KR100199299B1 - 벤조(c)페난트리디늄 유도체 제조방법 및 이 방법으로 제조된 신규화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체 제조방법에 관한 것이다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이며, R은 저급 알킬 그룹이다. 이 제조방법은 재현성이 좋으며, 보통의 조건하에서도 실시할 수 있으므로 실제로 유용하다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 신규의 벤조[c]페난트리디늄 유도체는 항종양 활성뿐만 아니라 혈소판 응집 억제 활성을 가지고 있음이 발견되었다. 더욱이, 본 발명 화합물의 수소염은 안정성을 증가시켜 약제학적 조성물을 제조할 때 유리하다는 장점이 있다.

Description

벤조[c]페난트리디늄 유도체 제조방법 및 이 방법으로 제조된 신규 화합물
본 발명은 항종양 활성 및 혈소판 응집 억제 활성이 있음으로 해서 유용한 의약으로 기대되는 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효성분으로서 상기 유도체를 함유하는 항종양제에 관한 것이기도 한다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이며, R은 저급 알킬 그룹이다.
오늘날, 알킬화제, 핵산 대사 길항물질, 항생제 및 식물성 알칼로이드 등이 암환자를 위한 화합요법 제제로 사용되고 있다. 또한 혈전증은 혈소판의 응집과 응고에 의하여 생기는 것으로서, 대뇌경색, 심장장애, 암 DIC 및 암전이 등과 관련있는 것으로 알려져 있기도 하다.
2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 또는 아이오다이드는 Chem. Pharm. Bull., 33, 1763(1985)에 기재된 공지의 화합물로서 일본 특허출원 공개공보 제2-243628호 및 제3-184916호에 개시(開示)되어 있는 바로부터 이 화합물은 혈소판 응집 억제 활성과 항종양 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있기도 하다. 더욱이, Chem. Pharm. Bull., 33, 1763(1985)에서 출발물질로 베르베린을 사용하여 열 단계 이상의 처리를 하여 목적 화합물을 제조하는 화합물 제조방법이 기재되어 있다.
더욱이, M과 N이 각각 수소원자이고 X-가 Cl-또는 OH-인 일반 구조식 A의 5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드 또는 하이드록사이드는 J. Org. Chem., 53, 1708∼1713(1988)에 기재된 공지의 화합물이다.
따라서, 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체 제조를 위한 간단하고도 실제로 유용한 방법의 제공이 요망되어 왔다.
본 발명자들을 아래의 일반 구조식 (A)를 가진 벤조[c]페난트리디늄 유도체 제조에 대하여 많은 연구를 하였다.
(위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기를 나타내며, R은 저급 알킬 그룹이다).
그 결과, 종래방법에서 사용한 것과는 다른 출발물질을 사용하여 높은 수율로 목적 화합물을 적은 수의 공정단계와 대규모의 경우에서도 제조할 수 있는 신규 제조방법을 발견하였다.
더욱이, 본 발명의 제조방법으로 제조된 어떤 신규의 벤조[c]페난트리디늄 유도체는 항종양 활성과 혈소판 응집 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명에 의한 화합물의 안정성은 이들 화합물을 수소염으로 전환하면 증대되기 때문에 이러한 화합물의 수소염은 약제학적 제형 제조시에 장점이 있다.
따라서 본 발명은, (a) 하기 일반 구조식 (C)의 화합물을 유기주석 화합물 존재하에 폐환반응시킨 다음 산화성 방향족화 반응시켜 일반 구조식 (D)의 화합물을 수득하고, (b) 이렇게 하여 수득한 화합물 (D)를 N-알킬화제와 반응시켜 상기 화합물을 N-알킬화한 다음, (c) 이렇게 수득한 N-알킬화 화합물을 보호기 제거처리 및 산처리하여 목적한 염형태의 생성물을 제조함을 특징으로 하는 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디튬 유도체 제조방법에 관한 것이다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나, 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이며, R은 저급 알킬 그룹이고, Y는 할로겐 원자이며, W는 보호기이다.
본 발명은 또한 일반 구조식(A')의 신규 벤조[c]페난트리디늄 유도체를 유효성분으로 함유하는 항종양제로 사용가능한 약제학적 조성물을 제공한다.
위의 식에서 M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나, 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이고, R은 저급 알킬 그룹을 나타내는데, 단 M과 N이 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고 X-가 산 잔기를 나타낼 경우에는 R은 메틸 그룹 이외의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물의 수소염은 우수한 안정성을 갖고 있어서 약제학적 제제 제조시에 장점이 있다.
저급 알콕시 그룹의 예로서는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시 및 펜톡시 그룹 등과 같은 C1-C5알콕시 그룹을 들 수 있는데, 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시 그룹 등과 같은 C1-C3알콕시 그룹이다. 저급 알킬 그룹의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 및 펜틸 그룹 등과 같은 C1-C5알킬 그룹이 있는데, 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필 그룹 등과 같은 C1-C3알킬 그룹이다. 산 잔기란 염소 이온, Cl-, 브롬 이온 Br-, 요오드 이온 I-, 플루오르화 이온 F-등과 같은 할로겐 이온과, 술페이트 이온 SO4 2-,나이트레이트 이온 NO3 -, p-톨루엔술포네이트 이온 TsO-등을 포함하는 통상적인 염 생성 산 잔기를 뜻하며; 수소산 잔기는 수소원자 하나 또는 둘을 갖는, 예를 들어 황산수소 이온 HSO4 -, 인산이수소 이온 H2PO4 -등과 같은 수소염 생성 산 잔기를 뜻한다.
본 발명 화합물의 안정성을 향상시키기 위해, HnXa-(n은 1 또는 2, Xa-는 SO4 -또는 PO4 -를 뜻함)로 나타내지는 수소염 생성 산 잔기, 예를 들면, 황산수소 이온, 인산이수소 이온 등을 사용하는 것이 바람직하다.
