EA003706B1 - Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана - Google Patents

Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана Download PDF

Info

Publication number
EA003706B1
EA003706B1 EA200100864A EA200100864A EA003706B1 EA 003706 B1 EA003706 B1 EA 003706B1 EA 200100864 A EA200100864 A EA 200100864A EA 200100864 A EA200100864 A EA 200100864A EA 003706 B1 EA003706 B1 EA 003706B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mol
iii
formula
dmaa
Prior art date
Application number
EA200100864A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100864A1 (ru
Inventor
Мария Аргезе
Джузеппе Манфреди
Фабрицио Ребасти
Джорджо Рипа
Original Assignee
Бракко Интернэшнл Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бракко Интернэшнл Б.В. filed Critical Бракко Интернэшнл Б.В.
Publication of EA200100864A1 publication Critical patent/EA200100864A1/ru
Publication of EA003706B1 publication Critical patent/EA003706B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)

Abstract

Способ получения соединения формулы (1), 1,4,7,10-тетраазациклододекана в соответствии со схемой (1), включающей стадии, указанные в описании.Схема 1

Description

Данное изобретение относится к новому способу получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана (1), включающему стадии, представленные на схеме 1.
Схема 1
Более конкретно, данное изобретение относится к способу получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана (обычно называемого циклен [сус1еп]), альтернативному классическому синтезу В1сйтап-А1кшк (см., например, 1. Ат. СЬет. 8ос., 96, 2268, 1974), который применяется в настоящее время в промышленном масштабе для производства соединения (I) в виде сульфатной соли.
1,4,7,10-Тетраазациклододекан является предшественником для синтеза макроциклических хелатообразующих агентов для ионов металлов, поскольку эти хелатообразующие агенты образуют очень стабильные комплексы с такими ионами.
В частности, комплексы указанных хелатообразующих агентов с парамагнитными ионами металлов, особенно с ионом гадолиния, могут быть использованы в сфере медицинской диагностики посредством способа ядерного магнитного резонанса, в другом варианте трудно осуществимого из-за высокой токсичности свободного иона.
В настоящее время промышленно выпускают две контрастные среды, а именно Όο1атет® и РгоЬапсе® - два комплекса гадолиния, химическая структура которых основана на циклене, в то время как другие находятся в процессе исследований.
Следовательно, важно разработать способ синтеза для получения упомянутого «строительного блока», который является существенным в отношении экономии и предпочтительным для промышленности.
Таким образом, способ получения соединения (I) должен обладать преимуществами с позиции как экономики, так и охраны окружающей среды, избегая получения производных аминотозила, которые обычно используют в известном синтезе К1сйтап-А1кшк.
В \νϋ 97/49691 описано получение соединения (I) посредством стадий, представленных на схеме 2, где соединение формулы (III), декагидро2а,4а,6а,8а-тетраазациклопент[£д]аценафтилен, является ключевым промежуточным соединением для образования соединения (I), и его можно получить путем циклизации промежуточного соединения (IV), 3Н,6Н-октагидро-2а,5,6,8а-тетраазааценафтилена, в свою очередь, полученного из триэтилентетрамина и глиоксаля.
Схема 2
(ΓΈΓΑ) (V)
с) ох18аЪ£оп
4)
ά) Ьу6хо1±а1з
(Ш) (I)
Для того чтобы разорвать мостик из двух атомов углерода, который характеризует соединение (III), а следовательно получить соединение (I), был описан окислительный процесс, который позволяет трансформировать соединение (III) в про дукты окисления, которые можно последовательно гидролизовать и превратить в соединение (I) с помощью щелочного гидролиза.
В качестве альтернативы окислительному разрыву связи в νθ 96/28432 предложен непосредственный гидролиз соединения (III) бромисто-водородной кислотой или гидроксиламином в растворе этанола при кипячении с обратным холодильником.
С другой стороны, в итальянской патентной заявка на имя заявителя М1 97А 000982 описан в качестве альтернативы к вышеупомянутому обычный способ получения соединения (I) исходя из соединения (III), включающий стадию гидролиза в водном растворе первичным диамином формулы (VI), при слабокислом, нейтральном или слабощелочном значении рН, который представлен нижеследующей схемой 3.
