,126.7,126.4,126.0,125.9,125.1,60.8,20.6.
化合物III-2合成(参照技术方案中的步骤3)：
Figure BDA0003185937310000103
氩气保护下，将II-1(1当量)溶于干燥DCM中，0℃下向其中加入BBr3(5当量)，保持温度反应3h。TLC检测反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体，用干燥DCM溶解，向其中加入吡啶(10当量)和乙酸酐(2当量)，室温下反应10h，TLC检测反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，石油醚：乙酸乙酯＝100:1为淋洗液，得白色固体化合物III-2，收率88％；熔点：153～155℃，[α]D 20＝+24.8(c＝0.80in DCM)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.91～7.80(m,3H),7.52～7.44(m,2H),7.40(ddd,J＝8.1,6.7,1.2Hz,1H),7.29～7.23(m,2H),7.17～7.01(m,2H),2.09(s,3H),1.78(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,143.1,135.5,132.7,132.2,132.0,132.0,131.1,130.1,128.7,128.6,128.5,127.9,127.5,127.2,126.9,126.6,126.4,126.1,125.2,20.4,20.1.
化合物IV-2合成(参照技术方案中的步骤5)：
Figure BDA0003185937310000111
将III-2(1当量)溶于1,2-二氯乙烷中，加热回流，向其中分批次加入NBS(1.1当量)和AIBN(5％当量)，反应8h。TLC检测原料反应完毕后，停止反应，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析，石油醚为淋洗液，得到产物白色固体即为化合物IV-2，收率58％；熔点：90～92℃,[α]D 20＝-77.6(c＝0.56in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.01(dd,J＝17.2,8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.54～7.47(m,2H),7.38～7.29(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),4.49～4.32(m,2H),3.23(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.3,129.7,129.2,128.8,128.4,128.0,127.2,126.7,126.6,126.3,126.1,61.7,32.5.
化合物V-2由化合物IV-2与化合物B-5经步骤6制备。
配体L-2的制备过程参考L-1，由化合物V-2经步骤7(a)制备。最终得到配体L-2，白色粉末，收率80％；熔点：74～76℃，[α]D 20＝+4.7(c＝0.47in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.14(s,1H),8.00(s,1H),7.93～7.87(m,2H),7.72(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.43～7.35(m,1H),7.23～7.15(m,2H),7.12～7.10(m,1H),7.07～6.97(m,1H),6.61(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),3.73(d,J＝12.4Hz,1H),3.55(d,J＝12.4Hz,1H),3.12～2.98(m,1H),2.77～2.67(m,1H),2.43～2.27(m,3H),2.24～2.19(m,1H),2.13～1.93(m,4H),1.83～1.63(m,3H),1.60～1.35(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.5,135.9,135.3,133.6,133.5,128.6,128.3,128.1,128.0,127.9,127.7,127.1,127.0,126.5,126.0,124.9,123.5,122.9,63.5,60.6,59.4,55.2,54.4,29.6,23.4,23.2.IR(KBr):υ＝3052,2957,1339,831cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C30H32ClN2O，计算值：471.2203，测量值：471.2201。
实施例3：配体L-3的制备：
(Ra,S)-3-碘-2'-((-2-(吡咯烷基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-3，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000121
参照化合物II-1合成，化合物I经步骤1得化合物II-2，参照化合物III-2的步骤制备，化合物II-2经步骤3得化合物III-3。
化合物III-3经步骤5(参见发明内容中的技术方案)得化合物IV-3。
Figure BDA0003185937310000122
白色固体，收率67％；熔点：97～99℃,[α]D 20＝-12.6(c＝0.60,DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(dd,J＝13.1,8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.52～7.43(m,2H),7.35～7.25(m,2H),7.13(t,J＝10.2Hz,2H),4.38(d,J＝10.6Hz,1H),4.24(d,J＝10.6Hz,1H),1.77(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,146.5,139.8,134.6,133.3,133.1,132.2,131.3,129.6,128.2,128.0,127.8,127.5,127.2,127.1,127.0,126.9,126.8,90.2,32.5,20.7.