일반 구조식 (c)의 화합물은 신규 화합물로서, 예를 들자면 아래에서와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
출발물질은 공지의 화합물[Collection Czechoslovak. Chem. Commun., 53, 3184(1988)]인 2,3-디히드록시-5-니트로나프탈렌으로서, 이 화합물을 구조식 (F)인 니트로나프탈렌 화합물로 전환시킨다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
그런 다음, 구조식 (F)의 화합물을 환원시켜 구조식 (B)의 화합물을 수득한다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성한다. 구조식 (B)의 화합물은 5-아미노나프탈렌은 공지의 화합물로서 시판되고 있다(Merk Index. 10 6250).
구조식 (B)의 나트틸아민을 탈수 조건하에 2-(보호된 히드록시)-3-메톡시-6-할로게노벤즈알데하이드와 축합시켜 시프염기(Shiff's base)인 축합 생성물을 제조한 다음, 시프염기를 선택적으로 환원하여 구조식 (C)의 화합물을 수득한다.
위에 나온 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
[1. 일반 구조식 (F)의 화합물 합성]
M과 N이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하는 일반 구조식 (F)의 화합물은 2,3-디히드록시-5-니트로나프탈렌을 디메틸포름아미드 등과 같은 비수성 극성 용매에 용해시킨 다음, 촉매인 폴루오라이드 염, 바람직하게는 세슘 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드 존재하에 디할로게노메탄, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디브로모메탄과 60∼110℃의 온도에서 가열반응시켜, 2,3-(메틸렌디옥시)-5-니트로나프탈렌(화합물 1)을 얻는 방법에 따라 제조할 수 있다.
M과 N이 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내는 일반 구조식 (F)의 화합물의 경우, 이 화합물은 2,3-디히드록시-5-니트로나프탈렌을 디메틸포름아미드와 같은 비수성 극성용매에 용해시킨 다음 Li2CO3또는 K2CO3같은 알카리성 촉매 존재하에 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 이소프로필 브로마이드 등과 같은 할로겐화 알킬과 50∼100℃에서 10∼20시간 반응시켜 알킬화하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
할로겐화 알킬 1mol을 2,3-디히드록시-5-니트로나프탈렌과 반응시킬 경우, 두가지 종류의 모노 알콕시 화합물이 생성된다. 디알콕시 화합물을 생성하기 위해서는 바람직하게는 할로겐화 알킬을 적어도 2mol 사용해야 한다.
M과 N이 각각 다른 저급 알콕시 치환 화합물을 제조하고자 할 경우에는, 분획법으로 분리한 모노 알콕시 화합물을 할로겐화 알킬과 더 반응시키는 방법을 실시한다.
[2. 일반 구조식 (B)의 화합물 합성]
일반 구조식 (B)의 화합물은 일반 구조식 (F)의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 그룹으로 함으로써 얻을 수 있다. 이 반은을 실시하기 위하해는 니트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원하는데 통상적으로 사용되는 환원제이면 어느 것이나 가능하다. 바람직한 방법은 5∼10% 팔라듐/탄소 촉매 존재하에 에탄올 중에서 반응물을 환류하게 가열하는 것을 포함한다.
2,3-메틸렌디옥시-5-아미노나프탈렌은 또한 J. Org. Chem., 53, 1708(1988)에 기재된 방법으로도 제조할 수 있으나 상기 공지의 방법은 여러 공정 단계를 거쳐야 하며, 목적 화합물을 낮을 수율로 생성한다.
[3. 일반 구조식 (C)의 화합물 합성]
이 합성에 있어서, 일반 구조식 (B)의 나프틸아민 화합물과 2-(보호된 히드록시)-3-메톡시-6-할로게노벤즈알데하이드(J. C. S. Perkin I, 1221(1976)과 J. Org. Chem., 53, 1708(1988)에 기재된 방법에 따라 제조)를 톨루엔이나 벤젠 중에서 80∼110℃로 1∼3시간 가열한 후, 아미노 그룹과 알데하이드 그룹의 축합시 부산물로 생성된 물을 톨루엔이나 벤젠과 함께 공비 증류하여 반응계로부터 효과적으로 제거하는 방식으로 반응 혼합물을 농축한다. 여기서 바람직한 것은 농축후 수득한 잔류물을 새로 톨루엔이나 벤젠과 혼합하여 다시 가열, 농축 처리하는 것이다. 가열, 농축 처리조작을 2∼4회 반복함으로써 탈수 축합물(Shiff 염기)을 실질적으로 정량적인 수율로 획득할 수 있다.
그런 다음, 탈수 축합물의 축합부분의 2중 결합을 환원 반응시켜 일반 구조식 (C)의 목적 화합물을 생성시킨다. 환원 반응을 실시함에 있어서 CN 이중결합을 환원할 수 있는 환원제라면 어느 것이나 사용하여도 좋다. 바람직하게는, 이 반응을 환원제인 소디움 시아노보로하이드라이드나 디메틸 아민 보론 존재하에 -10∼40℃의 낮은 반응온도에서 실시한다.
본 발명의 방법에 대하여 구체적으로 설명한다.