Схема 3
где значения х лежат в интервале от 0 до 2, а О представляет собой -СН2СН(ОН)СН2-,
-(СН2)2МН(СН2)2- или -|(С11;);\11|;(С11;);. если х равно 1 или О представляет собой -СН2-, если х равно 2.
Особенно предпочтительным является диэтилентриамин (ДЭТА).
Реакция происходит в воде, в интервале рН от 5,5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, при тем пературах от 60 до 100°С, в присутствии 2-20 молей диамина на моль соединения (III), в атмосфере инертного газа или воздуха, в течение 1248 ч.
После завершения реакции раствор подщелачивают основанием, таким как гидроксид натрия, концентрируют до небольшого объема или до остатка, и соединение (I) экстрагируют подходящим растворителем, таким как толуол, хлороформ, бутанол, амиловый спирт. Органическую фазу концентрируют до остатка, чтобы получить неочищенный макроцикл (I), который окончательно перекристаллизовывают из толуола или этилацетата.
Однако преимущества, обеспечиваемые простой комбинацией этих двух способов в соответствии с нижеследующей схемой
с целью получения представляющий интерес путь синтеза соединения (I), являются неудовлетворительными; наоборот, возникают неожиданные технические проблемы, таким образом, делая затруднительным применение этого способа в промышленном масштабе.
Более конкретно выделение соединения (III), полученного экстракцией гексаном, как это описано в \УО 97/49691, приводит к потере продукта на стадии концентрирования реакционной смеси - частично из-за явлений переноса, частично из-за химического разложения, связанного с присутствием паразитических алкилирующих агентов.
Фактически, так как реакция циклизации является предпочтительной, но не селективной, реакция между соединением (IV) и 1,2-дихлорэтаном также приводит к образованию паразитических алкилирующих агентов вследствие побочных реакций частичного алкилирования указанного соединения (IV) в количествах, которыми нельзя пренебречь при работе в крупном масштабе. Эти продукты, вероятно, реагируют на стадии концентрирования, тем самым снижая выход по соединению (III).
Неожиданно было обнаружено, что эти сложности можно преодолеть путем выделения соединения (III) в виде соли подходящей неорганической кислоты.
Более того, было также обнаружено, что выделение соединения (I) из реакционной смеси в виде соли соляной кислоты улучшает возможность промышленного применения этого способа без влияния на общий выход по соединению (I), поскольку выделение соли соединения (I) является количественным.
Следовательно, предметом данного изобретения является новый способ получения соединения (I) в соответствии со следующей схемой 1.
Схема 1
которая включает следующие стадии:
а) конденсацию триэтилентетрамина (ТЭТА) с глиоксальгидратом в воде или водорастворимых растворителях или их смеси при температуре в интервале от 0 до 5°С в присутствии стехиометрических количеств гидроксида кальция, или при его незначительном избытке, с образованием соединения формулы (IV);
б) реакцию соединения формулы (IV) с
1,2-дихлорэтаном в количествах от 1 до 5 моля на моль соединения (IV) в диметилацетамиде (ДМАА) и в присутствии Ыа2СО3, в количествах от 5 до 10 моль на моль соединения (IV), при добавлении ЫаВг в количествах от 0,1 до 2 моль на моль соединения (IV), при температуре от 25 до 150°С, с образованием соединения формулы (III), которое выделяют в виде соли неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты и фосфорной кислоты;
в) гидролиза соединения (III) путем реакции с диэтилентриамином в воде при рН в интервале от 5 до 9, при температуре в интервале от 90 до 120°С, в присутствии 5-10 молей диэтилентриамина на моль соединения (III), в атмосфере инертного газа или на воздухе, в течение 12-48 ч, с получением соединения (II) в виде тетрагидрохлорида; и, возможно,
г) количественное выделение основания с образованием соединения формулы (I).