参照化合物V-1的合成，化合物IV-3与化合物B-5经步骤6得化合物V-3。
配体L-3的制备过程参考L-1，化合物V-3经步骤7(a)得配体L-3；熔点：92～94℃，[α]D 20＝+9.8(c＝0.54in DCM).1H NMR(参见图2(a))(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.95～7.81(m,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.44～7.33(m,1H),7.23～7.11(m,3H),7.08～6.99(m,1H),6.62(d,J＝8.5Hz,1H),3.73(d,J＝12.4Hz,1H),3.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.13～2.95(m,1H),2.74～2.58(m,1H),2.44～2.28(m,3H),2.27～2.17(m,1H),2.12～1.93(m,4H),1.82～1.65(m,3H),1.59～1.37(m,4H).13C NMR(参见图2(b))(100MHz,CDCl3)δ153.9,138.6,135.8,135.6,134.2,133.5,133.4,129.9,127.9,127.8,127.1,126.8,126.4,126.3,125.9,124.9,123.1,121.1,95.7,63.5,60.5,59.1,55.0,54.3,29.6,23.4,23.2.IR(KBr):υ＝3048,2954,1356,821cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C30H32IN2O，计算值：563.1559，测量值：563.1558。
实施例4：配体L-4的制备：
(Ra,S)-3-苯基-2'-((-2-(吡咯烷基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-4，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000131
化合物II-3由化合物II-2经步骤2制备。化合物III-4由化合物II-3经步骤3制备。
Figure BDA0003185937310000132
化合物IV-4的合成参照IV-1的合成，由化合物III-4经步骤5制备。白色固体，收率76％；熔点：59～61℃，[α]D 20＝+51.4(c＝1.25,DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.97～7.89(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.47～7.38(m,4H),7.36～7.22(m,4H),4.61～4.10(m,2H),1.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,145.1,137.9,134.9,134.6,133.1,132.7,132.6,132.1,130.6,129.3,128.5,128.4,128.2,127.9,127.8,127.4,126.9,126.9,126.7,126.5,32.8,20.2.
化合物V-4由化合物IV-4与化合物B-5经步骤6制备。
配体L-4的制备过程参考L-1。配体L-4由化合物V-4经步骤7(a)制备。白色粉末，收率74％；熔点：80～82℃，[α]D 20＝+71.2(c＝0.44in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96～7.84(m,4H),7.75(d,J＝7.1Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.45～7.32(m,4H),7.28～7.17(m,3H),7.14～7.04(m,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(d,J＝12.3Hz,1H),3.58(d,J＝12.4Hz,1H),3.02～2.91(m,1H),2.79～2.68(m,1H),2.36～2.22(m,3H),2.14～1.92(m,5H),1.73～1.34(m,8H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.9,139.5,136.8,135.1,134.0,133.8,133.8,133.5,129.9,129.9,129.0,128.1,128.0,127.9,127.9,127.0,126.9,126.5,126.0,125.9,124.8,123.3,121.9,63.1,60.5,60.0,55.2,54.4,29.8,23.4,23.2.IR(KBr):υ＝3051,2955,1339,820cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C36H37N2O，计算值：513.2906，测量值：513.2906。
实施例5：配体L-5的制备：
(Ra,S)-3-三氟甲基-2'-((-2-(吡咯烷基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-5，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000141
化合物III-5由化合物III-3经步骤4制备。
Figure BDA0003185937310000142
无水无氧条件下，将III-3化合物(1当量)溶于DMF中，向其中加入HMPA(0.2当量)、CuI(4当量)、MFSDA(4当量)，80℃下反应24h。TLC检测反应完全后，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝100:1冲洗，收集产物，得化合物III-5，收率78％；熔点：73～75℃；[α]D 20＝+72.3(c＝1.00,DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,2H),7.61～7.53(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.45～7.34(m,2H),7.31～7.18(m,2H),7.17～7.08(m,1H),2.11(s,3H),1.64(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,143.0,136.1,134.8,132.6,132.0,131.7,130.6,129.4,129.3,129.2,128.8,128.7,128.2(q,3JC–F＝5.5Hz),127.9,127.1,126.4,126.2,125.3,123.5(q,1JC–F＝273.5Hz),122.3(q,2JC–F＝32.4Hz),20.4,20.0.19F NMR(CDCl3)δ-61.5.
Figure BDA0003185937310000143
参照IV-1的合成，化合物IV-5由化合物III-5经步骤5制备。白色固体，收率为66％；熔点：81～83℃,[α]D 20＝+3.3(c＝0.70,DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),8.07～8.02(m,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.91～7.86(m,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.33～7.25(m,2H),7.14～7.08(m,1H),4.43(d,J＝10.7Hz,1H),4.22(d,J＝10.7Hz,1H),1.68(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,143.1,135.1,134.8,133.1,132.2,130.7,130.6,130.1,130.0,129.8,129.2,128.9(q,3JC–F＝5.5Hz),128.1,127.8,127.6,127.5,127.1,127.0,126.8,123.2(q,1JC–F＝273.4Hz),122.3(q,2JC–FJ＝31.8Hz),32.6,20.0.19F NMR(CDCl3)δ-61.5.
化合物V-5由化合物IV-5与化合物B-5经步骤6制备。
参照配体L-1的合成，配体L-5通过化合物V-5经步骤7(a)制备。白色粉末，收率61％；熔点：153～155℃,[α]D 20＝-7.7(c＝0.47in DCM).1H NMR(参见图3(a))(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.96～7.83(m,3H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.43～7.35(m,1H),7.30～7.24(m,1H),7.21～7.06(m,3H),6.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.74(d,J＝12.3Hz,1H),3.54(d,J＝12.3Hz,1H),3.14～2.99(m,1H),2.79～2.64(m,1H),2.39～2.27(m,3H),2.22～2.15(m,1H),2.10～1.94(m,4H),1.78～1.65(m,3H),1.55～1.36(m,4H),1.27～1.23(m,1H).13C NMR(参见图3(b))(100MHz,CDCl3)δ153.0,136.0,135.8,134.9,133.7,133.6,129.1,128.1,128.04(d,3JC-F＝5.4Hz),28.0,127.9,127.1,126.9,126.6,126.0,124.9,124.5(q,1JC-F＝272.6Hz),123.8,123.6,122.9(q,2JC-F＝29.1Hz),63.5,60.8,59.2,55.0,54.3,29.8,29.6,23.2.19F NMR(CDCl3)δ-62.7.IR(KBr):υ＝3054,2956,1360,821cm- 1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C31H32F3N2O，计算值：505.2467，测量值：505.2465。
实施例6：配体L-6的制备：
(Ra,S)-2'-((-2-(哌啶基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-6，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000151
化合物V-6由化合物IV-1与B-6经步骤6制备。
配体L-6的制备过程参考L-1，由化合物V-6经步骤7(a)制备。最后获得白色粉末L-6，收率61％；熔点：99～101℃，[α]D 20＝-77.5(c＝1.00in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93～7.79(m,4H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.25～7.21(m,1H),7.19～7.13(m,1H),7.10～7.03(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),3.70(d,J＝12.3Hz,1H),3.60(d,J＝9.0Hz,1H),3.13～3.01(m,1H),2.86～2.73(m,1H),2.41～2.32(m,1H),2.20(d,J＝10.4Hz,2H),2.05～1.89(m,3H),1.89～1.82(m,2H),1.72～1.61(m,3H),1.36～1.18(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.3,136.5,134.8,134.4,133.9,133.6,129.7,129.1,128.1,128.0,127.9,127.9,127.1,126.4,126.1,125.8,125.2,123.0,122.0,121.1,62.6,61.6,60.3,55.1,30.0,29.7,25.7,24.3,23.4.IR(KBr):υ＝3052,2934,1344,820cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C31H35N2O，计算值：451.2749，测量值：451.2748。
实施例7：配体L-7的制备：
(Ra,S)-2'-((-2-(吗啉基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-7，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000161
化合物V-7由化合物IV-1与B-7经步骤6制备。
配体L-7的制备过程参考L-1，由化合物V-7经步骤7(a)制备。最后获得白色粉末L-7，收率54％；熔点：94～96℃，[α]D 20＝-26.1(c＝0.50in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93～7.82(m,4H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.44～7.37(m,2H),7.26～7.17(m,2H),7.12～7.05(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),3.69(d,J＝12.2Hz,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.42～3.35(m,2H),3.32～3.17(m,2H),3.16～3.08(m,1H),2.87～2.78(m,1H),2.43～2.32(m,1H),2.21(d,J＝7.8Hz,2H),2.05～1.85(m,5H),1.74～1.61(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.2,136.7,135.0,134.3,134.0,133.5,129.7,129.1,128.0,127.9,127.9,127.0,126.6,126.1,126.0,125.1,123.1,121.7,120.8,66.6,62.5,60.7,60.6,55.1,54.0,29.2,23.6.IR(KBr):υ＝3053,2955,1342,818cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C30H33N2O2，计算值：453.2542，测量值：453.2540。
实施例8：配体L-8的制备：
(Ra,R)-2'-((-2-(吡咯烷基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-8，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000162
化合物V-8由化合物IV-1与化合物B-8经步骤6制备。
配体L-8的其制备过程参考L-1，由化合物V-8经步骤7(a)制备。最后获得白色粉末L-8，收率49％；熔点：180～182℃，[α]D 20＝-45.0(c＝0.43in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93～7.82(m,4H),7.58～7.51(m,1H),7.44～7.36(m,2H),7.28～7.22(m,1H),7.17～7.06(m,2H),7.03～6.94(m,1H),6.80～6.72(m,1H),4.33(dd,1H),3.26～3.17(m,1H),3.06～2.97(m,1H),2.53(d,J＝5.6Hz,1H),2.43～2.36(m,1H),2.30～2.20(m,4H),2.15～1.99(m,3H),1.76～1.65(m,3H),1.58～1.43(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.1,134.9,134.7,134.5,133.8,133.6,129.4,129.3,128.6,127.9,127.8,127.8,127.2,126.3,126.0,125.9,125.4,123.3,123.1,122.3,63.7,60.0,59.4,54.4,54.2,30.2,23.3,22.1.IR(KBr):υ＝3048,3003,1355,821cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C30H33N2O，计算值：437.2593，测量值：437.2589。
实施例9：配体L-9的制备：
(Ra,S)-2'-((-2-(二甲胺基-1-亚甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-9，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000171
化合物V-9由化合物IV-1与化合物B-1经步骤6制备。
配体L-9的制备过程参考L-1，由V-9经步骤7(a)制备。最后获得白色粉末L-9，收率54％；熔点：112～114℃。[α]D 20＝-37.2(c＝0.60in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86～7.68(m,5H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.32～7.24(m,1H),7.13～7.05(m,2H),7.02～6.91(m,2H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),3.71(d,J＝13.1Hz,1H),2.99(d,J＝13.2Hz,1H),2.76～2.61(m,1H),2.37(d,J＝7.8Hz,1H),2.16～2.04(m,6H),2.02～1.76(m,4H),1.64～1.54(m,1H),1.41～1.26(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.1,135.0,134.3,134.2,133.4,133.3,129.6,128.7,128.0,127.9,127.8,126.8,126.4,126.2,126.0,124.6,123.0,120.1,118.6,61.2,61.2,58.8,54.4,44.7,29.1,22.9.IR(KBr):υ＝3048,2954,1344,818cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C28H31N2O,计算值：411.2436，测量值：411.2435。
实施例10：配体L-10的制备：
(Ra,S)-2'-((-2-(苯胺基)-甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-10，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000172
化合物V-10由化合物IV-1与化合物B-4经步骤6制备。
配体L-10的制备过程参考L-1，由化合物V-10经步骤7(a)制备，最后获得白色粉末L-9，收率42％；熔点：119～120℃，[α]D 20＝+47.3(c＝0.70in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84～7.76(m,4H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.39～7.31(m,2H),7.25～7.19(m,1H),7.18～7.13(m,1H),7.07～6.99(m,2H),6.97～6.89(m,2H),6.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(t,J＝7.3Hz,1H),6.13(d,J＝7.7Hz,2H),3.63～3.52(m,2H),3.01(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.96～2.68(m,4H),2.38～2.28(m,1H),1.95～1.86(m,1H),1.74～1.60(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.2,140.0,135.9,134.9,134.4,133.9,133.6,129.9,129.2,128.2,128.0,128.0,127.2,126.7,126.5,126.1,126.0,125.3,123.1,122.3,122.1,121.1,63.6,60.6,59.5,59.3,55.6,29.8,29.6,23.4.IR(KBr):υ＝3055,2996,1352,820cm-1.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C32H31N2O，计算值：459.2436，测量值：459.2435。
实施例11：配体L-11的制备：
(Ra,S)-2'-(((-2-(甲胺基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-11，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000181
化合物V-11由化合物IV-1与化合物B-2经步骤6制备。
配体L-11的合成参考L-1，由化合物V-11经步骤7(a)制备，最后得到色油状液体，收率54％，[α]D 20＝+27.2(c＝0.70in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.90-7.83(m,3H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.48～7.43(m,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.32～7.24(m,3H),7.17～7.11(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.29(d,J＝13.3Hz,1H),2.96～2.81(m,2H),2.44(dd,J＝12.2,4.7Hz,1H),2.21～2.08(m,1H),2.08～1.87(m,4H),1.73-1.64(m,4H),1.50～1.41(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.6,136.5,135.9,133.7,133.3,133.1,129.6,128.9,128.2,127.9,127.7,127.7,126.8,126.6,126.6,126.3,123.7,123.0,118.8,117.7,61.6,59.1,56.7,51.6,33.0,29.4,23.5.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C27H29N2O，计算值：397.2280，测量值：397.2278。
实施例12：配体L-12的制备：
(Ra,S)-2'-(((-2-(乙胺基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联萘]-2-酚，编号L-12，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000182
化合物V-12由化合物IV-1与化合物B-3经步骤6制备。
配体L-12的合成参考L-1，由化合物V-12经步骤7(a)制备，最后得到无色油状液体，收率44％。[α]D 20＝+146.3(c＝0.45in DCM).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.82～7.74(m,3H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.39～7.33(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.21～7.16(m,2H),7.08～7.03(m,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.64～3.52(m,1H),3.25(d,J＝13.2Hz,1H),2.94～2.83(m,1H),2.77～2.67(m,1H),2.51～2.42(m,1H),2.27～2.18(m,1H),2.11～1.79(m,5H),1.78～1.70(m,1H),1.65～1.56(m,1H),1.41～1.33(m,1H),0.55(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.7,136.7,136.0,133.7,133.4,133.2,129.6,129.0,128.2,128.0,127.8,126.8,126.6,126.6,126.3,123.9,123.1,119.0,118.0,61.7,59.1,56.5,49.3,43.1,29.2,23.3,10.1.HRMS-ESI(m/z):[M]+C28H31N2O，计算值：411.2436，测量值：411.2435。
实施例13：配体L-13的制备：
(Ra,S)-((N-1-((2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-甲基苯磺酰胺，编号L-13，合成步骤如下：
Figure BDA0003185937310000191
化合物V-13由化合物IV-1与化合物B-9经步骤6制备。
配体L-13由化合物V-13经步骤7(b)制备。最后获得色油状液体，收率79％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91～7.82(m,4H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝17.8,7.6Hz,3H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.33～7.27(m,1H),7.26～7.20(m,1H),7.15～7.08(m,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.66～3.54(m,2H),2.92(dp,J＝10.0,5.5,4.8Hz,2H),2.74(dd,J＝13.0,4.1Hz,1H),2.47(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),2.41～2.34(m,1H),2.31(s,3H),1.95～1.52(m,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.6,143.1,136.6,134.1,133.6,133.4,133.1,130.2,129.6,129.1,128.9,128.2,128.2,127.6,126.8,126.8,126.6,126.3,124.8,123.5,120.0,118.9,64.3,58.8,55.6,45.1,28.4,23.5,21.6.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C33H32N2O3S,计算值：537.2212，测量值：537.2210。
实施例14：配体L-14的制备：
(Ra,S)-((N-1-((2'-羟基-[1,1'-联萘]-2-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-硝基苯磺酰胺，编号L-14，结构式如下：
Figure BDA0003185937310000192
V-14由化合物IV-1与化合物B-10经步骤6制备。
配体L-14的合成参考L-13，由化合物V-14经步骤7(b)制备，最后得到色油状液体，收率73％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79～7.63(m,6H),7.46～7.35(m,4H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.21～7.13(m,2H),7.06～6.94(m,2H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),3.61(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(d,J＝12.8Hz,1H),2.87(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),2.67～2.52(m,2H),2.30～2.14(m,2H),1.86(dd,J＝12.6,9.4Hz,1H),1.77～1.69(m,1H),1.64～1.52(m,2H),1.21～1.13(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.8,149.6,145.1,135.7,134.0,134.0,133.4,130.1,129.2,128.2,128.1,127.9,127.8,127.6,126.9,126.8,126.6,126.5,124.7,124.0,123.5,120.2,119.5,63.7,59.7,56.4,45.8,29.0,23.9.HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C32H29N3O5S,计算值：568.1906，测量值：568.1904。
双手性联萘O-N-N三齿配体在不对称催化反应中的应用：
以双手性联萘O-N-N三齿配体为例，说明该类配体在不对称合成中良好的催化活性，具体方法为：将该类配体用于不对称Henry反应及不对称Friedel-Crafts烷基化反应，能够获得较高对映选择性的产物，产物的ee最高达到96％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一种双手性联萘O-N-N三齿配体L，其特征在于，结构式为：
Figure FDA0003185937300000011
以上结构式简写为：
Figure FDA0003185937300000012
式中：R1为氢、溴、碘、氯、苯基或三氟甲基中的一种；R2为氢、甲基、乙基，R3为甲基、乙基、苯基、对甲苯磺酰基或对硝基苯磺酰基的一种；或者-NR2R3为N-吡咯烷基、N吗啉基或N-哌啶基。
2.权利要求1所述的双手性联萘O-N-N三齿配体L的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、化合物II-1和II-2的制备；
Figure FDA0003185937300000013
芳香环取代反应：将化合物I溶于无水四氢呋喃，无水无氧条件下，0℃～-78℃向其中滴加正丁基锂，反应1～10h后向其中加入取代基供体，其中加入六氯乙烷获得化合物II-1，加入碘单质获得化合物II-2，反应时间1～12h，化合物I、正丁基锂、取代基供体的摩尔比为1:1～3:1～4；
步骤2、化合物II-3的制备；
Figure FDA0003185937300000014
将化合物II-2溶于无水THF中，无水无氧条件下，向其中加入Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂，回流反应10～24h，获得化合物II-3，其中化合物II-2、Pd(PPh3)4和苯基格氏试剂的摩尔比为1:0.05～0.3:2～6；
步骤3、化合物III-1～III-4的制备；
Figure FDA0003185937300000021
羟基保护基替换：将化合物I或化合物II溶于干燥DCM中，在无水无氧、0℃下，向其中缓慢滴加1～10M的BBr3的DCM溶液，保持温度反应2～24h，之后向其中加入吡啶和醋酸酐，室温下反应6～48h，经处理后得到化合物III，其中化合物I反应得到化合物III-1，化合物II-1反应得到III-2，化合物II-2反应得到III-3，化合物II-3反应得到III-4，化合物I或化合物II、BBr3、吡啶和醋酸酐的摩尔比为1:2～20:4～40:2～10；
步骤4、化合物III-5的制备；
Figure FDA0003185937300000022
将化合物III-3溶于干燥DMF中，无水无氧条件下，向其中加入六甲基磷酰三胺简称HMPA、碘化亚铜简称CuI和氟磺酰基二氟乙酸甲酯简称MFSDA，反应6～24h，得到2-三氟甲基联萘化合物III-5，其中III-3、HMPA、CuI、MFSDA的摩尔比为1:0.1～0.2:2～6:2～8；
步骤5、化合物IV-1～IV-5的制备；
Figure FDA0003185937300000023
溴化：将化合物III与0.9～1.2当量的N-溴代丁二酰亚胺简称NBS和10％～20％当量的偶氮二异丁腈简称AIBN混合，加入溶剂，加热回流，反应结束后提纯得到化合物IV；
步骤6、由化合物IV与手性二胺制备化合物V；
(1)化合物V-1～V-12的制备
Figure FDA0003185937300000031
(2)化合物V-13～V-14的制备
Figure FDA0003185937300000032
以非质子极性溶剂丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺简称DMF为溶剂，将化合物IV-1～IV-5、手性二胺化合物B-1～B-8、碱性物质、催化剂按摩尔比为1:1～3:1～10:0.1～0.8混合进行反应，反应温度为0℃～115℃，反应时间为8～36h，反应结束后，经分离提纯得到化合物V-1～V-12；其中化合物IV-1与B-5反应得到化合物V-1，化合物IV-2与化合物B-5反应得到V-2，化合物IV-3与化合物B-5反应得到V-3，化合物IV-4与化合物B-5反应得到V-4，化合物IV-5与化合物B-5反应得到V-5，化合物IV-1与B-6反应得到化合物V-6，化合物IV-1与B-7作用得化合物V-7，化合物IV-1与化合物B-8作用得化合物V-8，化合物IV-1与化合物B-1作用得化合物V-9，化合物IV-1与化合物B-4作用得化合物V-10，化合物IV-1与化合物B-2作用得化合物V-11，化合物IV-1与B-3作用得化合物V-12；化合物IV-1与化合物B-9作用得化合物V-13，化合物IV-1与化合物B-10作用得化合物V-14；
步骤7、手性配体L的制备；
(a)由V-1～V-12制备手性配体L-1～L-12
Figure FDA0003185937300000041
将化合物V-1～V-12溶于干燥THF中，0℃下向其中缓慢加入氢化铝锂，室温下反应12～48h，反应结束后，经分离提纯得到配体L-1～L-12，其中化合物V与氢化铝锂的摩尔比为1:2～10；
(b)由V-13、V-14分别制备手性配体L-13、L-14
Figure FDA0003185937300000042
以甲醇或乙醇为溶剂，将化合物V-13～V-14与无机碱按照摩尔比为1:2～10混合进行反应，反应温度为30℃～90℃，反应时间为1～24h，反应结束后，经分离提纯得到配体L-13～L-14。
3.如权利要求2所述的双手性联萘O-N-N三齿配体L的制备方法，其特征在于整个合成步骤中，化合物III和化合物IV中酚羟基的保护基为乙酰基。
4.如权利要求2所述的双手性联萘O-N-N三齿配体L的制备方法，其特征在于，步骤6中所用手性二胺通过以下方法制备得到；
Figure FDA0003185937300000043
Figure FDA0003185937300000051
步骤6(1)：将保护的脯氨酸溶于干燥二氯甲烷中，在0℃下加入[1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺]简称EDCI、1-羟基苯并三唑简称HOBt、三乙胺和对应的胺类化合物，室温下反应10～18h，反应结束后，经过分离提纯得到化合物A-1～A-8；其中，保护的脯氨酸、EDCI、HOBt、三乙胺和胺类化合物的摩尔比为1:2～6:2～6:4～12:1.5～4；
步骤6(2)：用盐酸乙醇溶液对化合物A进行脱保护反应，制得化合物B-1～B-8。
5.如权利要求2所述的双手性联萘O-N-N三齿配体的制备方法，其特征在于，步骤6中使用的碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺；催化剂为碘化钠或碘化钾。
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