[A. 일반 구조식 (D)의 화합물 합성]
일반 구조식(C)의 화합물을 유기용매 중에서 유기주석 수소화물 존재하에 폐환반응(할로겐화 수소 방출로 인한 축합반응)시킨다. 바람직한 유기주석 수소화물로 트리-(C1-C6) 탄화수소주석 수소화물(예를 들면, 트리페틸주석, 수소화물, 트리-n-부틸주석 수소화물, 트리에틸주석 수소화물 또는 트리메틸주석 수소화물) 또는 di-(C1-C6) 탄화수소 주석 수소화물(예컨대, 디페닐주석 수소화물 또는 di-n-부틸주석 수소화물) 등이 있다. 더 바람직하게는 통상 트리-n-부틸주석 수소화물을 사용한다. 이 반응을 실시함에 있어서, 1∼6당량의, 바람직하게는 2∼3당량의 유기주석 수소화물을 유기용매, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 벤젠 등의 (C6-C10) 탄화수소 용매중에 용해시키는데, 바람직하게는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸바레로니트릴) 및 벤조일 퍼옥사이드 등과 같은 라디칼 반응 개시제를 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60∼150℃, 바람직하게는 80∼130℃에서 2분∼4시간, 바람직하게는 5분∼1시간 가열하여 폐환반응을 종결한다. 그런다음, 반응 혼합물로부터 축합반응 생성물을 분리하지 않은 채로, 산화제 존재하에 0∼100℃, 바람직하게는 10∼40℃에서 1∼120분간, 바람직하게는 5∼150분간 폐환된 환의 산화성 방향족화 반응을 시켜 일반 구조식 (D)의 화합물을 수득한다.
이 반응에는 이산화 망간, 테트라아세트산 납, 아세트산 수은 및 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ) 등을 비롯한 여러가지 산화제를 사용할 수 있는데, 바람직한 것은 활성 이산화 망간이다.
상기 반응에서, 벤조[c]페난트리딘의 골격이 형성된다. 일반 구조식 (C)에서의 할로겐 원자로서는 통상 브롬 원자를 사용한다. 일반 구조식 (C)와 (D)의 보호기 W에 있어서는 히드록실 그룹의 보호기이면, 특정한 제한없이 어떤 종류의 것을 사용해도 좋다.
예를 들면, (C1-C6)알킬카르보닐, 아세틸과 벤조일 등의 (C3-C8)아실 그룹, 치환 또는 비치환된 벤질과 측쇄달린 (C3-C6)알킬 그룹 등의 (C3-C10)탄화수소 그룹등이 있다. 바람직한 보호기는 치환 또는 비치환된 벤질 그룹 등의 벤진계열 보호기 또는 측쇄 달린 (C3-C5) 알킬 그룹이다.
[B. 일반 구조식 (A)의 화합물 합성]
일반 구조식 (D)의 벤조[c]페난트리딘 화합물을 N-알킬화 반응시킨 다음 보호기를 제거한 후 산 처리하여 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체를 제조한다.
N-알킬화에 있어서, 일반 구조식 (D)의 화합물과 알킬화제를 유기용매, 예를 들면 무수 톨루엔, 무수 벤젠, 무수 크실렌 등과 같은 (C6-C10)탄화수소 용매중에 용해하거나 용매없이 사용한다. 이들 반응물질을 촉매없이 또는 알칼리 금속 할로겐화물이나 탄산염, 바람직하게는 브롬화 칼륨, 무수 탄산 칼륨 및 무수 탄산 나트륨 등과 같은 염의 존재하에 가열한다.
반응온도는 통상 50∼180℃, 바람직하게는 100∼150℃이며, 반응시간은 통상 1∼24시간, 바람직하게는 2∼10시간이다.
위의 반응에서 알킬화제로 피리딘 환의 N-알킬화 반응에서 통상적으로 사용되는 종래의 것을 사용하여도 좋다. 바람직한 알킬화제의 예로는 저급 알킬치환 벤젠술포네이트(예컨대, 저급 알킬 p-톨루엔술포네이트; 저급 알킬 2,4-디니트로-벤젠술포네이트와 저급 알킬 2-니트로벤젠술포네이트 등의 반응성이 큰 것), 또는 저급 알킬 트리할로게노메탄 술포네이트 등의 알킬화에서 사용되는 저급(C1-C4) 알킬 술포네이트를 포함한다. 알킬화제로는 예를 들어, 메틸 p-톨루엔술포네이트, 에틸 2,4-디니트로벤젠술포네이트, 메틸 2-니트로벤젠술포네이트, n-프로필 2,4-디니트로벤젠술포네이트 및 메틸트리플루오로 메탄 술포네이트 등이 있다.
제거되는 보호기의 종류를 고려하여 보호기 제거반응을 실시한다. 예컨대, 벤질계 보호기 또는 이소프로필 그룹의 경우, 산성 조건하에, 예를 들면 진한 염산의 존재하에 60∼150℃, 바람직하게는 80∼120℃에서 가열하여 이들 보호기를 제거할 수 있다. 반응시간은 통상 0.1∼10시간, 바람직하게는 0.5∼3시간이다.
보호기를 화합물에서 제거한 후에, 화합물을 메탄올 등과 같은 극성용매 소량중에 용해시킨 다음 물로 희석한 염산, 황산 또는 p-톨루엔술폰산 등과 같은 산과 혼합하는 방식으로 산 처리하는데, 용액의 pH가 4이하이어야 한다. 산의 양은 통상 화합물 1mol당 약 1∼3mol이다. 더욱이, 물과 혼화되기 쉬운 아세톤과 같은 유기 용매를 반응용액에 첨가하여 염을 침전물로 생성시키고 반응용액을 건조시켜, 황색 분말인 일반 구조식 (A)의 화합물을 얻는다.
X-가 술페이트 이온과 같은 적어도 2가의 산이온일 때는 첨가되는 황산의 양을 감소해야 한다. 황산을 정량적인 양보다 몰량으로 1.0∼2.5배 더 많이 사용하면, 황산 수소염(X-가 HSO4 -)을 형성하고, 황산을 절반의 양으로 사용하면, 일반적인 형태인 술페이트 염(X-가 ½ SO4 2-)을 형성한다.
본 발명에 의한 화합물은 아래에서 설명하는 특징적인 화학적 성질을 갖는다. 일반 구조식 (A)의 벤존[c]페난트리디늄 유도체를 염기로 처리하면, 화합물은 분자로부터 1당량의 산을 방출한다. 따라서 이 화합물이 다음 구조식 (E)로 나타내어지는 분자내 쯔비터 이온 구조를 가진 형태를 취할 수도 있다고 생각할 수 있다.