Стадию (а), по существу, проводят так, как указано в XVО 97/49691. Стадию (б) также проводят в соответствии со способом, описанным в νθ 97/49691, но предпочтительно в соответствии с модифицированным способом, как это проиллюстрировано в опубликованной позже итальянской заявке ΜI 97 А000783.
В частности, в способе по данному изобретению конденсацию соединения (III) проводят 3-5 молями 1,2-дихлорэтана на моль соединения (III), в ДМАА, в присутствии карбоната натрия и с добавлением ЫаВг в качестве катализатора в количестве от 0,1 до 2 молей на моль соединения (III). Предпочтительные условия подразумевают 3 моля 1,2-дихлорэтана, 10 молей карбоната натрия и добавление 0,5 моля Ν;·ιΒγ.
Неожиданно было обнаружено, и это является предметом данного изобретения, что после завершения реакции и фильтрации неорганических солей, вышеупомянутые проблемы можно преодолеть путем добавления кислоты, которая с одной стороны растворима в диметилацетамиде, а с другой стороны образует с соединением (III) соль, нерастворимую в упомянутом биполярном апротонном растворителе.
Было показано, что для этих целей наиболее пригодны соляная и фосфорная кислоты.
Было обнаружено, что при использовании смесей, содержащих соответственным образом разбавленное ДМАА соединение (III), и при добавлении количества НС1, соответствующего 37 мас.%, что эквивалентно 2-4 моль/моль соединения (IV), предпочтительно 2,4 моль/моль, образуется осадок, содержащий около 95% соединения (III), образующегося при завершении реакции.
Дальнейшее улучшение достигается при замене 37 мас.% НС1 85 мас.% Н3РО4, что позволяет снизить количество растворителя, необходимое для достижения почти полного осаждения соединения (III) в виде фосфата. Полученная соль является дифосфатом.
В частности, проведенное исследование процесса осаждения доказало, что соотношение 2 моля Н3РО4 на моль исходного соединения (IV) является превосходным для осаждения соединения (III).
Использование 85 мас.% Н3РО4 также включает применение меньшего количества Н2О по сравнению с 37 мас.% НС1 (что следует учитывать, когда ДМАА удаляют фракционированной перегонкой).
Чтобы выделить гидрохлорид соединения (III), предпочтительно работать с разбавлением 6 л ДМАА/моль соединения (IV), в то время как в случае дифосфата можно работать в более концентрированном растворе, то есть 4,5 л ДМАА/моль соединения (IV), таким образом снижая количество растворителя.
Стадия (в) является гидролизом, или, лучше, снятием защиты с соединения (III), которое является защищенной глиоксалем формой соединения (I), в соответствии со способом, описанным в итальянской патентной заявке ΜI 97А 000982, амином, способным необратимо замещать глиоксаль. Как было доказано, для этой цели особенно продуктивным является диэтилентриамин (ДЭТА).
Однако присутствие ДЭТА вносит проблемы, связанные с прямым выделением свободного основания соединения (I) из смеси для гидролиза, которое, в соответствии с указаниями упомянутой патентной заявки, проводят пу тем добавления основания до получения сильно щелочной среды, экстракции толуолом и кристаллизации в подходящих температурных и концентрационных условиях.
Применяя указанный способ, как это будет проиллюстрировано в примерах, при использовании чистого соединения (III), превращение (Ш)/^) в реакционном сырье хотя и является довольно удовлетворительным, но выход очищенного продукта составляет около 70% из-за примеси ДЭТА, что делает необходимой дополнительную стадию кристаллизации.
Таким образом, отделение ДЭТА от реакционной смеси является задачей первостепенной важности для качественных и количественных целей, в то время как определение воспроизводимой методики превращения (Ш)/^) должно принимать во внимание, что исходным материалом является реакционное сырье.
Неожиданно было обнаружено, что окончательное выделение соединения (I) в форме тетрахлорида позволяет извлечь более 95% соединения (I), полученного в ходе реакции гидролиза, и этот процесс является чрезвычайно селективным по отношению к соединению (I) по сравнению с ДЭТА и реакционными примесями, что дает продукт высокой чистоты.
