KR100614535B1

KR100614535B1 - 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법

Info

Publication number: KR100614535B1
Application number: KR1020017011287A
Authority: KR
Inventors: 마리아 아르제세; 쥬세페 만프레디; 파브리지오 레바스티; 죠르지오 리파
Original assignee: 브라코 인터내셔날 비.브이.
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2006-08-23
Also published as: JP4564667B2; EP1159272B1; JP2002539117A; DE60014330D1; IL145298A; CA2366600C; ITMI990474A1; EA200100864A1; EA003706B1; CA2366600A1; IL145298A0; KR20020004957A; ATE277914T1; ZA200107380B; AU772706B2; US6653470B1; CN1155584C; HUP0200187A2; IT1309601B1; AU3286000A

Abstract

반응식 (1)에 따른 명세서에 기재된 단계들을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물인 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법.

1,4,7,10-테트라아타시클로도데칸, 시클렌, 킬레이트, 조영제

Description

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 {A Process for the Preparation of 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane}

본 발명은 반응식 1에 기술된 단계들을 포함하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (I)의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

보다 명확하게, 본 발명은 현재 산업적으로 황산염 형태의 화합물 (I)을 생산하기 위해 사용되는 전형적인 리치만-아트킨스 합성(Richman-Atkins synthesis) [J.Am.Chem.Soc.,96,2268,1974 참조]의 대체 방법으로서의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (일반 명칭 시클렌 (Cyclen))의 제조 방법에 관한 것이다.

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸은 금속 이온에 대한 거대고리 킬레이트제의 합성을 위한 전구체이며, 이들 킬레이트제는 금속 이온들과 매우 안정한 착물을 형성한다.

보다 상세하게, 상자성 금속 이온, 특히 가돌리늄 이온과 상기 킬레이트제와의 착물은 핵자기 공명 기술을 통한 의료 진단 영역에서 사용될 수 있으며, 착물을 형성하지 않을 경우 유리된 이온의 높은 독성 때문에 다루기 힘들다.

현재, 도타렘(Dotarem 등록상표)과 프로핸스(Prohance 등록상표)라는 명칭으로 두 조영제가 상업적으로 시판되고 있는데, 이 두 가돌리륨 착체는 화학 구조가 시클렌에 기초한 것이고, 반면 다른 구조들도 연구되고 있다.

따라서, 상기 "빌딩 블록"의 제조를 위한 합성 방법을 저렴하고 산업적으로 유리하게 수행하는 것은 중요하다.

따라서, 화합물 (I)의 제조 방법은 종래의 리치만-아트킨스 합성에서 공통적으로 사용하는 아민 토실 유도체의 제조를 피하면서, 경제적 관점과 환경적 관점 모두에서 유리해야 한다.

국제 특허 출원 공개 WO 97/49691은 반응식 2에 기술된 단계들에 의한 화합물 (I)의 제조를 개시하고 있으며, 여기서 화학식 (III)의 화합물인 데카히드로-2a,4a,6a,8a-테트라아자시클로펜트[fg]아세나프틸렌이 화합물 (I)의 형성에 있어 주요 중간 생성물이고, 트리에틸렌테트라아민과 글리옥살로부터 제조되는 그 단계에서의 중간 생성물 (IV)인 3H,6H-옥타히드로-2a,5,6,8a-테트라아자아세나프틸렌의 고리화에 의해 이루어진다.

화합물 (III)의 특징적인 두개의 탄소 원자-교상결합을 끊어 화합물 (I)을 얻기 위해서, 화합물 (III)을, 순차적으로 가수분해될 수 있고 염기 가수분해에 의해 화합물 (I)로 변형될 수 있는 산화 생성물로 변화시키도록 하는 산화 과정이 기술되어 있다.

산화에 의한 분해 방법에 대한 대안으로, 국제 특허 출원 공개 WO96/28432는 브롬화수소산 또는 환류 하의 에탄올 용액 중에 있는 히드록실아민을 이용한 화합물 (III)의 직접적인 가수분해를 제안하고 있다.

반면, 또다른 방법으로, 본 출원인 명의의 이탈리아 특허 출원 MI 97A000982는 화합물 (III)으로부터 출발하여 약산성, 중성 또는 약염기성 pH의 수 용액 중에서 화학식 (VI)의 1차 디아민을 이용한 가수분해 과정을 포함하는 간편한 화합물 (I)의 제조 방법을 개시하였으며, 이는 반응식 3에 기술되어 있다.