위의 식에서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고, R는 저급 알킬 그룹을 나타내는데, 단 M과 N이 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 경우, R은 메틸 그룹 이외의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
일반 구조식 (E)의 화합물을 산으로 처리하여 일반 구조식 (A)의 화합물로 전환시킬 수도 있다. pH가 약 4 이하인 용액에서는 일반 구조식 (A)로 나타낸 4차 염 구조가 존재하고, pH가 약 4 이상인 용액에서는 일반 구조식 (E)로 나타낸 분자내 염 구조가 존재한다. 따라서, 구조식 (A)의 화합물은 pH가 약 4 이하인 용액에서 화합물을 침전시켜 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 염 형태 화합물의 안정성에 있어서, 산성 염(예를 들면, 수소염:X-는 수소산 잔기)은 양성자(수소원자)를 계속해서 가지고 있기 때문에 외부 염기성 물질에 대한 내성(耐性)이 있다. 따라서 산성 염이 양성자를 함유하지 않는 일반 염보다 더 안정하다.
예를 들면, 비교적 양호한 특성(안정성)을 가진 것으로 생각되는 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드의 경우라 하더라도, 실온에서 장기간 저장할 경우 점차적으로 분해된다는 문제점이 있다. 이들 화합물은 생성된 직후에는 황색 분말상의 물질인데 점차 갈색으로 변하며, 3개월이 지나면 진한 흑갈색을 띠고 초기에 관찰된 것과는 다른 성질을 갖게 된다. 그 이유는 화합물을 저장하는 동안, 물속에 용해하기 어려운 분해 생성물이 형성되기 때문이다. 따라서 이 화합물은 약제학적 제제로 제형화 하기에 알맞는 성질을 갖고 있다고 할 수 없다.
산 잔기 X-가 황산수소 이온 HSO4 -인 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트가 본 발명에 의한 화합물인데 황색 분말로 수득할 수 있다. 이 화합물을 실온에서 1개월 저장하여 변색이 없다면, 이 화합물은 위에서 언급한 산 잔기 X-가 염소이온 Cl-인 염소화 화합물과는 이점에서 사실상 다르다.
더욱이, 본 발명에 의한 황색 분말상의 화합물인 경우에 있어서 제조후 3개월간 저장한 후에도 변색과 분해가 관찰되지 않는다. 산 잔기 X-가 염소이온 Cl-인 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드의 0.5μM 수용액은 pH 4.3이다.
반면, 산 잔기 X-가 황산수소 이온 HSO4 -인 본 발명에 의한 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트의 0.5μM 수용액의 pH는 3.9이다.
따라서, 황산 수소염 화합물은 낮은 pH이어서 상기 화합물이 외부 염기성 물질에 대한 저항도 더 크고 그에 따라 더욱 안정한 것임을 알 수 있다.
이들 화합물이 황산 수소염과 같은 수소염의 형태를 취하면 이들 화합물의 약제학적 활성에는 아무런 결함이 없다. 그러므로 수소염 화합물은 실제로 안정성의 증가라는 관점에서 의약으로 유용하다.
다음에, 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 대표적인 예를 표 1에 나타내었다. 그러나, 알아두어야 할 것은 본 발명에 의한 화합물이 표에 나타내어진 것에만 한정되지 않는다는 점이다.
일반 구조식 (D)의 중간 화합물의 대표적인 예를 표 2에 나타내었다.
일반 구조식 (C)의 중간 화합물의 대표적인 예를 표 3에 나타내었다.
[시험]
이제 약제학적 시험예를 보기로 한다.
본 발명에 의한 벤조[c]페난트리디늄 유도체는 아래에 나타나온 바와 같이 각종 배양된 종양세포에 대한 생장 억제 활성을 가지고 있다. 더욱이, 이들 유도체는 혈소판 활성화 인자로 인한 혈소판 응집 억제 활성도 가지고 있다.
[1. 종양세포에 대한 생장 억제 활성]
각종 종양세포들을 5% 이산화 탄소가스 중에서 37℃에서 24시간 배양한 다음 2∼4일간 시험 약물을 작용시켰다. 그럼다음, 세포들을 0.05% 메틸렌 블루로 염색한 후 색소를 염색된 세포로부터 추출하였다. 세포의 생장억제율을 660nm에서의 추출색소의 흡광도에 따라 측정하여 50% 생장억제 농도(IC)를 계산하였다. 시험결과는 표 4에 나타내었다.
위의 표에서, 약자로 나타낸 표현들은 다음 종양세포들을 뜻한다:
HeLa S=자궁경암; MMI=난소암; SHIN-3=난소암; N-231=소세포 폐암; Lu-130=소세포 폐암; Nakajima=위암; n.t.는 시험하지 않음 HeLa S의 경우를 제외한 이들 시험은 동시 비교실험법에 준하여 실시하였다.
[2. 혈소판 응집 억제 활성]
혈소판이 풍부한 혈청(PRP)을 일본산 알비노 래빗(Albino Rabbits; 체중 3∼4kg)에서 채취하였다. 혈소판 응집 유도물질로서 혈소판 활성화 인자(PAF)를 10- M의 최종 농도에서 사용하였고, 실험약물을 PRP에 첨가하였다. 일정 시간동안 배양한 후 PAF를 첨가하여 혈소판 응집 반응을 일으키고 EDTA로 반응을 종결시켰다. 원심분리한 후 상청액을 제거하여 혈소판 침전물을 얻은 다음, 여기에 증류수를 가하고 혈소판에 잔존한 세로토닌을 오르토프탈알데하이드 시약과 반응시켜 세로토닌-오르토프탈 알데하이드 축합물을 형성하였다. 이 축합물을 360nm의 들뜬 파장(excited wavelength)과 475nm의 측정파장으로 측정하였다. 시험약물의 항(抗) PAF 활성을 다음 식으로 구하였다.