Если это необходимо, тетрахлорид можно количественно превратить в свободное основание в соответствии с известными способами путем реакции с водным ΝαΟΗ с последующим удалением Н2О (например, азеотропной перегонкой с толуолом), фильтрации солей и кристаллизации из толуола.
Оставшееся соединение (I), присутствующее в кристаллизационном маточном растворе, можно выделить в виде тетрахлорида и рециркулировать без потерь. Таким образом, превращение (Т)*4НС1/(Т) можно провести количественно.
Мольное соотношение соединения (III): ДЭТА=1:5 является наиболее продуктивным для превращения (III) (гидрохлорид или фосфат)/Д). Кроме того, в этой реакции на очистку соединения (I) в виде гидрохлорида не влияет количество ДЭТА.
Таким образом, проблемы, наблюдаемые в случае процитированных патентов, ликвидируются, что приводит к более подходящему для использования в промышленном масштабе способу.
Следующие примеры иллюстрируют наилучшие экспериментальные условия для осуществления способа по данному изобретению.
Экспериментальная часть
Для газохроматографического анализа применяли следующий метод.
Аппаратура. Газохроматографический блок Не\\1е11-Раскаг6 серии 5890 II Р1ик, снабженный автоматическим пробоотборником серии 7673 и блоком НР-3365.
Колонка. НР-иЬТКА 1, 25 м, внутренний диаметр 0,32 мм, пленка 0,52 мкм (код НР по. 19091 А-112)
Температурная программа печи: первая изотерма при 150°С в течение 0,5 мин; подъем температуры со скоростью 10°С/мин до 185°С; вторая изотерма при 185°С в течение 0,01 мин; подъем температуры 20°С/мин до 240°С; третья изотерма при 240°С в течение 2 мин.
Разделение инжектора (отношение деления потока 1:60)
Поток разделения 72 мл/мин
Температура 260°С
Разделительная вставка (НР ай. 1874080190) со стеклянной ватой (Сбготраск ай. 8490) и стационарной фазой СбготозогЬ® V НР 80-100 меш (§цре1со ай. 2-0153).
Детекция: Пламенный ионизационный детектор; температура 290°С.
Скорость течения через колонку: 1,2 мл/мин.
Газ-носитель: Не2
Инжекция: 1 мкл.
Концентрация пробы: 10-20 мг/мл в воде. Пример 1. Получение соединения (1).
А) очистка ТЭТА.
В подготовленный к проведению реакции реактор загружают, в атмосфере азота, 5 кг неочищенного ТЭТА; затем, поддерживая систему при перемешивании и в атмосфере азота, через 8 мин добавляют 800 г деионизированной воды, поддерживая температуру внутри системы ниже 45°С.
После того, как температура системы установится на 35°С, к реакционной массе добавляют 1 г чистого гидрата ТЭТА прямой гонки, продолжая перемешивание в течение 1 ч, затем добавляют 10 л толуола через 20 мин. Реакционную смесь нагревают до 40°С, затем охлаждают до 25°С через 30 мин, поддерживая эту температуру в течение 30 мин. Осадок фильтруют через мембрану, промывают толуолом и сушат в стационарной сушилке (30°С) под вакуумом (2 кПа) в течение 24 ч. Получают 3,71 кг желаемого продукта.
Выход: 89% (в расчете на безводное вещество) по отношению к содержанию линейного изомера в исходной смеси.
Данные газовой хроматографии: 98,22% (% по площади).
Н2О (анализ по К. Фишеру): 20,75%.
Б) Получение соединения (IV).
В реактор, подготовленный для проведения реакции, загружают, в атмосфере азота, 3,71 кг чистого гидрата ТЭТА прямой гонки, 20 кг Н2О и 2,9 кг гидроксида кальция. Полученную суспензию перемешивают в атмосфере азота и охлаждают до 0-5°С, затем, поддерживая температуру реакции 0-5°С, добавляют 9 мас.% водный раствор глиоксаля, полученный смешением 2,9 кг 40% раствора с 10 кг Н2О.