여기서, X의 범위는 0 내지 2이고, X가 1일 때 Q는 -CH₂CH(OH)CH₂-, -(CH₂)₂NH(CH₂)₂- 또는 -[(CH₂)₂NH]₂(CH₂)₂ 이며, X가 2일 때 Q는 -CH₂-이다.

디에틸렌트리아민 (DETA)가 특히 바람직하다.

pH 5.5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8 범위의 물 중 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 화합물 (III)의 단위 몰당 2 내지 20 몰의 디아민 존재하에, 불활성 가스 또는 대기 중에서 12 내지 48 시간 동안 반응을 수행한다.

반응이 완료된 후, 그 용액은 수산화 나트륨과 같은 염기로 알칼리화시키고 작은 부피 또는 잔여물로 농축하고 톨루엔, 클로로포름, 부탄올, 아밀알콜과 같은 적절한 용매로 화합물 (I)을 추출한다. 유기 상을 잔여물 상태로 농축시켜 미정제 상태의 거대고리 화합물 (I)을 얻고, 톨루엔이나 에틸아세테이트를 이용해서 최종적으로 재결정화한다.

그러나, 화합물 (I)까지의 유용한 합성 경로를 얻기 위해 하기 반응식에 의 한 두 방법의 단순 조합이 주는 이점은 만족스럽지 못하고, 오히려 예측하지 못한 기술적 문제가 발생하여, 공장 규모로 만들기가 어렵다.

보다 자세하게, 국제 특허 출원 공개 WO 97/49691에 기술된 헥산 추출에 의한 화합물 (III)의 단리는, 부분적으로는 수송 현상으로 인해, 그리고 부분적으로는 잔존 알킬화제의 존재에 관계된 화학적 분해로 인해, 반응 혼합물의 농축 단계동안 생성물이 손실된다.

사실, 고리화 반응은 우선성은 있지만 선택성 있는 반응은 아니기 때문에, 화합물 (IV)와 1,2-디클로로에탄 간의 반응은 상기 화합물 (IV)의 부분적 알킬화에 따른 부반응의 결과로서 대규모 작업시 무시할 수 없는 양의 잔존 알킬화제를 또한 내놓게 된다. 이들 생성물은 농축 단계 중에 반응하여, 그 때문에 화합물 (III)의 수율이 감소된다.

놀라웁게도, 이러한 문제점은 화합물 (III)을 적절한 무기산염의 형태로 단리함으로써 극복될 수 있음이 밝혀지게 되었다.

또한, 반응 혼합물로부터 염산염의 형태로 화합물 (I)을 단리하는 것은, 화합물 (I)의 염의 유리가 정량적이기 때문에, 화합물 (I)의 전체 수율에는 영향을 주지 않으면서 그 방법의 산업적인 응용도를 개선한다는 사실도 밝혀내었다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 단계들을 포함하는 아래의 반응식 1에 의한 화합물 (I)의 신규 제조 방법이다.

a) 물 또는 수용성 용매 또는 그들의 혼합물 중에서 0 내지 5℃ 범위의 온도, 화학량론적 양 또는 약간 초과량의 수산화칼슘 존재 하에 트리에틸렌테트라아민 (TETA)과 글리옥살 수화물을 축합시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻고,

b) 디메틸아세트아미드 (DMAC) 중에서, 화합물 (IV)의 단위 몰당 5 내지 10 몰 양의 Na₂CO₃ 존재 하에 25 내지 150℃의 온도에서 화합물 (IV)의 단위 몰당 0.1 내지 2 몰의 양으로 NaBr을 가하여 화합물 (IV)와 화합물 (IV)의 단위 몰당 1 내지 5 몰의 양인 1,2-디클로로에탄을 반응시켜, 염산과 인산으로 구성된 군으로부터 선택한 무기산의 염 형태로 단리되는 화학식 (III)의 화합물을 얻고,

c) 물 중에서, 5 내지 9 범위의 pH 조건으로 90 내지 120℃ 범위의 온도에서 화합물 (III)의 단위 몰당 5 내지 10 몰의 디에틸렌트리아민의 존재하에, 불활성 가스 또는 대기 중에서, 12 내지 48 시간 동안 디에틸렌트리아민과 반응시켜 화합물 (III)을 가수분해하고, 화합물 (II)를 사염산염 형태로 회수하고, 임의로는

d) 그의 염기를 정량적으로 유리시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.

<반응식 1>

여기서 a)단계는 사실상 국제 특허 출원 공개 WO 97/49691에 기술된 바대로 수행된다.

b)단계도 역시 국제 특허 출원 공개 WO 97/49691에 기술된 방법에 의거하여 수행되지만, 바람직하게는 이후의 이탈리아 출원 MI 97 A000783에서 설명한 변형법에 따른다.

상세하게, 본 발명의 방법에서 화합물 (III)의 축합은 화합물 (III)의 단위 몰당 3 내지 5몰의 1,2-디클로로에탄과, DMAC 중에서 탄산 나트륨의 존재하에 화합물 (III)의 단위 몰당 0.1 내지 2 몰의 양인 NaBr을 촉매로서 첨가하여 수행한다. 바람직한 조건은 3 몰의 1,2-디클로로에탄, 10 몰의 탄산 나트륨 및 0.5 몰의 NaBr 첨가를 포함한다.

위에서 언급한 문제들은, 반응 완료 및 무기염의 여과 후, 디메틸아세트아미드에 가용성이며 상기 쌍극성 비양자성 용매에 불용성인 화합물 (III)의 염을 내는 산을 첨가함으로써 극복될 수 있다는 것이 뜻밖에 발견되었으며, 이는 본 발명의 목적이다.

염산과 인산이 이러한 목적에 특별히 적합하다는 것이 입증되었다.

DMAC로 적절히 희석된 화합물 (III)을 포함하는 혼합물을 사용하고 화합물 (IV)의 단위 몰당 2 내지 4 몰, 바람직하게는 2,4 몰에 상당하는 양의 37% (중량/중량) HCl을 첨가함으로써, 반응 완료시 화합물 (III)을 약 95％ 포함하는 침전이 형성된다는 것이 발견되었다.

보다 나은 개선점으로 37％ (중량/중량) HCl을 85％ (중량/중량) H₃PO₄로 대체함으로써 화합물 (III)을 인산염 형태로 거의 완전히 침전시키는 데 필요한 용매량을 절감하는 결과를 보았다. 결과로 얻은 염은 이인산염이다.

특히, 수행된 침전 실험 결과로 출발 화합물 (IV)의 단위 몰당 H₃PO₄ 2 몰의 비율이 화합물 (III)의 침전에 탁월하다는 것이 증명되었다.

또한 85％ (중량/중량) H₃PO₄를 사용함으로써 37％ (중량/중량) HCl에 비해 H₂O의 사용량도 줄어든다 (분별 증류에 의해 DMAC를 회수하는 경우 이 문제도 고려해야 한다).

화합물 (III) 염산염의 단리는, 화합물 (IV)를 단위 몰당 6L DMAC 으로 희석 시켜 수행하는 것이 바람직하며, 이인산염의 경우 더 농축된 용액, 예를 들어 화합물 (IV)의 단위 몰당 4.5L DMAC 으로 수행하는 것이 가능하고, 따라서 용매의 필요량이 줄어든다.

c)단계는, 이탈리아 특허 출원 MI 97A 000982에서 기술된 방법에 의해서, 글리옥살을 비가역적으로 치환할 수 있는 아민을 통해, 화합물 (I)의 글리옥살-보호 처리한 형태인 화합물 (III)을 가수분해, 또는 보다 바람직하게는 보호기를 제거하는 것이다. 디에틸렌트리아민 (DETA)은 이러한 목적에 대단히 생산적임이 입증되었다.

그러나, DETA의 존재는, 상기 특허 출원의 내용에 따르면, 강염기성 pH에 이르기까지 염기를 첨가하고 톨루엔으로 추출하고 적절한 온도와 농축 조건에서 결정화함으로써 수행되는, 가수분해 혼합물로부터 화합물 (I) 유리 염기의 직접 단리에 관련하여서 문제가 있다.

실시예에서 설명하게 될 상기 절차에 따르면, 순수한 화합물 (III)을 사용했을 때, 미정제 반응물에서는 (III)/(I) 전환도가 다소 만족스럽더라도 정제된 결과물의 수율은 약 70％ 정도인데, 이는 DETA 불순물로 인해 추가적인 결정화 과정이 필요하기 때문이다.

따라서, 반응 혼합물로부터 DETA를 분리하는 것은 질적 및 양적 목적에 있어 매우 중요하며, 이에 반해서 (III)/(I) 전환율에 대한 해석은 출발 물질이 미정제 반응물이라는 점을 참작해야만 한다.

화합물 (I)을 사염화물의 형태로 최종 단리함으로써 가수분해 반응으로부터 생성된 화합물 (I)의 95％ 이상을 회수할 수 있으며, DETA 및 반응 불순물들에 비하여 화합물 (I)에 대해 극히 선택적이어서, 높은 순도의 생성물을 제공한다는 사실이 놀랍게도 발견되었다.

필요한 경우, 공지의 방법에 의해, 즉 NaOH 수용액과 반응시킨 후 H₂O를 제거하고 (예를 들어 톨루엔과의 공비증류에 의해), 염들을 여과하고 톨루엔으로부터 결정화함으로써 그 사염화물은 정량적으로 유리 염기로 전환될 수 있다.

결정화 모액 중의 잔류 화합물 (I)은 사염화물 형태로 회수 가능하며 손실 없이 재활용될 수 있다. 따라서, (I)ㆍ4HCl/(I) 전환은 정량적으로 수행될 수 있다.

(III)(염산염 또는 인산염)/(I) 전환에서 (III):DETA 〓 1:5 몰비가 가장 생산적이다. 게다가, 사염화물로서의 화합물 (I) 정제는 반응에서 DETA의 양에 영향을 받지 않는다.

이러한 방법으로, 인용된 특허에서 나타난 문제점들을 해소하였고, 산업적 규모를 위한 보다 적절한 방법이 얻어졌다.

아래 실시예들은 본 발명의 방법을 수행하는 최상의 실험 조건을 기술한다.

실험란

기체 크로마토그래피 분석에 아래 방법을 사용하였다.

장비 자동시료채취기 시리즈 7673 및

유닛 HP-3365가 장착된 기체 크로마토그래피

유닛 휴렛-펙커드 시리즈 5890 II 플러스.

컬럼 HP-ULTRA 1, 25m, 내경 0.32 mm,

필름 0.52 μm (cod. HP no.11 19091 A-112)

오븐 온도 설정 1차 등온선 150℃에서 0.5 분; 분당 10℃로

가열하여 185℃까지; 2차 등온선 185℃에서

0.01 분; 분당 20℃로 가열하여 240℃까지;

3차 등온선 240℃에서 2분

분할 주입기 (분할 비 1:60) 분할 유속 72 mL/분

온도 260℃,

유리면 (Chrompack art.8490) 및 정지상

Chromosorb(R) W HP 80-100 메쉬 (Supelco

art. 2-0153)가 장착된 분할 주입기

(HP art. 18740-80190)

검출 FID

온도 290℃

컬럼 유속 1.2 ml/분

수송 기체 He₂

주입량 1 μl

시료 농도 H₂O 중에서 10-20 mg/mL

실시예 1

화합물 (I)의 제조

A) TETA 정제

반응에 적합한 반응기에 질소 환경 하에서 5kg의 미정제 TETA를 넣은 다음, 그 계를 교반 상태 및 질소 환경으로 유지시키고, 계의 내부 온도가 45℃보다 낮게 유지되도록 하면서 800g의 탈염수를 8분 동안 첨가하였다.

계의 온도가 35℃로 안정된 후, 반응물에 1g의 순수한 TETA 수화물을 첨가하여 한 시간동안 교반시키고, 그후 20 분동안 10 L의 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 그후 30 분동안 25℃로 냉각시켜 이 온도로 30분 동안 유지하였다. 침전물은 셉텀을 통해 여과시키고, 톨루엔으로 세척하고 24 시간동안 진공 (2kPa)상태의 정적 건조기 (30℃)에서 건조하였다. 3.71kg의 목표 생성물이 얻어졌다.

수율: 출발 혼합물 내의 선형 이성질체 양과 비교시 89％ (무수 상태)

GC 분석: 98.22％ (면적％)

H₂O (Karl Fischer): 20.75％

B) 화합물 (IV)의 제조

반응에 적합한 반응기에 질소 환경 하에서 3.71kg의 순수한 TETA 수화물, 20kg의 H₂O 및 2.9kg의 수산화칼슘을 넣었다. 그에 따른 현탁액을 질소 환경에서 교 반하고 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 0 내지 5℃로 반응 온도를 유지하면서, 2.9kg의 40％ 용액과 10kg의 H₂O를 섞어 만든 9％ (중량/중량) 글리옥살 수용액을 첨가하였다.

첨가 완료 후, 그 혼합물은 한 시간동안 5℃로 유지하고, 이미 H₂O로 세정된 1kg의 셀라이트를 첨가하고 15 분 동안 교반 상태로 놔두었다. 수산화칼슘은 여과하여 제거했다. 여과액은 감압 상태의 회전 증발기를 통해 농축시켜 건조된 잔여물을 얻었다.

생성물을 정제하지 않고 다음 반응을 위해 사용한다.

수율: 98.5％ (무수 상태)

GC 분석: 95.5％ (면적％)

H₂O (Karl Fischer): 0.24％

C) 중간시험 규모에서 인산염으로서의 화합물 (III)의 제조

반응에 적합한 반응기를 40℃로 예열시켜, 질소 환경에서, 80L의 DMAC 중의 3.48kg의 화합물 (IV) (이전 단계에서 기술한 것처럼 제조됨) 용액, 11.6kg의 Na₂CO₃:NaBr 〓10:1 (중량/중량) 초미분쇄된 혼합물 및 5.94kg의 1,2-디클로로에탄을 넣었다. 결과로 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 상기 온도로 3 시간동안 유지시킨 후, 25℃로 냉각시키고 셉텀을 통해 여과시키고, 10L의 DMAC로 염들을 세척하였다. 여과액은 다시 반응기에 넣었다.

내부 온도를 20℃로 유지하고 질소 환경에서, 4.61kg의 85％ (중량/중량) H₃PO₄ 를 한방울씩 넣었다. 그 혼합물을 상기 조건에서 2 시간동안 교반시키고, 그후 하룻밤동안 정치시켰다. 침전물은 셉텀을 통해 여과시키고 10L의 이소프로판올로 세척했다. 생성물은 그후 진공 상태의 정적 건조기에서 건조하여 7kg의 미정제 화합물 (III) 인산염 ((III)이인산염의 양: 중량/중량 65％)을 얻었다.

수율: 58％

D) 화합물 (I)의 제조

반응에 적합한 반응기에 14kg의 물과 7.0kg의 미정제 화합물 (III) 인산염 용액, 5kg의 디에틸렌트리아민을 질소 환경 하에서 재빨리 넣고, 결과로 생성된 혼합물은 34％ HCl을 첨가하여 pH 7까지 맞추었다. 질소 환경 하에서 교반시키고 결과로 생성된 혼합물을 환류시키고 상기 조건에서 24 시간동안 유지시킨 다음, 25℃로 냉각시키고 34％ HCl 10kg을 첨가하였다. 그에 따른 용액을 감압 하에서 30kg의 중량까지 농축시켰다.

동일 중량의 34％ HCl을 그에 첨가하고, 2 시간 이상 25℃에서 교반한 다음, 그 혼합물을 하룻밤동안 정치시켰다. 침전물을 여과하고 20％ (중량/중량) HCl로 세척하여 4kg의 침전물을 얻었고 이를 60℃의 H₂O 5 kg에 용해시켰다. 불용성물질은 상기 온도에서 여과하여 제거하고, 용액은 50℃로 예열된 반응기에 옮기고, 1 시간동안 7.15kg의 34％ (중량/중량) HCl을 첨가하여, 상기 온도를 유지하고 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 여과하여, 20％ (중량/중량) HCl 및 무수 에탄올로 세척하였다. 진공 하의 정적 건조기에서 건조시킨 후, 2.3kg의 화합물 (I) 사염 화물 결정을 얻었다.

수율: 36.1％ (화합물 (IV)과 비교시)

GC 분석: 99.89％ (면적％)

H₂O (K.F.): 0.18％

산의 역가 (0.1N NaOH): 98.9％

은적정법에 의한 역가 (0.1N AgNO₃): 99.98％

착물화적정법에 의한 역가 (0.1N ZnSO₄): 98.6％

¹H-NMR, ¹³C-NMR, IR 및 MS 분광도는 나타나는 구조와 일치하고 있다.

실시예 2

미정제 염산염으로서의 화합물 (III)의 단리

화합물 (III) 염산염의 제조는 사실상 실시예 1의 C)단계대로 수행되고, 단지 최종 건조가 수행되지 않는 점만 달랐다. 농축된 염산이 인산 대신 사용되었다. 단리 마지막에, 습한 생성물을 건조시키지 않고 (III)의 양을 결정하기 위해 직접 분석했다. 다양한 단리 조건에서의 수율이 표 1에 기록되어 있다.

미정제 염산염으로서의 화합물 (III)의 단리

화합물 (IV)		DMAC (L)	mol HCl/(IV)	수율％
Kg	mol	DMAC (L)	mol HCl/(IV)	수율％
0.64	3.9	23.4	2.41	46
2.5	15	90	2.41	51
2.5	15	90	2.41	49

실시예 3

미정제 인산염으로서의 화합물 (III)의 단리

화합물 (IV)		DMAC (L)	mol H₃PO₄/(IV)	수율％
Kg	Mol	DMAC (L)	mol H₃PO₄/(IV)	수율％
0.33	2	12	2.4	53
0.98	6	36	2.4	52
0.90	5.5	54	1	41
2.5	15	67.5	2	58
2.5	15	67.5	4	49

Claims

a) 물 또는 수용성 용매 또는 그들의 혼합물 중에서 0 내지 5℃ 범위의 온도, 화학량론적 양 또는 약간 초과량의 수산화칼슘 존재 하에 트리에틸렌테트라아민 (TETA)과 글리옥살 수화물을 축합시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻고,

b) 디메틸아세트아미드 (DMAC) 중에서, 화합물 (IV)의 단위 몰당 5 내지 10 몰 양의 Na₂CO₃ 존재 하에 25 내지 150℃의 온도에서 화합물 (IV)의 단위 몰당 0.1 내지 2 몰의 양으로 NaBr을 가하여 화합물 (IV)와 화합물 (IV)의 단위 몰당 1 내지 5 몰의 양인 1,2-디클로로에탄을 반응시켜, 염산과 인산으로 구성된 군으로부터 선택한 무기산의 염 형태로 단리되는 화학식 (III)의 화합물을 얻고,

c) 물 중에서, 5 내지 9 범위의 pH 조건으로 90 내지 120℃ 범위의 온도에서 화합물 (III)의 단위 몰당 5 내지 10 몰의 디에틸렌트리아민의 존재하에, 불활성 가스 또는 대기 중에서, 12 내지 48 시간 동안 디에틸렌트리아민과 반응시켜 화합물 (III)을 가수분해하고, 화합물 (II)를 사염산염 형태로 회수하고, 임의로는

d) 그의 염기를 정량적으로 유리시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는

하기 반응식 1에 따른 화학식 (I)의 화합물 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법.

<반응식 1>
제1항에 있어서, b)단계의 화합물 (IV) 축합 반응이 화합물 (IV)의 단위 몰당 3 내지 5 몰의 1,2-디클로로에탄과, 디메틸아세트아미드 (DMAC) 중에서 탄산 나트륨의 존재 하에 그리고 화합물 (IV)의 단위 몰당 0.1 내지 2 몰의 양으로 촉매로서의 NaBr을 첨가하여 수행되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 3 몰의 1,2-디클로로에탄, 10 몰의 탄산 나트륨 및 0.5 몰의 NaBr이 사용되는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, b)단계의 최종 반응 혼합물에 화합물 (IV)의 단위 몰당 2 내지 4 몰에 상당하는 양의 농축된 HCl이 첨가되는 방법.
제4항에 있어서, 용액의 농도가 화합물 (IV)의 단위 몰당 6L의 DMAC인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, b)단계로부터의 최종 반응 혼합물에 화합물 (IV)의 단위 몰당 2 몰 이상에 상당하는 양의 85％ H₃PO₄를 첨가하는 방법.
제6항에 있어서, 용액의 농도가 화합물 (IV)의 단위 몰당 4.5 L의 DMAC에 상당하는 농도인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, c)단계에서 화합물 (III)의 염 대 디에틸렌트리아민의 몰비가 1:5인 방법.