이 식에서 값이라는 표현은 세로토닌 값을 뜻한다. 몇가지 화합물에 대한 시험결과가 표 5에 나와 있다.
표 5로부터 분명히 알 수 있듯이, 시험약물은 혈소판 응집 억제 활성이 강력한 것으로 나타났다.
[3. 급성독성]
급성독성 시험에서 본 발명에 의한 화합물을 6주령되는 암컷 CDF마우스에게 정맥내 투여했다. 마우스들은 1회 100mg/kg 투여량에 별다른 치명적 독성을 나타내지 않고 생존하였다.
본 발명에 의한 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체를 의약으로 사용할 경우 이들 화합물을 약제학적 제제형으로 제조할 수 있고, 이러한 제제를 각종 종래 방식으로 적용할 수 있다. 즉, 이러한 제제를 비경구 투여, 경구 투여, 직장 투여 등으로 적용할 수 있으며, 또한 주사, 산제, 과립제, 정제, 좌제 등의 형태로도 사용할 수 있다. 약제학적 조성물 제조에 있어서, 필요에 따라 의약용의 각종 보조제, 즉, 담체와 기타 첨가제, 예컨대, 안정부, 방부제, 진통제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물에 있어서, 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체의 함유량을 조성물의 제형(劑形)에 따라 광범위하게 다양화 할 수 있다.
일반적으로, 조성물 중에는 일반 구조식 (A)의 유도체를 0.01∼100중량%, 바람직하게는 0.1∼50중량% 함유하며, 나머지는 종래 약제학적 조성물에서 사용하는 담체와 기타 보조제 들이다.
일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체 투여량은 환자의 상태에 따라 달라지나 일반적으로 성인의 경우 일일 약 50∼500mg이다.
위에서 나타낸 시험결과로부터 알 수 있는 것은 본 발명에 의한 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체는 각종 종양세포에 대한 항종양 활성뿐만 아니라 혈소판 응집 억제 활성도 가지고 있으며, 특히 항종양 활성은 암 전이 억제 활성과도 관련이 있다는 것이다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 암 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물을 염의 형태로 사용할 경우, 수소염을 사용하는 것이 유리한데, 그 이유는 수소염이 본 발명의 화합물을 함유한 약제학적 제제의 안정성을 증가시키기 때문이다.
일반 구조식 (A)의 대표적인 벤조[c]페난트리디늄 유도체 몇가지의 제조에 대하여 실시예를 통해 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[2,3-(메틸렌디옥시)-5-니트로나프탈렌(화합물 1) 합성]
출발물질인 2,3-(디히드록시)-5-니트로나프탈렌 19.3g(0.094mol)과 프루오르화 세슘 71.5g(0.47mol)을 무수 디메틸 포름아미드 290ml에 첨가한 후 교반하여 용액을 만들었다. 이 용액에 디클로로메탄 6.63ml(0.103mol)을 혼합하고 110℃에서 가열한 후, 같은 량의 디클로로메탄을 추가하는 조작을 한시간 간격으로 4차례 반복한다. 다음, 이 반응 화합물을 2시간 가열하여 반응을 종료하였다. 냉각 후 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출한 다음 이 추출용액을 무수 황산 나트륨에서 건조시키고 여과하여 농축하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 1차 결정 10.7g과 2차 결정 1.82g을 얻었다.
더욱이, 모액을 농축하고 용리액으로 석유 에테르-에틸 아세테이트 혼합물(9:1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 결정물질 2.00g을 얻었다. 생성된 화합물 1의 총량은 14.55g이었다(수율:71%).
화합물 1: 황색 분말
[실시예 2]
[2,3-(메틸렌디옥시)-5-나프틸아민(화합물 2) 합성]
4,687g(0.0216mol)의 화합물 1을 에탄올 200ml에 용해하고, 이 용액에 히드라진 하이드레이트 10ml와 5% 팔라듐/탄소 촉매 1g을 혼합하여 80분간 환류하에 가열하였다. 냉각한 후, 팔라듐/탄소 촉매를 여과하고 여액을 농축하였다. 이렇게 하여 생성된 조(粗) 결정물질을 석유 에테르-에틸 아세테이트 혼합물(1:2)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.566g의 화합물 2를 얻었다(수율: 88%)
화합물 2: 담황갈색 분말
[실시예 3]
[N-[(2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질]-6,7-(메틸렌디옥시)-1-나프틸아민 (화합물 C-1) 합성]
3.549g(18.95mmol)의 화합물 2와 2-(벤질옥시)-3-메톡시-6-브로모벤즈알데하이드 6.304g(19.63mmol)을 톨루엔 100ml에 용해하고, 이 용액을 110℃에서 1시간 가열한 다음 회전 증발기에서 감압하에 농축하였다. 이렇게 하여 얻은 잔류물에 새로 톨루엔 80ml를 혼합하여 한시간 가열한 후 위에서와 같은 방법으로 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물(Schiff 염기)에 톨루엔 50ml를 혼합하고 얼음물 욕중에서 냉각한 다음, 메탄올 50ml에 소디움 시아노보로하이드라이드 1.31g(20.85mmol)을 용해한 용액을 교반하면서 한방울씩 45분간 첨가하였다.
한시간 후, 반응 혼합물에 물을 가한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 농축하였다. 수득한 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해한 후 같은 양의 석유 에테르를 조금씩 혼합하여 결정상의 물질을 침전시켰다. 이것을 여과하여 분리하고 건조시켜 5.674g의 화합물 C-1을 얻었다.