После завершения добавления смесь выдерживают при 5°С в течение 1 ч; добавляют 1 кг целита, предварительно промытого водой, и оставляют при перемешивании на 15 мин. Гидроксид кальция отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в роторном испарителе при пониженном давлении до сухого остатка.
Продукт не подвергают очистке, а используют для последующей реакции в том виде, в каком он есть.
Выход: 98,5% (в расчете на безводное вещество).
Данные газовой хроматографии: 95,5% (% по площади).
Н2О (анализ по К. Фишеру): 0,24%.
В) Получение соединения (III) в виде фосфата (в полузаводском масштабе).
В реактор, подготовленный к проведению реакции, предварительно нагретый до 40°С, загружают в атмосфере азота раствор 3,48 кг соединения (IV) (полученного, как это описано на предшествующей стадии) в 80 л ДМАА, 11,6 кг смеси №ьСО3:№1Вг=10:1 (по массе), измельченной до микронного состояния, и 5,94 кг 1,2дихлорэтана. Полученную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 ч, затем охлаждают до 25°С и фильтруют через мембрану, промывая соли 10 л ДМАА. Фильтрат снова загружают в реактор.
В атмосфере азота и поддерживая температуру внутри реактора при 20°С, добавляют в него по каплям 4,61 кг 85 мас.% Н3РО4. Смесь перемешивают при указанных условиях в течение 2 ч, затем оставляют стоять в течение ночи. Осадок фильтруют через мембрану и промывают 10 л изопропанола. Затем продукт сушат в стационарной сушилке под вакуумом с получением 7 кг неочищенного фосфата соединения (III) (содержание в дифосфате (III): 65 мас.%).
Выход: 58%.
Г) Получение соединения (I).
В реактор, подготовленный к проведению реакции, загружают, в атмосфере азота, раствор 7 кг неочищенного фосфата соединения (III) в 14 кг Н2О; к этому быстро добавляют 5 кг диэтилентриамина, и доводят рН полученной смеси до 7, добавляя 34% НС1. Полученную смесь, перемешиваемую в атмосфере азота, кипятят с обратным холодильником и выдерживают в указанных условиях в течение 24 ч, затем охлаждают до 25°С и добавляют 10 кг 34% НС1. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до массы 30 кг.
К этому добавляют равную массу 34% НС1, перемешивают по меньшей мере в течение 2 ч при 25°С; затем смесь оставляют стоять в течение ночи. Осадок фильтруют и промывают 20 мас.% НС1 с получением 4 кг осадка, который растворяют в 5 кг воды при 60°С. Нерастворимые вещества отфильтровывают при указанной температуре; раствор переносят в реактор, предварительно нагретый до 50°С, и через 1 ч добавляют 7,15 кг 34 мас.% НС1, поддерживая указанную температуру и перемешивая смесь. Смесь охлаждают до 20°С и фильтруют, промывают 20 мас.% НС1 и абсолютным этанолом. После сушки в стационарной сушилке под вакуумом получают 2,3 кг кристаллического тетрахлорида соединения (I).
Выход: 36,1% (по сравнению с соединением (IV)).
Данные газовой хроматографии: 99,89% (% по площади).
Н2О (анализ по К. Фишеру): 0,18%.
Кислотный титр (0,1 N ΝαΟΗ): 98,9%.
Аргентометрический титр (0,1 N А^О3): 99,98%.
Комплексометрический титр (0,1 N ΖηδΟ4): 98,6%
Данные 'Н-ЯМР. 13С-ЯМР, ИКС и массспектроскопии соответствуют установленной структуре.
Пример 2. Выделение соединения (III) в виде неочищенного гидрохлорида.
Получение гидрохлорида соединения (III), по существу, проводили, как на стадии (В) примера 1, за исключением того, что не проводили конечную сушку. Вместо фосфорной кислоты использовали концентрированную соляную кислоту. В конце выделения влажный продукт не подвергали сушке, а непосредственно анализировали на определение содержания (III). Выходы при различных условиях выделения приведены в табл. 1.
