CN115536571B - 一种吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吲哚衍生物的制备方法。本发明将具有式I所示结构的化合物I、3,4‑二氢‑2H‑吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II；将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III；将所述化合物III、水合肼和醇类溶剂混合，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物。本发明采用廉价易得的原料，依次通过羟基保护反应、缩合反应、环化反应和脱保护反应，制备得到吲哚衍生物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吲哚衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，具有丰富的生物活性，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有非常重要的应用价值。单羟基及多羟基吲哚衍生物是一类重要的医药中间体和有机合成中间体，如4-羟基吲哚是合成治疗心绞痛药物吲哚洛尔和治疗精神类药物二甲-4-羟色胺的重要中间体，5-羟基吲哚是5-羟色胺、褪黑激素合成的重要中间体。
目前，羟基吲哚的合成方案如下：
中国专利CN112552224A报道了以2-氯-6-硝基甲苯为起始原料经过多步合成4-羟基吲哚的方法(反应如下)，第一步用到了贵金属催化剂，第三步利用溴苄保护羟基，这一步原料刺激性极强，且毒性交大，而且在最后脱除苄基保护的步骤，还要用到昂贵的金属钯催化剂，整个过程总收率低(10％左右)，不适合工业化生产。
现有技术[J.Org.Chem.2017,82,8426-8437]以4-(2-羟乙基)苯酚为原料，在碘苯二乙酸(PIDA)氧化作用下生成4-(2-羟乙基)-4-甲氧基环己-2,5-二烯酮，然后在戴斯马丁氧化剂(DMP)氧化作用下，生成2-(1-甲氧基-4-氧代环己烷-2,5-二烯-1-基)乙醛，然后在4A分子筛(4AMS)存在下，和氨反应生成目标化合物6-羟基吲哚，该方案虽然路线短，但是产生的副产物多，三步总收率只有24％。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种吲哚衍生物的制备方法。本发明提供的制备方法制备吲哚衍生物收率高。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II；
将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
将所述化合物III、水合肼和醇类溶剂混合，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物；
所述式I和式V中：
当R1为OH时，所述R2、R3、R4为H；
当R2为OH时，所述R1、R3、R4为H；
当R3为OH时，所述R1、R2、R4为H；
当R4为OH时，所述R1、R2、R3为H；
当R2、R3为OH时，所述R1、R4为H；
所述式II～IV中：
当R5为时，所述R6、R7、R8为H；
当R6为时，所述R5、R7、R8为H；
当R7为时，所述R5、R6、R8为H；
当R8为时，所述R5、R6、R7为H；
当R6、R7为时，所述R5、R8为H。
优选地，所述极性有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或几种。
优选地，所述羟基保护催化剂包括4-甲基苯磺酸吡啶。
优选地，所述羟基保护反应的温度为20～30℃，保温时间为4～5h。
优选地，所述化合物II和四氢吡咯的摩尔比为1：1～1.3。
优选地，所述缩合反应的温度为120～135℃，保温时间为3～4h。
优选地，所述化合物III和水合肼中肼的的摩尔比为1：4～5.5。
优选地，所述环化反应的温度为35～50℃，保温时间为20～50min。
优选地，所述脱保护的温度为0～10℃，保温时间为0.5～3h。
本发明提供了一种吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：将具有式I所示结构的化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II；将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III；将所述化合物III、水合肼和醇类溶剂混合，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物。本发明采用廉价易得的原料，依次通过羟基保护反应、缩合反应、环化反应和脱保护反应，制备得到吲哚衍生物。实施例的数据表明，本发明提供的制备方法制备吲哚衍生物收率可达65％以上。
另外，本发明提供的制备方法步骤简单，收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备得到的4-羟基吲哚的核磁共振氢谱图；
图2为实施例2制备得到的化合物IV的核磁共振氢谱图；
图3为实施例2制备得到的6-羟基吲哚的核磁共振氢谱图；
图4为实施例3制备得到的5,6-二羟基吲哚的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II；
将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
将所述化合物III、水合肼和醇类溶剂混合，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物；
所述式I和式V中：
当R1为OH时，所述R2、R3、R4为H；
当R2为OH时，所述R1、R3、R4为H；
当R3为OH时，所述R1、R2、R4为H；
当R4为OH时，所述R1、R2、R3为H；
当R2、R3为OH时，所述R1、R4为H；
所述式II～IV中：
当R5为时，所述R6、R7、R8为H；
当R6为时，所述R5、R7、R8为H；
当R7为时，所述R5、R6、R8为H；
当R8为时，所述R5、R6、R7为H；
当R6、R7为时，所述R5、R8为H。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将具有式I所示结构的化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II。
在本发明中，所述具有式I所示结构的化合物I优选市售得到。
在本发明中，所述极性有机溶剂优选包括二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或几种，更优选为二氯甲烷。在本发明中，所述羟基保护催化剂优选包括4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)。在本发明中，所述化合物I和3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比优选为1：1～2，更优选为1：1.3～1.6。本发明中，所述化合物I与极性有机溶剂的用量比优选为1g:6～8mL，更优选为1g:6.5～7mL。
在本发明中，所述混合优选包括将化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂进行预混合，所得预混液中滴加羟基保护试剂。
在本发明中，所述预混合的方式优选为搅拌。在本发明中，所述预混合优选在冰水浴条件下进行。在本发明中，滴加时，所述混合液的温度优选＜10℃，更优选为0～5℃。
在本发明中，所述羟基保护反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃，保温时间优选为4～5h，更优选为4.5h。在本发明中，所述羟基保护反应优选在保护气氛中进行，所述保护气氛优选为氮气。
在本发明中，以合成4-羟基吲哚为例，所述羟基保护反应的反应方程式为：
在本发明中，所述羟基保护反应后，优选包括将羟基保护反应所得体系依次进行萃取、所得有机相进行第一洗涤、干燥剂干燥和过滤，过滤所得有机相依次进行浓缩、第二洗涤、过滤和干燥，得到化合物II。
在本发明中，所述萃取优选包括将羟基保护反应所得体系和碳酸氢钠饱和溶液进行第一萃取，得到第一有机相和第一水相；所得水相用二氯甲烷继续萃取3次，得到第二有机相和第二水相，将萃取所得第一有机相和第二有机相合并。在本发明中，所述第一洗涤的试剂优选为饱和食盐水。在本发明中，所述干燥剂优选为无水硫酸镁。
在本发明中，对所述浓缩的操作不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩操作将有机溶剂去除即可。在本发明中，所述第二洗涤的试剂优选为甲基叔丁基醚。本发明对过滤的操作不作具体限定，能够将干燥剂去除即可。本发明对所述干燥的温度和时间不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的干燥参数将溶剂去除即可。
得到具有式II结构的化合物II后，本发明将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III。
在本发明中，所述溶解的试剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺。在本发明中，所述化合物II和溶解的试剂的用量比为1g：7～8mL。在本发明中，所述化合物II和四氢吡咯的摩尔比优选为1：1～1.3，更优选为1：1.1～1.2。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为120～135℃，更优选为125～130℃，保温时间优选为3～4h，更优选为3.5h。
在本发明中，以合成4-羟基吲哚为例，所述缩合反应的反应方程式为：
在本发明中，所述缩合反应后，优选还包括将所述缩合反应所得产物依次进行冷却、浓缩、结晶和过滤，过滤所得产物依次进行洗涤和干燥。
在本发明中，所述冷却优选冷却至室温。在本发明中，对所述浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。在本发明中，所述结晶的试剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。在本发明中，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为1：4～5。在本发明中，所述结晶的温度优选为0℃。在本发明中，所述结晶优选在搅拌的条件下进行，所述搅拌的时间优选为10min。
在本发明中，所述洗涤优选为甲醇洗涤。在本发明中，对所述干燥的参数不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作将溶剂去除即可。
得到化合物III后，本发明将所述化合物III和水合肼溶解，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV。
在本发明中，所述环化催化剂优选包括雷尼镍。在本发明中，所述溶解的试剂优选为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂；所述混合溶剂中四氢呋喃和甲醇的体积比为1:2～3，更优选为1:2.2～2.5。
在本发明中，所述水合肼优选为80wt％水合肼。在本发明中，所述化合物III和水合肼中肼的的摩尔比优选为1：4～5.5，更优选为1：4.5～5。在本发明中，所述化合物III和溶解的试剂的用量比优选为1g：8～11mL，更优选为1g：8～10.5mL。
在本发明中，所述溶解优选为将所述化合物III和环化催化剂溶解后，所得混合液中滴加水合肼，得到环化反应液。
在本发明中，所述滴加时，所得混合液的温度优选≤40℃，更优选为20～30℃。
在本发明中，所述环化反应的温度优选为35～50℃，更优选为40～45℃；保温时间优选为20～50min，更优选为30～40min。
在本发明中，以合成4-羟基吲哚为例，所述环化反应的反应方程式为：
在本发明中，所述环化反应后，优选还包括将环化反应所得产物依次进行过滤、浓缩、萃取，得到有机相；将所述有机相依次进行第一洗涤、干燥剂干燥和过滤，所得产物依次进行第二洗涤、过滤和干燥。
在本发明中，对所述过滤和浓缩不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。在本发明中，所述萃取的试剂优选为水和乙酸乙酯的混合溶剂。在本发明中，所述混合溶剂中水和乙酸乙酯的体积比为5：1～1.5。在本发明中，所述萃取的次数优选为2次，所述萃取优选得到有机相和水相。所述萃取优选将有机相合并处理。在本发明中，所述第一洗涤优选为依次进行水洗和饱和食盐水洗。在本发明中，所述干燥剂优选为无水硫酸镁。在本发明中，所述第二洗涤的试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。
得到化合物IV后，本发明将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物。
在本发明中，所述脱保护的温度优选为0～10℃，更优选为5～8℃，保温时间优选为0.5～3h，更优选为1～2h。在本发明中，所述脱保护优选在弱酸介质中进行，所述弱酸优选为三氟乙酸。在本发明中，所述化合物IV和弱酸的摩尔比优选为1:1～1.2，更优选为1:1.1。
在本发明中，以合成4-羟基吲哚为例，所述脱保护的反应方程式为：
在本发明中，所述脱保护后，优选还包括将脱保护所得产物依次进行pH调节、萃取，萃取所得有机相依次进行洗涤、干燥和重结晶。
在本发明中，所述pH调节优选至pH值为6.5～7.0，所述pH调节的试剂优选为三乙胺；所述pH调节时，脱保护所得产物的温度优选＜5℃。在本发明中，所述萃取的试剂优选为水和乙酸乙酯的混合溶剂。在本发明中，所述混合溶剂中水和乙酸乙酯的体积比优选为5：1～1.5。在本发明中，所述萃取优选得到有机相和水相。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为饱和食盐水。在本发明中，对所述重结晶不作具体限定，采用本领域技术人员熟知的操作即可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
4-羟基吲哚的制备：
氮气保护下，将2L带有磁力搅拌的三颈瓶至于冰水浴中，然后加入1L二氯甲烷，133g 3-硝基-4甲基苯酚和15g 4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)进行预混合，得到混合液；将以3,4-二氢-2H-吡喃滴加至混合液中，在室温条件下，进行羟基保护反应5h，羟基保护反应所得体系倒入到碳酸氢钠的饱和溶液中，搅拌10min，得到二氯甲烷相和水相，所得水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相；将二氯甲烷相依次进行水洗(1次)，饱和食盐水洗(1次)，然后依次进行无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩，浓缩所得固体用甲基叔丁基醚洗涤，过滤，所得滤饼进行干燥，得到193g棕黄色固体，即为化合物II(2-(2-甲基-3-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃)，收率为93.5％。
氮气保护下，向2L带有机械搅拌的四口瓶中加入1LN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，118g上述所得化合物II、75.6g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和45.3g四氢吡咯混合，在温度为120℃的条件下进行缩合反应3.5h。所述缩合反应后，将所述缩合反应所得产物冷却至室温后浓缩，然后向浓缩物中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷和甲醇的体积比为1:4)，在冰水浴搅拌10min进行结晶，固体析出，过滤，所得滤饼用甲醇洗涤，然后干燥，得到160g化合物III(1-(2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙烯基)吡咯烷)，收率为98.8％。
于3L带有机械搅拌的四口瓶中加入160g上述化合物III，500mL四氢呋喃，30g雷尼镍和1.2L甲醇，所得混合液滴加80g 80wt％水合肼，然后在45℃的条件下环化反应20min。环化反应后，过滤去除环化反应体系的催化剂，所得滤液进行浓缩，去除溶剂，浓缩物中加入冰水和乙酸乙酯进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，得到水相和乙酸乙酯相，所得水相再次加入乙酸乙酯进行萃取2次，合并萃取所得乙酸乙酯相。乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，得到棕黄色固体，所得棕黄色固体用石油醚和乙酸乙酯的的混合溶剂(V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1)的混合溶剂洗涤，然后过滤、干燥，得到96g浅棕黄色固体，即为化合物IV(4-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-1H吲哚)，收率为87.2％。
氮气保护下，于2L带有磁力搅拌的四口瓶中加入500mL甲醇，降温至10℃加入96g上述化合物IV，然后以速度5g/min滴加50g三氟乙酸，进行脱保护，脱保护的温度为5℃，时间为30min。将脱保护后的反应体系在5℃加入三乙胺调节pH至6.5，然后加入冰水和乙酸乙酯的混合溶剂进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，萃取3次、合并乙酸乙酯相，所得乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗后干燥得到黄棕色固体，将所得黄棕色固体利用甲基叔丁基醚重结晶，得到54.2g类白色固体，即为4-羟基吲哚，收率为92.2％。
图1为实施例1制备得到的4-羟基吲哚的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.35(d,1H),6.48(m,1H),6.86(m,2H),7.15(d,1H),9.28(s,1H),10.91(brs,1H)。
实施例2
6-羟基吲哚的制备：
氮气保护下，将5L带有磁力搅拌的三颈瓶至于冰水浴中，然后加入3L二氯甲烷，400g 3-硝基-4甲基苯酚和40g 4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)进行预混合，得到混合液；将330g3,4-二氢-2H-吡喃滴加至混合液中，在室温条件下，进行羟基保护反应5h，羟基保护反应所得体系倒入到4L碳酸氢钠的饱和溶液中，搅拌10min，得到二氯甲烷相和水相，所得水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相；将二氯甲烷相依次进行水洗(1次)，饱和食盐水洗(1次)，然后依次进行无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩，浓缩所得固体利用甲基叔丁基醚洗涤，过滤，所得滤饼进行干燥，得到590g淡黄色固体，即为化合物II((4-甲基-3-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃)，收率为95.2％。
氮气保护下，向10L带有机械搅拌的四口瓶中加入4LN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，590g上述所得化合物II、356gN,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和212g四氢吡咯混合，在温度为125℃的条件下进行缩合反应3.5h。所述缩合反应后，将所述缩合反应所得产物冷却至室温后浓缩，然后向浓缩物中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷和甲醇的体积比为1:4)，在冰水浴搅拌10min进行结晶，固体析出，过滤，所得滤饼用甲醇洗涤，然后干燥，得到807g化合物III(1-(2-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙烯基)吡咯烷)，收率为99.7％。
于10L带有机械搅拌的四口瓶中加入807g上述化合物III，3L四氢呋喃，150g雷尼镍和3.5L甲醇，所得混合液中以速度4.4g/min滴加400g 80wt％水合肼，然后在45℃的条件下环化反应20min。环化反应后，过滤去除环化反应体系的催化剂，所得滤液进行浓缩，去除溶剂，浓缩物中加入冰水和乙酸乙酯进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，得到水相和乙酸乙酯相，所得水相再次加入乙酸乙酯进行萃取2次，合并萃取所得乙酸乙酯相。乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。干燥后依次进行过滤和浓缩，然后用石油醚和乙酸乙酯的的混合溶剂(V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1)混合进行洗涤，然后过滤、干燥，得到490g浅棕黄色固体，即为化合物IV(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-1H吲哚)，收率为89.0％。
氮气保护下，于5L带有磁力搅拌的四口瓶中加入3L甲醇，降温至10℃加入490g上述化合物IV，然后在温度为5℃滴加257g三氟乙酸，进行脱保护，脱保护的温度为5℃，时间为120min。将脱保护后的反应体系在5℃加入三乙胺调节pH至7，然后加入冰水和乙酸乙酯的混合溶剂进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，萃取3次、合并乙酸乙酯相，所得乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗后干燥得到黄棕色固体，将所得黄棕色固体利用甲基叔丁基醚和甲醇的混合溶剂(甲基叔丁基醚和甲醇的体积比为6:1)重结晶，得到280g类白色固体，即为6-羟基吲哚，收率为93.2％。
图2为实施例2制备得到的化合物IV的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.51(d,1H),7.11-7.07(m,2H),6.90(d,1H),6.46(m,1H),5.42(t,1H),3.98-3.95(m,1H),3.62-3.58(m,1H),2.02-1.60(m,6H)。
图3为实施例2制备得到的6-羟基吲哚的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.48(d,1H),7.07(t,1H),6.83(m,1H),6.67(dd,1H),6.48(t,1H),4.67(s,1H)。
实施例3
5,6-二羟基吲哚的制备：
氮气保护下，将2L带有磁力搅拌的三颈瓶至于冰水浴中，然后加入800mL二氯甲烷，253.6g 4-甲基-5-硝基苯-1,2-二醇和25.1g 4-甲基苯磺酸吡啶(PPTS)进行预混合，得到混合液；将270g 3,4-二氢-2H-吡喃滴加至混合液中，在室温条件下，进行羟基保护反应4h，羟基保护反应所得体系倒入到1L饱和碳酸氢钠的水溶液中，搅拌10min，得到二氯甲烷相和水相，所得水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相；将二氯甲烷相依次进行水洗(1次)，饱和食盐水洗(1次)，然后依次进行无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩，浓缩所得固体用甲基叔丁基醚洗涤，过滤，所得滤饼进行干燥，得到489g黄棕色固体，即为化合物II(2,2'-((4-甲基-5-硝基-1,2-亚苯基)双(氧))双(四氢-2H-吡喃))，收率为96.7％。
氮气保护下，向5L带有机械搅拌的四口瓶中加入2LN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，168.7g上述所得化合物II、71.5g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)和42.6g四氢吡咯混合，在温度为125℃的条件下进行缩合反应4h。所述缩合反应后，将所述缩合反应所得产物冷却至室温后浓缩，然后向浓缩物中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(二氯甲烷和甲醇的体积比为1:4)，在冰水浴搅拌10min进行结晶，固体析出，过滤，所得滤饼用甲醇洗涤，然后干燥，得到201g黄褐色固体即为化合物III(1-(2-硝基-4,5-双((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯乙烯基)吡咯烷)，收率为96％。
于5L带有机械搅拌的四口瓶中加入201g上述化合物III，600mL四氢呋喃，30g雷尼镍和800mL甲醇，所得混合液中滴加100g 80wt％水合肼，然后在45℃的条件下环化反应50min。环化反应后，过滤去除环化反应体系的催化剂，所得滤液进行浓缩，去除溶剂，浓缩物中加入冰水和乙酸乙酯进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，得到水相和乙酸乙酯相，所得水相再次加入乙酸乙酯进行萃取2次，合并萃取所得乙酸乙酯相。乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗涤后，依次用无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩，所得固体用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1)的混合溶剂洗涤，然后过滤、干燥，得到133g棕色固体，即为化合物IV(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)-1H吲哚)，收率为87.2％。
氮气保护下，于2L带有磁力搅拌的四口瓶中加入600mL甲醇，降温至10℃加入127g上述化合物IV，然后滴加52g三氟乙酸，进行脱保护，脱保护的温度为5℃，时间为3h。将脱保护后的反应体系在5℃加入三乙胺调节pH至6.5，然后加入冰水和乙酸乙酯的混合溶剂进行萃取(水和乙酸乙酯的体积比为5:1)，萃取3次、合并乙酸乙酯相，所得乙酸乙酯相依次进行水洗、饱和食盐水洗后干燥得到黄棕色固体，将所得黄棕色固体利用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1)重结晶，得到48.7g黄色固体，即为5，6-羟基吲哚，收率为81.5％。
图4为制备得到的5,6-二羟基吲哚的核磁共振氢谱图，图谱信息为：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.12(m,1H)，6.73(s,1H),6.81(s，1H)，6.99(dd,1H),8.18(s,1H),8.45(s,1H)，10.41(s，1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式I所示结构的化合物I、3,4-二氢-2H-吡喃和极性有机溶剂混合，在羟基保护催化剂的催化条件下，进行羟基保护反应，得到具有式II结构的化合物II；
将所述化合物II和四氢吡咯溶解，进行缩合反应，得到具有式III所示结构的化合物III；
将所述化合物III、水合肼和醇类溶剂混合，在环化催化剂的催化条件下，进行环化反应，得到具有式IV所示结构的化合物IV；
将所述化合物IV进行脱保护，得到具有式V所示结构的吲哚衍生物；
式I；/>式II；/>式III；
式IV；/>式V；
所述式I和式V中：
当R1为OH时，所述R2、R3、R4为H；
当R2为OH时，所述R1、R3、R4为H；
当R3为OH时，所述R1、R2、R4为H；
当R4为OH时，所述R1、R2、R3为H；
当R2、R3为OH时，所述R1、R4为H；
所述式II~IV中：
当R5为时，所述R6、R7、R8为H；
当R6为时，所述R5、R7、R8为H；
当R7为时，所述R5、R6、R8为H；
当R8为时，所述R5、R6、R7为H；
当R6、R7为时，所述R5、R8为H；
所述羟基保护催化剂为4-甲基苯磺酸吡啶；
所述羟基保护反应的温度为20~30℃，保温时间为4~5h；
所述化合物II和四氢吡咯的摩尔比为1：1~1.3；
所述缩合反应的温度为120~135℃，保温时间为3~4h；
所述脱保护的温度为0~10℃，保温时间为0.5~3h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物III和水合肼中肼的的摩尔比为1：4~5.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应的温度为35~50℃，保温时间为20~50min。
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| Synthesis of arcyriarubin B and related bisindolylmaleimides;Brenner Michael，等;Tetrahedron;第44卷(第10期);2887-2892 * |
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