모액을 농축하여, 석유 에테르-클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물(16:4:1)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 결과 1.415g의 화합물 C-1을 얻었다. 생성된 화합물 C-1의 총량은 7.089g이었다(수율: 76%)
화합물 C-1: 백색 분말
[실시예 4]
[N-[(2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질]-6-메톡시-7-이소프로폭시-1-나프틸아민 (화합물 C-3) 합성]
2-메톡시-3-이소프로폭시-5-나프틸아민 463mg과 2-(벤질옥시)-3-메톡시-6-브로모벤즈알데하이드 707mg을 실시예 3에서와 같은 방법으로 반응시켜 970mg의 화합물 C-3을 얻었다(수율 : 90%).
화합물 C-3: 백색 분말
[실시예 5]
[N-[(2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질]-6-이소프로폭시-7-메톡시-1-나프틸아민 (화합물 C-4) 합성]
2-이소프로폭시-7-메톡시-5-나프틸아민 463mg과 2-(벤질옥시)-3-메톡시-6-브로모벤즈알데하이드 481mg을 실시예 3에서와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 C-4 800mg을 얻었다(수율 : 99%).
화합물 C-4: 백색 분말
[실시예 6]
[N-[(2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질]-6,7-디이소프로폭시-1-나프틸아민 (화합물 C-6) 합성]
2,3-디이소프로폭시-5-나프틸아민 406mg과 2-(벤질옥시)-3-메톡시-6-브로모벤즈알데하이드 707mg을 실시예 3에서와 같은 방법으로 반응시켜 756mg의 화합물 C-6을 얻었다(수율 : 89%).
화합물 C-6: 백색 분말
[실시예 7]
[N-[(2'-벤질옥시)-3'-메톡시-6'-브로모벤질]-1-나프틸아민(화합물 C-7) 합성]
5-나프틸아민 1.718g과 2-(벤질옥시)-3-메톡시-6-브로모벤즈알데하이드 4.329g을 실시예 3에서와 같은 방법으로 반응시켜 3.71g의 화합물 C-7을 얻었다(수율 : 62.7%).
화합물 C-7: 백색 분말
[실시예 8]
[2,3-(메틸렌디옥시)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-1) 합성]
1.968g(4mmol)의 화합물 C-1과 트리부틸 주석 하이드라이드 2.91g(10mool)을 톨루엔 100ml에 용해하여 110℃에서 가열한 다음, 여기에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 0.8g을 첨가하였다. 30분 후에, 이 용액을 실온으로 냉각한 다음, 활성 이산화 망간 2g을 혼합하여 20분간 교반하였다. 그런다음, 망간 화합물을 여과하여 분리하고 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 클로로포름-석유 에테르 혼합물(3:2)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 속으로 통과시켰다.
주 분획물을 모아서 농축하여 조(粗) 결정물질을 얻은 다음 여기에 에틸에세테이트 25ml을 혼합하고 진탕하면서 가열하였다. 이 용액에 헥산 200ml를 점차적으로 혼합한 후, 수득한 결정상의 물질을 여과하여 분리하고 헥산에서 세정한 다음 건조시켜 1.018g의 화합물 D-1을 얻었다.
더욱이, 여액을 농축하고, 석유 에테르-클로로포름-에틸 아세테이트 혼합물(16:4:1)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.183g의 화합물 D-1을 얻었다. 생성된 화합물 D-1의 총량은 1.201g이었다(수율: 73%).
화합물 D-1: 담황백색 분말
[실시예 9]
[2,3-디메톡시-3-이소프로폭시-7-벤질옥시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-3) 합성]
886mg의 화합물 C-3을 실시예 8에서와 같은 방법으로 반응시켜 512mg의 화합물 D-3을 얻었다(수율: 68%).
화합물 D-3: 담황백색 분말
[실시예 10]
[2-이소프로폭시-3,8-디메톡시-7-벤질옥시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-4) 합성]
720mg의 화합물 C-4을 실시예 8에서와 같은 방법으로 반응시켜 320mg의 화합물 D-4을 얻었다(수율: 53%).
화합물 D-4: 담황백색 분말
[실시예 11]
[2,3-디이소프로폭시-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-6) 합성]
692mg의 화합물 C-6을 실시예 8에서와 같은 방법으로 반응시켜 379mg의 화합물 D-6을 얻었다(수율: 64%).
화합물 D-6: 담황백색 분말
[실시예 12]
[7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-7) 합성]
3.71g의 화합물 C-7을 실시예 8에서와 같은 방법으로 반응시켜 1.387g의 화합물 D-7을 얻었다(수율: 46%).
화합물 D-7: 담황백색 분말
다음 실시예들은 일반 구조식 (A)를 가진 화합물 제조에 관한 것이다. 이들 화합물은 또한 일반 구조식 (E)로 나타내어지는 다른 형태로 존재할 수도 있다.
따라서, 이 화합물의 이성체의 물리적 성질은 데이타를 얻을 수 있는 한 각 실시예에도 나와 있다.
[실시예 13]
[2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-0) 합성]
1.00g(2.44mmol)의 화합물 D-1, 메틸 p-톨루엔술포네이트 4.55g(24.4mmol) 및 KBr 2.91g(24.5mmol)을 자석 교반기를 이용해서 서로 충분히 혼합한 다음, 130℃에서 5.5시간 가열한 후 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 여과하여 농축하였다.
이렇게 하여 얻은 농축 잔류물질에 다시 메틸 p-톨루엔술포네이트 4.55g과 분말상의 KBr 2.91g을 가하고 자석교반기를 이용하여 혼합한 다음, 130℃에서 3시간 가열하였다.
그런 다음, 이 반응 혼합물에 아세트산 5ml와 진한 염산 2.5ml을 혼합하고 100℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 탄산수소 나트륨을 조금씩 첨가하여 중화시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과, 농축하였다.
그리고 나서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 혼합물(9:1)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 처리하였다. 순수한 화합물 E-0을 함유한 분획물을 모아서 농축하였다.