Таблица 1
Выделение соединения (III) в виде неочищенного гидрохлорида
Соединение (IV), кг Соединение (IV), моль ДМАА, л моль НС1/(ГУ) Выход, %
0,64 3,9 23,4 2,41 46
2,5 15 90 2,41 51
2,5 15 90 2,41 49
Пример 3. Выделение соединения (III) в виде неочищенного фосфата.
Таблица 2
Соединение (IV), кг Соединение (IV), моль ДМАА, л моль НэРО/СЕУ) Выход, %
0,33 2 12 2,4 53
0,98 6 36 2,4 52
0,90 5,5 54 1 41
2,5 15 67,5 2 58
2,5 15 67,5 4 49

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы (I), 1,4,7,10-тетраазациклододекана, по следующей схеме 1:
    Схема 1 (ГУ)
    а) конденсация триэтилентетрамина (ТЭТА) с глиоксальгидратом в воде или водорас творимых растворителях или их смесях, при температуре в интервале от 0 до 5°С, в присут ствии стехиометрических количеств или при незначительном избытке гидроксида кальция, с образованием соединения формулы (IV);
    б) реакция соединения формулы (IV) с 1,2дихлорэтаном в количествах от 1 до 5 молей на моль соединения (IV) в диметилацетамиде (ДМАА) и в присутствии №ьСО3 в количестве от 5 до 10 молей на моль соединения (IV), с добавлением №1Вг в количестве от 0,1 до 2 молей на моль соединения (IV), при температуре от 25 до 150°С, с образованием соединения формулы (III), которое выделяют в виде соли неорганической кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты и фосфорной кислоты;
    в) гидролиз соединения (III) путем реакции с диэтилентриамином в воде при рН в интервале от 5 до 9, при температуре в интервале от 90 до 120°С, в присутствии 5-10 моль диэтилентриамина на моль соединения (III), в атмосфере инертного газа или на воздухе, в течение 12-48 ч, с получением соединения (II) в виде тетра гидрохлорида и, возможно,
    г) количественное выделение основания с образованием соединения формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, где конденсацию соединения (IV) на стадии б) проводят 3-5 молями
    1.2- дихлорэтана на моль соединения (IV) в диметилацетамиде (ДМАА) в присутствии карбоната натрия и с добавлением в качестве катализатора №1Вг в количестве от 0,1 до 2 молей на моль соединения (IV).
  3. 3. Способ по п.2, где применяют 3 моля
    1.2- дихлорэтана, 10 молей карбоната натрия и 0,5 моля №1Вг.
  4. 4. Способ по пп.1-3, где в конечную реакционную смесь со стадии б) добавляют количество концентрированной НС1, эквивалентное 2-4 моль/моль соединения (IV).
  5. 5. Способ по п.4, где отношение ДМАА к соединению (IV) в растворе составляет 6 л ДМАА/моль соединения (IV).
  6. 6. Способ по пп.1-3, где в конечную реакционную смесь со стадии б) добавляют количество 85% Н3РО4, эквивалентное, по меньшей мере, 2 моль/моль соединения (IV).
  7. 7. Способ по п.6, где отношение ДМАА к соединению (IV) в растворе эквивалентно 4,5 л ДМАА/моль соединения (IV).
  8. 8. Способ по пп.1-7, где на стадии в) мольное отношение соли соединения (III) к диэтилентриамину составляет 1:5.
EA200100864A 1999-03-09 2000-03-06 Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана EA003706B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI000474A IT1309601B1 (it) 1999-03-09 1999-03-09 Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano.
