CN114853690A - 一种布醇的制备方法 - Google Patents

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尹建新
何爱国
张南
陈义朗
沈伟艺
年四钧
陈林渺
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Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
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Zhejiang Starry Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度布醇的制备方法。本发明所述的布醇的制备方法，包括以下步骤：(1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，(2)中间体Ⅰ和α‑取代乙酸侧链进行氮烷基化生成中间体Ⅱ，(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇。

Description

一种布醇的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高纯度布醇的制备方法。
背景技术：
钆布醇由拜耳研发，最早于1998年在瑞士上市销售，目前已经在100多个国家获得批准。其于2011年3月14日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，于2014年7月13日获中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，又于2015年3月26日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由拜耳上市销售，商品名分别为Gadavist、加乐显和Gadovist。
钆布醇是非离子型钆类螯合物，具有顺磁性的特征，作为磁共振造影剂。它主要分布在细胞外液，但不通过血脑屏障，仅供静脉内给药，在诊断中用于CNS、肾脏和肝脏成像以及磁共振血管造影。钆布醇是欧洲指南推荐的3个低风险钆类造影剂之一，并且是唯一获FDA批准可用于新生儿的钆类造影剂。
钆布醇的中文化学名:10-[(1SR，2RS)-2，3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钆配合物；英文化学名:10-[(1SR，2RS)-2，3-dihydroxy-1-hydroxymethylpropyl]-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7-triacetic acid，gadolinium complex；分子式:C18H31Gd N4O9；分子量:604.72；CAS登记号:138071-82-6
结构式如下：
Figure BDA0002932833280000011
由于钆布醇在影像诊断，特别是在MRI诊断上的重要性，有较多的文献对其合成方法进行研究，钆布醇主要由布醇和氧化钆络合制备而成，所以布醇的制备最为关键。在Inorg.Chem.1997,36,6086～6093中具体公开了三条路线：路线1副反应较少，但是中间体的理化性质不好且没有强的紫外吸收(不利于进行质量控制)，并且需要使用树脂纯化；路线2副反应多，收率低和纯度差，纯化难度大；路线3使用易燃易爆试剂，适合实验室制备，不适合工业化放大。专利CN109293592A对路线1进行了改进，采用重结晶纯化中间体，革除了柱层析或离子交换树脂，但是没有改变中间体的紫外吸收问题；专利CN107001294B对路线2进行了改进，采用树脂纯化和重结晶方法结合纯化中间体，但是没有改变中间体的紫外吸收问题，同时两个专利路线都需要将轮环藤宁环保护后制备相关中间后再脱除保护基团的步骤，工艺仍较繁琐。因此，需要开发一种新的制备方法，制备步骤短，而且中间体可以方便的采用重结晶纯化和质量控制，高收率、高品质且适合工业化放大的布醇生产工艺。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种布醇的制备方法。本发明通过优化环氧侧链的基团，增加了反应的区域选择性及中间体的结晶性，简化了操作，提高了中间体品质，发明了一类高收率、高品质制备布醇的新工艺。
本发明所述一种布醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，
(2)中间体Ⅰ和α-取代乙酸侧链进行氮烷基化(即羧甲基化)生成中间体Ⅱ，
(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇。
本发明所述的制备方法，其反应过程如下：
Figure BDA0002932833280000031
其中：
R1，R2可独立分别为：
氢(不能同时为氢)；
芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基可被卤素、硝基、C1～C6的烷氧基取代；
烷基(不能同时为甲基)，所述的烷基可被芳基取代；
R3为C1～C6直链或支链烷基或碱金属；
X为卤素、磺酸酯。
本发明提供了用于制备布醇的方便、质量易控的关键中间体Ⅰ和中间体Ⅱ，结构如下：
Figure BDA0002932833280000032
通过实验发现R1和R2不相同时，环氧侧链存在顺反异构体，和轮环藤宁环氧开环后得到的中间体Ⅰ为两对异构体，重结晶纯化时损失较大，而且不利于中间体的质量控制；当R1和R2相同时，得到的中间体Ⅰ为一对对映异构体。我们通过筛选不同的R1和R2基团，发现二者都为苯基或取代苯基、苄基或取代苄基时中间体Ⅰ和中间体Ⅱ表现出较高的工业化优势：1、轮环藤宁直接和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；2、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ结晶性好，易于重结晶纯化；3、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均含有苯环等显色基团，质量研究简便，且因为可以使用紫外检测而使方法对杂质检出的灵敏度更高；4、水解后生成的酮易于回收，可以套用，提高了原子经济性。
在本发明中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ优选结构如下：
Figure BDA0002932833280000041
其中R为氢、卤素、硝基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4的烷氧基取代，R3为叔丁基、钠等。
由于环氧侧链的位阻，轮环藤宁和环氧侧链可以高选择性的开环得到中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；同时由于伯醇都已保护，避免了中间体Ⅰ和乙酸侧链进行氮烷基化(即羧甲基化)过程中的伯醇氧烷基化副产物，高选择性的得到中间体Ⅱ，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均可以通过重结晶纯化，避免了繁琐的柱层析纯化，纯化后的中间体Ⅱ水解酯基和缩醛(酮)后得到高品质的布醇(单个杂质均小于0.10％)。
优选的，本发明所述一种布醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)轮环藤宁和环氧侧链在有机溶剂中进行环氧开环制备反应生成中间体Ⅰ：其中，有机溶剂选自：C4～C11醚类溶剂、C1～C4醇类溶剂、C1～C4腈类溶剂，优选的有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈等，但不限于上述。
所述的环氧开环反应温度为室温至回流，更优选的在回流状态下反应，但不限于上述。
中间体Ⅰ的结晶纯化，环氧开环反应结束后，冷却析出中间体Ⅰ粗品，中间体Ⅰ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、腈、酯或它们的混合物，优选醇和酯的混合物，但不限于上述。
(2)中间体Ⅰ和α-取代乙酸侧链在有机溶剂中进行氮烷基化(即羧甲基化)生成中间体Ⅱ：
中间体Ⅰ和乙酸侧链发生的氮烷基化(即羧甲基化)反应通常在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是水和醚或腈或醇的混合溶剂，优选的醚为四氢呋喃，腈为乙腈，醇为甲醇，但不限于上述。
所述氮烷基化(即羧甲基化)反应可以在碱的存在下进行，具体的在无机碱的存在下进行。优选的，所述的碱为无机碱，如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂或他们的混合物，但不限于上述所述氮烷基化(即羧甲基化)反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述。
中间体Ⅱ的结晶纯化，氮烷基化(即羧甲基化)反应结束后，水洗除去无机盐，过滤，干燥后得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、酯、酰胺、腈、水或它们的混合物，优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物，但不限于上述。
(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇：
中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是醚、卤代烃、醇或水和醇的混合溶剂，优选的醇为甲醇，但不限于上述。
所述水解酯基和缩醛(酮)反应可以在碱或酸的存在下进行。优选的，所述的碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸，优选三氟乙酸，但不限于上述。
所述水解酯基、缩醛(酮)反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述。
布醇的结晶纯化，水解酯基、缩醛(酮)反应结束后，浓缩后加入水，有机溶剂萃取去除酮后水相调节体系为酸性，加入醇析晶，析出布醇粗品，布醇粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、酮、水或它们的混合物，优选甲醇和水的混合物，结晶纯化后，得到99％以上纯度的布醇，但不限于上述。
根据实施例之一，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，轮环藤宁和4,4-二苄基基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷混合于乙醇中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，加入至纯化水中，过滤，干燥得粗品，粗品加至乙酸乙酯和乙醇中进行重结晶，得到化合物Ⅰ-A，
(2)三口瓶中加入中间体Ⅰ-A和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至55℃反应，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚乙酸乙酯体系重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-A，
(3)三口瓶中加入化合物Ⅱ-A和甲醇，搅拌，加入乙酸水溶液，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，调节体系pH为3～4，甲基叔丁基醚萃取，二苄基甲酮在甲基叔丁基醚中，水相减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得粗品。粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇。
根据实施例之一，本发明的制备方法，包括以下步骤：
向反应瓶中加入轮环藤宁、4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和乙腈中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，将反应液加入至纯化水中，抽滤，洗涤，干燥，得粗品。粗品采用甲醇/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物Ⅰ-B。
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至50～55℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚-乙腈重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-B：
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B和甲醇，搅拌，加入氯乙酸钠水溶液，体系加热至50～55℃反应，用氢氧化钠调节体系pH为9～10，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩反应液，浓缩残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F
三口瓶中加入化合物Ⅱ-B和甲醇，搅拌，加入氢氧化钠的水溶液，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F
反应瓶中加入化合物Ⅱ-B和二氯甲烷，搅拌，加入三氟乙酸，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，二苯甲酮在甲基叔丁基醚中(浓缩后重结晶回收套用)，调节水相体系pH为3～4，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品。粗品用丙酮水重结晶，干燥后得布醇。
三口瓶中加入化合物Ⅱ-F、纯化水和甲基叔丁基醚中，用盐酸调节体系pH为1～2，HPLC跟踪反应进程，反应结束，分液，二苯甲酮在甲基叔丁基醚中(浓缩后重结晶回收套用)，水相调节体系pH为3～4后减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品。粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇。
本发明制备方法相对于现有制备方法，具有哪些优点：
1、轮环藤宁直接和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；2、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ结晶性好，易于重结晶纯化；3、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均含有苯环，质量研究简便；4、水解后生成的酮易于回收，可以套用，提高了原子经济性，5、不需要树脂纯化，易于放大。
具体实施方式：
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
环氧侧链的制备
4,4-二苄基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的制备：
Figure BDA0002932833280000071
2,2-二甲氧基丙烷-1,3-二基-二苯基
向反应瓶中加入1,3-二苯基丙酮(25.7g)、原甲酸三甲酯(26g)、对甲苯磺酸铁(1.4g)和甲醇(150g)，物料全部溶解，室温反应，体系有固体析出，TLC跟踪反应进程，反应结束后，过滤，干燥，得到2,2-二甲氧基丙烷-1,3-二基-二苯基(白色固体，26.9g，收率：85.9％,HPLC:99.13％).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56-7.41(m,6H),7.26-7.11(m,4H),3.35(s,6H)，2.86(s,4H).MS：m/e 257.1[(M+H)+].
2,2-二苄基-4,7-二氢-1,3-二氧庚烷
向反应瓶中加入2,2-二甲氧基丙烷-1,3-二基-二苯基(22.7g)、对甲苯磺酸铁(0.5g)、顺丁烯-1,4-二醇(10g)和二氯甲烷(100g)，物料全部溶解，室温反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后，加入饱和碳酸钠水溶液(30g)，分液，有机相干燥后浓缩，得到2,2-二苄基-4,7-二氢-1,3-二氧庚烷(类白色固体，23g，收率92.7％，HPLC:93.56％，MS：m/e 281.1[(M+H)+].)，未纯化，直接进行环氧化。
4,4-二苄基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
向反应瓶中加入2,2-二苄基-4,7-二氢-1,3-二氧庚烷(22g)、磷酸氢二钠(12g)和二氯甲烷(200g)，分批加入间氯过氧苯甲酸(19g)，室温反应，TLC跟踪反应进程，反应结束后，过滤，滤液中加入碳酸钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，分液，有机相干燥后浓缩，得到粗品(21g)，加入乙酸乙酯(42g)重结晶，过滤干燥后得到4,4-二苄基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(白色固体，17g，收率73.1％)1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.21(m,6H),7.18–7.14(m,2H),7.10–7.06(m,2H),4.25(ddd,J＝2.9,1.6,1.0Hz,4H),3.30(td,J＝1.7,0.9Hz,2H),2.87(s,2H),2.84(s,2H).MS：m/e 297.1[(M+H)+].
4,4-二取代苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷的制备
Figure BDA0002932833280000081
以二苯甲酮为原料，先和原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸铁活化下得到缩酮，缩酮和顺丁烯-1,4-二醇发生交换得到环状缩酮，环状缩酮再经氧化后得到4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
Figure BDA0002932833280000082
4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.50(m,4H),7.36–7.18(m,6H),3.99(p,J＝1.4Hz,4H),3.26(ddd,J＝3.0,1.8,1.2Hz,2H).MS：m/e 269.1[(M+H)+].以4,4’-二甲基二苯甲酮为原料，先和原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸铁活化下得到缩酮，缩酮和顺丁烯-1,4-二醇发生交换得到环状缩酮，环状缩酮再经氧化后得到4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
Figure BDA0002932833280000091
4,4-二对甲苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.30(m,4H),7.16–7.08(m,4H),3.85(m,4H),3.16(dd,J＝2.8,1.4Hz,2H),2.36(s,6H).MS：m/e 297.1[(M+H)+].
以4,4’-二氯二苯甲酮为原料，先和原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸铁活化下得到缩酮，缩酮和顺丁烯-1,4-二醇发生交换得到环状缩酮，环状缩酮再经氧化后得到4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
Figure BDA0002932833280000092
4,4-二对氯苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65–7.55(m,4H),7.46–7.30(m,4H),4.10(m,4H),3.36(dd,J＝3.0,1.8Hz,2H).MS：m/e 337.1[(M+H)+].
以4,4’-二甲氧基二苯甲酮为原料，先和原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸铁活化下得到缩酮，缩酮和顺丁烯-1,4-二醇发生交换得到环状缩酮，环状缩酮再经氧化后得到4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
Figure BDA0002932833280000093
4,4-二对甲氧苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.40(m,4H),7.19–7.10(m,4H),3.88(s,6H),3.70(m,4H),3.06(dd,J＝2.9,1.6Hz,2H).MS：m/e 329.1[(M+H)+].
实施例1、
反应方程式如下：
Figure BDA0002932833280000101
化合物Ⅰ-A的制备
氮气保护下，轮环藤宁(10g)和4,4-二苄基基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(10g)混合于乙醇(50mL)中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，加入至纯化水中，过滤，干燥得粗品13.6g，粗品加至乙酸乙酯和乙醇中进行重结晶，得到化合物Ⅰ-A：10g，收率：63.3％，HPLC:99.1％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.21(m,6H),7.18–7.14(m,2H),7.10–7.06(m,2H),4.25–3.60(m,6H),2.87(s,4H),2.80–2.42(m,16H).MS：m/e469.3[(M+H)+].化合物Ⅱ-A的制备
三口瓶中加入中间体Ⅰ-A(8g)和乙腈(40mL)，搅拌，加入碳酸钾(11.8g)和氯乙酸叔丁酯(8.5g)，体系加热至55℃反应3小时。降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚乙酸乙酯体系重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-A：10.5g，收率：75.8％，HPLC:99.4％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.31–7.21(m,6H),7.18–7.14(m,2H),7.10–7.06(m,2H),4.05–3.32(m,14H),3.05–2.14(m,18H),1.55–1.35(m,27H).MS：m/e 811.5[(M+H)+].
布醇的制备
三口瓶中加入化合物Ⅱ-A(8g)和甲醇(50mL)，搅拌，加入10％乙酸水溶液，体系加热至50～60℃反应2小时，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，用氢氧化钠调节体系pH为3～4，甲基叔丁基醚萃取，水相减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(4g)。粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇(白色固体,3.1g,收率：69.8％,HPLC:99.4％，单杂＜0.10％)。
实施例2、
反应方程式如下：
Figure BDA0002932833280000111
化合物Ⅰ-B的制备
向反应瓶中加入轮环藤宁(50g)、4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(50g)和乙腈(500mL)中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，将反应液加入至纯化水中，抽滤，洗涤，干燥，得粗品80g。粗品采用甲醇/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物Ⅰ-B：70.6g，收率：86％,HPLC:98.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝7.7Hz,4H),7.31(t,J＝7.5Hz,4H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),3.71–3.22(m,6H),2.71–2.34(m,16H).MS：m/e 441.3[(M+H)+].
参考相同的方法制备以下化合物
Figure BDA0002932833280000112
Figure BDA0002932833280000121
化合物Ⅱ-B的制备
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B(50g)和乙腈(800mL)，搅拌，加入碳酸钾(63g)和氯乙酸叔丁酯(60g)，体系加热至50～55℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚-乙腈重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-B：66.5g收率：74.8％，HPLC:99.76％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.50(m,4H),7.33–7.27(m,3H),7.25–7.16(m,3H),3.94–3.08(m,14H),2.96–2.09(m,14H),1.48–1.40(m,27H)，MS：m/e 783.4[(M+H)+].
参考相同的方法制备以下化合物
Figure BDA0002932833280000122
Figure BDA0002932833280000131
化合物Ⅱ-F的制备
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B(10g)和甲醇(60mL)，搅拌，加入氯乙酸钠(20g)水溶液(100ml)，体系加热至50～55℃反应，用氢氧化钠调节体系pH为9～10，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩反应液，浓缩残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F：17.5g(产品中含有氯乙酸钠)，HPLC:99.2％。MS：m/e 615.6[化合物Ⅱ-F羧酸(M+H)+]
三口瓶中加入化合物Ⅱ-B(10g)和甲醇(100mL)，搅拌，加入氢氧化钠(2.5g)的水溶液(10ml)，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F:8g，收率：92％，HPLC:99.5％。1HNMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.41(t,J＝8.1Hz,4H),7.23(ddt,J＝19.4,12.6,7.0Hz,6H),3.78(dd,J＝17.9,10.5Hz,2H),3.54–3.26(m,4H),3.12–2.25(m,22H).
布醇的制备
反应瓶中加入化合物Ⅱ-B(50g)和二氯甲烷(500mL)，搅拌，加入三氟乙酸(100ml)，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，调节水相体系pH为3～4，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(25g，HPLC:99.0％)。粗品用丙酮水重结晶，干燥后得布醇(白色固体，20g,收率：69.7％,HPLC:99.7％，单杂＜0.10％)。
三口瓶中加入化合物Ⅱ-E(5g)和二氯甲烷(50mL)，搅拌，加入乙酸(5ml)，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，调节水相体系pH为3～4，加入乙醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(2.3g)。粗品用丙酮水重结晶，干燥后得布醇(白色固体,1.9g，收率：68.6％,HPLC:99.4％，单杂＜0.10％)。
三口瓶中加入化合物Ⅱ-D(5g)和1,4-二氧六环(50mL)，搅拌，加入1N氯化氢的1,4-二氧六环溶液(50ml)，体系加热至回流反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，调节水相体系pH为3～4，浓缩，加入乙醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(2.2g)。粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇(白色固体,1.9g,收率：72％,HPLC:99.5％，单杂＜0.10％)。
三口瓶中加入化合物Ⅱ-E(5g)和乙酸异丙酯(50mL)，搅拌，加入1N氯化氢的乙酸异丙酯溶液(50ml)，体系加热至回流反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，调节水相体系pH为3～4，浓缩，加入丙酮析晶，过滤，干燥，得白色粗品(2.3g)。粗品用甲醇水重结晶，干燥后得布醇(白色固体,1.8g,收率：67.4％,HPLC:99.6％，单杂＜0.10％)。
三口瓶中加入化合物Ⅱ-F(5g)、纯化水(50ml)和甲基叔丁基醚(50ml)中，用盐酸调节体系pH为1～2，HPLC跟踪反应进程，反应结束，分液，水相调节体系pH为3～4，减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(3.2g)。粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇(白色固体,2.7g,收率：81.8％,HPLC:99.8％，单杂＜0.10％)。
实施例3、对比实验1、Inorg.Chem.1997,36,6086～6093
Figure BDA0002932833280000141
1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-7-甲酰基-1,4,7，10-四氮杂环十二烷的制备
氮气氛围下，向反应瓶中加入轮环藤宁(150g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(119g)和甲苯(600g)，加热至120℃进行反应，到达反应终点后，先共沸蒸除甲醇，再蒸除甲苯，得到黄色油状物，加入环氧侧链4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(150g)，加热至120℃进行反应16h，到达反应终点后，冷却至室温，加入纯化水(500g)，用甲基叔丁基醚(500ml×2)萃取，水相减压浓缩后，加入乙酸乙酯(200ml)结晶纯化，得到固体184g，收率为61％，HPLC:97.7％；
1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-1,4,7，10-四氮杂环十二烷的制备
向反应瓶中加入1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-7-甲酰基-1,4,7，10-四氮杂环十二烷(140g)和甲醇(700ml)，加入40％氢氧化钠(165g)水溶液，加热至70℃进行反应12h，到达反应终点后，减压浓缩后加入纯化水，加热至70℃，用甲苯(500ml×3)萃取，合并甲苯相，采用氢氧化钾干燥，过滤，浓缩得到1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-1,4,7，10-四氮杂环十二烷：113.5g，收率：88.3％，HPLC:95.2％；
1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-4,7，10-三叔丁酯羧甲基-1,4,7，10-四氮杂环十二烷的制备
氮气氛围下，向反应瓶中加入1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-1,4,7，10-四氮杂环十二烷(35.8g)、碳酸钾(70.6g)、乙腈(1L)和氯乙酸叔丁酯(76.9g)，加毕加热至50～60℃反应12h，到达反应终点后，过滤，滤液减压浓缩后加入二氯甲烷(500ml)萃取，有机相浓缩得到油状物：70g，收率：94％，HPLC:85.6％；
布醇的制备
向反应瓶中加入1-(6-羟基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环庚烷-5-基)-4,7，10-三叔丁酯羧甲基-1,4,7，10-四氮杂环十二烷(50g)和纯化水(200g)，加入盐酸调节体系pH为1，加热至90℃反应4h，冷却至室温，加入阳离子交换树脂和阴离子交换树脂调节体系pH为3.5，搅拌吸附0.5h，过滤，滤液浓缩至干，加入甲醇重结晶，过滤，干燥后得布醇(白色固体，16.5g，收率：48.2％，HPLC:99.6％，单杂＜0.10％)。
实施例4、对比实验2、Inorg.Chem.1997,36,6086～6093/CN107001294B
Figure BDA0002932833280000161
1-(1-(羟甲基)-2,3-二羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)四盐酸盐的制备
向反应瓶中加入轮环藤宁(100g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100ml)和甲苯(700ml)，加热至120℃进行反应，到达反应终点后，先共沸蒸除甲醇，再蒸除甲苯，残液冷却至室温，加入环氧侧链4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(98.35g)，加热至110℃进行反应24h，到达反应终点后，冷却至室温，加入纯化水(600g)，用乙酸乙酯(250ml×2)萃取，水相中加入盐酸(500ml)后升温至80℃反应12h，减压浓缩，残液用甲醇/乙醇(1：1)(400ml)夹带脱水，剩余固体采用甲醇(600ml)分散后，加热至60℃进行打浆纯化，冷却到0℃后进行过滤，依次用乙醇、甲基叔丁基醚洗涤，干燥后得到固体203g，收率为82.8％，HPLC:94.7％；
叔丁基-2,2’,2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯的制备
向反应瓶中加入1-(1-(羟甲基)-2,3-二羟基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)四盐酸盐(10g)、四氢呋喃(150ml)和纯化水(50g)，加入碳酸钾(32.7g)，滴加溴乙酸叔丁酯(14.3g)，滴加完成后，升温至60～68℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束后停止加热，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，滤液中加入纯化水洗涤，分液，有机相减压浓缩去除溶剂后加入甲基叔丁基醚结晶，抽滤，洗涤，干燥，得粗品12g，加入甲基叔丁基醚体系重结晶，得到产品：9.5g，收率：64.8％，HPLC:93.17％。
布醇的制备
三口瓶中加入叔丁基-2,2’,2”-(10-(1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸酯(5g)和水(10g)，搅拌，体系加热至57～63℃，滴加2N硫酸溶液(10ml)，HPLC跟踪反应进程，反应结束，冷却至室温，加入纯化水后采用阴阳离子交换树脂脱盐和中和，调节体系pH为3～4，过滤树脂后水相减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品(3g)。粗品用甲醇水重结晶，干燥后得布醇(白色固体，2.5g，收率：68.7％，HPLC:99.3％，单杂＜0.10％)。
从以上结果来看，本发明的有益效果为：1、轮环藤宁直接和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，避免了轮环藤宁的保护；2、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ结晶性好，易于重结晶纯化；3、中间体Ⅰ和中间体Ⅱ均含有苯环，质量研究简便，纯度高；4、水解后生成的酮易于回收，可以套用，提高了原子经济性；5、不需要树脂纯化，易于放大。
实施例5、
为了更好的说明本专利的优势，均以轮环藤宁为起始原料制备布醇，对反应步骤、收率和质量进行比对，具体结果如下：
Figure BDA0002932833280000171
由上述列表可以看出本发明步骤短，收率高，质量优，而且中间体质量控制容易，不需要柱层析(树脂)纯化。

Claims (9)

1.一种布醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)轮环藤宁和环氧侧链反应生成中间体Ⅰ，
(2)中间体Ⅰ和α-取代乙酸侧链进行氮烷基化生成中间体Ⅱ，
(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇，
Figure FDA0002932833270000011
其中：
R1，R2可独立分别为：
氢(不能同时为氢)；
芳基、杂芳基，所述的芳基、杂芳基可被卤素、硝基、C1～C6的烷氧基取代；
烷基(不能同时为甲基)，所述的烷基可被芳基取代；
R3为C1～C6直链或支链烷基或碱金属；
X为卤素、磺酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的结构如下：
Figure FDA0002932833270000021
其中R为氢、卤素、硝基、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4的烷氧基取代，R3为叔丁基、钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(1)轮环藤宁和环氧侧链在有机溶剂中进行环氧开环制备反应生成中间体Ⅰ：
其中，有机溶剂选自：C4～C11醚类溶剂、C1～C4醇类溶剂、C1～C4腈类溶剂，优选的有机溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙腈等，但不限于上述，
所述的环氧开环反应温度为室温至回流，更优选的在回流状态下反应，但不限于上述，
中间体Ⅰ的结晶纯化，环氧开环反应结束后，冷却析出中间体Ⅰ粗品，中间体Ⅰ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、腈、酯或它们的混合物，优选醇和酯的混合物，但不限于上述。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(2)中间体Ⅰ和α-取代乙酸侧链在有机溶剂中进行氮烷基化生成中间体Ⅱ：
中间体Ⅰ和乙酸侧链发生的氮烷基化反应通常在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是水和醚或腈或醇的混合溶剂，优选的醚为四氢呋喃，腈为乙腈，醇为甲醇，但不限于上述，
所述氮烷基化反应可以在碱的存在下进行，具体的在无机碱的存在下进行，优选的，所述的碱为无机碱，如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂或他们的混合物，但不限于上述
所述氮烷基化反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述，
中间体Ⅱ的结晶纯化，氮烷基化反应结束后，水洗除去无机盐，过滤，干燥后得到中间体Ⅱ粗品，中间体Ⅱ粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、醚、氯代烃、烷烃、酯、酰胺、腈、水或它们的混合物，优选甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物，但不限于上述。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(3)中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)后得到布醇：
中间体Ⅱ水解酯基、缩醛(酮)反应在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂可以是醚、卤代烃、醇或水和醇的混合溶剂，优选的醇为甲醇，但不限于上述，
所述水解酯基和缩醛(酮)反应可以在碱或酸的存在下进行，优选的，所述的碱为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸，优选三氟乙酸，但不限于上述，
所述水解酯基、缩醛(酮)反应温度为室温至回流，优选为50℃至回流，但不限于上述，
布醇的结晶纯化，水解酯基、缩醛(酮)反应结束后，浓缩后加入水，有机溶剂萃取去除酮后水相调节体系为酸性，加入醇析晶，析出布醇粗品，布醇粗品采用结晶溶剂进行结晶纯化，结晶溶剂可以是醇、酮、水或它们的混合物，优选甲醇和水的混合物，结晶纯化后，得到99％以上纯度的布醇，但不限于上述。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，轮环藤宁和4,4-二苄基基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷混合于乙醇中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，加入至纯化水中，过滤，干燥得粗品，粗品加至乙酸乙酯和乙醇中进行重结晶，得到化合物Ⅰ-A，
(2)三口瓶中加入中间体Ⅰ-A和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至55℃反应，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚乙酸乙酯体系重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-A，
(3)三口瓶中加入化合物Ⅱ-A和甲醇，搅拌，加入乙酸水溶液，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，调节体系pH为3～4，甲基叔丁基醚萃取，二苄基甲酮在甲基叔丁基醚中，水相减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得粗品，粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应瓶中加入轮环藤宁、4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和乙腈中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，将反应液加入至纯化水中，抽滤，洗涤，干燥，得粗品，粗品采用甲醇/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物Ⅰ-B，
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至50～55℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚-乙腈重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-B：
反应瓶中加入化合物Ⅱ-B和二氯甲烷，搅拌，加入三氟乙酸，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加至水中，甲基叔丁基醚萃取，二苯甲酮在甲基叔丁基醚中，调节水相体系pH为3～4，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品，粗品用丙酮水重结晶，干燥后得布醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应瓶中加入轮环藤宁、4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和乙腈中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，将反应液加入至纯化水中，抽滤，洗涤，干燥，得粗品，粗品采用甲醇/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物Ⅰ-B，
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B和甲醇，搅拌，加入氯乙酸钠水溶液，体系加热至50～55℃反应，用氢氧化钠调节体系pH为9～10，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩反应液，浓缩残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F
三口瓶中加入化合物Ⅱ-F、纯化水和甲基叔丁基醚中，用盐酸调节体系pH为1～2，HPLC跟踪反应进程，反应结束，分液，二苯甲酮在甲基叔丁基醚中，水相调节体系pH为3～4后减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品，粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向反应瓶中加入轮环藤宁、4,4-二苯基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷和乙腈中，搅拌，加热至回流，HPLC跟踪反应进程，停止加热，将反应液加入至纯化水中，抽滤，洗涤，干燥，得粗品，粗品采用甲醇/乙酸乙酯体系重结晶，得到化合物Ⅰ-B，
三口瓶中加入中间体Ⅰ-B和乙腈，搅拌，加入碳酸钾和氯乙酸叔丁酯，体系加热至50～55℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，降温，反应液加入纯化水中，过滤，滤饼即为粗品，加入乙酸乙酯溶解，水洗，浓缩，残液用甲基叔丁基醚-乙腈重结晶，得白色固体化合物Ⅱ-B：
三口瓶中加入化合物Ⅱ-B和甲醇，搅拌，加入氢氧化钠的水溶液，体系加热至50～60℃反应，HPLC跟踪反应进程，反应结束，浓缩，残液加入甲醇和甲基叔丁基醚重结晶，抽滤，干燥，滤饼为化合物Ⅱ-F，
三口瓶中加入化合物Ⅱ-F、纯化水和甲基叔丁基醚中，用盐酸调节体系pH为1～2，HPLC跟踪反应进程，反应结束，分液，二苯甲酮在甲基叔丁基醚中(浓缩后重结晶回收套用)，水相调节体系pH为3～4后减压浓缩，加入甲醇析晶，过滤，干燥，得白色粗品，粗品用甲醇丙酮重结晶，干燥后得布醇。
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