화합물 E-0를 함유한 농축 생성물에 0.5M 황산 수용액 5ml, 물 25ml 및 얼음으로 된 묽은 황산 수용액을 점차적으로 첨가하고 농축한 다음 새로 물 5ml와 혼합하여 화합물 A-0의 많은 부분을 물에 용해시켰다.
그럼 다음, 이렇게 하여 얻은 수용액에 아세톤 200ml을 점차적으로 혼합하고 황색 침전을 형성시키고, 이것을 여과하여 분리하고 감압하에 건조하여 750mg의 화합물 A-0을 얻었다(수율: 71.2%).
화합물 E-0: 진한 자색 고체물질
화합물 A-0: 황색 분말(X-=HSO4 -)
[실시예 14]
[2,3-(메틸렌디옥시)-5-에틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-1) 합성]
1.433g(3.5mmol)의 2,3-(메틸렌디옥시)-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-1)에 에틸 트리플루오로메탄 술포네이트 0.906ml(3.7mmol)과 무수 톨루엔 10ml를 혼합하여 100℃에서 4.5시간 가열한 다음, 여기에 아세트산 10ml와 진한 염산 5ml를 혼합하고 100℃에서 한시간 가열하였다.
그런 후에 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 희석한 다음 탄산수소 나트륨을 조금씩 첨가하여 중화하고나서 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압하에 농축하였다.
이렇게 하여 얻은 잔류물을 용리액으로 클로로포름-메탄올 혼합물(9:1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
주 분획물을 한데 모아 농축하여 진한 자색 고체물질을 얻었는데, 이것은 일반 구조식(E)의 구조를 가진 화합물(E-1)이었다. 화합물(E-1)을 소량의 메탄올에 용해하고 이 용액에 화합물(E-1) 1mmol당 1.0∼2.0몰의 양으로 묽은 황산 수용액을 점차적으로 첨가하여 산성화하였다.
이러한 처리를 함으로써, 용액의 색이 노란색 또는 오렌지색으로 변하였다. 그 다음에는 용액을 감압하에 농축하고 이 농축 수용액을 진탕하면서 여기에 아세톤을 조금씩 첨가하여 침전을 형성하였다. 이를 여과하여 분리하고, 건조시켜 X-=HSO4 -인 황색 분말상의 화합물 A-1을 1.171g 얻었다(수율: 75.1%).
화합물 E-1: 진한 자색 고체물질
화합물 A-1: 황색 분말(X-=HSO4 -)
[실시예 15]
[2,3-(메틸렌디옥시)-5-(n-프로필)-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-2) 합성]
화합물 D-1과 n-프로필 2-니트로벤젠-술포네이트를 실시예 14에서와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 E-2를 생성시킨 다음 이것을 메탄올 존재하에 묽은 황산으로 처리하여 X-=HSO4 -인 화합물 A-2를 얻었다.
화합물 A-2: 황색 분말(X-=HSO4 -)
[실시예 16]
[2,8-디메톡시-3,7-디히드록시-5-메틸-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드(화합물 A-3) 합성]
2,8-디메톡시-3,7-이소프로폭시-7-벤질옥시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-3)에 메틸 p-톨루엔술포네이트 932mg(5mmol)과 무수 탄산 칼륨 35mg(0.25mmol)을 혼합하여 140℃에서 3.5시간 가열하였다.
이 혼합물에 아세트산 6ml와 진한 염산 3ml을 혼합하고 100℃에서 3시간 가열한 다음, 냉수를 점차적으로 첨가하여 묽은 혼합물을 만들고, 여기에다 탄산수소 나트륨을 조금씩 첨가하여 중화하였다.
중화된 혼합물을 클로로포름과 소량의 메탄올로 추출하고, 이 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하여 감압하에 농축하였다.
이렇게 하여 얻은 잔류물을 용리액으로 클로로포름-메탄올 혼합물(4:1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 주 분획물을 한데 모아 농축하여 일반 구조식(E)의 구조를 가진 진한 자색 고체물질인 화합물 E-3을 얻었다.
이러서, E-3를 소량의 메탄올에 용해하고 화합 1mol당 1.5∼3.0몰의 량으로 묽은 염산 수용액을 점차적으로 첨가하여 선성화함으로써 화합물 용액의 색이 황색 또는 오렌지색으로 변하였다.
이 용액을 감압하에 농축하여 용매와 과잉의 염산을 제거하였다. 이렇게 하여 얻은 잔류물은 X-=Cl-인 화합물 A-3였다. 생성된 화합물 A-3의 양은 98mg이다(수율: 52.7%).
화합물 A-3: 황색 분말(X-=Cl-)
[실시예 17]
[2,7-디히드록시-3,8-디메톡시-5-메틸-벤조[c]페난트리다늄 클로라이드(화합물 A-4) 합성]
2-이소프로폭시-3,8-디메톡시-7-벤질옥시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-4)와 메틸 p-톨루엔술포네이트를 실시예 16에서와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 E-4를 생성시켰다. 이것을 메탄올 존재하에 묽은 염산으로 더 처리하여 X-=Cl-인 화합물 A-4를 얻었다.
화합물 A-4: 황색 분말(X-=Cl-)
[실시예 18]
[2,3,7-트리히드록시-5-메틸-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 클로라이드(화합물 A-6) 합성]
2,3-디이소프로폭시-7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-4)과 메틸 p-톨루엔술포네이트를 실시예 16에서와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 E-6을 생성시켰다.
이것을 메탄올 존재하에 p-톨루엔술폰산으로 더 처리하여 X-=OTs-인 화합물 A-6을 얻었다.
화합물 A-6: 황색 물질(X-=OTs-)
[실시예 19]
[5-에틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-7) 합성]
183mg(0.5mmol)의 7-벤질옥시-8-메톡시-벤조[c]페난트리딘(화합물 D-7)에 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.13ml(1.0mmol)고 무수 톨루엔 0.9ml를 혼합하여 100℃에서 5시간 가열한 후, 이 혼합물에 아세트산 4ml와 진한 염산 1ml을 혼합하여 100℃에서 1시간 가열하였다.
그런 다음, 이 반응 혼합물에 냉수를 점차적으로 첨가하여, 희석시킨 반응 혼합물에 탄산 수소 나트륨을 조금씩 첨가하면서 중화한 다음 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 추출층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축하였다.
생성된 잔류물을 클로로포름-메탄올 혼합물(9:1)을 용리액으로 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주 분획물을 한데모아 농축하여 일반 구조식(E)로 나타내어지는 구조를 가진 진한 자색 고체물질인 화합물 E-7을 얻었다.
화합물 E-7을 소량의 메탄올에 용해하고, 화합물 1mol당 1.0∼2.0몰의 량으로 묽은 황산 수용액을 조금씩 첨가하여 산성화함으로써 화합물 용액의 색이 황색 또는 오렌지색으로 변했다.
화합물 수용액을 감압하에 농축하고 이 농축용액을 진탕하면서 여기에 아세톤을 조금씩 첨가하여 침전을 형성시키고 이것을 여과지로 분리한 후 건조한 결과 X-=HSO4 -인 황색 분말상의 화합물 A-7 160mg을 얻었다(수율:79.7%).
화합물 E-7:진한 자색 고체물질
화합물 A-7: 황색 분말(X-=HSO4 -)
[실시예 20]
[5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-8) 합성]
여기서 사용한 출발물질은 J. Org. Chem., 53, 1708-1713(1988)에 기재된 방법에 따라 제조한 화합물 E-8이었다.
화합물 E-1을 상응한 황산수소 염으로 전환시키는 실시예 14와 마찬가지 방법에 따라 화합물 E-8을 반응시켜 화합물 A-8을 99.0%의 수율로 얻었다.
화합물 A-8: 황색 분말(X-=HSO4 -)
[실시예 21]
[약제학적 조성물]
X-=HSO4 -인 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-0) 1g과 폴리솔베이트 1g 및 1g의 마크로골(Macrogol) 400을 주사용 증류수 100g에 용해하여 용액을 만들었다.
멤브레인 필터로 여과한 후 이 용액을 앰푸울에 각각 충전하고 종래방법으로 동결건조하여 각 앰푸울당 화합물 A-0은 50mg 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
[실시예 22]
[약제학적 조성물]
X-=HSO4 -인 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염(화합물 A-1) 1g과 폴리솔베이트 1g 및 1g의 마크로골 400을 주사용 증류수 100g에 용해하여 용액을 만들었다.
멤브레인 필터로 여과한 후 이 용액을 앰푸울에 각각 충전하고 종래방법으로 동결건조하여 각 앰푸울당 화합물 A-1은 50mg 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.

Claims (17)

  1. (가) 일반 구조식 (C)의 화합물
    을 유기주석 화합물 존재하에 폐환반응시킨 다음, 산화성 방향족화 반응시켜 일반 구조식 (D)의 화합물
    을 생성시키고 일반 구조식 (D)의 화합물을 N-알킬화제와 반응시켜 상기 화합물을 N-알킬화한 후, 이렇게 하여 생성된 N-알킬화 화합물을 보호기 제거반응시키고 산처리하여 구조식 (A)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체 제조방법.
    위의 식들에 있어서, M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이고, R은 저급 알킬 그룹이고 Y는 할로겐 원자이며, W는 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, X-가 수소산 잔기인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, X-가 황산수소 이온 HSO4 -인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, M과 N이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, R이 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 n-프로필 그룹인 제조방법.
  6. 제1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 유기주석 화합물 존재하의 일반 구조식 (C)의 화합물의 폐환반응을 트리부틸주석 수소화물 및 라디칼 반응 개시제 존재하에 60∼150℃의 온도에서 실시한 다음 이 반응 혼합물로부터 축합반응 생성물을 분리하지 않고 이산화 망간으로 산화성 방향족화 반응을 실시하는 제조방법.
  7. 제1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 유기주석 화합물로서 트리부틸 주석 수소화물을 일반 구조식 (C)의 화합물 1당량당 1∼6당량의 양으로 사용하여 폐환반응을 실시하는 제조방법.
  8. 제1항의 제조방법에 따라 제조한 X-가 수소산 잔기인 일반 구조식 (A)의 벤조[c]페난트리디늄 유도체.
  9. 일반 구조식(A')의 신규 벤조[c]페난트리디늄 유도체.
    위의 식에서 M과 N은 각각 히드록실 그룹 또는 저급 알콕시 그룹을 나타내거나, M과 N은 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며, X-는 산 잔기 또는 수소산 잔기이고, R은 저급 알킬 그룹인데, 단 M과 N이 동시에 수소원자를 나타내거나 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하고 X-가 산 잔기를 나타낼 할 경우에는, R은 메틸 그룹 이외의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, M과 N이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하는 벤조[c]페난트리디늄 유도체.
  11. 2,3-(메틸렌디옥시)-5-에틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 염.
  12. 2,3-(메틸렌디옥시)-5-(n-프로필)-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 염.
  13. 제9항에 있어서, 산 잔기 X-은 수소염을 형성하는 산 이온인 벤조[c]페난트리디늄 유도체.
  14. 제9항에 있어서, 산 잔기 X-이 황산수소 이온 HSO4 -인 벤조[c]페난트리디늄 유도체.
  15. 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 수소염.
  16. 2,3-(메틸렌디옥시)-5-메틸-7-히드록시-8-메톡시-벤조[c]페난트리디늄 하이드로젠 술페이트 염.
  17. 제9항의 화합물을 유효성분으로 함유하며 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 함유하는 항종양제로 사용되는 약제학적 조성물.
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