PCT/EP2000/001867 WO2000053588A1 (en) 1999-03-09 2000-03-06 A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100864A1 EA200100864A1 (ru) 2002-02-28
EA003706B1 true EA003706B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=11382202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100864A EA003706B1 (ru) 1999-03-09 2000-03-06 Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6653470B1 (ru)
EP (1) EP1159272B1 (ru)
JP (1) JP4564667B2 (ru)
KR (1) KR100614535B1 (ru)
CN (1) CN1155584C (ru)
AT (1) ATE277914T1 (ru)
AU (1) AU772706B2 (ru)
CA (1) CA2366600C (ru)
DE (1) DE60014330T2 (ru)
EA (1) EA003706B1 (ru)
ES (1) ES2228474T3 (ru)
HK (1) HK1044770B (ru)
HU (1) HU229217B1 (ru)
IL (2) IL145298A0 (ru)
IS (1) IS2430B (ru)
IT (1) IT1309601B1 (ru)
WO (1) WO2000053588A1 (ru)
ZA (1) ZA200107380B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2830253B1 (fr) * 2001-09-28 2005-02-04 Air Liquide Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
US11473032B2 (en) 2010-02-02 2022-10-18 Fuchs Petrolub Se Constant velocity joint having a boot
CN103360333B (zh) * 2013-07-22 2016-03-30 厦门市华兴化工有限公司 一种高纯度轮环藤宁的制备方法
CN104387336B (zh) * 2014-10-24 2016-04-27 上海应用技术学院 1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其纳滤膜的制备方法
EP4067348A1 (en) 2021-03-30 2022-10-05 Bracco Imaging SPA Process for the preparation of cyclen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504922D0 (en) * 1995-03-10 1995-04-26 Nycomed As Process
IT1284046B1 (it) * 1996-06-21 1998-05-08 Bracco Spa Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli
IT1291673B1 (it) * 1997-04-28 1999-01-19 Bracco Spa Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI990474A1 (it) 2000-09-09
IL145298A0 (en) 2002-06-30
JP2002539117A (ja) 2002-11-19
AU772706B2 (en) 2004-05-06
HK1044770A1 (en) 2002-11-01
US6653470B1 (en) 2003-11-25
HU229217B1 (en) 2013-09-30
DE60014330T2 (de) 2005-11-17
HUP0200187A2 (hu) 2002-05-29
EA200100864A1 (ru) 2002-02-28
KR100614535B1 (ko) 2006-08-23
CA2366600A1 (en) 2000-09-14
CN1343203A (zh) 2002-04-03
HUP0200187A3 (en) 2003-08-28
KR20020004957A (ko) 2002-01-16
ATE277914T1 (de) 2004-10-15
ZA200107380B (en) 2002-09-18
HK1044770B (zh) 2005-04-01
EP1159272A1 (en) 2001-12-05
IL145298A (en) 2006-04-10
EP1159272B1 (en) 2004-09-29
IS6058A (is) 2001-08-21
DE60014330D1 (de) 2004-11-04
AU3286000A (en) 2000-09-28
CA2366600C (en) 2009-09-15
CN1155584C (zh) 2004-06-30
WO2000053588A1 (en) 2000-09-14
ES2228474T3 (es) 2005-04-16
IT1309601B1 (it) 2002-01-24
JP4564667B2 (ja) 2010-10-20
IS2430B (is) 2008-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295406B6 (cs) Způsob výroby tetraazamakrocyklických sloučenin
PL212886B1 (pl) Sposób przemyslowej syntezy chlorowodorku 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-diokso-6-metylodibenzo[c,f][1,2]tiazepiny
EA003706B1 (ru) Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана
JP2005320249A (ja) ２−アミノピラジン誘導体の製造方法
JP4308327B2 (ja) １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法
JPH027951B2 (ru)
CN113072514A (zh) 轮环藤宁及其中间体的制备方法
EP0973776B1 (en) A process for the preparation of tetraazamacrocycles
Ferrari et al. A Practical Synthesis of 1, 4, 7, 10-Tetraaza-Cyclododecane, A Pivotal Precursor for MRI Contrast Agents
CA2406872C (en) A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives
EP0176222B1 (en) Azidobenzazepines
KR101170192B1 (ko) 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법
JP2002525344A (ja) α，α−ジメチルベンジルシアナイドからの常圧下でのα，α−ジメチルフェニル酢酸の製造法
HUT67489A (en) Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof
CN113861131A (zh) 一种西替利嗪杂质c的制备方法
JPH04187667A (ja) ２―置換ヒドロキシイミノプロパンジニトリルの製造法
JP2006519237A (ja) Ｋ−２５２ａの調製
JPS58216160A (ja) キノリン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU